CN111372564A - 用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体和/或眼表组织的药学上可接受的运载体。本文还提供了使用此类药物组合物缓解眼部疾病的一种或多种征兆或症状的方法，利用一种或多种睑板腺(和其中的睑脂)作为向眼表递送亲脂性化合物(例如，类固醇)的药物递送系统的方法，以及与之相关的试剂盒。

Description

用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月21日提交的标题为“用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法”的美国临时申请62/589,493的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及适合于眼周透皮递送一种或多种亲脂性化合物的药物组合物；其使用方法；以及包含这种药物组合物的试剂盒。
背景技术
局部滴剂已成为眼保健医生的首选递送方法，特别是对于干眼症，葡萄膜炎，细菌性结膜炎和青光眼等疾病，因为眼表被视为主要的药物递送靶组织。当滴剂击中眼睛时，前段的三个部分(即角膜，结膜和巩膜)将作为药物吸收的途径，而角膜代表了眼部渗透的主要途径。滴剂被认为比其他递送方法具有显著优势，包括最大程度地减少了不利的全身作用以及避免首过代谢，首过代谢限制了最终到达靶组织的药物浓度(Abelson等，2012)。
然而，局部滴眼剂有几个缺点：1)它们使患者难以身体管理；2)有一些物理和生理上的屏障会保护眼睛并显著减少所递送的药物量(例如，角膜渗透性低，眨眼反射和眼泪周转)；3)上皮紧密连接防止较大分子的扩散。
泪腺是成对的外分泌腺，每只眼睛一个。它们位于额骨形成的泪窝中的每个轨道的上部外侧区域中。泪腺是泪膜水层的主要成分。睑板腺是睑板内侧眼睑中的皮脂腺，负责提供睑脂，以防止眼泪膜的蒸发。
泪腺和睑板腺正常功能的破坏会导致水缺乏和/或蒸发形式的干眼病(DED)，以及一大推的“附加”炎性眼病，例如加剧的炎性眼表疾病，囊状角膜炎，睑板腺炎和前睑缘炎(参见例如泪膜与眼表协会(Tear Film and Ocular Surface Society)2011关于睑板腺功能障碍(MGD)的报告；Nichols等，2011)。干眼病是一种眼表疾病的多因素疾病，其特征是泪膜稳态失衡并伴有眼症状，其中泪膜不稳定和高渗性、眼表炎症和损伤、以及神经元感觉异常在病因中起着重要作用(Craig等人，2017)。无论引发患者DED的原因是什么(例如，过敏性眼病，局部防腐剂毒性或干性眼炎(xerophthalmia))，患者最终都会进入一连串的炎症事件，使该疾病永久存在。这种炎症反应可以渗透到腺体本身。事实上，当由泪液分泌腺、眼表以及连接这些组织的感觉神经和运动神经组成的泪功能单元(LFU)不再能够维持稳定的角膜前泪液层时，就会发生泪液功能障碍(Beuerman等,1998；Stern等,1998a；Stern等,1998b)。LFU的一种或多种组分的疾病或功能障碍可能会导致泪膜改变。尽管DED的病因是多因素的，但有大量证据支持这一假说，即征兆和症状是由LFU的一种或多种组分的炎症驱动的。
皮质类固醇药理学靶向导致DED的征兆和症状的炎症介导物。许多研究和报告支持短期使用局部皮质类固醇滴眼液治疗DED患者(Avunduk等人,2003；DEWS,2007；Pflugfelder等人,1999；Yang等人,2006)。然而，一般建议仅短期使用作为滴眼剂给予的局部眼用皮质类固醇，因为长期使用可能会导致不良的眼部事件，包括眼内压升高(IOP)、白内障和眼部感染(Becker,1964；Bowling和Russell,2011；Dinning,1976)。
尽管广泛使用类固醇软膏/乳膏来控制长期或慢性非眼科炎性疾病(由于它们的低透过性/渗透性)，但是目前的类固醇软膏/乳膏制剂强烈不建议长期在眼上或附近长期使用，因为这些制剂的眼科应用可能会引起严重的不良事件，例如升高的IOP(这可能导致高眼压或青光眼，或导致视力下降)，后囊性白内障，角膜上皮愈合迟缓，皮质类固醇葡萄膜炎，瞳孔散大和上睑下垂，感染以及其他可能的副作用(例如短暂的眼部不适、类固醇诱导的钙沉积等)。事实上，典型的地塞米松软膏剂在儿童眼睑上的局部应用可显著增加IOP。“地塞米松软膏对眼睑的高眼压反应在儿童中尤其是在5岁或5岁以下的儿童中经常发生(Ocular hypertensive response after dexamethasone ointment to the eyelidsoccurred frequently in children,especially those 5 years old or younger)”(参见Lee等,Korean J Ophthalmol.2006年9月；20(3):166-70，第166页)。因此，需要适合于长期或者甚至更长时间治疗眼睛炎性疾病的类固醇制剂/给药途径。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和非专利文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。
发明内容
为了满足上述和其他需要，本文公开了适合于眼周透皮递送一种或多种亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物适于眼周透皮递送，以通过以下方式显著提高所递送的亲脂性化合物的眼安全性：1)相对于标准软膏/乳膏或眼科制剂中使用的浓度，降低药物组合物中渗透促进剂的浓度；2)使用适合于将化合物透皮递送至眼睑的渗透促进剂(通常在局部类固醇软膏/乳膏制剂中不常见)(例如，吐温-80)；3)配制药物组合物以实现相对于软膏基质在眼周表面上改善的铺展性；4)配制药物组合物以避免从眼周表面流到角膜表面上；5)使用新的类固醇，如式I化合物(其经过特别开发，具有使糖皮质激素受体能够以很少或几乎无反式激活来反抑制基因激活的能力)，以努力减少人们认为的通过反式激活介导的糖皮质激素的副作用；6)利用眼睑中的睑板腺、睑脂(meibum)和其他脂肪结构作为亲脂性化合物的药物贮库以持续递送至眼表；和/或7)将睑板腺和睑脂作为用于眼周施用到上眼睑和/或下眼睑外侧的亲脂性化合物的药物制剂的新的药物递送系统。因此，本发明部分涉及一种治疗眼表病症以及眶周腺体和眼睑内的更安全的方法，该方法包括透皮给予本文所述的药物制剂(例如，通过将该制剂局部施用于上眼睑和/或下眼睑的外侧)以将治疗活性浓度的亲脂性化合物递送至睑板腺、泪腺、副泪腺和眼表。不希望受到理论的束缚，认为亲脂性化合物(例如，类固醇)将优先积聚于/分配至眼睑中产生脂质(例如，睑脂)的眶周腺体(例如，睑板腺)和其他脂肪/亲脂性结构中。因此，据信本发明提供了一种新的治疗策略，用于治疗泪功能单元(LFU)内的炎症、其他眼部炎性疾病，眼睛的细菌感染，青光眼和高眼压，该治疗策略包括将抗青光眼药剂、抗生素和其他亲脂性化合物通过透皮眼周给药递送，减少或避免一些或所有与在眼科环境中使用标准局部制剂相关的不良事件，例如增加的IOP、BAK敏感性和角膜前泪膜破裂(例如，视力模糊)。另外，据信本公开提供了比当前短期局部眼科治疗方案(例如皮质类固醇)可使用的更长期/更长时间眼科治疗的新的策略。
因此，一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物以及适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，亲脂性化合物不全身性递送至对象。在一些实施方案中，亲脂性化合物不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，亲脂性化合物不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，亲脂性化合物通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。在一些实施方案中，亲脂性化合物选自：类固醇，抗生素，免疫调节药物，整联蛋白拮抗剂，抗炎剂，以及抗青光眼或抗高眼压剂。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的类固醇和适于将类固醇眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。在一些实施方案中，药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，类固醇不全身性递送至对象。在一些实施方案中，类固醇不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，类固醇不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，类固醇通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。
类固醇可以是任何类固醇。在可以与前述实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯(difluprednate)，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，睾酮，以及它们的酯衍生物。在一些实施方案中，类固醇选自：式I的化合物，双氟泼尼酯，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，以及它们的酯衍生物。在一些实施方案中，类固醇是式I的化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含的类固醇的浓度为0.001重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的类固醇的浓度为0.01重量％至2重量％。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗生素和适于将抗生素眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗生素以及适于将抗生素眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，抗生素不全身性递送至对象。在一些实施方案中，抗生素不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，抗生素不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，抗生素通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。
抗生素可以是任何抗生素。在一些实施方案中，抗生素选自：磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素和四环素类。在一些实施方案中，抗生素选自：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星(oxifloxacin)，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定(gramicidin)，莫匹罗星，多粘菌素B，以及磺乙酰胺。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗生素的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗生素的浓度为0.1重量％至2重量％。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的免疫调节药物和适于将免疫调节药物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的免疫调节药物以及适于将免疫调节药物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，免疫调节药物不全身性递送至对象。在一些实施方案中，免疫调节药物不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，免疫调节药物不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，免疫调节药物通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。就我
免疫调节药物可以是任何免疫调节药物。在一些实施方案中，免疫调节药物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂和沙利度胺类似物。在一些实施方案中，免疫调节药物选自：环孢菌素A，沃罗孢素(voclosporine)，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺和泊马度胺。在一些实施方案中，免疫调节药物是环孢菌素A。在一些实施方式中，药物组合物包含的免疫调节药物的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的免疫调节药物的浓度为0.1重量％至2重量％。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的整联蛋白拮抗剂和适于将整联蛋白拮抗剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的整联蛋白拮抗剂以及适于将整联蛋白拮抗剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂不全身性递送至对象。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。
整联蛋白拮抗剂可以是任何整联蛋白拮抗剂。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂选自：利非斯特(lifitegrast)和GW559090及其酯衍生物。在一些实施方案中，药物组合物包含的整联蛋白拮抗剂的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的整联蛋白拮抗剂的浓度为0.1重量％至5重量％。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗炎剂和适于将抗炎剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗炎剂以及适于将抗炎剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，抗炎剂不全身性递送至对象。在一些实施方案中，抗炎剂不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，抗炎剂不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，抗炎剂通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。
