KR20200089703A - 안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200089703A
KR20200089703A KR1020207017401A KR20207017401A KR20200089703A KR 20200089703 A KR20200089703 A KR 20200089703A KR 1020207017401 A KR1020207017401 A KR 1020207017401A KR 20207017401 A KR20207017401 A KR 20207017401A KR 20200089703 A KR20200089703 A KR 20200089703A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
subject
ocular
cream
group
Prior art date
Application number
KR1020207017401A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102712798B1 (ko
Inventor
찰스 에프. 보스워스
아힘 에이치. 크라우스
Original Assignee
악세로비젼, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 악세로비젼, 인크. filed Critical 악세로비젼, 인크.
Publication of KR20200089703A publication Critical patent/KR20200089703A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102712798B1 publication Critical patent/KR102712798B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

친지성 화합물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 및/또는 안구 표면 조직으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 안구 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상의 경감을 제공하기 위해 이러한 제약 조성물을 사용하는 방법, 친지성 화합물 (예를 들어, 스테로이드)의 안구 표면으로의 약물 전달 시스템으로서 하나 이상의 마이봄선 (및 그의 마이봄)을 사용하는 방법, 및 그에 관련된 키트가 본원에 추가로 제공된다.

Description

안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2017년 11월 21일에 출원된 발명의 명칭 "안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법(COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR TREATING ABERRANT INFLAMMATION IN PERI-OCULAR SECRETORY GLANDS OR AT THE OCULAR SURFACE)"의 미국 가출원 62/589,493을 우선권 주장하며, 그의 내용은 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 1종 이상의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약 조성물; 그의 사용 방법; 및 이러한 제약 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
국소 점안제는 안구 표면이 약물 전달을 위한 1차 표적 조직으로 간주되기 때문에, 특히 안구 건조, 포도막염, 박테리아성 결막염, 및 녹내장과 같은 질환에 대해 안과 진료의에 의해 선택되는 전달 방법이 되었다. 점안제가 눈에 닿을 때, 전안부의 세 부분 (즉, 각막, 결막, 및 공막)이 약물의 흡수를 위한 경로로서 작용하며, 여기서 각막이 안구 침투를 위한 1차 경로를 나타낸다. 점안제는 유해한 전신 효과의 최소화 뿐만 아니라 궁극적으로 표적 조직에 도달하는 약물의 농도를 제한하는 초회-통과 대사의 회피를 포함하여, 다른 전달 방법에 비해 중요한 이점을 갖는 것으로 인지된다 (Abelson et al., 2012).
그러나, 국소 점안제는 여러 결점을 갖는다: 1) 이들은 환자가 물리적으로 관리하기 어려움; 2) 눈을 보호하며 전달되는 약물의 양을 유의하게 감소시키는 물리적 및 생리학적 장벽이 있음 (예를 들어, 낮은 각막 투과성, 눈깜박임 반사, 및 눈물 턴오버); 및 3) 상피 치밀 접합부가 보다 큰 분자의 확산을 막음.
누선은 각각의 눈에 하나씩, 쌍을 이루고 있는 외분비선이다. 이들은 전두골에 의해 형성된 누선와에서, 각각의 안와의 상부 외측 영역에 위치한다. 누선은 눈물막의 수성 층에 대한 주요 기여자이다. 마이봄선은 눈의 눈물막의 증발을 방지하는 마이봄의 공급을 담당하는, 안검에 있는 안검판 내측의 피지선이다.
누선 및 마이봄선의 정상 기능의 장애는 수성 눈물생성 부족 및/또는 증발증가 형태의 안구 건조 질환 (DED), 뿐만 아니라 수많은 "추가" 염증성 안질환, 예컨대 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 및 전방 안검염을 초래할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [the Tear Film and Ocular Surface Society 2011 report on meibomian gland dysfunction (MGD); Nichols et al., 2011] 참조). 안구 건조 질환은, 눈물막의 항상성 상실을 특징으로 하며, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 및 뉴런 감각 이상이 병인적 역할을 하는 안구 증상을 동반하는 안구 표면의 다인성 질환이다 (Craig et al., 2017). 무엇이 환자의 DED를 촉발시키든 (예를 들어, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 또는 안구건조증), 환자는 질환을 영속화하는 연쇄적 염증성 사건에 결국 진입한다. 이러한 염증 반응은 선 자체에 침윤할 수 있다. 실제로, 눈물 기능장애는, 눈물 분비선, 안구 표면, 및 이들 조직을 연결하는 감각 및 운동 신경으로 구성된 눈물 기능 단위 (LFU)가 더 이상 안정적인 각막전 눈물층을 유지할 수 없을 때 발생한다 (Beuerman et al., 1998; Stern et al., 1998a; Stern et al., 1998b). LFU의 1종 이상의 구성요소의 질환 또는 기능장애는 변경된 눈물막으로 이어질 수 있다. DED의 병인은 다인성이지만, 상당한 증거가 LFU의 1종 이상의 구성요소의 염증에 의해 징후 및 증상이 유도된다는 가설을 뒷받침한다.
코르티코스테로이드 약리학은 DED의 징후 및 증상의 기저가 되는 염증 매개체를 표적으로 한다. 다수의 연구 및 보고가 DED를 가진 환자의 치료에서의 국소 코르티코스테로이드 점안제의 단기간 사용을 지지한다 (Avunduk et al., 2003; DEWS, 2007; Pflugfelder et al., 1999; Yang et al., 2006). 그러나, 점안제로서 투여되는 국소 안구 코르티코스테로이드는 단지 단기간 사용만이 일반적으로 권고되는데, 이는 연장된 사용이 상승된 안내압 (IOP), 백내장, 및 안구 감염을 포함한 유해한 안구 사건을 초래할 수 있기 때문이다 (Becker, 1964; Bowling and Russell, 2011; Dinning, 1976).
스테로이드 연고/크림이 장기적 또는 만성적 비-안과적 염증성 병태를 제어하는데 광범위하게 처방되지만 (그의 낮은 침투/투과로 인해), 통용되는 스테로이드 연고/크림 제제의 눈 상에의 또는 그 근처에의 장기간 사용은, 이들 제제의 안과용 사용이 심각한 유해 사건, 예컨대 증가된 IOP (이는 고안압증 또는 녹내장을 초래할 수 있거나, 또는 시력 상실을 유도할 수 있음), 후방 피막하 백내장, 각막 상피 치유의 지연, 코르티코스테로이드 포도막염, 동공확대 및 안검하수증, 감염, 및 다른 가능한 부작용 (예를 들어, 일시적 안구 불편감, 스테로이드-유도된 칼슘 침착 등)을 유도할 가능성이 있으므로, 강하게 비선호된다. 실제로, 전형적인 덱사메타손 연고 제제의 소아의 안검에의 국소 적용은 IOP를 급격히 증가시키는 것으로 제시되었다. "안검에의 덱사메타손 연고 후 소아, 특히 5세 이하의 소아에게서 고안압 반응이 빈번하게 발생하였다" (문헌 [Lee et al., Korean J Ophthalmol. 2006 Sep;20(3):166-70]의 페이지 166 참조). 이와 같이, 눈의 염증성 병태의 장기간 또는 심지어 만성 요법에 적절한 스테로이드 제제/투여 경로는 부족하다.
특허 출원, 특허 공개, 및 비-특허 문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 및 다른 필요를 충족시키기 위해, 1종 이상의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약 조성물이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기에 의해 안구주위 경피 전달에 적합화되어, 전달된 친지성 화합물의 안구 안전성을 유의하게 증진시킨다: 1) 표준 연고/크림 또는 안과용 제제에 사용된 농도에 비해 제약 조성물 중 투과 증진제의 농도를 감소시키는 것; 2) 안검으로의 화합물의 경피 전달에 적합한 투과 증진제 (국소 스테로이드 연고/크림 제제에서 전형적으로 발견되지 않는 것) (예를 들어, 트윈-80)를 사용하는 것; 3) 연고 베이스에 비해 안구주위 표면 상에서 개선된 퍼짐성을 달성하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 4) 안구주위 표면으로부터 각막 표면으로의 흐름을 회피하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 5) 전사활성화를 통해 매개되는 것으로 생각되는 글루코코르티코이드의 부작용을 감소시키기 위한 노력으로 신규 스테로이드 예컨대 화학식 I의 화합물 (이는 구체적으로 글루코코르티코이드 수용체가 전사활성화를 덜 수반하거나 또는 거의 수반하지 않으면서 유전자 활성화를 전사억제할 수 있게 하는 능력을 갖도록 개발되었음)을 사용하는 것; 6) 안구 표면으로의 지속적인 전달을 위한 친지성 화합물의 약물 데포로서 마이봄선, 마이봄, 및 안검의 다른 지방성 구조를 사용하는 것; 및/또는 7) 상안검 및/또는 하안검의 바깥쪽으로 안구주위에 적용되는 친지성 화합물의 제약 제제를 위한 신규 약물 전달 시스템으로서의 마이봄선 및 마이봄의 사용. 따라서, 본 개시내용은, 부분적으로, 친지성 화합물의 치료 활성 농도를 마이봄선, 누선, 부누선, 및 안구 표면으로 전달하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 제약 제제를 경피로 투여함으로써 (예를 들어, 상안검 및/또는 하안검의 바깥쪽으로의 제제의 국소 적용을 통해) 안구주위선 및 안검 뿐만 아니라 안구 표면 병태를 치료하기 위한 보다 안전한 방법에 관한 것이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 친지성 화합물 (예를 들어, 스테로이드)은 우선적으로 지질-생생 (예를 들어, 마이봄) 안구주위선 (예를 들어, 마이봄선) 및 안검의 다른 지방성/친지성 구조 내에 축적되고/그에 분배될 것으로 생각된다. 따라서, 본 개시내용은 안과 환경, 예컨대 증가된 IOP, BAK 과민성, 및 각막전 눈물막의 파괴 (예를 들어, 흐린 시각)에서의 표준 국소 제제의 사용과 연관된 유해 사건의 일부 또는 모두를 감소시키거나 또는 회피하는, 경피 안구주위 전달을 통한 항녹내장제, 항생제 및 다른 친지성 화합물의 전달에 의해 눈물 기능 단위 (LFU) 내의 염증, 다른 안구 염증성 질환, 눈의 박테리아 감염, 녹내장, 및 고안압증을 치료하기 위한 신규 치료 전략을 제공하는 것으로 간주된다. 추가로, 본 개시내용은 통용되는 단기간 국소 안구 레지멘으로 사용될 수 있는 것 (예를 들어, 코르티코스테로이드)보다 더 장기적인/만성적인 안과용 요법을 위한 신규 전략을 제공하는 것으로 간주된다.
따라서, 한 측면에서, 친지성 화합물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 친지성 화합물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 스테로이드, 항생제, 면역조정 약물, 인테그린 길항제, 항염증제, 및 항녹내장제 또는 항고안압증제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 스테로이드의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 스테로이드의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
스테로이드는 임의의 스테로이드일 수 있다. 임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 스테로이드는 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 테스토스테론, 및 그의 에스테르 유도체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 화학식 I의 화합물, 디플루프레드네이트, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 및 그의 에스테르 유도체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 2% w/w의 농도로 스테로이드를 포함한다.
한 측면에서, 항생제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항생제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 항생제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항생제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항생제는 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항생제는 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
항생제는 임의의 항생제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항생제는 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 및 테트라시클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 및 술프아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 항생제를 포함한다.
한 측면에서, 면역조정 약물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 면역조정 약물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 면역조정 약물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 면역조정 약물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
면역조정 약물은 임의의 면역조정 약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 칼시뉴린 억제제 및 탈리도미드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 시클로스포린 A이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 면역조정 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 면역조정 약물을 포함한다.
한 측면에서, 인테그린 길항제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 인테그린 길항제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 인테그린 길항제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 인테그린 길항제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
인테그린 길항제는 임의의 인테그린 길항제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 리피테그라스트 및 GW559090, 및 그의 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 인테그린 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 5% w/w의 농도로 인테그린 길항제를 포함한다.
한 측면에서, 항염증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항염증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 항염증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항염증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
항염증제는 임의의 항염증제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 오메가 3 지방산 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 오메가 3 지방산은 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, NSAID는 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 플루르비프로펜 및 케토롤락으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항염증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 항염증제를 포함한다.