抗炎剂可以是任何抗炎剂。在一些实施方案中，抗炎剂选自：ω3脂肪酸和非甾体抗炎药(NSAID)。在一些实施方案中，ω3脂肪酸选自：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)及其任意组合。在一些实施方案中，NSAID选自：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸及其任意组合。在一些实施方案中，抗炎剂选自：氟比洛芬和酮咯酸。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗炎剂的浓度为0.001重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗炎剂的浓度为0.1重量％至2重量％。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗青光眼或抗高眼压剂和适于将抗青光眼或抗高眼压剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗青光眼或抗高眼压剂和适于将抗青光眼或抗高眼压剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂不全身性递送至对象。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂不递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂不通过直接施用于对象的眼表进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。在一些实施方案中，一个或多个眶周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂通过睑板腺和睑脂递送至对象的眼表。
抗青光眼或抗高眼压剂可以是任何抗青光眼药剂或抗高眼压药剂。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德(latanoprostene-bunod)，噻吗洛尔(timolol)，倍他洛尔，左旋布诺洛尔(levobunolol)，多佐胺，布林佐胺和乙酰唑胺。在一些实施方案中，抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德，替莫洛尔，倍他洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，溴莫尼定，可乐定，阿可乐定，多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，奈妥舒迪(netarsudil)，及其任意组合。在一些实施方案中，抗青光眼药物选自比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，溴莫尼定，布林佐胺，奈妥舒迪和噻吗洛尔。在一些实施方案中，抗青光眼剂是比马前列素。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗青光眼药物的浓度为0.0001重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的抗青光眼药物或抗高眼压药物的浓度为0.01重量％至2重量％。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的另外的类固醇。在一些实施方案中，所述另外的类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，睾酮，以及它们的酯衍生物。在一些实施方案中，亲脂性化合物和另外的类固醇是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的另外的抗生素。在一些实施方案中，一种或多种抗生素选自：磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素，四环素类，及其任意组合。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星(oxifloxacin)，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定(gramicidin)，莫匹罗星，多粘菌素B，磺乙酰胺，及其任意组合。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自：阿奇霉素，庆大霉素，妥布霉素，杆菌肽，贝西沙星，加替沙星，莫西沙星，氯霉素和多西环素。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗生素的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗生素的浓度为0.1重量％至2重量％。在一些实施方案中，亲脂性化合物和所述一种或多种抗生素是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种免疫调节药物。在一些实施方案中，一种或多种免疫调节药物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂、沙利度胺类似物及其任意组合。在一些实施方案中，一种或多种免疫调节药物选自：环孢菌素A，沃罗孢素(voclosporine)，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺，泊马度胺，及其任意组合。在一些实施方案中，免疫调节药物是环孢菌素A。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多免疫调节药物的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种免疫调节药物的浓度为0.1重量％至2重量％。在一些实施方案中，亲脂性化合物和所述一种或多种免疫调节药物是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的另外的整联蛋白拮抗剂。在一些实施方案中，一种或多种整联蛋白拮抗剂选自：利非斯特(lifitegrast)，GW559090，其酯衍生物，及其任意组合。在一些实施方案中，整联蛋白拮抗剂是GW559090。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多整联蛋白拮抗剂的浓度为0.01重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种整联蛋白拮抗剂的浓度为0.1重量％至5重量％。在一些实施方案中，亲脂性化合物和所述一种或多种整联蛋白拮抗剂是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗炎剂。在一些实施方案中，所述一种或多种抗炎剂选自：ω3脂肪酸，非甾体抗炎药(NSAID)，及其任意组合。在一些实施方案中，ω3脂肪酸选自：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。在一些实施方案中，NSAID选自：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。在一些实施方案中，所述一种或多种抗炎剂选自：氟比洛芬和酮咯酸。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗炎剂的浓度为0.001重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗炎剂的浓度为0.1重量％至2重量％。在一些实施方案中，亲脂性化合物和所述一种或多种抗炎剂是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗青光眼或抗高眼压剂。在一些实施方案中，所述一种或多种抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德，噻吗洛尔，倍他洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，溴莫尼定，可乐定，阿可乐定，多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，奈妥舒迪，及其任意组合。在一些实施方案中，抗青光眼药物或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，溴莫尼定，布林佐胺，奈妥舒迪和噻吗洛尔。在一些实施方案中，抗青光眼药物是比马前列素。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为0.0001重量％至10重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的所述一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为0.01重量％至2重量％。在一些实施方案中，亲脂性化合物和所述一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂是不同的。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，药学上可接受的运载体选自：软膏，乳膏，洗剂，凝胶，乳剂，混悬剂，油，泡沫，透皮贴剂，喷雾剂及其任意组合。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是软膏。在一些实施方案中，软膏包含石蜡或与水混溶的软膏基质。在一些实施方案中，软膏包含61.5重量％的白色软石蜡、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、5重量％的ST-环甲硅油-5NF、5重量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、5重量％的碳酸亚丙酯、2.5重量％的硬脂醇聚醚-2(steareth 2)、2.5重量％的ST-乳化剂10和2.5重量％的ST-弹性体-10。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是乳膏。在一些实施方案中，乳膏包含水包油基质或油包水基质。在一些实施方案中，乳膏包含48重量％的软石蜡、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的ST-乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的磷酸氢二钠、0.05重量％的柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的苯扎氯铵和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏不含防腐剂，包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸和适量的纯化水。
在一些实施方案中，将一种或多种活性药物成分以期望的最终浓度(w/w)掺入到乳膏载剂中，所述乳膏载剂包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏载剂包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的苯扎氯铵和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏载体不含防腐剂，包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸和适量的纯化水。
在一些实施方案中，通过替代等量的白凡士林或石蜡(w/w)以期望的最终浓度掺入一种或多种活性药物成分。例如，一个这样的实施方案包含46重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯，2重量％的式I化合物和适量的纯化水。另一个这样的实施方案不含防腐剂，包含46重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、2重量％的式I化合物和适量的纯化水。
在一些实施方案中，药物组合物包含亲脂性化合物，其浓度为约0.001重量％至约10重量％，约0.0001重量％至约10重量％，或约0.0001重量％至约5重量％。在一些实施方案中，药物组合物包含的亲脂性化合物的浓度为约0.01重量％至2重量％。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的苯扎氯铵和纯化水。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体不含防腐剂。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含白色软石蜡/凡士林、矿物油、丙二醇、ST-环甲硅油-5NF、ST-乳化剂-10、ST-弹性体-10、磷酸氢二钠、柠檬酸和纯化水。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸和纯化水。
在可以与任何前述实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，所述对象是人或非人动物。在可以与前述实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，所述对象患有、疑似患有、和/或预期患有一个或多个眶周腺体中的炎症。在可以与前述实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，所述对象患有眼部疾病。在一些实施方案中，所述眼部疾病选自：眶周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎(xerophthalmia)，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。
在另一方面，本文提供了在对象中实现眼部疾病的一种或多种征兆或症状的预防性缓解或治疗缓解的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的任何药物组合物。在一些实施方案中，对象是人或非人动物。在一些实施方案中，对象患有、疑似患有、和/或预期患有一个或多个眶周腺体中的炎症。在一些实施方案中，所述对象患有眼部疾病。在一些实施方案中，所述眼部疾病选自：眶周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎(xerophthalmia)，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。
在可以与前述实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，将药物组合物局部给予对象的眼睑的外部，包括对象的眼眶的上部外侧区域。在一些实施方案中，将药物组合物局部给予对象的上眼睑和/或下眼睑的外部。在一些实施方案中，亲脂性化合物通过睑板腺递送至对象的眼表。在一些实施方案中，药物组合物每天给予1、2、3、4、5、6或更多次。在一些实施方案中，药物组合物给予一天，两天，三天，四天，五天，六天，一周，两周，三周，四周，五周，六周，七周，八周，九周，10周，11周，12周或以上，24周，36周，48周或以上。在一些实施方案中，药物组合物的长期给予不会在对象中导致不良的眼事件。在一些实施方案中，不良的眼事件选自：眼内压升高，白内障，眼感染及其任意组合。在一些实施方案中，亲脂性化合物不会通过给予药物组合物而全身性递送至对象。在一些实施方案中，亲脂性化合物不会通过给予药物组合物而递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，亲脂性化合物不会通过给予药物组合物而直接递送至对象的眼表。
在另一方面，本文提供了包含本文所述的任何药物组合物的制品或试剂盒。在一些实施方案中，制品或试剂盒还包括包装插页，该包装插页包含用于给予药物组合物的说明书。
应理解，上述和本文所述的各种实施方案中的一个、一些或所有性质可以组合以形成本发明的其他实施方案。本公开的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。通过下面的详细描述进一步描述本公开的这些和其他实施方案。