한 측면에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항녹내장제 또는 항고안압증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항녹내장제 또는 항고안압증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 대상체의 안구 표면으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아니다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 안와주위선은 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 마이봄선 및 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
항녹내장제 또는 항고안압증제는 임의의 항녹내장제 또는 임의의 항고안압증제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 및 아세타졸아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항녹내장제 또는 항고안압증제는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 항녹내장 약물은 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 브리모니딘, 브린졸아미드, 네타르수딜 및 티몰롤로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 항녹내장제는 비마토프로스트이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항녹내장 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 2% w/w의 농도로 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 추가적인 스테로이드의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가적인 스테로이드는 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 테스토스테론, 및 그의 에스테르 유도체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 추가적인 스테로이드는 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 항생제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항생제는 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 테트라시클린, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항생제는 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 술프아세트아미드, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항생제는 아지트로마이신, 겐타미신, 토브라마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 클로람페니콜, 및 독시시클린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항생제는 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 면역조정 약물의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 면역조정 약물은 칼시뉴린 억제제, 탈리도미드 유사체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 면역조정 약물은 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 시클로스포린 A이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 면역조정 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 1종 이상의 면역조정 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 면역조정 약물은 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 인테그린 길항제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 인테그린 길항제는 리피테그라스트, GW559090, 그의 에스테르 유도체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인테그린 길항제는 GW559090이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 인테그린 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 5% w/w의 농도로 1종 이상의 인테그린 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 인테그린 길항제는 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 항염증제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항염증제는 오메가 3 지방산, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 오메가 3 지방산은 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, NSAID는 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항염증제는 플루르비프로펜 및 케토롤락으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항염증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1% 내지 2% w/w의 농도로 1종 이상의 항염증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항염증제는 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 항녹내장 약물 또는 항고안압증제는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 브리모니딘, 브린졸아미드, 네타르수딜 및 티몰롤로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 항녹내장 약물은 비마토프로스트이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.01% 내지 2% w/w의 농도로 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제는 상이하다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 현탁액, 오일, 폼, 경피 패치, 스프레이, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 연고이다. 일부 실시양태에서, 연고는 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 61.5% w/w 백색 연질 파라핀, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 5% w/w St. 시클로메티콘-5NF, 5% w/w 라브라솔, 5% w/w 프로필렌 카르보네이트, 2.5% w/w 스테아레트 2, 2.5% w/w St. 유화제 10, 및 2.5% w/w St. 엘라스토머-10을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 크림이다. 일부 실시양태에서, 크림은 수중유 베이스 또는 유중수 베이스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 48% w/w 연질 파라핀, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w ST-유화제-10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨, 0.05% w/w 시트르산, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 벤즈알코늄 클로라이드, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 및 q.s. 정제수를 포함하는 보존제-무함유이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수로 구성된 크림 비히클 내로 목적하는 최종 농도 (w/w)로 혼입된다. 일부 실시양태에서, 크림 비히클은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 벤즈알코늄 클로라이드, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림 비히클은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 및 q.s. 정제수를 포함하는 보존제-무함유이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 백색 페트롤라툼 또는 파라핀의 동등량 (w/w)을 대체함으로써 목적하는 최종 농도로 혼입된다. 예로서, 하나의 이러한 실시양태는 46% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 2% w/w 화학식 I의 화합물, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 또 다른 이러한 실시양태는 보존제-무함유이고, 46% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 2% w/w 화학식 I의 화합물, 및 q.s. 정제수를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.001% 내지 약 10% 중량/중량 (w/w), 약 0.0001% 내지 약 10% 중량/중량 (w/w), 또는 약 0.0001% 내지 약 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 친지성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01% 내지 약 2% w/w의 농도로 친지성 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 벤즈알코늄 클로라이드, 및 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 보존제-무함유이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST-시클로메티콘-5NF, ST-유화제-10, ST-엘라스토머-10, 이염기성 인산나트륨, 시트르산, 및 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 및 정제수를 포함한다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 동물이다. 임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 안와주위선의 염증을 앓고 있거나, 또는 그를 앓고 있는 것으로 의심 및/또는 예상된다. 임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 대상체는 안구 질환을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 안구 질환은 안구주위선의 염증, 마이봄선염, 안구 건조 질환, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 안구건조증, 눈물막의 항상성 상실, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 뉴런 감각 이상, 마이봄선 기능장애, 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 전방 안검염, 후방 안검염, 박테리아 감염, 녹내장, 고안압증, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안구 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상의 예방적, 완화적 또는 치료적 경감을 제공하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 안와주위선의 염증을 앓고 있거나, 또는 그를 앓고 있는 것으로 의심 및/또는 예상된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 안구 질환을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 안구 질환은 안구주위선의 염증, 마이봄선염, 안구 건조 질환, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 안구건조증, 눈물막의 항상성 상실, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 뉴런 감각 이상, 마이봄선 기능장애, 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 전방 안검염, 후방 안검염, 박테리아 감염, 녹내장, 고안압증, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
임의의 상기 실시양태와 조합될 수 있는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체의 안와의 상부 외측 영역을 포함한, 대상체의 안검의 바깥 부분에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체의 상안검 및/또는 하안검의 바깥 부분에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 마이봄선을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1일에 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 그 초과, 24주, 36주, 48주 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 연장된 투여는 대상체에서 유해한 안구 사건을 초래하지 않는다. 일부 실시양태에서, 유해한 안구 사건은 상승된 안내압, 백내장, 안구 감염, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체의 안구 표면으로 직접적으로 전달되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다.
상기 및 본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부, 또는 모두가 조합되어 본 개시내용의 다른 실시양태를 구성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 이들 및 다른 측면은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 이들 및 다른 실시양태는 하기 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
도 1은 지시된 치료가 눈에 국소로 투여된 4-주 치료 기간 동안의 평균 일간 안내압 (IOP)을 제시한다. 분석은 미가공 IOP 데이터에 대한 혼합 효과 모델에 의해 수행되었다. 데이터는 피팅된 IOP 평균 ± 95% 신뢰 한계로 제시되며; *는 덱사메타손-치료 군과 비교 시 p<0.05를 나타낸다.
도 2는 지시된 치료의 7일의 국소 적용 동안의 눈물 생성에서의 변화를 제시한다. 반복된 측정치 분석 후에 시닥 검정이 이어졌다: GW870086= 화학식 I의 화합물; *는 아트로핀 + 비히클-치료 군과 비교 시 p<0.05를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 유리 바이알 내 37℃에서 평형화되고 5분 동안 전도된 다양한 크림 샘플 및 고점도 표준물의 물리적 강성을 제시한다. 도 3a에서의 샘플은 2% 화학식 I의 화합물 크림 (좌측), 위약 크림 (중앙), 고점도 폴리부텐 표준물 N62000 (우측)이고; 도 3b에서의 샘플은 2% 덱사메타손 크림 (좌측에 있는 바이알 C), 2% 로테프레드놀 에타보네이트 크림 (중앙에 있는 바이알 B), 2% 시클로스포린 A 크림 (우측에 있는 바이알 A)이다. 유리 바이알 벽 내측의 샘플 침착은 샘플 흐름으로 인한 것이 아니라, 바이알에의 샘플 전달 동안 피펫으로부터의 우발적인 침착에 의해 유발된 것이었다. 이것이 열 처리 및 전도에 의한 메니스커스에서의 변화 또는 흐름의 관찰을 방해하지는 않았다.
도 4a-d는 일부 샘플에 대한 단계 변형 응력 이완 측정의 결과를 제시한다; a) 25℃에서의 백색 페트롤라툼 (도 4a); b) 37℃에서의 백색 페트롤라툼 (도 4b); c) 25℃에서의 위약 크림 (도 4c); d) 25℃에서의 2% 트리암시놀론 아세토니드 (샘플 K) 크림 (도 4d).
도 5는 2% 화학식 I의 화합물 크림을 표피에 국소 적용한 후 46시간에 화학식 I의 화합물의 표피, 진피, 및 수용 유체 수준을 제시한다. 프란츠 확산 셀에 탑재된 인간 사체 피부 샘플을 사용한 시험관내 피부 침투 연구의 6회 반복으로부터 결과를 얻었으며; 수용 유체가 진피와 접촉한 상태였다.
도 6은 7.5일에 걸쳐 2% 화학식 I의 화합물 크림을 1일-2회 안검 투여한 이후의 미니피그 눈에서의 안구 노출 수준을 제시한다. 시점은 제8일의 최종 용량 후 2, 4, 8 및 24시간이다.
도 7은 화학식 I의 화합물을 포함하는 크림의 제조를 위한 공정 흐름도이다.
친지성 화합물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 마이봄선, 누선, 및/또는 부누선)으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 특히 본원의 교시에 따른 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 안구 질환 (예를 들어, 안구 염증성 병태, 박테리아 감염 또는 녹내장)의 1종 이상의 징후 또는 증상의 예방적, 완화적 및/또는 치료적 경감을 제공하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 임의의 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 제약 조성물 중 1종 이상을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 또한 본원에 제공된다.
국소 점안제는 안구 표면이 약물 전달을 위한 1차 표적 조직으로 간주되기 때문에, 특히 안구 건조, 포도막염, 박테리아성 결막염, 및 녹내장과 같은 질환에 대해 안과 진료의에 의해 선택되는 전달 방법이 되었다. 그러나, 눈의 급속한 눈물 턴오버는 점안제에 대해 상당한 문제를 야기한다. 눈물막은 단지 약 7 μL 부피이다. 점안제는 약물의 표면 장력 특징에 따라 약 30 내지 50 μL이며; 따라서, 국소 점안제 중 활성 제약 성분 (API)의 최대 1 내지 3 퍼센트만이 눈의 의도된 표적 조직에 침투한다. 점안제의 그 나머지는 비루관 시스템을 통해 눈물막으로부터 배출된다. 최종적으로, 약물의 안구 조직과의 접촉 시간은 누액의 일정한 생산 (0.5 내지 2.2 μl/min.) 및 배액으로 인해 단지 대략 1분이다 (Abelson et al., 2012). 치료되는 눈에서의 약물의 체류 시간을 증가시키는 방법은 고점도 용액 (예를 들어, 토브라덱스(Tobradex) ST) 및 점막 침투 기술 (예를 들어, 칼라 파마슈티칼스(Kala Pharmaceuticals), KPI-121), 생체접착성 겔 및 피브린 실란트-기반 접근법 (Gaudana R et al., 2010)과 같은 신규 기술을 포함한다. 안구 병태에 대한 안구주위 전달 경로는 결막하, 테논낭하, 안구후, 및 눈둘레 투여를 포함한다 (문헌 [Gaudana R et al., 2010]의 도 1 참조).
약물을 안검에 직접 적용하는 것이 안검 병태 예컨대 마이봄선 기능장애 (MGD) 및 안검염에 대한 약물 전달 경로로서 고려된 바 있다. 마이봄선 기능장애 (MGD)는 마이봄선 (이는 안검에 존재함)의 만성 미만성 이상으로서, 통상적으로 말단 관 폐쇄 및/또는 선상 분비에서의 질적/양적 변화를 특징으로 한다 (Nichols et al., 2011). 안검염은 안검의 염증이다. 아벨슨(Abelson)과 동료들 (2012)이 "국부 병태를 치료하길 원할 때, 보다 국부적인 전달일수록 결과가 더 좋아질 것이다. 이러한 필요에 있어 안검염에 대한 치료제를 이환된 안검에 직접 전달하는 것보다 더 좋은 예가 있을까?"라고 진술한 것처럼 그와 같은 이유로, 안검에 영향을 미치는 질환에 대해 국부 안검 전달이 고려된 바 있다.
맥킨(MacKeen) 등 (1995)이 페트롤라툼 연고 비히클을 하안검에 적용하는 것으로 이루어진 특별한 약물 전달 시스템에 대해 보고하였다. 연고는 피부 온도에서 녹고, 서서히 피부 위에서 안구 표면 상으로 이동한다. 페트롤라툼 연고의 이동은 피상으로 칭해졌다. 이러한 방법이 효과를 내기 위해서는, 하안검의 근조직이 약물을 안검연 쪽으로 그리고 그 위로 이동시켜야 한다. 따라서, 이러한 약물 전달 방법은 적용된 약물이 하안검의 피부를 침투하는 것이 아니라, 그 대신에 안검 주위의 피부 표면 상에서 이동하여, 그 곳에서 눈물막과 물리적으로 섞이는 것을 고려한다 (또한 문헌 [Tsubota et al., 1999] 참조).
본 발명의 제약 조성물 및 방법론은, 눈의 한쪽 또는 양쪽 안검으로의 국소 안구주위 적용 이후, 녹아서 안구 표면 상으로 흐르거나 또는 이동하는 대신에, 그의 API 페이로드와 함께 안검 내로 침투하는 적합한 비히클 중에 적절하게 제제화될 때, 이러한 방식으로 안검에 국소적으로 전달된 친지성 약물이, 그 자체가 안구 표면으로의 지속적인 전달을 초래하는 약물 데포로서 작용할 수 있는 마이봄선, 마이봄 및 안검 내 다른 지방성 구조에 접근할 수 있다는 예상외의 발견에 기반한다. 따라서, "보다 국부적인 전달일수록 결과가 더 좋아질 것"이라는 것은 친지성 화합물을 안구 표면에 전달하는 것을 구상하는 정확한 방식이 아니다. 본 발명의 약물 전달 방법은 또한 안검 피부의 침투에 의존하는데, 이는 안검 피부를 성공적인 안구 표면 약물 전달에 대한 장벽으로서 고려하는 선행 기술과 일치하지 않는다.
이러한 새로운 전달 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는, 통상적으로 사용되는 친지성 국소 안구 치료제는, 안구 건조 질환 (예를 들어, 레스타시스(RESTASIS)® 및 코르티코스테로이드), 녹내장 (예를 들어, 라타노프로스트), 및 박테리아성 결막염 (예를 들어, 아자사이트(AzaSite))을 포함하는 염증성 안질환에 대한 치료를 포함한다.
플루그펠더(Pflugfelder)와 동료들 (2004)은 국소 코르티코스테로이드가 DED 징후 또는 증상의 급성 악화의 단기간 치료의 목적을 달성할 수 있는 것으로 입증하였다. 이들은 지연된 눈물 청소율을 가진 환자에서의 DED의 치료에 있어서 위약에 대비하여 1일 4회 투약된 로테프레드놀 에타보네이트 안과용 현탁액 (0.5%)을 평가하였다. 적어도 중등도의 임상적 염증을 가진 환자에서, 군 사이의 임상 징후 (비내 및 안검판 충혈)에서의 유의한 차이가 연구의 2주차만큼 초기에 관찰되었고, 연구의 4주차까지 지속되었다. 추가로, 발적 시각 상사 척도 (VAS) 점수에서의 개선이 비히클-치료된 환자와 비교하여 로테프레드놀-치료된 환자에서 일관되게 20% 더 우수하였다.