附图说明
图1显示了按照指示的治疗局部给予眼睛，在4周的治疗期间的平均昼夜眼内压(IOP)。通过混合效果模型对原始IOP数据进行分析。数据以拟合的IOP平均值±95％的置信限表示；与地塞米松治疗组相比，*表示p<0.05。
图2显示了在局部给予指示的治疗的7天中泪液形成的变化。重复测量分析，然后进行Sidak检验；GW870086＝式I的化合物；与阿托品+载剂处理组相比，*表示p＜0.05。
图3A和图3B显示了各种乳膏样品的物理刚度以及37℃下在玻璃小瓶中平衡并翻转5分钟的高粘度标准品。图3A中的样品是2％的式I化合物的乳膏(左)，安慰剂乳膏(中间)，高粘度聚丁烯标准品N62000(右)；图3B中的样品是2％地塞米松乳膏(左侧的小瓶C)，2％依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)乳膏(中间的小瓶B)，2％环孢菌素A乳膏(右侧的小瓶A)。样品在玻璃瓶壁内的沉积不是由样品流引起的，而是在样品转移到样品瓶过程中从移液管意外沉积造成的。通过热处理和倒置，这不会干扰流动的观察或弯月面的变化。
图4A-D显示了一些样品的阶跃应变应力松弛测量结果；a)25℃的白凡士林(图4A)；b)37℃的白凡士林(图4B)；c)25℃的安慰剂乳膏(图4C)；d)25℃的2％的曲安奈德(样品K)乳膏(图4D)。
图5显示了在向表皮局部施用2％的式I化合物乳膏后46小时，式I化合物的表皮、真皮和接收池流体水平。使用弗兰兹扩散池中安装的人尸体皮肤样品，从6次重复的体外皮肤渗透研究中获得结果；接收池流体与真皮接触。
图6示出了7.5天内每天两次眼睑给予的2％式I化合物乳膏后，小型猪眼睛中的眼部暴露水平。时间点是第8天最终剂量后的2、4、8和24小时。
图7是用于制造包含式I化合物的乳膏的工艺流程图。
具体实施方式
本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体(例如睑板腺、泪腺和/或副泪腺)的药学上可接受的运载体。在一些实施方案中，药物组合物特别配制用于根据本文所述的眼周递送。本文还提供了预防、缓解和/或治疗缓解眼部疾病(例如眼部炎症、细菌感染或青光眼)的一种或多种征兆或症状的方法，包括给予需要的对象治疗有效量的本文公开的任何一种药物组合物。本文交提供了包含一种或多种本文所述的药物组合物的制品或试剂盒。
局部滴剂已成为眼保健医生的首选递送方法，特别是对于干眼症，葡萄膜炎，细菌性结膜炎和青光眼等疾病，因为眼表被视为主要的药物递送靶组织。但是，眼泪的快速周转对眼科滴剂带来了重大问题。泪膜的体积仅为约7μL。眼科滴剂大约为30至50μL，这取决于药物的表面张力特性；因此，局部滴剂中最多只有1-3％的活性药物成分(API)渗透到眼睛的预期靶组织。其余的滴剂从泪膜通过鼻泪系统排出。最后，由于泪液的不断产生(0.5至2.2μl/分钟)和引流，药物与眼组织的接触时间仅为一分钟左右(Abelson等，2012)。增加药物在治疗的眼中的保留时间的方法包括高粘度溶液(例如Tobradex ST)和新技术，例如粘膜渗透技术(例如Kala Pharmaceuticals，KPI-121)，生物粘附凝胶和基于纤维蛋白密封剂的方法(Gaudana R等，2010)。眼部疾病的眼周递送途径包括结膜下、特农下(subtenon)、球后和球周给药(参见Gaudana R等人，2010年，图1)。
已经设想将药物直接应用于眼睑作为针对眼睑疾病例如睑板腺功能障碍(MGD)和睑缘炎的药物递送途径。睑板腺功能障碍(MGD)是睑板腺(位于眼睑中)的一种慢性弥漫性异常，通常特征在于终末导管阻塞和/或腺体分泌的质/量的变化(Nichols等，2011)。睑缘炎是眼睑发炎。已经设想了针对影响眼睑疾病的局部眼睑递送，因为正如Abelson及其同事(2012)所说：“当您要治疗局部疾病时，局部递送越多，效果就会越好。有什么比将睑缘炎的治疗剂直接递送到受影响的眼睑更好的例子呢？”
MacKeen等人(1995年)报道了一种独特的药物递送系统，该系统包括将凡士林软膏载剂应用于下眼睑。该软膏在皮肤温度下熔化，并逐渐在皮肤上移动到眼表。凡士林软膏的移动称为表皮上的(supracutaneous)。为了使这种方法起作用，下眼睑的肌肉组织必须将药物移向眼睑边缘并在眼睑边缘上方。因此，这种药物递送方法可以预见，所用药物不会穿透下眼睑的皮肤，而是在眼睑周围的皮肤表面上传播，并与泪液膜物理混合(另请参见Tsubota等，1999)。
本发明的药物组合物和方法是基于以下意外发现，即适当配制在合适的载剂中时，局部眼周施用于眼睛的一个或两个眼睑后，不会融化以及流动或移动到眼表上，而是随着API有效载荷一起渗透进入眼睑，以这种方式局部递送至眼睑的亲脂性药物可以进入睑板腺、睑脂和眼睑内的其他脂肪结构，而这些脂肪结构本身可以充当药物储库，实现向眼表的持续递送。因此，“局部递送越多，结果越好”并不是构思将亲脂性化合物递送至眼表的准确方法。本发明的药物递送方法还依赖于眼睑皮肤的渗透，这与将眼睑皮肤作为成功眼表药物递送的屏障的现有技术不一致。
可以从这种新的递送方法中受益的常用亲脂性局部眼科治疗包括炎症性眼病的治疗，包括干眼病(例如
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和皮质类固醇)，青光眼(例如拉坦前列素)和细菌性结膜炎(例如AzaSite)。
Pflugfelder及其同事(2004年)证明，局部使用皮质类固醇可能达到短期治疗DED征兆或症状急性发作的目标。他们评估了与安慰剂相比，每天给予4次的依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)眼用混悬剂(0.5％)对延迟泪液清除患者中DED的治疗。在至少具有中度临床炎症的患者中，早在第2周就观察到两组之间临床征兆的显著差异(鼻和跗骨(tarsal)充血)，并持续到研究的第4周。另外，用氯替泼诺治疗的患者与用载剂处理的患者相比，红色视觉模拟量表(VAS)评分的改善始终是20％。
借助已知的依碳氯替泼诺的安全性，Kala制药有限公司正在开发KPI-121，它是一种使用粘液穿透性颗粒(MPP)技术的新型依碳氯替泼诺的纳米颗粒制剂。2017年10月，Kala提交了针对KPI-121 1％的IND，以治疗眼科手术后的炎症和疼痛。在2018年1月，他们宣布KPI-121 0.25％用以暂时缓解DED的征兆和症状的最佳结果。他们的两项3期DED研究(进展1和进展2)表明，每天给药4次(QID)的KPI-121 0.25％可在第15天统计学上显著降低结膜充血并减少眼部不适的严重程度。他们的局部眼用递送途径对成功治疗的引入提出了许多重大挑战：1)QID剂量给患者带来不便，可能导致依从性差；2)需要经常给药以维持治疗活性药物水平以达到抗炎功效；3)与频繁给药相关的潜在安全隐患；4)需要一种本身能够改变正常泪膜功能特性的载剂。
除了寻求用于炎性眼病的缓释制剂，以通过降低给药频率来改善患者的依从性并通过建立更持续的炎症抑制作用来提高疗效，正在开发青光眼的缓释制剂，以进一步去除防腐剂(例如苯扎氯铵(BAK))，以及用于细菌性结膜炎以防止再生期。因此，在眼科病症领域需要一种缓释制剂，该制剂应具有较低的侵入性，降低给药频率，在作用部位保持恒定的治疗暴露，对角膜前泪膜的破坏最小化以及减少制剂赋形剂的眼暴露。
I.药物组合物
本公开的某些方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体(例如睑板腺、泪腺和/或副泪腺)的药学上可接受的运载体。术语“眼周”是指眼球周围但在眼眶内的区域，包括眼睑和眼眶的侧向区域。眶周腺体是眼球周围区域的腺体，包括例如睑板腺、泪腺和/或副泪腺。在一些实施方案中，药物组合物特别配制用于眼周递送。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体配制成适合通过以下方式眼周透皮递送：1)相对于标准软膏/乳膏或眼科制剂中使用的浓度，降低载体中渗透促进剂的浓度；2)使用适合于将化合物透皮递送至眼睑的渗透促进剂(通常在局部类固醇软膏/乳膏制剂中不常见)(例如，吐温-80)；3)配制药物组合物以实现相对于软膏基质在眼周表面上改善的铺展性；和/或4)配制药物组合物以避免从眼周表面流到角膜表面上。在一些实施方案中，所述药物组合物适于眼周透皮递送，以通过以下方式显著提高所递送的亲脂性化合物的眼安全性：1)相对于标准软膏/乳膏或眼科制剂中使用的浓度，降低药物组合物中渗透促进剂的浓度；2)使用适合于将化合物透皮递送至眼睑的渗透促进剂(通常在局部类固醇软膏/乳膏制剂中不常见)(例如，吐温-80)；3)配制药物组合物以实现相对于软膏基质在眼周表面上改善的铺展性；4)配制药物组合物以避免从眼周表面流到角膜表面上；5)使用新的类固醇，如式I化合物(其经过特别开发，具有使糖皮质激素受体能够以很少或几乎无反式激活来反抑制基因激活的能力)，以努力减少人们认为的通过反式激活介导的糖皮质激素的副作用；6)利用眼睑中的睑板腺、睑脂(meibum)和其他脂肪结构作为亲脂性化合物的药物贮库以持续递送至眼表面；和/或7)将睑板腺和睑脂作为用于眼周施用到上眼睑和/或下眼睑外侧的亲脂性化合物的药物制剂的新的药物递送系统。
在一些实施方案中，药物组合物还以任何组合包含治疗有效量的至少一种另外的类固醇、抗生素、免疫调节药、整联蛋白拮抗剂、抗炎剂和/或抗青光眼或抗高眼压剂。在包含亲脂性化合物并且还包含至少一种另外的类固醇、抗生素、免疫调节药物、整联蛋白拮抗剂、抗炎剂和/或抗青光眼或抗高眼压剂的一些实施方案中，该亲脂性化合物不同于至少一种另外的类固醇、抗生素、免疫调节药、整联蛋白拮抗剂、抗炎药和/或抗青光眼或抗高眼压剂。在一些实施方案中，药物组合物特别配制用于根据本文所述的眼周递送。
在一些实施方案中，在将药物组合物给予对象时，亲脂性化合物不被全身性递送。在一些实施方案中，亲脂性化合物不通过直接施加到对象的眼泪和/或泪管中进行递送。在一些实施方案中，亲脂性化合物不通过直接施用于对象的眼表(例如，角膜，结膜)进行递送。在一些实施方案中，药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或悬浮液(即眼用滴剂)。在一些实施方案中，亲脂性化合物是类固醇。在一些实施方案中，亲脂性化合物是抗生素。在一些实施方案中，亲脂性化合物是免疫调节药物。在一些实施方案中，亲脂性化合物是整联蛋白拮抗剂。在一些实施方案中，亲脂性化合物是抗炎剂。在一些实施方案中，亲脂性化合物是抗青光眼或抗高眼压剂。
类固醇
在一些方面，本公开涉及包含类固醇作为亲脂性化合物的药物组合物。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的抗生素以及适于将抗生素眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的类固醇均可用于本公开的药物组合物中，包括例如式I的化合物，氟轻松，美德松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，和睾酮，或其任意酯衍生物。在一些实施方案中，类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，类固醇是式I的化合物，双氟泼尼酯，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，或其任意酯衍生物。在一些实施方案中，类固醇是式I的化合物。如本文所用，“式I的化合物”是指化合物6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯。参见例如美国专利号7,291,609，包括其制造方法。式I化合物的结构如下所示：
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在一些实施方案中，药物组合物包含的类固醇的浓度为0.001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物包含的类固醇的浓度为约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.01％至约2％的类固醇。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的类固醇：约0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％。
抗生素
在一些方面，本公开涉及包含治疗有效量的抗生素作为亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗生素。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的抗生素以及适于将抗生素眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的抗生素可用于本公开的药物组合物中，包括例如磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素，四环素类及其任意组合。此类抗生素的实例包括但不限于：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星(oxifloxacin)，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定(gramicidin)，莫匹罗星，多粘菌素B，以及磺乙酰胺。
在一些实施方案中，药物组合物包含的抗生素的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的抗生素浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含的抗生素的浓度为0.0001％至5％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的抗生素：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％。
免疫调节药物
在一些方面，本公开涉及包含治疗有效量的免疫调节药物作为亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)免疫调节药物。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的免疫调节药物以及适于将免疫调节药物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的免疫调节药物可用于本公开的药物组合物中，包括例如钙调神经磷酸酶抑制剂，沙利度胺类似物，及其任意组合。所述免疫调节药物的例子包括但不限于：环孢菌素A，沃罗孢素(voclosporine)，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺和泊马度胺。在一些实施方案中，免疫调节药物是环孢菌素A。
在一些实施方案中，药物组合物包含的免疫调节药物的浓度为0.0001重量％至5重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的免疫调节药物的浓度为约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.005％至约5％、约0.005％至约4％、约0.005％至约3％、约0.005％至约2％、约0.005％至约1％、约0.005％至约0.5％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％、或约4％至约5％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的免疫调节药物：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、或5％。
整联蛋白拮抗剂
在一些方面，本公开涉及包含治疗有效量的整联蛋白拮抗剂作为亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)整联蛋白拮抗剂。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的整联蛋白拮抗剂以及适于将整联蛋白拮抗剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的免疫调节药物可用于本公开的药物组合物中，包括例如利非斯特(lifitegrast)，GW559090，其酯衍生物，及其任意组合。在一些实施方案中，药物组合物包含GW559090(参见Krauss等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2015；56(10):5888-95)。
在一些实施方案中，药物组合物包含的整联蛋白拮抗剂的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的整联蛋白拮抗剂的浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的整联蛋白拮抗剂：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％。
抗炎剂
在一些方面，本公开涉及包含治疗有效量的抗炎剂作为亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗炎剂。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的抗炎剂以及适于将抗炎剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的抗炎剂可用于本公开的药物组合物中，包括例如ω3脂肪酸，非甾体抗炎药(NSAID)，及其任意组合。合适的ω3脂肪酸的例子可包括但不限于：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。合适的NSAID的例子可包括但不限于：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含的抗炎剂的浓度为0.0001重量％至5重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的抗炎剂的浓度为约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.005％至约5％、约0.005％至约4％、约0.005％至约3％、约0.005％至约2％、约0.005％至约1％、约0.005％至约0.5％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％、或约4％至约5％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的抗炎剂：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、或5％。
抗青光眼或抗高眼压剂
在一些方面，本公开涉及包含治疗有效量的抗青光眼或抗高眼压剂作为亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗青光眼或抗高眼压剂。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的抗青光眼或抗高眼压剂以及适于将抗青光眼或抗高眼压剂眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体，其中所述药物组合物特别配制用于眼周递送。本领域已知的任何合适的抗青光眼或抗高眼压剂可用于本公开的药物组合物中，包括例如前列腺素类似物，β受体阻断剂，α-2激动剂，碳酸酐酶抑制剂，ρ激酶抑制剂，及其任意组合。合适的前列腺素类似物的例子可包括但不限于：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德(latanoprostene-bunod)，及其任意组合。合适的β受体阻断剂的例子可包括但不限于：噻吗洛尔(timolol)，倍他洛尔，左旋布诺洛尔(levobunolol)，美替洛尔，及其任意组合。合适的α-2激动剂的例子可包括溴莫尼定，可乐定，阿可乐定(apraclonidine)，及其任意组合。合适的碳酸酐酶抑制剂的例子可包括但不限于：多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，及其任意组合。合适的ρ激酶抑制剂的例子可包括但不限于奈妥舒迪及其任意组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含的抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的抗青光眼药物或抗高眼压剂：约0.0001％,0.0005％,0.001％,0.005％,0.01％,0.02％,0.03％,0.04％,0.05％,0.06％,0.07％,0.08％,0.09％,0.1％,0.125％,0.15％,0.175％,0.2％,0.225％,0.25％,0.275％,0.3％,0.35％,0.4％,0.45％,0.5％,0.55％,0.6％,0.65％,0.7％,0.75％,0.8％,0.85％,0.9％,0.95％,1％,1.25％,1.5％,1.75％,2％,2.25％,2.5％,2.75％,3％,3.5％,4％,4.5％,5％,5.5％,6％,6.5％,7％,7.5％,8％,8.5％,9％,9.5％、或10％。
药学上可接受的运载体
在一些方面，本公开涉及药物组合物，其包含适于将类固醇眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体的药学上可接受的运载体。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体配制成适合通过以下方式眼周透皮递送：1)相对于标准类固醇软膏/乳膏制剂中使用的浓度，降低载体中渗透促进剂的浓度；2)使用适合于将类固醇透皮递送至眼睑的渗透促进剂(通常在局部类固醇软膏/乳膏制剂中不常见)(例如，吐温-80)；3)配制药物组合物以实现相对于软膏基质在眼周表面上改善的铺展性；和/或4)配制药物组合物以避免从眼周表面流到角膜表面上。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含一种或多种(例如，一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)渗透促进剂。如本文所用，“渗透促进剂”或“渗透增强剂”可以指与一种或多种皮肤成分相互作用以促进药物渗透到皮肤中和/或通过皮肤的化合物或化合物的混合物。本领域已知的任何合适的渗透促进剂可用于本文所述的药物组合物中，包括例如，表面活性剂(例如离子型(阴离子，阳离子，两性离子)表面活性剂(例如月桂基硫酸钠，月桂酸钠等)，非离子型表面活性剂(例如吐温-80，其他聚山梨酯等)，及其任意组合)，胆汁盐及其衍生物(例如乙二醛糖酸钠(sodiumglyacolate)，脱氧胆酸钠等)，脂肪酸及其衍生物(例如油酸，辛酸，脂肪酸酯(例如豆蔻酸异丙酯等)，螯合剂(例如EDTA，柠檬酸等)，亚砜(例如DMSO，DMA，DMF等)，多元醇(例如二甘醇单乙醚，PG，聚乙二醇(PEG)，甘油，聚乙二醇等)，醇(例如链烷醇，烯醇，乙二醇等)，烃(例如烷烃，烯烃，卤代烷烃，角鲨烯，角鲨烯，矿物油等)，胺，酰胺(例如环酰胺，无环酰胺，氮酮，吡咯烷酮，脲及其衍生物等)，其他(例如萜烯和萜类化合物，精油(例如桉树油，薄荷油，松节油等)，磷脂，环状低聚糖(例如环糊精)，氨基酸和氨基酸的硫酰基衍生物，烷基氨基酯和噁唑烷酮，酶，酮(例如大环酮)等)，透明质酸，苯扎氯铵，及其任意组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体通过包含相对于典型的类固醇软膏/乳膏制剂中使用的渗透促进剂的浓度而言降低浓度的渗透促进剂而适于眼周透皮递送。在一些实施方案中，相对于典型的用于皮肤的类固醇软膏/乳膏制剂中所使用的渗透促进剂的浓度，药学上可接受的运载体包含的渗透促进剂的浓度可以为95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约35％、约20％、约15％、约10％、约5％、约1％、约0.1％、或约0.01％。在一些实施方案中，相对于典型的用于皮肤的类固醇软膏/乳膏制剂中所使用的渗透促进剂的浓度，药学上可接受的运载体包含的渗透促进剂的浓度可以降低约1倍，约2倍，约3倍，约4倍，约5倍，约6倍，约7倍，约8倍，约9倍，约10倍，约20倍，约30倍，约40倍，约50倍或约100倍。例如，如果典型的类固醇软膏包含3重量％的给定的渗透促进剂(例如，羟丙基甲基纤维素)，则本发明的药物组合物可以包含相同的渗透促进剂，按重量计，其浓度为约2.85％、约2.7％、约2.55％、约2.4％、约2.25％、约2.1％、约1.95％、约1.8％、约1.65％、约1.5％、约1.35％、约1.2％、约1.05％、约0.9％、约0.75％、约0.6％、约0.45％、约0.3％、约0.03％、或约0.003％。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体通过包含适合于类固醇透皮递送进入对象的眼睑(例如，但不完全穿过该局部表面)的渗透增强剂而适于眼周透皮递送。在一些实施方案中，适合于透皮递送至眼睑的渗透促进剂是特别适合于与眼睛相邻的透皮递送和/或通常不在局部类固醇软膏/乳膏制剂中使用的渗透促进剂(用于在诸如手或脚的对象身体的其他区域上使用)。用于递送到对象的眼睑中的合适的渗透促进剂的实例可包括但不限于：吐温-80，聚乙二醇(PEG)，二甘醇单乙醚，精油，透明质酸，苯扎氯铵(BAK)和/或其任意组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体适于眼周透皮递送，通过将载体配制为1)相对于软膏基质在眼周表面上获得改善的铺展性；和/或2)避免从眼周表面流到角膜表面。在将典型的类固醇软膏或乳膏施用于皮肤后，乳膏或软膏吸收的身体热量导致粘度降低和/或屈服应力降低，从而导致在诸如眼周皮肤的接触表面上的内聚力降低。对于将软膏或乳膏施用于眼睑，吸热后降低内聚力是一个问题，因为内聚力降低会导致乳膏或软膏散布/流到眼表。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包括改善的铺展性的特征和流变学特征，导致更容易给予和铺展在眼睑表面上，并且在对象的体温(例如31℃，33℃，35℃，37℃)下不流动，尤其是在施用于对象的皮肤后。在一些实施方案中，配制本公开的药物组合物，使得在施用于对象的皮肤(例如眼睑)后，制剂的内聚力不显著改变。传送制剂的合适内聚力的合适添加剂的实例可包括例如增加制剂粘度的添加剂，例如蜡、石蜡和弹性体。在一些实施方案中，当从室温(例如25℃)加热至更接近对象的体温(例如31℃，33℃，35℃，37℃等)时，药学上可接受的运载体的粘度没有显著改变。在一些实施方案中，当从室温(例如，约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃)加热至更接近对象的体温的温度(例如，约30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃或37℃)时，药学上可接受的运载体的粘度变化不超过约10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％、不超过约0.5％、不超过约0.1％、或不超过约0.01％。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是软膏，乳膏，洗剂，凝胶，乳剂，悬浮液，油，泡沫，透皮贴剂，喷雾剂或其任意组合。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是软膏。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是乳膏。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体包含一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，柠檬酸盐和其他有机酸；和抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚，丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，例如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨糖醇；多元醇，例如甘油(例如，包含10％甘油的制剂)或丙二醇；成盐的抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。雷明顿药物科学》(REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES)(马克出版公司(Mack Pub.Co.),新泽西州1991)中对药学上可接受的运载体进行了详尽的讨论。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体还包含一种或多种另外的组分。另外的组分的实例可包括但不限于：粘合剂(例如，预糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等)；填充剂(例如乳糖和其他糖，微晶纤维素，果胶，明胶，硫酸钙，乙基纤维素，聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉，二氧化硅，胶体二氧化硅，硬脂酸，金属硬脂酸酯，氢化植物油，玉米淀粉，聚乙二醇，苯甲酸钠，乙酸钠等)；崩解剂(例如淀粉，淀粉羟乙酸钠等)；润湿剂(例如月桂基硫酸钠等)；盐溶液；醇；聚乙二醇；明胶；乳糖；淀粉酶；硬脂酸镁；滑石；硅酸；粘性石蜡；羟甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；芳香剂；着色剂；保湿剂；防晒剂；等等。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是包含与水混溶的软膏基质的软膏。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是包含石蜡软膏基质的软膏。在一些实施方案中，软膏包含白色软石蜡，矿物油，丙二醇，ST环甲硅油-5NF，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)，碳酸亚丙酯，硬脂醇聚醚-2(Steareth-2)，ST乳化剂10和ST弹性体10中的一种或多种(例如，一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，或全部九种)。在一些实施方案中，软膏剂包含白色软石蜡，矿物油，丙二醇，ST环甲硅油-5NF，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)，碳酸亚丙酯，硬脂醇聚醚-2(Steareth-2)，ST乳化剂10和ST弹性体10。在一些实施方案中，软膏包含约61.5重量％的白色软石蜡，约8重量％的矿物油，约8重量％的丙二醇，约5重量％的ST环甲硅油-5NF，约5重量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)，约5重量％的碳酸亚丙酯，约2.5重量％的硬脂醇聚醚-2(steareth 2)，约2.5重量％的ST-乳化剂10和约2.5重量％的ST-弹性体-10。