로테프레드놀 에타보네이트의 공지된 안전성 프로파일을 활용하여, 칼라 파마슈티칼스, 인크는 점액-침투 입자 (MPP) 기술을 사용한 로테프레드놀 에타보네이트의 신규 나노입자 제제로서 KPI-121을 개발하고 있다. 2017년 10월에, 칼라는 안구 수술 이후의 염증 및 통증에 대한 치료로서 KPI-121 1%에 대한 IND를 신청하였다. 2018년 1월에, 이들은 DED의 징후 및 증상의 일시적 경감에 있어서의 KPI-121 0.25%에 대한 최상단 결과를 발표하였다. 이들의 2가지 3상 DED 연구 (STRIDE 1 및 STRIDE 2)는 1일-4회 (QID) 투약된 KPI-121 0.25%가 제15일에 결막 충혈에서의 통계적으로 유의한 감소 및 안구 불편감 중증도에서의 미미한 감소를 제공할 수 있다는 것을 입증하였다. 이들의 국소 안구 전달 경로는 성공적인 치료의 도입에 있어서 여러 중요한 도전과제를 초래한다: 1) QID 투약은 환자에게 불편하여 불량한 순응도를 초래할 가능성이 있음; 2) 항염증 효능을 위한 치료 활성 약물 수준을 유지하기 위해서는 빈번한 투여를 필요로 함; 3) 빈번한 투여와 관련된 잠재적인 안전성 우려; 및 4) 그 자체가 정상 눈물막의 기능적 특징을 변경할 수 있는 비히클을 필요로 함.
보다 지속적인 염증 억제의 확립에 의해 투약 빈도를 감소시키고 효능을 증가시킴으로써 환자의 처방준수를 개선시키기 위한 염증성 눈 병태에 대한 지속 방출 제제를 찾는 것 외에도, 녹내장에서는 추가적으로 보존제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK)를 제거하고, 또한 박테리아성 결막염에 대해서는 재성장의 기간을 방지하기 위한 지속 방출 제제가 개발되고 있다. 이와 같이, 안과 병태 전반에 걸쳐 덜 침습적이고, 투약 빈도가 감소되며, 작용 부위에서 일정한 치료제 노출을 유지하며, 각막전 눈물막의 파괴를 최소화하며, 제제화 부형제에 대한 안구 노출이 감소되는 지속 방출 제제가 필요하다.
I. 제약 조성물
본 개시내용의 특정 측면은 친지성 화합물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 마이봄선, 누선, 및/또는 부누선)으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 용어 "안구주위"는 안검 및 안와의 외측 영역을 포함한, 안구를 둘러싸지만 안와 내에 있는 부위를 지칭한다. 안와주위선은 안구 주위의 부위에 있는 선 예컨대, 예를 들어, 마이봄선, 누선, 및/또는 부누선이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 하기에 의해 안구주위 경피 전달에 적합화된다: 1) 표준 연고/크림 또는 안과용 제제에 사용된 농도에 비해 담체 중 투과 증진제의 농도를 감소시키는 것; 2) 안검으로의 화합물의 경피 전달에 적합한 투과 증진제 (국소 스테로이드 연고/크림 제제에서 전형적으로 발견되지 않는 것) (예를 들어, 트윈-80)를 사용하는 것; 3) 연고 베이스에 비해 안구주위 표면 상에서 개선된 퍼짐성을 달성하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 및/또는 4) 안구주위 표면으로부터 각막 표면으로의 흐름을 회피하도록 제약 조성물을 제제화하는 것. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기에 의해 안구주위 경피 전달에 적합화되어, 전달된 친지성 화합물의 안구 안전성을 유의하게 증진시킨다: 1) 표준 연고/크림 또는 안과용 제제에 사용된 농도에 비해 제약 조성물 중 투과 증진제의 농도를 감소시키는 것; 2) 안검으로의 화합물의 경피 전달에 적합한 투과 증진제 (국소 스테로이드 연고/크림 제제에서 전형적으로 발견되지 않는 것) (예를 들어, 트윈-80)를 사용하는 것; 3) 연고 베이스에 비해 안구주위 표면 상에서 개선된 퍼짐성을 달성하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 4) 안구주위 표면으로부터 각막 표면으로의 흐름을 회피하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 5) 전사활성화를 통해 매개되는 것으로 생각되는 글루코코르티코이드의 부작용을 감소시키기 위한 노력으로 신규 스테로이드 예컨대 화학식 I의 화합물 (이는 구체적으로 글루코코르티코이드 수용체가 전사활성화를 덜 수반하거나 또는 거의 수반하지 않으면서 유전자 활성화를 전사억제할 수 있게 하는 능력을 갖도록 개발되었음)을 사용하는 것; 6) 안구 표면으로의 지속적인 전달을 위한 친지성 화합물의 약물 데포로서 마이봄선, 마이봄, 및 안검의 다른 지방성 구조를 사용하는 것; 및/또는 7) 상안검 및/또는 하안검의 바깥쪽으로 안구주위에 적용되는 친지성 화합물의 제약 제제를 위한 신규 약물 전달 시스템으로서의 마이봄선 및 마이봄의 사용.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가적인 스테로이드, 항생제, 면역조정 약물, 인테그린 길항제, 항염증제, 및/또는 항녹내장제 또는 항고안압증제의 치료 유효량을 임의의 조합으로 추가로 포함한다. 친지성 화합물을 포함하고 적어도 1종의 추가적인 스테로이드, 항생제, 면역조정 약물, 인테그린 길항제, 항염증제, 및/또는 항녹내장제 또는 항고안압증제를 추가로 포함하는 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 적어도 1종의 추가적인 스테로이드, 항생제, 면역조정 약물, 인테그린 길항제, 항염증제, 및/또는 항녹내장제 또는 항고안압증제와 상이하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 특히 본원의 교시에 따른 안구주위 전달을 위해 제제화된다.
일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물이 대상체에게 투여될 때 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 대상체의 눈물 및/또는 눈물관으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 대상체의 안구 표면 (예를 들어, 각막, 결막)으로의 직접 적용에 의해 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 현탁액 (즉, 점안제)이 아니다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 스테로이드이다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 항생제이다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 면역조정 약물이다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 인테그린 길항제이다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 항녹내장제 또는 항고안압증제이다.
스테로이드
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 스테로이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 스테로이드의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 스테로이드의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 스테로이드, 예컨대, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 메드리손, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 및 테스토스테론, 또는 그의 임의의 에스테르 유도체가 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 화학식 I의 화합물, 디플루프레드네이트, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 또는 그의 임의의 에스테르 유도체이다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "화학식 I의 화합물"은 화합물 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르를 지칭한다. 그의 제조 방법을 포함하여, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,291,609를 참조한다. 화학식 I의 화합물의 구조가 하기에 제시된다:
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 스테로이드를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 스테로이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.01% 내지 약 2% w/w의 스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 스테로이드를 포함한다.
항생제
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 항생제의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항생제를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항생제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항생제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항생제, 예컨대, 예를 들어, 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 테트라시클린, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 항생제의 예는, 비제한적으로, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 술프아세트아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항생제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 항생제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 항생제를 포함한다.
면역조정 약물
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 면역조정 약물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 면역조정 약물을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 면역조정 약물의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 면역조정 약물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 면역조정 약물, 예컨대, 예를 들어, 칼시뉴린 억제제, 탈리도미드 유사체, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 면역조정 약물의 예는, 비제한적으로, 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정 약물은 시클로스포린 A이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 면역조정 약물을 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 5%, 약 0.005% 내지 약 4%, 약 0.005% 내지 약 3%, 약 0.005% 내지 약 2%, 약 0.005% 내지 약 1%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 또는 약 4% 내지 약 5% w/w의 농도로 면역조정 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% w/w의 임의의 농도로 면역조정 약물을 포함한다.
인테그린 길항제
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 인테그린 길항제의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 인테그린 길항제를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인테그린 길항제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 인테그린 길항제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 인테그린 길항제, 예컨대, 예를 들어, 리피테그라스트, GW559090, 그의 에스테르 유도체, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 GW559090을 포함한다 (문헌 [Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95] 참조).
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 인테그린 길항제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 인테그린 길항제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 인테그린 길항제를 포함한다.
항염증제
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 항염증제의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항염증제를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항염증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항염증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항염증제, 예컨대, 예를 들어, 오메가 3 지방산, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 오메가 3 지방산의 예는, 비제한적으로, 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 NSAID의 예는, 비제한적으로, 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항염증제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 5%, 약 0.005% 내지 약 4%, 약 0.005% 내지 약 3%, 약 0.005% 내지 약 2%, 약 0.005% 내지 약 1%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 또는 약 4% 내지 약 5% w/w의 농도로 항염증제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% w/w의 임의의 농도로 항염증제를 포함한다.
항녹내장 약물 또는 항고안압증제
일부 측면에서, 본 개시내용은 친지성 화합물로서 항녹내장 약물 또는 항고안압증제의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항녹내장 약물 또는 항고안압증제의 치료 유효량, 및 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 오일-분비 안와주위선)으로의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항녹내장 약물 또는 항고안압증제, 예컨대, 예를 들어, 프로스타글란딘 유사체, 베타 차단제, 알파-2 효능제, 탄산 안히드라제 억제제, Rho 키나제 억제제, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 프로스타글란딘 유사체의 예는, 비제한적으로, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 베타 차단제의 예는, 비제한적으로, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 알파-2 효능제의 예는 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 탄산 안히드라제 억제제의 예는, 비제한적으로, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 Rho 키나제 억제제의 예는, 비제한적으로, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다.
제약상 허용되는 담체
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 1종 이상의 안와주위선으로의 스테로이드의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 하기에 의해 안구주위 경피 전달에 적합화된다: 1) 표준 스테로이드 연고/크림 제제에 사용된 농도에 비해 담체 중 투과 증진제의 농도를 감소시키는 것; 2) 안검으로의 스테로이드의 경피 전달에 적합한 투과 증진제 (국소 스테로이드 연고/크림 제제에서 전형적으로 발견되지 않는 것) (예를 들어, 트윈-80)를 사용하는 것; 3) 연고 베이스에 비해 안구주위 표면 상에서 개선된 퍼짐성을 달성하도록 제약 조성물을 제제화하는 것; 및/또는 4) 안구주위 표면으로부터 각막 표면으로의 흐름을 회피하도록 제약 조성물을 제제화하는 것.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 투과 증진제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "투과 증진제" 또는 "침투 증진제"는 피부 안으로의 및/또는 피부를 관통하는 약물 침투를 촉진하도록 1종 이상의 피부 구성성분과 상호작용하는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 지칭할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 투과 증진제, 예컨대, 예를 들어, 계면활성제 (예를 들어, 이온성 (음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성) 계면활성제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우레이트 등), 비-이온성 계면활성제 (예컨대 트윈-80, 다른 폴리소르베이트 등), 및 그의 임의의 조합), 담즙 염 및 그의 유도체 (예를 들어, 나트륨 글리콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트 등), 지방산 및 그의 유도체 (예를 들어, 올레산, 카프릴산, 지방산의 에스테르 예컨대 이소프로필 미리스테이트 등), 킬레이트화제 (예를 들어, EDTA, 시트르산 등), 술폭시드 (예를 들어, DMSO, DMA, DMF 등), 폴리올 (예를 들어, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, PG, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세롤, 폴리글리콜 등), 알콜 (예를 들어, 알칸올, 알켄올, 글리콜 등), 탄화수소 (예를 들어, 알칸, 알켄, 할로겐화 알칸, 스쿠알렌, 스쿠알렌, 미네랄 오일 등), 아민, 아미드 (예를 들어, 시클릭 아미드, 비-시클릭 아미드, 아존, 피롤리돈, 우레아 및 그의 유도체 등), 기타 (예를 들어, 테르펜 및 테르페노이드, 에센셜 오일 (예컨대 유칼립투스 오일, 페퍼민트 오일, 투르펜틴 오일 등), 인지질, 시클릭 올리고사카라이드 (예컨대 시클로덱스트린), 아미노산 및 아미노산의 티오아실 유도체, 알킬 아미노 에스테르 및 옥사졸리디논, 효소, 케톤 (예컨대 마크로시클릭 케톤) 등), 히알루론산, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 그의 임의의 조합이 본원에 기재된 제약 조성물에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 전형적인 스테로이드 연고/크림 제제에 사용된 투과 증진제의 농도에 비해 감소된 농도의 투과 증진제를 포함시킴으로써 안구주위 경피 전달에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 진피 적용을 위한 전형적인 스테로이드 연고/크림 제제에 사용된 투과 증진제의 농도와 비교 시 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 35%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 약 0.1%, 또는 약 0.01%의 농도의 투과 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 진피 적용을 위한 전형적인 스테로이드 연고/크림 제제에 사용된 투과 증진제의 농도와 비교 시 약 1배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배, 약 10배, 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배 또는 약 100배 더 적은 투과 증진제를 포함한다. 예를 들어, 전형적인 스테로이드 연고가 3% w/w로 주어진 투과 증진제 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함한다면, 본 개시내용의 제약 조성물은 약 2.85%, 약 2.7%, 약 2.55%, 약 2.4%, 약 2.25%, 약 2.1%, 약 1.95%, 약 1.8%, 약 1.65%, 약 1.5%, 약 1.35%, 약 1.2%, 약 1.05%, 약 0.9%, 약 0.75%, 약 0.6%, 약 0.45%, 약 0.3%, 약 0.03%, 또는 약 0.003% w/w로 동일한 투과 증진제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 대상체의 안검으로의 (그러나, 예를 들어, 국소 표면까지 완전히 관통하지는 않음) 스테로이드의 경피 전달에 적합한 투과 증진제를 포함시킴으로써 안구주위 경피 전달에 적합화된다. 일부 실시양태에서, 안검으로의 경피 전달에 적합한 투과 증진제는 특히 눈에 인접한 경피 전달에 적합하고/거나 (손 또는 발과 같은 대상체의 다른 신체 부위에 사용하기 위한) 국소 스테로이드 연고/크림 제제에서 전형적으로 발견되지 않는 투과 증진제이다. 대상체의 안검으로의 전달에 적합한 투과 증진제의 예는, 비제한적으로, 트윈-80, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에센셜 오일, 히알루론산, 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK), 및/또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 1) 연고 베이스에 비해 안구주위 표면 상에서 개선된 퍼짐성을 달성하고/거나; 2) 안구주위 표면으로부터 각막 표면으로의 흐름을 회피하도록 담체를 제제화함으로써 안구주위 경피 전달에 적합화된다. 전형적인 스테로이드 연고 또는 크림의 피부에의 적용 후, 크림 또는 연고에 의해 흡수된 체열은 점도 및/또는 항복 응력의 감소를 유도하며, 이는 접촉 표면, 예컨대 안구주위 피부 상에서의 응집성의 감소를 유발한다. 