在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是包含水包油基质的乳膏。在一些实施方案中，药学上可接受的运载体是包含油包水基质的乳膏。在一些实施方案中，乳膏包含白色软石蜡/凡士林，矿物油，丙二醇，环甲硅油，ST-环甲硅油-5NF，乳化剂10，ST-乳化剂，ST-弹性体10，对羟基苯甲酸甲酯，磷酸氢二钠，柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯和纯化水中的一种或多种(例如，一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，10种或更多种，11种或更多种，12种或更多种或全部13种)。在一些实施方案中，乳膏包含白色软石蜡/凡士林，矿物油，丙二醇，ST-环甲硅油-5NF，ST-乳化剂，ST-弹性体-10，对羟基苯甲酸甲酯，磷酸氢二钠，柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯和纯化水。在一些实施方案中，乳膏包含约48重量％的白色软石蜡/凡士林、约8重量％的矿物油、约8重量％的丙二醇、约6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、约3.3重量％的ST-乳化剂-10、约2重量％的ST-弹性体-10、约0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、约0.06重量％的磷酸氢二钠、约0.05重量％的柠檬酸，约0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。在一些实施方案中，乳膏包含白色软石蜡/凡士林，矿物油，丙二醇，环甲硅油，乳化剂10，ST-弹性体-10，对羟基苯甲酸甲酯，无水磷酸氢二钠，无水柠檬酸，对羟基苯甲酸丙酯和纯化水。在一些实施方案中，乳膏包含约48重量％的白色软石蜡/凡士林，约8重量％的矿物油，约8重量％的丙二醇，约6.6重量％的环甲硅油，约3.3重量％的乳化剂10，约2重量％的ST-弹性体10，约0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯，约0.06重量％的无水磷酸氢二钠，约0.046重量％的无水柠檬酸，约0.02重量％对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。
在一些实施方案中，所述乳膏不含防腐剂，其包含白色软石蜡/凡士林，矿物油，丙二醇，ST-环甲硅油-5NF，ST-乳化剂-10，ST-弹性体-10，磷酸氢二钠，柠檬酸和纯化水。在一些实施方案中，乳膏不含防腐剂，包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸和适量的纯化水。
本公开的药物组合物和制剂可以通过将类固醇与一种或多种药学上可接受的运载体混合来制备。用于体内给药的制剂一般为无菌的。无菌可以容易地实现，例如通过无菌滤膜过滤，通过热暴露和/或通过γ辐射。
另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含至少一种(例如，至少一种，至少两种，至少三种，至少四种或至少五种，等等)另外的亲脂性化合物。因此，在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种选自以下的亲脂性化合物：类固醇，抗生素，免疫调节药物，整联蛋白拮抗剂，抗炎药，抗青光眼药物和抗高眼压剂，及其任意组合。
类固醇作为另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含至少一种另外的类固醇。在一些实施方案中，药物组合物包含至少两种(例如，至少两种，至少三种，至少四种，至少五种等)另外的类固醇。可以将本领域中已知的任何合适的类固醇用作药物组合物中的一种或多种另外的类固醇，包括例如式I的化合物，氟轻松，美德松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，和睾酮，或其任意酯衍生物。在一些这样的实施方式中，另外的类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，至少一种另外的类固醇是与药物组合物中的第一类固醇不同的类固醇。例如，第一类固醇可以是式I的化合物，另外的类固醇可以是曲安奈德，地塞米松和/或依碳氯替泼诺。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种另外的类固醇的浓度为0.001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的另外的类固醇的浓度为约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的另外的类固醇：0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％。
在一些实施方案中，药学上可接受的类固醇或其制剂具有不引起皮肤变薄的附加优点。
抗生素作为另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗生素。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗生素。本领域已知的任何合适的抗生素可用于本公开的药物组合物中，包括例如磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素，四环素类及其任意组合。此类抗生素的实例包括但不限于：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星(oxifloxacin)，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定(gramicidin)，莫匹罗星，多粘菌素B，以及磺乙酰胺。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种抗生素的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的一种或多种抗生素的浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％或约9％至约10％。在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种抗生素的浓度为0.0001重量％至5重量％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的一种或多种抗生素：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％。
免疫调节药物作为另外的亲脂性药物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种免疫调节药物。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)免疫调节药物。本领域已知的任何合适的免疫调节药物可用于本公开的药物组合物中，包括例如钙调神经磷酸酶抑制剂，沙利度胺类似物，及其任意组合。所述免疫调节药物的例子包括但不限于：环孢菌素A，沃罗孢素(voclosporine)，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺和泊马度胺。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种免疫调节药物的浓度为0.0001重量％至5重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的一种或多种免疫调节药物的浓度为约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.005％至约5％、约0.005％至约4％、约0.005％至约3％、约0.005％至约2％、约0.005％至约1％、约0.005％至约0.5％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％、或约4％至约5％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的一种或多种免疫调节药物：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、或5％。
整联蛋白拮抗剂作为另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种整联蛋白拮抗剂。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)整联蛋白拮抗剂。本领域已知的任何合适的免疫调节药物可用于本公开的药物组合物中，包括例如利非斯特(lifitegrast)，GW559090，其酯衍生物，及其任意组合。在一些实施方案中，药物组合物包含GW559090(参见Krauss等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2015；56(10):5888-95)。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种整联蛋白拮抗剂的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的一种或多种整联蛋白拮抗剂的浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的一种或多种整联蛋白拮抗剂：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％。
抗炎剂作为另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗炎剂。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗炎剂。本领域已知的任何合适的抗炎剂可用于本公开的药物组合物中，包括例如ω3脂肪酸，非甾体抗炎药(NSAID)，及其任意组合。合适的ω3脂肪酸的例子可包括但不限于：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。合适的NSAID的例子可包括但不限于：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种抗炎剂的浓度为0.0001重量％至5重量％。例如，按重量计，药物组合物可包含的一种或多种抗炎剂的浓度为约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.005％至约5％、约0.005％至约4％、约0.005％至约3％、约0.005％至约2％、约0.005％至约1％、约0.005％至约0.5％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.01％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％或约4％至约5％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的一种或多种抗炎剂：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％、4％、或5％。
抗青光眼药物和抗高眼压剂作为另外的亲脂性化合物
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种(例如，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五个或更多种等)抗青光眼或抗高眼压剂。本领域已知的任何合适的抗青光眼或抗高眼压剂可用于本公开的药物组合物中，包括例如前列腺素类似物，β受体阻滞剂，α-2激动剂，碳酸酐酶抑制剂，ρ激酶抑制剂，及其任意组合。合适的前列腺素类似物的例子可包括但不限于：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德(latanoprostene-bunod)，及其任意组合。合适的β受体阻断剂的例子可包括但不限于：噻吗洛尔(timolol)，倍他洛尔，左旋布诺洛尔(levobunolol)，美替洛尔，及其任意组合。合适的α-2激动剂的例子可包括溴莫尼定，可乐定，阿可乐定(apraclonidine)，及其任意组合。合适的碳酸酐酶抑制剂的例子可包括但不限于：多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，及其任意组合。合适的ρ激酶抑制剂的例子可包括但不限于奈妥舒迪及其任意组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含的一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为0.0001重量％至10重量％。例如，按重量计，药物组合物包含的一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂的浓度为约0.0001％至约10％、约0.0001％至约9％、约0.0001％至约8％、约0.0001％至约7％、约0.0001％至约6％、约0.0001％至约5％、约0.0001％至约4％、约0.0001％至约3％、约0.0001％至约2％、约0.0001％至约1％、约0.0001％至约0.5％、约0.0001％至约0.1％、约0.0001％至约0.05％、约0.0001％至约0.01％、约0.0001％至约0.005％、约0.0001％至约0.001％、约0.0001％至约0.0005％、约0.0005％至约10％、约0.0005％至约9％、约0.0005％至约8％、约0.0005％至约7％、约0.0005％至约6％、约0.0005％至约5％、约0.0005％至约4％、约0.0005％至约3％、约0.0005％至约2％、约0.0005％至约1％、约0.0005％至约0.5％、约0.0005％至约0.1％、约0.0005％至约0.05％、约0.0005％至约0.01％、约0.0005％至约0.005％、约0.0005％至约0.001％、约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约10％、约0.05％至约9％、约0.05％至约8％、约0.05％至约7％、约0.05％至约6％、约0.05％至约5％、约0.05％至约4％、约0.05％至约3％、约0.05％至约2％、约0.05％至约1％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约10％、约0.1％至约9％、约0.1％至约8％、约0.1％至约7％、约0.1％至约6％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约9％、约0.5％至约8％、约0.5％至约7％、约0.5％至约6％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约10％、约2％至约9％、约2％至约8％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约10％、约3％至约9％、约3％至约8％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约9％、约7％至约8％、约8％至约10％、约8％至约9％、或约9％至约10％。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含以下任意浓度的一种或多种抗青光眼药物或抗高眼压剂：约0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.125％、0.15％、0.175％、0.2％、0.225％、0.25％、0.275％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％。
II.方法
本公开的某些方面涉及提供预防、缓解和/或治疗缓解眼部疾病(例如眼部炎症、细菌感染或青光眼)的一种或多种征兆或症状的方法，包括给予需要的对象治疗有效量的本文公开的任何一种药物组合物。在一些实施方案中，本公开内容涉及治疗眼部疾病(例如，眼部炎症，细菌感染或青光眼)的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明公开内容的任何药物组合物给予需要的对象。在一些实施方案中，所述对象患有眼部疾病(例如，眼部炎症，细菌感染或青光眼)或处于发展眼部疾病的风险中。
在一些实施方案中，眼睑的脂质结构(例如睑板腺，睑脂，其他脂肪组织)用作本文提供的眼周递送的药物组合物的药物贮库，睑脂成为药物递送载剂。
在一些实施方案中，对象是非人动物，包括但不限于驯养的动物(例如，牛，绵羊，猫，狗，马等)，非人的灵长类动物(例如，猴子)，兔子和啮齿动物(例如，小鼠，仓鼠，大鼠等)。在一些实施方式中，所述对象是人。在一些实施方案中，所述对象患有一种或多种(例如，一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种等)眼部疾病和/或病症。眼部疾病和/或病症的实例可以包括但不限于：眼周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎(xerophthalmia)，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。
在一些实施方案中，将本公开的药物组合物局部给予对象。如本文所用，“局部给予”，“局部给药”或“局部施用”是指通过直接或以其他方式使包含该组合物的制剂接触对象皮肤的一部分而将组合物递送至对象。该术语可以包括几种给药途径，包括但不限于局部和透皮。局部给药可用作将组合物递送至对象的表皮或真皮或其特定层的手段。
在一些实施方案中，将本公开的药物组合物局部给予对象的一个或全部眼睑的外部(包括对象的一个或两个眼眶的上外侧区域)。在一些实施方案中，将药物组合物局部给予对象的一只或两只眼睛的上眼睑和/或下眼睑的外部。在一些实施方案中，药物组合物不直接和/或间接给予眼表。
在一些实施方案中，将本发明的药物组合物局部给予对象的一个或全部眼睑的外部(包括对象的一个或两个眼眶的上外侧区域)，以递送亲脂性化合物(例如，类固醇)到对象的一个或多个睑板腺。在一些实施方案中，药物组合物中的一种或多种组分(例如，类固醇)通过一个或多个睑板腺递送至对象的眼表。在一些实施方案中，药物组合物中的一种或多种组分(例如，类固醇)通过睑脂被递送至对象的眼表。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物每天给予一次或多次(例如，一次以上，两次以上，三次以上，四次以上，五次以上，六次以上，七次以上，八次以上，九次以上，十次以上)。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物连续给予1、2、3、4、5、6、7或更多天。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物非连续地给予1、2、3、4、5、6、7或更多天。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物连续给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多周。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物非连续地连续给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多周。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物连续给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月。在一些实施方案中，将本公开的药物组合物非连续地连续给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月。在一些实施方案中，以负荷剂量开始治疗，然后逐渐减少剂量。在一些实施方案中，以负荷剂量开始治疗，然后以较低剂量持续治疗。
在一些实施方案中，最后眼周剂量施用之后，在眼睑，球结膜，角膜，虹膜/睫状体(ICB)和/或房水(AQH)中亲脂性化合物的暴露水平保持恒定或基本上恒定长达24小时。在一些实施方案中，当比较最终眼周剂量施用后2小时和24小时的浓度时，亲脂性化合物在选自眼睑、球结膜，角膜，虹膜/睫状体(ICB)和房水(AQH)的一个或多个隔室中的浓度相差小于50％，小于40％，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％或小于1％。在一些实施方案中，最终眼周剂量施用后24小时亲脂性化合物在选自眼睑、球结膜，角膜，虹膜/睫状体(ICB)和房水(AQH)的一个或多个隔室中的浓度是最终眼周剂量施用后2小时亲脂性化合物的浓度的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％之内。在一些实施方案中，最终眼周剂量施用后24小时亲脂性化合物在眼睑中的浓度是最终眼周剂量施用后2小时亲脂性化合物的浓度的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％之内。在一些实施方案中，最终眼周剂量施用后24小时亲脂性化合物在眼睑中的浓度不小于最终眼周剂量施用后2小时亲脂性化合物的浓度的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％。在一些实施方案中，最终眼周剂量施用后24小时亲脂性化合物在选自眼睑、球结膜，角膜，虹膜/睫状体(ICB)和房水(AQH)的一个或多个隔室中的浓度不小于最终眼周剂量施用后2小时亲脂性化合物的浓度的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％。在一些实施方案中，最终眼周剂量施用后24小时亲脂性化合物在眼睑中的浓度不小于最终眼周剂量施用后2小时亲脂性化合物的浓度的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物的局部给予能够预防、缓解和/或治疗缓解对象眼部疾病的一种或多种的征兆。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物的局部给予能够降低或消除对象眼部疾病的一种或多种的征兆。眼部疾病的症状或征兆包括但不限于：眼和/或眼睑边缘发红，流泪，干眼，眼睛或眼眶瘙痒，刺痛或烧灼感，视力模糊，夜间驾驶困难，夜盲症，结膜干燥症，角膜干燥症，角膜溃疡，比妥氏斑(Bitot'sspots)，眼疲劳，眼中异物感，光敏性，眼睛内或周围的粘液黏稠，结膜和/或眼睑肿胀，眼睑和/或眼眶皮肤的干燥，片状和/或受损，眼睑出现油腻，眼睑粘连，睫毛异常生长，睫毛脱落，眼部、眼睑和/或眼眶的不适或疼痛，慢性和发作性点状角膜病，丝状角膜病，复发性角膜糜烂，持续性上皮缺损，角膜融化，眼表衰竭，眼睑痉挛，粘液脓性分泌物，出现霰粒肿，及其任意组合。
在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物的局部给予减少一个或多个眶周腺体(例如，睑板腺、泪腺、副泪腺中的一个或多个，两个或更多个，或全部三个)的炎症。在一些实施方案中，相对于在给予药物组合物之前观察到的炎症而言，本文所述的药物组合物的局部给予将一个或多个眶周腺体中的炎症减少了约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％，或约99％。在一些实施方案中，相对于在给予药物组合物之前观察到的炎症，药物组合物的局部给药将一个或多个眶周腺体的炎症降低约1倍，约2倍，约3倍，约4倍，约5倍，约6倍，约7倍，约8倍，约9倍，约10倍，约100倍或约1000倍。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物的局部给药消除了对象的一个或多个眶周腺体中的炎症。测量眶周腺体中的炎症的方法是本领域已知的，包括例如使用激光体内共聚焦显微镜(IVCM)(参见Qazi等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science 2012年3月，第53卷，593)。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物的局部给药(例如，延长/持久的给药)不会导致对象的不良事件。不良事件的例子可以包括但不限于：眼内压升高，白内障的形成或恶化，眼部感染，及其任意组合。在一些实施方案中，药物组合物的局部给药不会增加/升高对象的眼内压。
在一些实施方案中，通过给予药物组合物不会将亲脂性化合物全身递送至对象。在一些实施方案中，亲脂性化合物不会通过给予药物组合物而递送至对象的眼泪或泪管。在一些实施方案中，亲脂性化合物不会通过给予药物组合物而直接递送至对象的眼表。
III.制品或试剂盒
本公开的某些方面涉及一种制品或试剂盒，其包括一种或多种本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括标签和/或包装插页，其包含使用一种或多种药物组合物的说明书。在一些实施方案中，一种或多种药物组合物在容器中提供。在一些实施方案中，药物组合物的组分在单个容器中提供，或者在两个或更多个分开的容器中提供。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括容器和在容器上或与容器缔合的的标签或包装插页。合适的容器可以包括例如管，瓶，小瓶，袋子等。容器可以由各种合适的材料形成，例如玻璃，塑料(例如聚氯乙烯，聚烯烃或聚乙烯)，金属和/或或金属合金(例如不锈钢)。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其他材料，包括缓冲液，稀释剂，过滤器，注射器，涂药器等。
前述书面描述被认为足以使本领域技术人员能够实践本公开。提供以下实施例仅用于说明性目的，并不旨在以任何方式限制本公开的范围。实际上，除了本文中示出和描述的那些之外，根据前面的描述，本公开的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见，并且落入所附权利要求的范围内。
IV.定义
在详细描述本发明之前，应理解的是本发明不限于特定组合物或生物系统，所述组合物或生物系统当然可变化。还应当理解本文所使用的术语仅为了描述特定的实施方式而不是限制性的目的。
如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代对象，除非文本中另有明确说明。因此，例如，提及“一种分子”包括两种或更多这种分子的组合等。
本文使用的术语“约”是指本技术领域技术人员容易知晓的各值的通常误差范围。提及值或参数时的“约”包括(并公开)涉及该值或参数本身的实施方式。
因此，本文所用短语“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。类似地，如本文所用，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”包括以下实施方式中的每一种：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
如本文所用，术语“个体”，“患者”或“对象”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家畜(例如牛，绵羊，猫，狗和马)，灵长类动物(例如人和非人类灵长类动物，例如猴子)，兔子和啮齿动物(例如小鼠，仓鼠和大鼠)。在一些实施方案中，个体、患者或对象是人。
如本文所用，术语“药物制剂”是指这样的制剂，其形式为允许其中所含活性成分的生物学活性是有效的，并且不含对待接受该制剂的对象具有不可接受的毒性的其他成分。
如本文所用，术语“药学上可接受的运载体”指药物制剂中的一种成分，其不是活性成分，其对对象无毒。
如本文所用，术语“预防”包括针对个体中一种或多种疾病的一种或多种征兆或症状的发生或复发提供预防。个体可能易患疾病，疑似患病或处于患病风险中，但尚未被诊断出患有该疾病。
如本文所使用，在本文所述的治疗方法之前，“处于(患病)风险中”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或疾病症状，并且可能具有或可能不具有显示可检测的疾病或疾病症状。如本领域所知，“处于(患病)风险中”表示个体具有一个或多个危险因素，其是与疾病的发展相关的可测量参数。具有一种或多种这些危险因素的个体比没有一种或多种这些危险因素的个体发生疾病的可能性更高。
如本文所用，术语“治疗”是指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预。治疗的期望效果包括例如降低疾病进展的速度，改善或减轻疾病状态以及改善预后。例如，如果缓解或消除了与该疾病相关的一种或多种征兆或症状，则成功“治疗”个体。例如，如果减轻或消除了与炎性疾病有关的一种或多种症状，包括但不限于，减轻由该疾病引起的症状，提高罹患该疾病的人的生活质量，减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量，和/或延缓该疾病的进展，则个体被成功“治疗”。
“有效量”是指至少在一定剂量和必要的时间段内有效达到期望或指定效果，包括治疗或预防效果的量。可在一次或多次给药中给予有效量。
“治疗有效量”是至少实现可测量地改善特定病症的一种或多种症状或征兆所需的最小浓度。本文中的治疗有效量可以根据诸如患者的疾病状态，年龄，性别和体重的因素而变化。治疗有效量也指治疗有益作用超过治疗的任何有害作用的量。
术语“眼周”是指眼球周围但在眼眶内的区域，包括眼睑和眼眶的侧向区域。
“眶周腺体”是眼球周围区域的腺体，包括例如睑板腺、泪腺和/或副泪腺。
实施例
实施例1：用式I化合物治疗对眼内压(IOP)和泪液形成的影响
式I的化合物是具有抗炎活性的氟化糖皮质激素(参见美国专利号7,288,536)。在各种人的糖皮质激素受体介导的反抑制活性的体外测定中，式I化合物显示出接近完全的激动作用，并且在许多糖皮质激素受体介导的反式激活的测定中显示出部分应答。在体内，式I的化合物在小鼠和大鼠的肺部炎症模型中经气管内给药后显示出强效的抗炎活性，并在小鼠中的局部迟发型超敏反应性耳部炎症，酪氨酸转氨酶诱导和慢性房尘螨模型中表现出与丙酸氟替卡松(FP)类似的活性。白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)通过激活NFκB途径刺激多种细胞类型中的促炎性细胞因子白介素-6(IL-6)和白介素8(IL-8)的释放。FP和式I化合物能够在许多系统(A549，HeLa，MG63、16HBE和H9细胞系)中有效且强效地反抑制这种激活。它们是在患有异常眼周腺体炎症的患者中升高的相同的炎症标志物(DEWS，2007)。
为了测试式I化合物对眼内压(IOP)的影响，在研究开始时，8只雌性食蟹猕猴在11到14岁之间使用了现有技术的小梁网(TM)的光凝术(激光)诱发的单侧(OS)高眼压。激光诱导的高眼压至少在9年前就已经在实验动物中应用了。动物和治疗按照4x4复制威廉斯型拉丁方设计布局随机进行。在随机分配一个介于1和8之间的数字后，8只灵长类动物被随机分为4个治疗组(A-D)，每组两只动物，在所有数据被收集并输入数据库之前，研究人员都会屏蔽治疗类型。治疗组A-D如下：式I的化合物(在安慰剂载剂中的10mg/mL悬浮液)，马普卡罗特(mapracorat)(在安慰剂载剂中的10mg/mL悬浮液)，