감소된 응집성으로 인해 크림 또는 연고가 안구 표면 상으로 퍼지고/흐를 수 있기 때문에, 열 흡수 후의 응집성 감소는 안검에 적용되는 연고 또는 크림의 경우에 문제가 된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 개선된 퍼짐성의 특징 및 레올로지적 특색을 포함하며, 이는 안검 표면으로의 보다 용이한 투여 및 퍼짐, 및 특히 대상체의 피부에 적용된 후 대상체의 체온 (예를 들어, 31℃, 33℃, 35℃, 37℃ 등)에서의 흐름의 부재를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 제제의 응집성이 대상체의 피부 (예를 들어, 안검)에의 적용 후에 유의하게 변화하지 않도록 제제화된다. 제제의 적합한 응집성을 전달하는 적합한 첨가제의 예는, 예를 들어, 제제의 점도를 증가시키는 첨가제 예컨대 왁스, 파라핀, 및 엘라스토머를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체의 점도는 실온 (예를 들어, 25℃)에서부터 대상체의 체온에 보다 가까운 온도 (예를 들어, 31℃, 33℃, 35℃, 37℃ 등)로 가열될 때 유의하게 변화하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체의 점도는 실온 (예를 들어, 대략 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 또는 25℃)에서부터 대상체의 체온에 보다 가까운 온도 (예를 들어, 대략 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃, 35℃, 36℃, 또는 37℃)로 가열될 때 약 10% 초과, 약 9% 초과, 약 8% 초과, 약 7% 초과, 약 6% 초과, 약 5% 초과, 약 4% 초과, 약 3% 초과, 약 2% 초과, 약 1% 초과, 약 0.5% 초과, 약 0.1% 초과, 또는 약 0.01% 초과만큼 변화하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 현탁액, 오일, 폼, 경피 패치, 스프레이, 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 연고이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 크림이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 다른 탄수화물 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트화제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 폴리올 예컨대 글리세롤 (예를 들어, 10% 글리세롤을 포함하는 제제) 또는 프로필렌 글리콜; 염-형성 반대-이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중 1종 이상을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 상세한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 1991)]에서 입수할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 1종 이상의 추가적인 구성요소를 추가로 포함한다. 추가적인 구성요소의 예는 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제 (예를 들어, 락토스 및 다른 당, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 젤라틴, 황산칼슘, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 또는 인산수소칼슘 등); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 등); 붕해제 (예를 들어, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 등); 염 용액; 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 젤라틴; 락토스; 아밀라제; 스테아르산마그네슘; 활석; 규산; 점성 파라핀; 히드록시메틸셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈; 퍼퓸제; 착색제; 보습제; 선스크린 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 수혼화성 연고 베이스를 포함하는 연고이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 파라핀계 연고 베이스를 포함하는 연고이다. 일부 실시양태에서, 연고는 백색 연질 파라핀, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST 시클로메티콘-5NF, 라브라솔, 프로필렌 카르보네이트, 스테아레트 2, ST 유화제 10, 및 ST 엘라스토머-10 중 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 또는 9종 모두)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 백색 연질 파라핀, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST 시클로메티콘-5NF, 라브라솔, 프로필렌 카르보네이트, 스테아레트 2, ST 유화제 10, 및 ST 엘라스토머-10을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 약 61.5% w/w 백색 연질 파라핀, 약 8% w/w 미네랄 오일, 약 8% w/w 프로필렌 글리콜, 약 5% w/w ST 시클로메티콘-5NF, 약 5% w/w 라브라솔, 약 5% w/w 프로필렌 카르보네이트, 약 2.5% w/w 스테아레트 2, 약 2.5% w/w St. 유화제 10, 및 약 2.5% w/w St. 엘라스토머-10을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 수중유 베이스를 포함하는 크림이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 유중수 베이스를 포함하는 크림이다. 일부 실시양태에서, 크림은 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 시클로메티콘, ST-시클로메티콘-5NF, 유화제 10, ST-유화제, ST-엘라스토머-10, 메틸파라벤, 이염기성 인산나트륨, 시트르산, 프로필파라벤, 및 정제수 중 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 10종 이상, 11종 이상, 12종 이상, 또는 13종 모두)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST-시클로메티콘-5NF, ST-유화제, ST-엘라스토머-10, 메틸파라벤, 이염기성 인산나트륨, 시트르산, 프로필파라벤, 및 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 약 48% w/w 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 약 8% w/w 미네랄 오일, 약 8% w/w 프로필렌 글리콜, 약 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 약 3.3% w/w ST-유화제, 약 2% w/w ST-엘라스토머-10, 약 0.08% w/w 메틸파라벤, 약 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨, 약 0.05% w/w 시트르산, 약 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, 시클로메티콘, 유화제 10, ST-엘라스토머-10, 메틸파라벤, 이염기성 인산나트륨 무수, 시트르산 무수, 프로필파라벤, 및 정제수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 크림은 약 48% w/w 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 약 8% w/w 미네랄 오일, 약 8% w/w 프로필렌 글리콜, 약 6.6% w/w 시클로메티콘, 약 3.3% w/w 유화제 10, 약 2% w/w ST-엘라스토머-10, 약 0.08% w/w 메틸파라벤, 약 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 약 0.046% w/w 시트르산 무수, 약 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수를 포함한다.
일부 실시양태에서, 크림은 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST-시클로메티콘-5NF, ST-유화제-10, ST-엘라스토머-10, 이염기성 인산나트륨, 시트르산, 및 정제수를 포함하는 보존제-무함유이다. 일부 실시양태에서, 크림은 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 및 q.s. 정제수를 포함하는 보존제-무함유이다.
본 개시내용의 제약 조성물 및 제제는 스테로이드와 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 생체내 투여에 사용될 제제는 일반적으로 멸균성이다. 멸균성은, 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해, 열 노출에 의해, 및/또는 감마선 조사에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
추가적인 친지성 화합물
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 1종 (예를 들어, 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 또는 적어도 5종 등)의 추가적인 친지성 화합물을 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 스테로이드, 항생제, 면역조정 약물, 인테그린 길항제, 항염증제, 항녹내장제, 및 항고안압증제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 친지성 화합물을 추가로 포함한다.
추가적인 친지성 화합물로서의 스테로이드
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 1종의 추가적인 스테로이드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 2종 (예를 들어, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종 등)의 추가적인 스테로이드를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 스테로이드, 예컨대, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 메드리손, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 및 테스토스테론, 또는 그의 임의의 에스테르 유도체가 제약 조성물에 1종 이상의 추가적인 스테로이드로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 스테로이드는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가적인 스테로이드는 제약 조성물의 제1 스테로이드와는 상이한 스테로이드이다. 예를 들어, 제1 스테로이드는 화학식 I의 화합물일 수 있고, 추가적인 스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 및/또는 로테프레드놀 에타보네이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 각각 0.001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 추가적인 스테로이드를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 추가적인 스테로이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 추가적인 스테로이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 스테로이드 또는 그의 제제는 피부의 박층화를 유도하지 않는 추가적인 이점을 갖는다.
추가적인 친지성 화합물로서의 항생제
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 항생제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항생제를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항생제, 예컨대, 예를 들어, 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 테트라시클린, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 항생제의 예는, 비제한적으로, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 술프아세트아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 1종 이상의 항생제를 포함한다.
추가적인 친지성 화합물로서의 면역조정 약물
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 면역조정 약물의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 면역조정 약물을 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 면역조정 약물, 예컨대, 예를 들어, 칼시뉴린 억제제, 탈리도미드 유사체, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 면역조정 약물의 예는, 비제한적으로, 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 면역조정 약물을 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 5%, 약 0.005% 내지 약 4%, 약 0.005% 내지 약 3%, 약 0.005% 내지 약 2%, 약 0.005% 내지 약 1%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 또는 약 4% 내지 약 5% w/w의 농도로 1종 이상의 면역조정 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% w/w의 임의의 농도로 1종 이상의 면역조정 약물을 포함한다.
추가적인 친지성 화합물로서의 인테그린 길항제
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 인테그린 길항제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 인테그린 길항제를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 인테그린 길항제, 예컨대, 예를 들어, 리피테그라스트, GW559090, 그의 에스테르 유도체, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 GW559090을 포함한다 (문헌 [Krauss et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015;56(10):5888-95] 참조).
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 인테그린 길항제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 1종 이상의 인테그린 길항제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 1종 이상의 인테그린 길항제를 포함한다.
추가적인 친지성 화합물로서의 항염증제
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 항염증제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항염증제를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항염증제, 예컨대, 예를 들어, 오메가 3 지방산, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 오메가 3 지방산의 예는, 비제한적으로, 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 NSAID의 예는, 비제한적으로, 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항염증제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 5%, 약 0.005% 내지 약 4%, 약 0.005% 내지 약 3%, 약 0.005% 내지 약 2%, 약 0.005% 내지 약 1%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 또는 약 4% 내지 약 5% w/w의 농도로 1종 이상의 항염증제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% w/w의 임의의 농도로 1종 이상의 항염증제를 포함한다.
추가적인 친지성 화합물로서의 항녹내장 약물 및 항고안압증제
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제의 치료 유효량을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상 (예를 들어, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 항녹내장 약물 또는 항고안압증제, 예컨대, 예를 들어, 프로스타글란딘 유사체, 베타 차단제, 알파-2 효능제, 탄산 안히드라제 억제제, Rho 키나제 억제제, 및 그의 임의의 조합이 본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 적합한 프로스타글란딘 유사체의 예는, 비제한적으로, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 베타 차단제의 예는, 비제한적으로, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 알파-2 효능제의 예는 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 탄산 안히드라제 억제제의 예는, 비제한적으로, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 Rho 키나제 억제제의 예는, 비제한적으로, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 0.0001% 내지 10% 중량/중량 (w/w)의 농도로 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.0001% 내지 약 10%, 약 0.0001% 내지 약 9%, 약 0.0001% 내지 약 8%, 약 0.0001% 내지 약 7%, 약 0.0001% 내지 약 6%, 약 0.0001% 내지 약 5%, 약 0.0001% 내지 약 4%, 약 0.0001% 내지 약 3%, 약 0.0001% 내지 약 2%, 약 0.0001% 내지 약 1%, 약 0.0001% 내지 약 0.5%, 약 0.0001% 내지 약 0.1%, 약 0.0001% 내지 약 0.05%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 약 0.0001% 내지 약 0.005%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.0005%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 9%, 약 0.0005% 내지 약 8%, 약 0.0005% 내지 약 7%, 약 0.0005% 내지 약 6%, 약 0.0005% 내지 약 5%, 약 0.0005% 내지 약 4%, 약 0.0005% 내지 약 3%, 약 0.0005% 내지 약 2%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 0.1%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.01%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.001%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 9%, 약 0.001% 내지 약 8%, 약 0.001% 내지 약 7%, 약 0.001% 내지 약 6%, 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 9%, 약 0.01% 내지 약 8%, 약 0.01% 내지 약 7%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 4%, 약 0.01% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 9%, 약 0.05% 내지 약 8%, 약 0.05% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 4%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 9%, 약 0.1% 내지 약 8%, 약 0.1% 내지 약 7%, 약 0.1% 내지 약 6%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 4%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.5% 내지 약 7%, 약 0.5% 내지 약 6%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 4%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 10% w/w의 농도로 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.0001%, 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.125%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 또는 10% w/w의 임의의 농도로 1종 이상의 항녹내장 약물 또는 항고안압증제를 포함한다.
II. 방법
본 개시내용의 특정 측면은 안구 질환 (예를 들어, 안구 염증성 병태, 박테리아 감염 또는 녹내장)의 1종 이상의 징후 또는 증상의 예방적, 완화적 및/또는 치료적 경감을 제공하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 임의의 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 안구 질환 (예를 들어, 안구 염증성 병태, 박테리아 감염 또는 녹내장)을 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 임의의 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 안구 질환 (예를 들어, 안구 염증성 병태, 박테리아 감염 또는 녹내장)을 가지고 있거나, 또는 그의 발병 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 안검의 지질 구조 (예를 들어, 마이봄선, 마이봄, 다른 지방성 조직)는 본원에 제공된 안구주위로 전달되는 제약 조성물을 위한 약물 데포의 역할을 하며, 여기서 마이봄이 약물 전달 비히클이 된다.
일부 실시양태에서, 대상체는, 비제한적으로, 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 말 등), 비-인간 영장류 (예를 들어, 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스, 햄스터, 래트 등)를 포함한 비-인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상 (예를 들어, 1종 이상, 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상 등)의 안구 질환 및/또는 병태를 앓고 있다. 안구 질환 및/또는 병태의 예는, 비제한적으로, 안구주위선의 염증, 마이봄선염, 안구 건조 질환, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 안구건조증, 눈물막의 항상성 상실, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 뉴런 감각 이상, 마이봄선 기능장애, 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 전방 안검염, 후방 안검염, 박테리아 감염, 녹내장, 고안압증, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 대상체에게 국소로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, "국소로 투여되는", "국소 투여" 또는 "국소로 투여하는"은 조성물을 포함하는 제제를 대상체의 피부의 일부에 직접적으로 또는 다른 방식으로 접촉시키는 것에 의해 대상체에게 조성물을 전달하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 국소 및 경피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 투여 경로를 포괄할 수 있다. 국소 투여는 대상체의 표피 또는 진피에, 또는 그의 특정한 층에 조성물을 전달하는 수단으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 대상체의 한쪽 또는 양쪽 모든 안검의 바깥 부분 (대상체의 한쪽 또는 양쪽 안와의 상부 외측 영역 포함)에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체의 한쪽 또는 양쪽 눈의 상안검 및/또는 하안검의 바깥 부분에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 안구 표면에 직접적으로 및/또는 간접적으로 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 친지성 화합물 (예를 들어, 스테로이드)을 대상체의 하나 이상의 마이봄선에 전달하기 위해 대상체의 한쪽 또는 양쪽 모든 안검의 바깥 부분 (대상체의 한쪽 또는 양쪽 안와의 상부 외측 영역 포함)에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 1종 이상의 구성요소 (예를 들어, 스테로이드)는 하나 이상의 마이봄선을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 1종 이상의 구성요소 (예를 들어, 스테로이드)는 마이봄을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 1회 이상 (예를 들어, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상 등) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 비-연속적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 비-연속적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 연속 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 비-연속적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 로딩 용량으로 개시된 다음, 용량 점감이 이어진다. 일부 실시양태에서, 치료는 로딩 용량으로 개시된 다음, 더 낮은 용량으로의 지속적인 치료가 이어진다.
일부 실시양태에서, 안검, 안구 결막, 각막, 홍채/모양체 (ICB), 및/또는 안방수 (AQH)에서의 친지성 화합물의 노출 수준은 최종 안구주위 용량 적용 후 최대 24시간 동안 일정하게 또는 실질적으로 일정하게 유지된다. 일부 실시양태에서, 안검, 안구 결막, 각막, 홍채/모양체 (ICB), 및 안방수 (AQH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구획 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간 및 24시간에서의 농도를 비교하면 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼의 차이가 있다. 일부 실시양태에서, 최종 안구주위 용량 적용 후 24시간에서의 안검, 안구 결막, 각막, 홍채/모양체 (ICB), 및 안방수 (AQH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구획 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간에서의 친지성 화합물의 농도의 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이내이다. 일부 실시양태에서, 최종 안구주위 용량 적용 후 24시간에서의 안검 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간에서의 친지성 화합물의 농도의 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이내이다. 일부 실시양태에서, 최종 안구주위 용량 적용 후 24시간에서의 안검 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간에서의 친지성 화합물의 농도의 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이상이다. 일부 실시양태에서, 최종 안구주위 용량 적용 후 24시간에서의 안검, 안구 결막, 각막, 홍채/모양체 (ICB), 및 안방수 (AQH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구획 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간에서의 친지성 화합물의 농도의 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이상이다. 일부 실시양태에서, 최종 안구주위 용량 적용 후 24시간에서의 안검 내 친지성 화합물의 농도는 최종 안구주위 용량 적용 후 2시간에서의 친지성 화합물의 농도의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이상이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여는 대상체에서 안구 질환의 1종 이상의 징후의 예방적, 완화적 및/또는 치료적 경감을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여는 대상체에서 안구 질환의 1종 이상의 징후를 감소시키거나 또는 제거한다. 안구 질환의 징후 또는 증상의 예는, 비제한적으로, 눈 및/또는 안검연 발적, 유루안, 안구 건조, 눈 또는 안와의 가려움증, 자통, 또는 작열감, 흐린 시각, 야간 운전 곤란, 야맹증, 결막 건조증, 각막 건조증, 각막 궤양, 비토 반점, 눈의 피로, 눈에서의 이물감, 광 과민성, 눈 안 또는 주위의 실눈곱, 결막 및/또는 안검 종창, 안검 및/또는 안와의 건성, 각질, 및/또는 손상 피부, 지성으로 보이는 안검, 들러붙는 안검, 비정상적인 속눈썹 성장, 속눈썹 탈락, 눈, 안검, 및/또는 안와의 불편감 또는 통증, 만성 및 삽화성 점상 각막병증, 사상 각막병증, 재발성 각막 미란, 지속적 상피 결손, 각막 융해, 안구 표면 장애, 안검연축, 점액농성 분비물, 산립종의 출현, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여는 대상체의 1종 이상의 안와주위선 (예를 들어, 마이봄선, 누선 및/또는 부누선 중 1종 이상, 2종 이상, 또는 3종 모두)의 염증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여는 제약 조성물의 투여 전에 관찰된 염증에 비해 1종 이상의 안와주위선의 염증을 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 국소 투여는 제약 조성물의 투여 전에 관찰된 염증에 비해 1종 이상의 안와주위선의 염증을 약 1배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배, 약 10배, 약 100배, 또는 약 1000배만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여는 대상체의 1종 이상의 안와주위선의 염증을 제거한다. 안와주위선 염증을 측정하는 방법은, 예를 들어, 레이저 생체내 공초점 현미경 (IVCM)을 사용하는 것을 포함하여, 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Qazi et al. Investigative Ophthalmology & Visual Science March 2012, Vol.53, 593] 참조).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 국소 투여 (예를 들어, 연장된/장기화된 투여)는 대상체에서 유해 사건을 초래하지 않는다. 유해 사건의 예는 상승된 안내압, 백내장의 발생 또는 악화, 안구 감염, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 국소 투여는 대상체에서 안내압을 증가/상승시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체에게 전신으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는다. 일부 실시양태에서, 친지성 화합물은 제약 조성물의 투여에 의해 대상체의 안구 표면으로 직접적으로 전달되지 않는다.
III. 제조 물품 또는 키트
본 개시내용의 특정 측면은 본원에 기재된 제약 조성물 중 1종 이상을 포함하는 제조 물품 또는 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 1종 이상의 제약 조성물의 사용에 대한 지침을 포함하는 라벨 및/또는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약 조성물은 용기 내에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 구성요소는 단일 용기 내에, 또는 2개 이상의 별개의 용기 내에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품 또는 키트는 용기(들) 및 상기 용기(들) 외부의 또는 그에 동반된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 튜브, 병, 바이알, 백 등을 포함할 수 있다. 용기는 다양한 적합한 재료 예컨대 유리, 플라스틱 (예컨대 폴리비닐 클로라이드, 폴리올레핀 또는 폴리에틸렌), 금속 및/또는 금속 합금 (예컨대 스테인레스 스틸)으로부터 형성될 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 완충제, 희석제, 필터, 시린지, 어플리케이터 등을 포함한, 상업적 관점 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
상기 기재된 설명은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 하기 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것들 이외의 본 개시내용의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이며, 이들은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것이다.
IV. 정의
본 개시내용을 상세히 기재하기에 앞서, 본 개시내용은 특정한 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 이는 당연히 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한적으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "분자"에 대한 언급은 임의적으로 2개 이상의 이러한 분자의 조합 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지된, 각각의 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약"이 있는 어떤 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다.
본원에 사용된 바와 같이, "A 및/또는 B"와 같은 어구에서처럼 용어 "및/또는"은 A 및 B 둘 다; A 또는 B; A (단독); 및 B (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 본원에 사용된 바와 같이, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서처럼 용어 "및/또는"은 각각의 하기 실시양태를 포괄하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체", "환자", 또는 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스, 햄스터, 및 래트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약 제제"는 그 중에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태로 존재하며, 제제가 투여될 대상체에게 허용되지 않게 독성인 추가적인 구성요소를 함유하지 않는 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의, 제약 제제 중의 성분을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "방지"는 개체에서 장애의 1종 이상의 징후 또는 증상의 발생 또는 재발과 관련하여 예방을 제공하는 것을 포함한다. 개체는 장애에 대한 소인이 있거나, 장애에 걸리기 쉽거나, 또는 장애가 발병할 위험이 있을 수 있지만, 아직 장애를 진단받지는 않았다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애가 발병할 "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타냈을 수 있거나 또는 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는" 것이란, 개체가 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 장애의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖지 않는 개체보다 더 높은 장애 발병 확률을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 임상 병리상태의 과정 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변경시키도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는, 예를 들어, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 장애와 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상이 완화 또는 제거되면, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다. 예를 들어, 질환으로 인한 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질 향상, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량 감소, 및/또는 질환 진행의 지연을 비제한적으로 포함하여, 염증성 질환과 연관된 1종 이상의 증상이 완화 또는 제거되면, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다.
"유효량"은, 적어도, 치료 또는 예방 결과를 포함한 목적하는 또는 지시된 효과를 달성하기 위해, 필요한 투여량에서 및 필요한 시간 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 유효량은 1회 이상의 투여로 제공될 수 있다.
"치료 유효량"은, 적어도, 특정한 장애의 1종 이상의 징후 또는 증상의 측정가능한 개선을 이루기 위해 요구되는 최소 농도이다. 본원에서 치료 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 치료의 임의의 유해한 효과를 능가하는 양이다.
용어 "안구주위"는 안검 및 안와의 외측 영역을 포함한, 안구를 둘러싸지만 안와 내에 있는 부위를 지칭한다.
"안와주위선"은 안구 주위의 부위에 있는 선 예컨대, 예를 들어, 마이봄선, 누선, 및/또는 부누선이다.
실시예
실시예 1: 안내압 (IOP) 및 눈물 생성에 대한 화학식 I의 화합물을 사용한 치료의 효과
화학식 I의 화합물은 항염증 활성을 갖는 플루오린화 글루코코르티코이드이다 (미국 특허 번호 7,288,536 참조). 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체-매개 전사억제 활성의 다양한 인간 시험관내 검정에서 거의 완전한 효능작용을 제시하였고, 글루코코르티코이드 수용체-매개 전사활성화의 수많은 검정에서 부분 반응을 제시하였다. 생체내에서, 화학식 I의 화합물은 마우스 및 래트에서의 폐 염증 모델에서 기관내 투약 이후 강력한 항염증 활성을 나타내었고, 마우스에서의 국소 지연형 과민성 귀 염증, 티로신 아미노트랜스퍼라제 유도, 및 만성 집먼지 응애 모델에서 플루티카손 프로피오네이트 (FP)와 유사한 활성을 제시하였다. 인터류킨-1β (IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α (TNFα)는 NFκB 경로의 활성화를 통해 다양한 세포 유형으로부터의 염증유발 시토카인 인터류킨-6 (IL-6) 및 인터류킨-8 (IL-8)의 방출을 자극한다. FP 및 화학식 I의 화합물은 다수의 시스템 (A549, HeLa, MG63, 16HBE 및 H9 세포주)에 걸쳐 이러한 활성화를 강력하게 및 효율적으로 전사억제할 수 있다. 이들은 안구주위선의 이상 염증을 가진 환자에서 상승되는 동일한 염증 마커이다 (DEWS, 2007).
안내압 (IOP)에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 시험하기 위해, 섬유주 (TM)에 대한 선행 광응고 (레이저) 시술에 의해 유도된 단안 (OS) 고안압증을 가진 8마리의 암컷 시노몰구스 원숭이를, 연구를 시작할 때 11 내지 14년령인 것으로 사용하였다. 레이저 유도된 고안압증은 연구 동물에서 적어도 9년 전에 유발되었다. 동물 및 치료를 4x4 반복 윌리암스-유형 라틴 정방 설계 레이아웃에 따라 무작위화하였다. 1 내지 8의 수의 무작위 배정 후, 8마리의 영장류를 4개 치료군 (A-D)에 각각 2마리씩 무작위화하였으며, 여기서 모든 데이터가 수집되고 데이터베이스에 입력될 때까지 조사자에게 치료가 공개되지 않았다. 치료군 A-D는 하기와 같았다: 화학식 I의 화합물 (위약 비히클 중 10 mg/mL 현탁액), 마프라코라트 (위약 비히클 중 10 mg/mL 현탁액), 맥시덱스(Maxidex)® (1 mg/mL), 및 위약 대조군.
국소 양안 치료를 무작위화된, 맹검 교차 포맷으로 실시하였다. 모든 4종의 치료를 각각 4-주 치료 기간 동안 치료군당 2마리의 동물에서 병렬 조사하였다. 배정된, 맹검 제제 (A, B, C, 또는 D)를 1일 3회 (TID; 8:30 am, 1 pm 및 5 pm) 25 μL 부피로 양쪽 눈 (OU)에 투여하였다. 치료 기간을 국소 치료가 존재하지 않는 4-주 휴약/회복 기간에 의해 분리하였다. 제1 기간 (기간 1)은, 모든 동물이 위약을 국소로 TID 제공받는 2-주 준비 기간이 선행되었다.