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(1mg/mL)和安慰剂对照。
局部双侧治疗以随机、掩蔽交叉方式进行。在每个4周的治疗期间，在每个治疗组的两只动物中平行研究所有四种治疗。将指定的掩蔽的制剂(A、B、C或D)以25微升的剂量给予双眼(OU)，每日三次(TID；上午8:30、下午1:00和下午5:00)。治疗周期由无局部治疗的4周的冲洗/恢复期分开。在第一阶段(阶段1)之前，先进行为期2周的磨合期，在此期间，所有动物均接受安慰剂局部TID。
将意识清醒的动物坐在定制设计的椅子上，并在两只眼睛局部施用盐酸普鲁卡因(0.13％)后，用气压计(Classic 30，Reichert Depew公司)测量IOP(图1)。每只眼睛进行2至3次测量并取平均值。将数据存储和存档。在磨合期和治疗期期间，每周两次，分别在上午8:30，下午1:00和下午5:00确定日间IOP。对于每只动物，立即进行双侧眼压测量，然后局部滴注适当的药物制剂A，B，C或D。在冲洗期期间，大约在上午8:30，下午1:00和下午5:00，每周一次测定双眼的日间IOP。出人意料的是，用式I化合物进行的局部治疗超过4周未导致灵长类动物的IOP增加(图1)。实际上，用式I化合物的眼睛的IOP与仅用载剂处理的眼睛相似，并且显著低于地塞米松治疗，表明式I的化合物不会产生通常与局部皮质类固醇相关的IOP增加(例如，地塞米松)。
接下来，研究了用式I化合物处理对泪液形成的影响。将兔子放置在约束装置中，每天四次将硫酸阿托品1％眼药液(30μL)滴入每只眼睛的结膜下囊。给予每个剂量的硫酸阿托品后15分钟，每只眼睛接受30μL含有活性成分的眼用滴剂、赋形剂或盐水。然后通过Schirmer试验评估泪液体积(图2)。将Schirmer试条小心地放在后(即颞)下穹窿中60秒，然后以毫米为单位读取湿润区域作为泪液体积的指标。令人惊讶地，当在体内给予眼表七天时，在干眼病模型中，与局部用塞米松相似，式I的化合物防止了泪液形成的减少(图2)。
综上所述，本文提供的数据表明，式I化合物与局部用皮质类固醇如地塞米松一样，在治疗干眼症方面同样有效，但不会引起通常与眼睛的皮质类固醇化合物给药有关的眼压升高的不良副作用。与其它类固醇如地塞米松相比，对IOP没有作用表明式I化合物的改善的、合乎需要的安全性。
实施例2：测定眼周乳膏制剂的特性
在本研究中，将以下活性药物成分(API)与乳膏载剂混合以制备含2重量％API的乳膏，并在测试前使其在室温下静置24小时。环孢菌素A(样品A)，依碳氯替泼诺(样品B)，地塞米松(样品C)，酮咯酸三甲胺(样品D)，加替沙星，USP(样品E)，硫酸庆大霉素(样品F)，泼尼松龙(样品G)，氟比洛芬(样品H)，阿奇霉素二水合物(样品J)，曲安奈德(样品K)和盐酸多西环素(样品L)。载剂乳膏包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.0546重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。将式I的化合物掺入到乳膏中得到以下最终组成：2重量％的式I化合物，46重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。
流动可视化研究的结果是定性的，并通过照片记录了每种样品和每种测试条件。使用宽口一次性移液器，将约1毫升含2％API的乳膏等分试样放入15x45mm的Kimble 1-dram玻璃小瓶中。将小瓶盖上瓶盖，并在玻璃小瓶上贴上A至L的标签，如上一段所述。对于每个测试，样品瓶以2或3个样品瓶为一组，置于37℃的恒温库埃特(coquette)流变仪杯中，并在37℃平衡至少10分钟。10分钟后，取出样品玻璃瓶，在液体表面或弯月面上用红线标记，倒置后放回37℃的流变杯中。在两个时间段(2分钟和5分钟)，取出小瓶并拍照以记录乳膏的任何移动。
与高粘度聚丁烯标准品N62000相比，使用载剂乳膏和2％的式I化合物乳膏进行了初步测量。与N62000高粘度聚合物标准品观察到整体流动的情况相反，载剂乳膏和2％的式I化合物乳膏在2和5分钟的时间点在37℃下没有显示可辨别的流动(图3A)。由上面列出的11种化合物制备的含2％API的实验乳膏样品使用相同的操作并在37℃下进行测试。该简单测试表明，在规定的测试条件下，所制备的11种含2％API的乳膏中没有一种表现出可辨别的流动，如图3B中的三种乳膏所示。总之，在37℃时的屈服应力显然足够强，可以在试验条件下防止重力影响下的流动。
应力松弛屈服应力测试采用流变仪和25mm的锥板进行10％阶跃应变应力松弛测试。该测试将瞬时运动作为阶跃应变施加到t＝0时的样品上，然后测量剪切应力松弛。对于牛顿流体，松弛是立即的。对于非牛顿流体，应力松弛可能会有所延迟，并且松弛时间的分布松弛至零。具有屈服应力的非牛顿材料将显示应力松弛为非零的松弛时间的分布，或无限的松弛时间。这相当于屈服应力。在25和37℃下进行测试。
将Ultima白凡士林的测量值与载剂乳膏和含2％API的式I化合物的乳膏以及上述十一种API进行了比较。通过阶跃应变应力松弛测试确定，所有制备的2％API乳膏、载剂乳膏和Ultima白凡士林均显示出屈服应力。数据存在一定的变异性。这可能是由于API在每种载剂乳膏中的混合不充分，混合过程中的空气滞留，本研究中使用的API的粒径以及其他因素所致。无论变异的来源如何，每种含2％API的乳膏都表现出屈服应力。载剂乳膏和白凡士林也是如此。曲线(图4A-D中的一些实施例)非常一致地显示应力松弛为非零的剪切应力值。注意到这些乳膏对剪切非常敏感，下表(表1)总结了每个样品在25℃和37℃的测试结果，包括Ultima凡士林；1-5个重复样品。
表1
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为了进行比较，在25℃和37℃下，载剂乳膏的屈服应力值(以Pa为单位)分别为4.1、3.3、2.9和1.0、1.0、1.5(每种3个重复)。在25℃和37℃下，含2％的式I化合物的乳膏的屈服应力值(以Pa为单位)分别为2.2、2.8和1.0、0.9、0.9(每种2-3个重复)。为了进行比较，高粘度聚丁烯N62000标准品的应力松弛函数在室温下不到1秒内迅速衰减为零。
对于所有样品，除了样品F和G，屈服应力都随温度从25℃升高到37℃而降低。凡士林的屈服应力远高于含2％API或载剂乳膏样品，这表明Ultima凡士林在接触表面(如眼睑)上的铺展性更困难。所有2％API乳膏均表现出拉伸粘度行为，并且可能会应变变稠。这是一种材料特性，可有助于增加接触表面的内聚力，从而进一步抵消重力的影响并限制流动。更重要的是，拉伸粘度可以增强物理稳定性，防止活性成分沉降。这些数据表明，与软膏相比，所有乳膏制剂都将有助于施用于预期的表面(眼睑)。由于含API的乳膏和载剂乳膏的较低的屈服应力，这些制剂相对于单独的凡士林将更易于消费者使用和施用。相反，诸如N62000的高粘度聚合物不太适合于本发明。数据清楚地表明，采用本发明的制剂已经实现了开发一种乳膏制剂的目标，该乳膏制剂易于施用于眼睑等接触表面，并且在眼睑施涂后不流动，从而防止制剂流到眼表上。
实施例3：眼周乳膏的皮肤渗透
选择使用安装在Franz型扩散池(FDC)中的人尸体皮肤的体外皮肤渗透模型，测定2％式I化合物的乳膏施用到表皮表面的皮肤渗透性。在施用制剂后的46小时内测量进入接收流体的透皮通量。在46小时的温育期结束时，基于已建立的方法将皮肤胶带剥离和热分离，并在残留的表皮和真皮中测量式I化合物的浓度。所施用的制剂包含：2重量％的式I化合物，46重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸、0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。还测定了包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水的载剂乳膏作为阴性对照。
从商业来源获得来自单个供体的后腿的人尸体皮肤，皮肤被切成约250μm的厚度，将其切成约2cm x 2cm的小块，每个这样的小块安装在0.55cm2扩散面积和3.3mL接收池体积的FDC中。角质层和真皮分别与供给室和接收室接触。经过完整性检查(阻抗分析)后，将10μL乳膏样品涂在每个FDC的表皮表面上。在施用测试样品后4、8、24和46小时取样等分试样的接收池流体(包含磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，含有0.01wt％的叠氮化钠和1wt％的Brij020)，并冷藏保存直至样品分析。在46小时结束时，将每个皮肤样品的表皮表面擦拭干净，并使用200μL 1:1体积的水/乙醇混合物洗涤两次。然后使用KimWipes擦干皮肤，用玻璃纸胶带进行胶带剥离三次，以去除角质层的最外层。然后将剩余的皮肤分成表皮和真皮隔室。在40℃下用3mL的1:1体积的DMSO/异丙醇混合物萃取式I的化合物24小时。
实施高效液相色谱UV(“HPLC-UV”)分析方法和LC-MS/MS方法，分别检测皮肤和接收池流体样品中的式I化合物，采用流动相A(0.05mL三氟乙酸(TFA)在1000mL LC-MS级水中)和流动相B(0.05mL TFA在1000mL LC-MS级乙腈中)。对于LC-MS/MS方法，式I化合物的定量下限(LLOQ)确定为6-10ng/mL范围。
式I化合物在表皮和真皮中以及在接收池流体中每个时间点的累积量示于图5。还显示了使用载剂乳膏的阴性对照。仅在表皮中以2.89+/-0.32μg/cm2的量检测到式I的化合物，在真皮中为0.73+/-0.21μg/cm2，但在透皮接收池流体中未检测到。由于式I化合物是亲脂性的，且水溶性低(式I化合物在接收池流体中的溶解度极限约为35.8μg/mL，足以在整个实验中保持漏槽条件)，因此数据非常清楚地证明了相对于亲水性隔室(例如接收池流体)，式I化合物更优先分配到含脂质隔室(例如组织)。一般而言，对于眼周给药的亲脂性化合物，此特征最有可能解释为眼睑中含有脂质的隔室，例如睑板腺、睑脂和其他脂肪结构，将它们转变为药物贮库并(通过睑脂)“延长释放”递送至眼表。
实施例4：眼周乳膏给药后的眼和全身暴露
为了首先确定最大耐受剂量，两只汉福德(Hanford)小型猪每天两次(BID)约间隔6小时，在一只眼睛的上眼睑和下眼睑上局部施用乳膏(包含2重量％的式I化合物，46重量％的白凡士林，8重量％的矿物油，8重量％的丙二醇，6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF，3.3重量％的乳化剂10，2重量％的ST-弹性体10，0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯，0.06重量％的无水磷酸氢二钠，0.05重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水)，并在4天内逐渐增加剂量(25、50、75、100μL)，以确定每个眼睑上乳膏制剂的眼部和皮肤的耐受性和最大可行剂量。评估的研究变量包括死亡率，疾病的临床观察或对治疗的反应，使用改良的Hackett McDonald分级系统的眼部观察以及皮肤Draize评分。在BID的所有四种剂量下，该乳膏通常耐受良好。由于易于应用且乳膏转移至眼表的风险最小，因此将每个眼睑的最大可行剂量确定为75μL的剂量，在整个小型猪眼睑上覆盖一层测试制剂的薄层，制剂不会滴落、流动或下落到眼表。然后将75μL的剂量用于后续研究。
为了确定眼睑上局部给予乳膏后的眼部暴露和药代动力学，将含有2％式I化合物的乳膏BID施用于8只汉福德小型猪的眼睑持续7天，并在第8天进行另外一次施用，总共15次局部剂量。在第8天接受最后一次剂量后，在最终剂量后的2、4、8和24小时对每只动物实施安乐死，并收集眼睛以解剖以下组织和体液：眼睑(包括睑结膜)，球结膜，角膜，虹膜/睫状体(ICB)和房水(AQH)。还收集血浆(在第1天和第8天给药之前以及安乐死之前)。决定不尝试收集睑脂，因为发现来自睑缘的可表达的量极少，并且通过操纵/摩擦/挤压眼睑的睑脂表达过程将使眼睑组织受损而无法用于进一步的分析。认为睑脂只是眼睑中的一个脂质隔室，可以用作亲脂性化合物的贮库。睑板腺和其他脂肪组织是其他隔室。从导管表达睑脂的尝试导致眼睑本身无法用于进一步分析，将无法评估眼睑其他潜在脂质结构中的药物含量。因此，决定评估作为完整组织的眼睑中的药物暴露量，以捕集所有潜在的药物储库。
开发了三种不同的提取和分析方法，用于测定i)血浆和房水；ii)球结膜，角膜，ICB；iii)眼睑中的式I的化合物。测定范围分别为0.1–100ng/mL，1-1000ng/g和1-1000ng/g。简言之，分析方法如下：i)血浆和房水标准品分别来自小型猪和兔子；ii)球结膜，角膜，ICB标准品为兔角膜；iii)眼睑标准品为猪皮。用于分析目的的内标工作溶液包括在含1％甲酸(v/v)的乙腈中的20.0ng/mL 13C2,15N标记的式I化合物，将其添加到每个样品中。组织/体液样品提取过程包括：i)血浆/房水样品；ii)球结膜，角膜，ICB匀浆物，在乙腈中；iii)眼睑在37℃下在1∶1乙腈：氢氧化铵溶液中消化1.5小时，然后加入乙腈，匀浆化，并用甲酸中和；在所有情况下，均添加内标工作溶液，涡旋和离心分离。然后使用流动相A(含0.1％甲酸的水)和B(含0.1％甲酸的乙腈)，通过LC-MS/MS进行样品分析。
在7.5天的15次局部应用后，在眼睑组织中检测到最终应用后式I化合物的最高眼部暴露水平(最终剂量后4小时的最高平均浓度为30613ng/g)，然后是球结膜(最终剂量后4小时的平均值为1931ng/g)，角膜(最终剂量后8小时的平均值为452ng/g)，ICB(最终剂量后24小时的平均值为20.48ng/g)和房水(最终剂量后8小时的平均值为5.81ng/g)(图6)。在所有组织中，即使考虑到约99％的高蛋白质结合，从而导致“游离”药物浓度约为总测量浓度的1/100，这些浓度范围也代表了式I化合物的药理活性浓度。出乎意料的是，一直到每个最终眼周剂量应用后的24小时，每个隔室的暴露水平都几乎保持恒定。这种暴露情况与典型的滴眼剂应用有很大不同，强烈表明眼睑中存在药物储库，其在至少24小时时段内“供给”下游隔室(结膜，角膜，ICB，房水)。由于亲脂性化合物优先分配在脂质隔室中而不是在水性亲水隔室中，如上述皮肤渗透研究所证明的式I化合物所示，因此可以得出结论：眼睑的脂质结构(例如睑板腺，睑脂，其他脂肪组织)用作眼周递送的药物的药物储库，因为由睑板腺不断产生并分泌到角膜表面，睑脂成为药物递送的载剂。这些结论与式I化合物的亲脂性有关，并且与之相一致，因此，预期这些结论通常类似地(即使不是等同地)适用于所有其他亲脂性化合物。
此外，眼周给予亲脂性化合物(如式I化合物)后的这种24小时暴露情况可转化为每天一次的给药方案，对于通常需要每天最高达4至6次或更多次给予类固醇或其他滴眼剂的患者而言，这是一个重大益处。每天使用一次的方案可为患者提供更高的安全性和便利性，使其优于必须更频繁地给药的滴眼剂。
眼周给药的另一个显著好处是更大的给药体积，与滴眼剂给药相比，它在递送各种药物剂量方面具有更大的灵活性，从而有可能每天一次使用比滴眼剂更多的药物，这可以为上述患者带来好处。每只眼睛每次给药通常滴眼剂的体积限制为大约30μL，或者在某些情况下最多为40μL。每个眼睑的眼周给药体积为75μL，或每只眼睛为150μL，相当于每次给药至少大4倍的剂量体积。
除了如上所述的更大的剂量体积之外，眼周给药的另一个益处是更大百分比的药物可被递送至眼表的靶组织。众所周知的是，施用滴眼剂只能递送作为滴眼剂制剂一部分API的一小部分。原因是施加到眼表的滴眼液通过鼻泪管迅速从眼表中流走，因此被理解为滴眼剂中所含API“有效载荷”中最多仅约1％递送到眼表组织(角膜和结膜)。相反，眼周给药基本上将眼周制剂中所含API的100％或接近100％递送至眼睑组织。与局部施用的滴眼剂相比，眼周施用的制剂具有更大的递送量，眼周途径代表了优于局部滴眼剂途径的对眼表组织的巨大API剂量优势。