의식이 있는 동물을 맞춤-설계된 의자에 앉히고, IOP를 양쪽 눈에서 프로파라카인 히드로클로라이드 (0.13%)의 국소 적용 후에 공기안압계 (클래식 30, 라이헤르트 드퓨(Reichert Depew))로 측정하였다 (도 1). 각각의 눈에 대해 2 내지 3회 측정을 실시하고 평균하였다. 데이터를 저장하고 보관하였다. 준비 기간 및 치료 기간 동안, 일간 IOP를 1주에 2회 대략 8:30 am, 1 pm, 및 5 pm에 결정하였다. 각각의 동물을 대해 양안 안압측정 직후에, 적절한 약물 제제 A, B, C, 또는 D의 국소 점적주입이 이어졌다. 휴약 기간 동안, 일간 IOP를 1주에 1회 대략 8:30 am, 1 pm, 및 5 pm에 양쪽 눈에서 측정하였다. 놀랍게도, 4주에 걸친 화학식 I의 화합물을 사용한 국소 치료는 영장류에서 증가된 IOP를 초래하지 않았다 (도 1). 실제로, 화학식 I의 화합물로 치료된 눈에서의 IOP는 비히클 단독으로 치료된 눈과 유사하였고, 덱사메타손 치료보다 유의하게 낮았으며, 이는 화학식 I의 화합물이 국소 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손)와 전형적으로 연관된 IOP 증가를 야기하지 않는다는 것을 입증한다.
다음에, 화학식 I의 화합물을 사용한 치료의 눈물 생성에 대한 효과를 조사하였다. 토끼를 구속 장치에 위치시키고, 아트로핀 술페이트 1% 안과용 용액 (30 μL)을 1일에 4회 각각의 눈의 하부 결막낭으로 점적주입하였다. 아트로핀 술페이트의 각각의 용량의 투여로부터 15분 후에, 각각의 눈에 활성 성분을 함유하는 점안제, 비히클, 또는 염수 30 μL를 제공하였다. 이어서, 눈물 부피를 쉬르머 시험에 의해 평가하였다 (도 2). 쉬르머 스트립을 60초 동안 후방 (즉, 이측) 하부 원개에 조심스럽게 위치시키고, 젖은 영역을 눈물 부피의 지수로서 밀리미터 단위로 판독하였다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 7일 동안 안구 표면으로 생체내 투여될 때, 안구 건조 질환의 모델에서 국소 덱사메타손과 유사하게 눈물 생성에서의 감소를 방지하였다 (도 2).
종합하면, 본원에 제시된 데이터는 화학식 I의 화합물이 안구 건조 질환을 치료함에 있어서 국소 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손과 동등하게 유효하지만, 눈으로의 코르티코스테로이드 화합물의 투여와 전형적으로 연관되는 증가된 IOP의 부정적 부작용을 유도하지 않는다는 것을 입증한다. IOP에 대한 효과의 부재는 다른 스테로이드 예컨대 덱사메타손과 비교 시, 화학식 I의 화합물의 개선된, 바람직한 안전성 프로파일을 지시한다.
실시예 2: 안구주위 크림 제제의 특징의 결정
본 연구를 위한 2 중량% API를 함유하는 크림의 제조를 위해 하기 활성 제약 성분 (API)을 크림 비히클과 혼합하고, 시험 전에 24시간 동안 실온에서 정치해 두었다. 시클로스포린 A (샘플 A), 로테프레드놀 에타보네이트 (샘플 B), 덱사메타손 (샘플 C), 케토롤락 트로메타민 (샘플 D), 가티플록사신, USP (샘플 E), 겐타미신 술페이트 (샘플 F), 프레드니솔론 (샘플 G), 플루르비프로펜 (샘플 H), 아지트로마이신 2수화물 (샘플 J), 트리암시놀론 아세토니드 (샘플 K), 및 독시시클린 히드로클로라이드 (샘플 L). 비히클 크림은 48% w/w 백색 연질 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.0546% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수를 포함하였다. 화학식 I의 화합물을 하기 최종 조성으로 크림에 혼입하였다: 2% w/w 화학식 I의 화합물, 46% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수.
흐름 시각화 연구의 결과는 정성적이며, 각각의 샘플 및 각각의 시험 조건에 대해 사진에 의해 기록되었다. 광구 일회용 피펫을 사용하여, 대략 1 ml의 2% API-함유 크림의 소량의 분취물을 15x45mm 킴블 1-dram 유리 바이알에 넣었다. 바이알을 캡핑하고, 상기 단락에 언급된 바와 같이, 유리 바이알 상에 A 내지 L로 라벨링하였다. 각각의 시험을 위해, 샘플 바이알을 2 또는 3개 바이알의 세트로, 37℃에서 온도조절된 동심 레오미터 컵에 넣고, 최소 10분 동안 37℃에서 평형화시켰다. 10분 후에, 샘플 유리 바이알을 제거하고, 유체 표면 또는 메니스커스를 적색 라인으로 표시하고, 전도시키고, 37℃ 레오미터 컵에 다시 넣었다. 2분 및 5분의 2개의 시간 기간에, 바이알을 제거하고, 사진을 찍어 크림의 임의의 이동을 기록하였다.
비히클 크림 및 2% 화학식 I의 화합물 크림으로의 예비 측정이 고점도 폴리부텐 표준물 N62000과 비교하여 이루어졌다. 비히클 크림 및 2% 화학식 I의 화합물 크림은, 벌크 흐름이 관찰된 N62000 고점도 중합체 표준물과 대조적으로, 37℃에서 2 및 5분 시점에 식별가능한 흐름을 제시하지 않았다 (도 3a). 동일한 절차를 상기 열거된 11종의 화합물로부터 제조된 2% API-함유 실험용 크림 샘플에 대해 사용하였고, 또한 37℃에서 시험하였다. 이러한 단순한 시험은 11종의 제조된 2% API-함유 크림 중 어느 것도, 도 3b에서 3종의 크림에 대해 제시된 바와 같이, 지정된 시험 조건 하에 임의의 식별가능한 흐름을 나타내지 않았다는 것을 제시한다. 요약하면, 37℃에서의 항복 응력이 명백하게 시험 조건 하에 중력의 영향을 받는 흐름을 막기에 충분히 강하다.
응력 이완 항복 응력 시험은 레오미터 및 25 mm 원추 및 평판 상에서의 10% 단계 변형 응력 이완 측정을 이용하였다. 이러한 시험은 t=0에서 샘플에 단계 변형으로서 순간 운동을 적용하고, 후속적으로 전단 응력 이완을 측정한다. 뉴턴 유체의 경우에는, 이완이 즉각적이다. 비-뉴턴 유체의 경우에는, 0으로의 이완이 일어나는 이완 시간의 분포로 지연된 응력 이완이 있을 수 있다. 항복 응력을 갖는 비-뉴턴 재료는 0이 아닌 응력 이완으로의 이완 시간의 분포 - 또는 무한 이완 시간을 제시할 것이다. 이는 항복 응력에 상당한다. 시험을 25 및 37℃ 둘 다에서 수행하였다.
울티마 백색 페트롤라툼을 사용한 측정을 비히클 크림 및 화학식 I의 화합물 및 상기 기재된 11종의 API의 2% API-함유 크림과 비교하였다. 모든 제조된 2% API 크림, 비히클 크림 및 울티마 백색 페트롤라툼은 이들 단계 변형 응력 이완 측정에 의해 결정 시 항복 응력을 나타내었다. 데이터는 약간의 변동성이 있다. 이는 각각의 비히클 크림 중의 API의 불충분한 혼합, 혼합 동안의 공기 포집, 본 연구에서 사용된 API의 입자 크기, 및 다른 인자로 인한 것일 수 있다. 분산의 기원에 상관없이, 각각의 2% API-함유 크림은 항복 응력을 나타내었다. 비히클 크림 및 백색 페트롤라툼도 마찬가지였다. 곡선 (도 4a-d에서의 일부 예)은 0이 아닌 전단 응력 값으로의 응력 이완을 매우 일관되게 제시한다. 크림이 전단에 상당히 민감하다는 것을 주목하면서, 울티마 페트롤라툼을 포함하여, 25 및 37℃ 둘 다에서의 각각의 시험의 각각의 샘플에 대한 결과가 하기 표 (표 1)에 요약되어 있다; 1-5회 반복.
표 1
Figure pct00002
비교를 위한, 비히클 크림에 대한 항복 응력 값 (Pa 단위)은 25 및 37℃에서 각각 4.1, 3.3, 2.9 및 1.0, 1.0, 1.5였다 (각각 3회 반복). 2% 화학식 I의 화합물 크림에 대한 항복 응력 값 (Pa 단위)은 25 및 37℃에서 각각 2.2, 2.8 및 1.0, 0.9, 0.9였다 (각각 2-3회 반복). 비교를 위한, 고점도 폴리부텐 N62000 표준물에 대한 응력 이완 함수는 실온에서 1초 이내에 0으로의 급속한 감쇠를 제시하였다.
샘플 F 및 G를 제외한 모든 샘플에 대해, 항복 응력은 온도가 25℃에서 37℃로 증가함에 따라 감소한다. 울티마 페트롤라툼의 항복 응력은 2% API-함유 또는 비히클 크림 샘플보다 훨씬 높으며, 이는 울티마 페트롤라툼의 접촉 표면, 예컨대 안검 상으로의 보다 어려운 퍼짐성을 지시한다. 모든 2% API 크림은 신장 점도 거동을 제시하며 변형 점조화가 발생할 수 있다. 이는 접촉 표면 상에서의 증가된 응집성에 기여할 수 있는 재료 특성이며, 추가로 중력의 영향을 상쇄시키고 흐름을 제한한다. 보다 중요하게는, 신장 점도는 물리적 안정성을 증진시켜, 활성 성분의 침강을 방지할 수 있다. 이들 데이터는 모든 크림 제제가 연고와 비교하여, 의도된 표면 (안검)으로의 적용을 용이하게 할 것임을 시사한다. API-함유 크림 및 비히클 크림의 보다 낮은 항복 응력 때문에, 이들 제제는 페트롤라툼 단독에 비해 소비자가 사용하고 적용하기가 더 용이할 것이다. 대조적으로, 고점도 중합체 예컨대 N62000은 본 발명에 적합할 것 같지 않다. 데이터는 접촉 표면, 예컨대 안검에 적용하기가 용이하고 안검 적용 이후에 흐르지 않으므로 제제가 안구 표면 상으로 흐르는 것을 방지하는 크림 제제를 개발하고자 하는 목표가 본 발명의 제제로 달성되었다는 것을 분명하게 제시한다.
실시예 3: 안구주위 크림의 피부 침투
프란츠-유형 확산 셀 (FDC)에 탑재된 인간 사체 피부를 사용하는 시험관내 피부 침투 모델을 선택하여, 표피 표면에 2% 크림으로서 적용된 화학식 I의 화합물의 피부 투과를 결정하였다. 수용 유체 중으로의 경피 플럭스를 제제의 적용 후 46시간의 기간에 걸쳐 측정하였다. 46-시간 인큐베이션 기간이 끝나면, 피부를 확립된 방법에 기반하여 테이프로 벗겨내어 가열 박리하고, 화학식 I의 화합물의 농도를 잔존 표피 및 진피에서 측정하였다. 적용된 제제는 2% w/w 화학식 I의 화합물, 46% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수로 구성되었다. 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수로 구성된 비히클 크림을 또한 음성 대조군으로서 시험하였다.
대략 250 μm의 두께로 피부채취된, 단일 공여자의 후방 하지로부터의 인간 사체 피부를 상업적 공급원으로부터 입수하였고, 대략 2 cm x 2 cm의 조각으로 절단하여, 각각의 이러한 조각을 0.55 cm2 확산 면적 및 3.3 mL 리시버 부피를 갖는 FDC에 탑재하였다. 각질층 및 진피를 각각 공여 및 수용 구획과 접촉하도록 하였다. 무결성 체크 (임피던스 분석) 이후, 크림 샘플 10 μL를 각각의 FDC의 표피 표면에 적용하였다. 수용 유체 (0.01 wt% Na 아지드 및 1 wt% 브리즈 020을 함유하는 포스페이트-완충 염수 pH 7.4로 구성됨)의 분취물을 시험 물품의 적용 후 4, 8, 24 및 46시간에 샘플링하고, 샘플 분석 때까지 냉장 보관하였다. 46-시간 기간이 끝나면, 각각의 피부 샘플의 표피 표면을 깨끗이 닦아내고, 1:1 부피의 물/에탄올 혼합물 200 μL를 사용하여 2회 세척하였다. 이어서, 피부를 킴와이프를 사용하여 가볍게 두드려 건조시키고, 셀로판 테이프를 사용하여 3회 테이프로 벗겨내어 각질층의 최외각 층을 제거하였다. 이어서, 잔존 피부를 표피 및 진피 구획으로 분할하였다. 화학식 I의 화합물을 24시간 동안 40℃에서 1:1 부피의 DMSO/이소프로판올 혼합물 3 mL로 추출하였다.
피부 및 수용 유체 샘플 각각에서의 화학식 I의 화합물을 검출하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피 UV ("HPLC-UV") 분석 방법 및 LC-MS/MS 방법을 구현하며, 이동상 A (1000 mL LC-MS 등급 물 중 0.05 mL 트리플루오로아세트산 (TFA)) 및 B (1000 mL LC-MS 등급 아세토니트릴 중 0.05 mL TFA)를 이용하였다. LC-MS/MS 방법에서의 화학식 I의 화합물에 대한 정량 하한 수준 (LLOQ)은 6-10 ng/mL의 범위에 있는 것으로 결정되었다.
표피 및 진피, 및 각각의 시점에서의 수용 유체 내 화학식 I의 화합물의 누적량이 도 5에 제시되어 있다. 비히클 크림을 사용한 음성 대조군이 또한 제시되어 있다. 화학식 I의 화합물은 단지 표피에서 2.89+/-0.32 μg/cm2로, 진피에서 0.73+/-0.21 μg/cm2로 검출되었으나, 경피 수용 유체 중에서는 검출되지 않았다. 낮은 수용해도 (수용 유체 중 화학식 I의 화합물의 용해도 한계가, 실험 전반에 걸쳐 싱크 조건을 유지하기에 충분한 대략 35.8 μg/mL인 것으로 결정되었음)를 갖는 친지성인 화학식 I의 화합물을 사용하여, 데이터는 친수성 구획, 예컨대 수용 유체에 비해 지질 함유 구획, 예컨대 조직으로 훨씬 우선되는 화학식 I의 화합물의 분배를 매우 분명히 입증한다. 이러한 특징은 아마도 일반적인 안검의 지질 함유 구획, 예컨대 마이봄선, 마이봄, 및 다른 지방성 구조가, 이들이 안구주위로 투여된 친지성 화합물을 위한 약물 데포 및 안구 표면으로의 "연장 방출" 전달 메카니즘 (마이봄을 통해)이 되도록 하기에 이른다.
실시예 4: 안구주위 크림 투여 이후의 안구 및 전신 노출
먼저 최대 허용 용량의 양을 결정하기 위해, 2마리의 한포드 미니피그에게 크림 (2% w/w 화학식 I의 화합물, 46% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수로 구성됨)을 4일에 걸쳐 상승 용량 (25, 50, 75, 100 μL)으로, 한쪽 눈의 상안검 및 하안검에 국소로 대략 6시간 간격으로 1일-2회 (BID) 투약하여, 안구 및 진피 내약성 및 각각의 안검에 대한 크림 제제의 최대 실현가능한 양을 결정하였다. 평가된 연구 변수는 사망률, 질병 또는 치료에 대한 반응의 임상 관찰, 변형된 해켓 맥도날드(Hackett McDonald) 등급화 시스템을 사용한 안구 관찰, 및 진피 드레이즈(Draize) 점수였다. 크림은 BID 투여된 모든 4 용량에서 일반적으로 내약성이 좋았다. 적용의 용이성 및 안구 표면으로의 크림 전달의 최소한의 위험 때문에, 안검당 75 μL 용량의 양이 최대 실현가능한 용량의 양인 것으로 결정되었으며, 이는 제제가 안구 표면 상으로 점적되거나, 흐르거나 또는 흘러내리지 않도록 하면서 시험 물품 제제의 얇은 층으로 전체 미니피그 안검을 덮었다. 이어서, 75 μL 용량의 양을 후속 연구에 사용하였다.
안검으로의 국소 크림 투여 이후의 안구 노출 및 약동학을 결정하기 위해, 2%의 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림을 8마리의 한포드 미니피그의 안검에, 총 15회의 국소 투약을 위해 7일 동안 BID 적용하고 제8일에 1회 추가 적용하였다. 제8일의 최종 용량 후, 각각 2마리의 동물을 최종 용량 후 2, 4, 8 및 24시간에 안락사시키고, 눈을 하기 조직 및 체액으로의 해부를 위해 적출하였다: 안검 (안검 결막 포함), 안구 결막, 각막, 홍채/모양체 (ICB), 및 안방수 (AQH). 혈장을 또한 수집하였다 (제1일 및 제8일의 용량 적용 전, 및 안락사 전). 마이봄을 수집하는 시도는 포기하는 것으로 결정되었는데, 이는 안검연으로부터 압출가능한 양이 아주 적은 것으로 밝혀졌고, 안검의 조작/문지름/압착을 통한 마이봄 압출 절차가 안검 조직을 훼손시켜 추가의 분석에 사용할 수 없게 할 것이기 때문이다. 마이봄은 친지성 화합물을 위한 데포로서 작용할 수 있는 안검의 단 하나의 지질 구획인 것으로 간주되었다. 그 밖에 마이봄선 및 다른 지방성 조직이 있다. 관으로부터 마이봄을 압출하려고 시도함으로써, 안검 자체를 추가의 분석에 사용할 수 없게 하면, 안검의 다른 잠재적인 지질 구조에서의 약물 함량의 평가가 가능하지 않았을 것이다. 따라서, 모든 잠재적인 약물 데포를 포착하기 위해 무손상 조직으로서의 안검에서 약물 노출을 평가하는 것으로 결정되었다.
i) 혈장 및 안방수; ii) 안구 결막, 각막, ICB; iii) 안검에서의 화학식 I의 화합물의 결정을 위해 3가지의 상이한 추출 및 분석 방법이 개발되었다. 검정 범위는 각각 0.1 - 100 ng/mL, 1-1000 ng/g, 및 1-1000 ng/g이었다. 간략하게, 분석 방법은 하기와 같았다: i) 혈장 및 안방수 표준물은 각각 미니피그 및 토끼의 것이었음; ii) 안구 결막, 각막, ICB 표준물은 토끼 각막이었음; iii) 안검 표준물은 돼지 피부였음. 분석 목적을 위한 내부 표준 작업 용액은 각각의 샘플에 첨가된 1% 포름산 (v/v)을 함유하는 아세토니트릴 중 20.0 ng/mL의 화학식 I의 13C2, 15N-표지된 화합물로 구성되었다. 조직/체액 샘플 추출 절차는 i) 혈장/안방수 샘플; ii) 아세토니트릴 중 안구 결막, 각막, ICB 균질화; iii) 37℃에서 1.5시간 동안 1:1의 아세토니트릴:수산화암모늄 용액 중 안검 소화를 수반하며, 그 후 아세토니트릴 첨가, 균질화, 및 포름산으로의 중화가 이어지고; 모든 경우에 내부 표준 작업 용액의 첨가, 볼텍싱 및 원심분리가 이어졌다. 이어서, 샘플의 분석을 이동상 A (0.1% 포름산을 함유하는 물) 및 B (0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴)를 이용하는 LC-MS/MS로 수행하였다.
7.5일에 걸친 15회의 국소 적용 후에, 최종 적용 후의 화학식 I의 화합물의 최고 안구 노출 수준을 안검 조직 (최종 용량 후 4시간에 30613 ng/g의 최고 평균 농도), 그 다음에 안구 결막 (최종 용량 후 4시간에 1931 ng/g의 평균), 각막 (최종 용량 후 8시간에 452 ng/g의 평균), ICB (최종 용량 후 24시간에 20.48 ng/g의 평균), 및 안방수 (최종 용량 후 8시간에 5.81 ng/g의 평균)에서 검출하였다 (도 6). 모든 조직에서, 이들 농도 범위는 총 측정된 농도의 대략 1/100인 "유리" 약물 농도를 초래하는 대략 99%의 높은 단백질 결합을 고려하여도, 화학식 I의 화합물의 약리학적 활성 농도를 나타낸다. 예상외로, 각각의 구획에서의 노출 수준은 최종 안구주위 용량 적용 후 최대 24시간 동안 거의 일정하게 유지되었다. 이러한 노출 프로파일은 전형적인 점안제 적용의 것과는 매우 상이하며, 적어도 24-시간 기간에 걸쳐 하류 구획 (결막, 각막, ICB, 안방수)으로 "공급하는" 안검에서의 약물 데포를 강력히 시사하는 것이다. 화학식 I의 화합물에 대해 상기 언급된 피부 투과 연구에 의해 증명된 바와 같이, 친지성 화합물이 지질 구획으로 우선적으로 분배되며 수성, 친수성 구획으로는 분배되지 않기 때문에, 안검의 지질 구조 (예를 들어, 마이봄선, 마이봄, 다른 지방성 조직)는 안구주위로 전달된 약물을 위한 약물 데포로서 작용하며, 여기서 마이봄은 마이봄선에 의해 지속적으로 생산되어 각막 표면으로 분비되므로 약물 전달 비히클이 되는 것으로 결론지을 수 있다. 이들 결론은 화학식 I의 화합물의 친지성 특성과 관련되고 그에 부합되는 것이므로, 이에 따라, 동등하지는 않더라도 유사하게 일반적으로 다른 모든 친지성 화합물에도 이어지는 것으로 예상된다.
게다가, 친지성 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 안구주위 투여 이후의 이러한 24-시간 노출 프로파일은 1일-1회 적용 레지멘으로 이어지고, 이는 스테로이드 또는 다른 점안제를 매일 최대 4 내지 6회 또는 그 초과로 투여하도록 종종 요구되는 환자에게 주요한 이익을 나타낸다. 1일-1회 적용 레지멘은, 보다 빈번하게 투여되어야 하는 점안제에 비해 환자에게 개선된 안전성 및 편의성을 제공한다.
안구주위 적용의 추가의 중요한 이익은 점안제 적용과 비교하여 광범위한 약물 용량의 전달의 관점에서 훨씬 큰 유연성을 허용하는 보다 큰 투약 부피이며, 이는 점안제를 사용하는 것보다 더욱 많은 약물이 1일-1회 적용될 수 있는 것을 가능하게 하여, 상기 언급된 환자 이익으로 이어진다. 점안제의 부피는 각 눈에 대한 투여당, 전형적으로 대략 30 μL 부피, 또는 일부 경우에는 최대 대략 40 μL 부피로 제한된다. 각각의 안검에 대해 75 μL 안구주위 투약 부피, 또는 눈당 150 μL는 투여당 적어도 4배 더 큰 용량 부피에 해당한다.
상기 기재된 바와 같은 보다 큰 투약 부피 이외에도, 안구주위 적용의 또 다른 추가의 이익은 보다 큰 백분율의 약물이 안구 표면에서 표적 조직으로의 전달에 이용가능하다는 것이다. 점안제 적용은 특히 점안제 제제의 일부로서 적용된 API의 단지 적은 분율만을 전달하는 것으로 공지되어 있다. 그 이유는 안구 표면에 적용된 점안제가 비루관을 통해 안구 표면으로부터 급속히 배출되며, 이로써 전달된 점안제에 함유된 그의 API "페이로드"의 약 최대 1%만을 안구 표면 조직 (각막 및 결막)으로 전달하는 것으로 이해되기 때문이다. 대조적으로, 안구주위 투여는 안구주위 제제에 함유된 API의 본질적으로 100% 또는 거의 100%를 안검 조직으로 전달한다. 국소로 적용된 점안제와 비교하여 안구주위로 적용된 제제의 보다 큰 전달 부피와 함께, 안구주위 경로는 국소 점안제 경로에 비해 안구 표면 조직으로의 API의 막대한 투약 이점을 나타낸다.
본 연구에서 화학식 I의 화합물에 대한 혈장 노출 (최종 안구주위 적용 후 최대 24시간 동안)은 가변적이지만, 일반적으로 낮거나 또는 0.1 ng/mL의 정량 하한 미만이다 (도 6). 최고 혈장 농도인, 2.22 ng/mL가 최종 제8일 용량 이후 24시간에 관찰되었다. 이러한 결과는 7.5일의 다중 국소 안검 적용 후에 전신 축적이 전혀 없거나 또는 매우 낮았다는 것을 지시하였다.
혈장 노출을 또한 미니피그의 또 다른 7-일 연구에서 결정하였다. 화학식 I의 화합물을 크림 중에 4% w/w 및 6% w/w로 제제화하며, 이는 각각 44% w/w 또는 42% w/w 백색 페트롤라툼, 및 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 q.s. 정제수로 추가적으로 구성되었다. 크림 제제를 각각의 농도에 대해 3마리의 미니피그의 우측 눈의 상안검 및 하안검에 안검당 75 μL의 용량 부피로, 6일 동안 8-시간 간격으로 1일 3회 (TID) 및 제7일 아침에 1회 안구주위로 적용하였다. 이어서, 화학식 I의 화합물의 혈장 수준을 최종 투약 후 최대 7일 동안 평가하였다.
한포드 미니피그의 한쪽 눈의 상안검 및 하안검으로의 4% (18 mg/눈/일) 및 6% (27 mg/눈/일) 화학식 I의 화합물 크림의 진피 투여는 내약성이 좋았다. 체중, 임상 관찰, 안압측정 (안내압), 혈액학, 또는 혈청 화학에 대한 시험 물품-관련 효과는 전혀 없었다.
18 mg/눈/일 및 27 mg/눈/일의 화학식 I의 화합물 크림의 다중 용량을 제공받은 암컷 미니피그에서, 화학식 I의 화합물에 대한 혈장 TK 파라미터 (Cmax, Tmax, AUC최종, AUC0-24)는 낮고 가변적이었다. 혈장 농도는 최종 투여된 용량 후 적어도 2 내지 7일 동안 지속되었다.
데이터에 의해, 안구 약물 데포 (안구주위 크림 적용 이후 7일 동안 확립됨)가, 일부 동물에서, 화학식 I의 화합물의 전신 수준이 최종 안구주위 크림 적용 후 최대 7일 동안 측정될 수 있도록 하는 연장된 시간 기간에 걸쳐 약물을 방출하는 것으로 시사되기 때문에, 이는 아주 흥미로운 예상외의 발견이다. 개념적으로, 이들 발견은 마이봄선/마이봄 약물 데포로부터 전신 순환으로의, 또한 아마도 안구 표면으로의 연장된 전달과 전적으로 일치한다.
실시예 5: 제조 방법
안구주위 적용은, 제제 중 보존제의 존재 또는 부재와 상관없이, 안과용 약물 제품을 위한 멸균 제조 방법을 필요로 한다. 도 7에 약술된 바와 같은 제조 방법은, 각각 적절한 멸균 공정, 예컨대 여과, 가열, 감마선 또는 베타선 또는 알파선 조사, 또는 다른 공정에 의해 개별적으로 사전멸균된 친수성 및 친지성 구성요소의 무균 조건 하에서의 조합에 기반한다. 사전멸균된 API (가열, 감마선 또는 베타선 또는 알파선 조사, 또는 다른 공정)는 사전멸균된 친지성 구성요소 중으로 적절한 혼합 공정을 사용하여 적절한 온도에서 혼입된다. 이어서, 이러한 친지성 구성요소는 사전멸균된 친수성 구성요소와 적절한 온도에서 적절한 공정, 예컨대 교반, 진탕, 볼텍싱, 초음파처리 등을 사용하여 미리 결정된 혼합 속도로 혼합된다. 이어서, 최종 혼합물은, 임상적 용도를 위해서든 또는 상업적 용도를 위해서든, 최종 약물 제품을 위한 적절한 용기 내로의 충전 공정에 필요한 적절한 온도로 냉각되도록 한다.
한 실시양태로서, 본 출원 및 도 7에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 크림의 제조 방법은 API를 혼입하기 위한 고속 균질화 절차 및 친지성 및 친수성 구성요소를 조합하기 위한 완만한 혼합/교반 절차를 필요로 한다. 동일한 실시양태에서, 친지성 구성요소는 API, 예컨대 화학식 I의 화합물의 혼입, 및 친수성 구성요소와의 혼합 공정을 위해 55-60℃로 가열된다. 이어서, 최종 생성물은 임상 연구 또는 상업적 용도를 위해 최종 용기 내로의 충전 전에 30℃ 아래로 천천히 냉각된다.
다른 실시양태에서, 친지성 구성요소는 여과에 의한 멸균 절차에 적합하게 하기 위해 상기 구성요소를 액화시키는데 필요한 온도로 가열되거나, 또는 전혀 가열되지 않는다. 이는 1-10℃, 10-20℃, 20-30℃, 30-40℃, 40-50℃, 50-60℃, 60-70℃, 70-80℃, 80-90℃, 90-100℃, 100-110℃, 110-120℃, 120-130℃, 130-140℃, 140-150℃, 150-160℃, 및 160-170℃의 온도 범위를 포함한다.
다른 실시양태에서, API의 혼입은 1-10℃, 10-20℃, 20-30℃, 30-40℃, 40-50℃, 50-60℃, 60-70℃, 70-80℃, 80-90℃, 90-100℃, 100-110℃, 110-120℃, 120-130℃, 130-140℃, 140-150℃, 150-160℃, 및 160-170℃의 범위 내의 특정한 온도에서 저속, 고속, 또는 중간 혼합 속도를 필요로 한다. 이러한 공정은 혼합, 진탕, 교반, 볼텍싱, 초음파처리 등을 포함한다.
다른 실시양태에서, 친수성 및 친지성 구성요소의 혼합은 실온 또는 1-10℃, 10-20℃, 20-30℃, 30-40℃, 40-50℃, 50-60℃, 60-70℃, 70-80℃, 80-90℃, 90-100℃, 100-110℃, 110-120℃, 120-130℃, 130-140℃, 140-150℃, 150-160℃, 및 160-170℃의 온도 범위에서 달성된다.
다른 실시양태에서, 최종 생성물은 이어서 임상 연구 또는 상업적 용도를 위해 최종 용기 내로의 충전에 필요한 온도로 천천히 또는 급속히 냉각된다. 이러한 냉각 공정은 저속, 고속 또는 중간 속도로의 혼합을 필요로 하거나, 또는 혼합을 전혀 필요로 하지 않는다.

Claims (77)

  1. 대상체에게 제14항 내지 제76항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안구 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상의 예방적, 완화적 또는 치료적 경감을 제공하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 인간 또는 비-인간 동물인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안구 질환이 안구주위선의 염증, 마이봄선염, 안구 건조 질환, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 안구건조증, 눈물막의 항상성 상실, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 뉴런 감각 이상, 마이봄선 기능장애, 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 전방 안검염, 후방 안검염, 박테리아 감염, 녹내장, 고안압증, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 대상체의 안와의 상부 외측 영역을 포함한, 대상체의 안검의 바깥 부분에 국소로 투여되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 제약 조성물이 대상체의 상안검 및/또는 하안검의 바깥 부분에 국소로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 마이봄선을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1일에 1, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 그 초과, 24주, 36주, 48주 또는 그 초과 동안 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 연장된 투여가 대상체에서 유해한 안구 사건을 초래하지 않는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유해한 안구 사건이 상승된 안내압, 백내장, 안구 감염, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체에게 전신으로 전달되지 않는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체의 안구 표면으로 직접적으로 전달되지 않는 것인 방법.
  14. 하기를 포함하는 제약 조성물로서:
    a) 친지성 화합물의 치료 유효량; 및
    b) 대상체의 1종 이상의 안와주위선으로의 친지성 화합물의 안구주위 경피 전달에 적합화된 제약상 허용되는 담체;
    여기서 제약 조성물은 특히 안구주위 전달을 위해 제제화되는 것인
    제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체에게 전신으로 전달되지 않는 것인 제약 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체의 눈물 또는 눈물관으로 전달되지 않는 것인 제약 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 대상체의 안구 표면으로 직접적으로 전달되지 않는 것인 제약 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 액체 국소 안구 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 아닌 것인 제약 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 안와주위선이 마이봄선, 누선, 부누선, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 마이봄선을 통해 대상체의 안구 표면으로 전달되는 것인 제약 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 스테로이드인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 스테로이드가 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 테스토스테론, 및 그의 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 포함하는 것인
    Figure pct00003

    제약 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 스테로이드가 화학식 I의 화합물, 디플루프레드네이트, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 및 그의 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 화학식 I의 화합물인 제약 조성물.
  25. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 항생제인 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 항생제가 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 및 테트라시클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 항생제가 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 및 술프아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  28. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 면역조정 약물인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 면역조정 약물이 칼시뉴린 억제제 및 탈리도미드 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 면역조정 약물이 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  31. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 인테그린 길항제인 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 인테그린 길항제가 리피테그라스트, GW559090, 및 그의 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  33. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 항염증제인 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 항염증제가 오메가 3 지방산 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 오메가 3 지방산이 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  36. 제34항에 있어서, NSAID가 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  37. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물이 항녹내장제 또는 항고안압증제인 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 항녹내장제 또는 항고안압증제가 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  39. 제14항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 0.001% 내지 약 10% 중량/중량 (w/w), 약 0.0001% 내지 약 10% 중량/중량 (w/w), 또는 약 0.0001% 내지 약 5% 중량/중량 (w/w)의 농도로 친지성 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  40. 제14항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 약 0.01% 내지 약 2% w/w의 농도로 스테로이드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  41. 제14항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 스테로이드의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 추가적인 스테로이드가 화학식 I의 화합물, 플루오시놀론, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 테스토스테론, 및 그의 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 친지성 화합물 및 추가적인 스테로이드가 상이한 것인 제약 조성물.
  44. 제14항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항생제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 1종 이상의 항생제가 술폰아미드, 마크롤리드, 클로람페니콜, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 테트라시클린, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 1종 이상의 항생제가 아지트로마이신, 에리트로마이신, 겐타미신, 나타마이신, 네오마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 바시트라신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 옥시플록사신, 클로람페니콜, 독시시클린, 테트라시클린, 그라미시딘, 뮤피로신, 폴리믹신 B, 술프아세트아미드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항생제가 상이한 것인 제약 조성물.
  48. 제14항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 면역조정 약물의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 1종 이상의 면역조정 약물이 칼시뉴린 억제제, 탈리도미드 유사체, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 1종 이상의 면역조정 약물이 시클로스포린 A, 보클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 면역조정 약물이 상이한 것인 제약 조성물.
  52. 제14항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 인테그린 길항제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 1종 이상의 인테그린 길항제가 리피테그라스트, GW559090, 그의 에스테르 유도체, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 인테그린 길항제가 상이한 것인 제약 조성물.
  55. 제14항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항염증제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 1종 이상의 항염증제가 오메가 3 지방산, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 오메가 3 지방산이 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  58. 제56항에 있어서, NSAID가 브롬페낙, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항염증제가 상이한 것인 제약 조성물.
  60. 제14항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항녹내장제 또는 항고안압증제의 치료 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 1종 이상의 항녹내장제 또는 항고안압증제가 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 라타노프로스틴-부노드, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 브리모니딘, 클로니딘, 아프라클로니딘, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 네타르수딜, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 친지성 화합물 및 1종 이상의 항녹내장제 또는 항고안압증제가 상이한 것인 제약 조성물.
  63. 제14항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 현탁액, 오일, 폼, 경피 패치, 스프레이, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 연고가 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스를 포함하는 것인 제약 조성물.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 연고가 61.5% w/w 백색 연질 파라핀, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 5% w/w St. 시클로메티콘-5NF, 5% w/w 라브라솔, 5% w/w 프로필렌 카르보네이트, 2.5% w/w 스테아레트 2, 2.5% w/w St. 유화제 10, 및 2.5% w/w St. 엘라스토머-10을 포함하는 것인 제약 조성물.
  66. 제63항에 있어서, 크림이 수중유 베이스 또는 유중수 베이스를 포함하는 것인 제약 조성물.
  67. 제63항 또는 제66항에 있어서, 크림이 48% w/w 백색 연질 파라핀, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w ST-유화제, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨, 0.05% w/w 시트르산, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 정제수를 포함하는 것인 제약 조성물.
  68. 제63항 또는 제66항에 있어서, 크림이 48% w/w 백색 연질 파라핀, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w 시클로메티콘, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.08% w/w 메틸파라벤, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.046% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 프로필파라벤, 및 정제수를 포함하는 것인 제약 조성물.
  69. 제63항 및 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 크림이 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK)를 포함하는 것인 제약 조성물.
  70. 제63항 및 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 크림이 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 0.02% w/w 벤즈알코늄 클로라이드, 및 정제수를 포함하는 것인 제약 조성물.
  71. 제63항 및 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 크림이 보존제-무함유인 제약 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 보존제-무함유인 크림이 백색 연질 파라핀/페트롤라툼, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, ST-시클로메티콘-5NF, 유화제-10, ST-엘라스토머-10, 이염기성 인산나트륨, 시트르산, 및 정제수를 포함하는 것인 제약 조성물.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 보존제-무함유인 크림이 48% w/w 백색 페트롤라툼, 8% w/w 미네랄 오일, 8% w/w 프로필렌 글리콜, 6.6% w/w ST-시클로메티콘-5NF, 3.3% w/w 유화제 10, 2% w/w ST-엘라스토머-10, 0.06% w/w 이염기성 인산나트륨 무수, 0.05% w/w 시트르산 무수, 및 정제수를 포함하는 것인 제약 조성물.
  74. 제14항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 또는 비-인간 동물인 제약 조성물.
  75. 제14항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안구 질환을 앓고 있는 것인 제약 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 안구 질환이 안구주위선의 염증, 마이봄선염, 안구 건조 질환, 알레르기성 안질환, 국소 보존제 독성, 안구건조증, 눈물막의 항상성 상실, 눈물막 불안정성 및 고장성, 안구 표면 염증 및 손상, 뉴런 감각 이상, 마이봄선 기능장애, 악화된 염증성 안구 표면 질환, 플릭텐성 각막염, 산립종, 전방 안검염, 후방 안검염, 박테리아 감염, 녹내장, 고안압증, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  77. 하기를 포함하는 키트:
    a) 제14항 내지 제76항 중 어느 한 항의 제약 조성물; 및
    b) 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 지침을 포함하는 패키지 삽입물.
KR1020207017401A 2017-11-21 2018-11-21 안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 KR102712798B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762589493P 2017-11-21 2017-11-21
US62/589,493 2017-11-21
PCT/US2018/062298 WO2019104207A2 (en) 2017-11-21 2018-11-21 Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200089703A true KR20200089703A (ko) 2020-07-27
KR102712798B1 KR102712798B1 (ko) 2024-10-04

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020001339A1 (es) 2020-10-23
MA49912A (fr) 2020-06-24
CA3080166A1 (en) 2019-05-31
JP2024056898A (ja) 2024-04-23
US20230372360A1 (en) 2023-11-23
JP7440419B2 (ja) 2024-02-28
WO2019104207A2 (en) 2019-05-31
CN111372564B (zh) 2024-10-15
CN111372564A (zh) 2020-07-03
BR112020008046A2 (pt) 2020-10-27
IL274810A (en) 2020-07-30
AU2018372185A1 (en) 2020-05-14
MX2020005155A (es) 2020-08-20
AU2018372185B2 (en) 2024-05-16
MX2023014877A (es) 2024-04-29
JP2021504451A (ja) 2021-02-15
EP3713544A2 (en) 2020-09-30
WO2019104207A3 (en) 2019-07-04
RU2020116802A (ru) 2021-11-22
SG11202004307UA (en) 2020-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759472B2 (en) Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
US10154959B1 (en) Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion
CA2880027C (en) Progesterone compositions and treatment for eye diseases and disorders
JP6148664B2 (ja) 眼科治療
US20210008079A1 (en) Treatment for dry eye
US20230372360A1 (en) Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
JP2021518352A (ja) チモロールを含む医薬組成物
KR102712798B1 (ko) 안구주위 분비선 또는 안구 표면에서의 이상 염증을 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법
CA3212050A1 (en) Methods and compositions for treating eye diseases
TW201637648A (zh) 淚腺藥物遞輸系統
OA19529A (en) Compositions and methods for treating aberrant inflammation in peri - ocular secretory glands or at the ocular surface.
CA3115664A1 (en) Ophthalmic compositions and methods of use
US20240024228A1 (en) Apremilast Ophthalmic Compositions
Regnier Barriers to Ocular Drug Delivery
CN117320714A (zh) 用于治疗眼部疾病的方法和组合物
WO2024209038A1 (en) Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale
WO2023152644A1 (en) Pharmaceutical composition of lifitegrast and loteprednol etabonate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
GRNT Written decision to grant