在这项研究中(最后一次眼周施用后最长达24小时)式I化合物的血浆暴露是可变的，但是通常低或低于0.1ng/mL的定量下限(图6)。在第8天的最终剂量后24小时观察到最高血浆浓度为2.22ng/mL。结果表明，多次局部眼睑应用7.5天后，没有或仅有极低的全身蓄积。
另一项为期7天的小型猪研究也确定了血浆暴露。将式I化合物制成4重量％和6重量％的乳膏，还包含44重量％或42重量％的白凡士林和8重量％的矿物油，8重量％的丙二醇，6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF，3.3重量％的乳化剂10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯，0.06重量％的无水磷酸氢二钠，0.05重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和适量的纯化水。将每种浓度的乳膏制剂以每个眼睑75μL的剂量眼周施用到3只小型猪的右眼的上眼睑和下眼睑，每天3次(TID)，间隔8小时，持续6天，并在第7天早上施用一次。然后在最终给药后最长达7天的时间内评估式I化合物的血浆水平。
对汉福德小型猪的一只眼的上眼睑和下眼睑皮肤施用4％(18毫克/眼/天)和6％(27毫克/眼/天)的式I化合物乳膏具有良好的耐受性。对体重，临床观察，眼压(眼内压)，血液学或血清化学没有相关的影响。
在接受18毫克/眼/天和27毫克/眼/天的多剂量式I化合物乳膏的雌性小型猪中，式I化合物的血浆TK参数(C最大，T最大，AUC最后，AUC0-24)低且可变。在最后一次给药后，血浆浓度持续至少2至7天。
这是一个吸引人且出乎意料的发现，因为数据表明眼部药物储库(在施用眼周乳膏治疗7天后建立)会长时间释放药物，从而在某些动物中在最后眼周乳膏施用后最长达7天时能够测量式I化合物的全身水平。从概念上讲，这些发现与从睑板腺/睑脂药物储库向体循环以及(推定地)眼表的延长递送完全一致。
实施例5：制造过程
眼周应用需要用于眼科药物产品的无菌制造工艺，不管制剂中是否存在防腐剂。如图7所示，制造过程是基于亲水性和亲脂性组分在无菌条件下的组合，通过适当的灭菌过程，例如过滤，加热，γ或β或α辐射或其他方式，对每种组分分别进行预灭菌。使用适当的混合方法，在适当的温度下将预先灭菌的API(热，γ或β或α辐射或其他方式)掺入预先灭菌的亲脂性组分中。然后，将该亲脂性成分与预灭菌的亲水性成分在适当的温度下以适当的混合速度，例如搅拌，摇动，涡旋，超声处理等适当的方法混合。然后将最终混合物冷却至填充过程所需的合适温度，以将其填充到用于最终药物产品的适当容器中，无论是用于临床还是商业用途。
作为一个实施方案，如本申请和图7中所述，包含式I的化合物的乳膏的制造过程需要高速匀浆化步骤以掺入API，并且需要温和的混合/搅拌步骤用于将亲脂性和亲水性组分进行组合。在相同的实施方案中，将亲脂性组分加热至55-60℃，以引入API，例如式I化合物，并与亲水性组分混合。然后将最终产品缓慢冷却至30℃以下，然后填充到最终容器中进行临床研究或商业使用。
在其他实施方案中，将亲脂性组分加热至液化该组分以使其适于通过过滤进行灭菌过程所需的温度，或者完全不加热。这包括以下温度范围：1-10℃,10-20℃,20-30℃,30-40℃,40-50℃,50-60℃,60-70℃,70-80℃,80-90℃,90-100℃,100-110℃,110-120℃,120-130℃,130-140℃,140-150℃,150-160℃和160-170℃。
在其他实施方案中，掺入API要求在1-10℃,10-20℃,20-30℃,30-40℃,40-50℃,50-60℃,60-70℃,70-80℃,80-90℃,90-100℃,100-110℃,110-120℃,120-130℃,130-140℃,140-150℃,150-160℃和160-170℃范围内的特定温度下的缓慢、高或中等的混合速度。该过程包括混合，摇动，搅拌，涡旋，超声处理等。
在其他实施方案中，亲水性和亲脂性组分的混合在室温或1-10℃,10-20℃,20-30℃,30-40℃,40-50℃,50-60℃,60-70℃,70-80℃,80-90℃,90-100℃,100-110℃,110-120℃,120-130℃,130-140℃,140-150℃,150-160℃和160-170℃的温度范围内实现。
在其他实施方案中，然后将最终产品缓慢或快速冷却至填充到最终容器中所需的温度，以用于临床研究或商业用途。该冷却过程需要以慢速，快速或中速混合，或者根本不混合。

Claims (77)

1.一种在对象中实现眼部疾病的一种或多种征兆或症状的预防性姑息或治疗性缓解的方法，所述方法包括向对象给予权利要求14-76中任一项所述的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述对象是人或非人动物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述眼部疾病选自：眼周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物局部给予所述对象的眼睑的外部，包括所述对象的眼眶的上部外侧区域。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述药物组合物局部给予对象的上眼睑和/或下眼睑的外部。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物通过睑板腺被递送至所述对象的眼表。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物每天给药一次，两次，三次，四次，五次，六次或更多次。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物给予一天，两天，三天，四天，五天，六天，一周，两周，三周，四周，五周，六周，七周，八周，九周，10周，11周，12周或以上，24周，36周，48周或以上。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物的长期给药不会在所述对象中引起不良的眼事件。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述不良眼事件选自：眼内压升高，白内障，眼部感染，及其任意组合。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不被全身性递送至所述对象。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不被递送至所述对象的眼泪或泪管。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不直接递送至所述对象的眼表。
14.一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的亲脂性化合物；和
b)适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体的药学上可接受的运载体；
其中，所述药物组合物特别配制用于眼周递送。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不被全身性递送至所述对象。
16.如权利要求14或15所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不被递送至所述对象的眼泪或泪管。
17.如权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不直接递送至所述对象的眼表。
18.如权利要求14-17中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。
19.如权利要求14-18中任一项所述的药物组合物，其中，所述一个或多个眼周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。
20.如权利要求14-19中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物通过睑板腺被递送至所述对象的眼表。
21.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是类固醇。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，睾酮，以及它们的酯衍生物；
其中，式I的化合物包括以下结构：
Figure FDA0002498234780000031
23.如权利要求21或22所述的药物组合物，其中，所述类固醇选自：式I的化合物，双氟泼尼酯，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，以及它们的酯衍生物。
24.如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物，其中，所述类固醇是式I的化合物。
25.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗生素。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述抗生素选自：磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素和四环素类。
27.如权利要求25或26所述的药物组合物，其中，所述抗生素选自：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定，莫匹罗星，多粘菌素B，以及磺乙酰胺。
28.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是免疫调节药物。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述免疫调节药物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂和沙利度胺类似物。
30.如权利要求28或29所述的药物组合物，其中，所述免疫调节药物选自：环孢菌素A，沃罗孢素，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺和泊马度胺。
31.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是整联蛋白拮抗剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中，所述整联蛋白拮抗剂选自：利非斯特，GW559090，以及它们的酯衍生物。
33.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗炎剂。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中，所述抗炎剂选自：ω3脂肪酸和非甾体抗炎药(NSAID)。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中，所述ω3脂肪酸选自：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。
36.如权利要求34所述的药物组合物，其中，所述NSAID选自：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。
37.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗青光眼或抗高眼压剂。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，所述抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德，替莫洛尔，倍他洛尔，左旋布诺洛尔，甲萘普洛尔，溴莫尼定，可乐定，阿可乐定，多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，奈妥舒迪，及其任意组合。
39.如权利要求14-38中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含的亲脂性化合物的浓度为约0.001重量％至约10重量％，约0.0001重量％至约10重量％，或约0.0001重量％至约5重量％。
40.如权利要求14-39中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含浓度为约0.01重量％至约2重量％的类固醇。
41.如权利要求14-40中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的另外的类固醇。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，所述另外的类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，睾酮，以及它们的酯衍生物。
43.如权利要求41或42所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述另外的类固醇是不同的。
44.如权利要求14-43中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种抗生素。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗生素选自：磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素，四环素类，及其任意组合。
46.如权利要求44或45所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗生素选自：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定，莫匹罗星，多粘菌素B，磺乙酰胺，及其任意组合。
47.如权利要求44-46中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述一种或多种抗生素是不同的。
48.如权利要求14-47中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种免疫调节药物。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中，所述一种或多种免疫调节药物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂，沙利度胺类似物，及其任意组合。
50.如权利要求48或49所述的药物组合物，其中，所述一种或多种免疫调节药物选自：环孢菌素A，沃罗孢素，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺，泊马度胺，及其任意组合。
51.如权利要求48-50中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述一种或多种免疫调节药物是不同的。
52.如权利要求14-51中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种整联蛋白拮抗剂。
53.如权利要求52所述的药物组合物，其中，所述一种或多种整联蛋白拮抗剂选自：利非斯特，GW559090，它们的酯衍生物，及其任意组合。
54.如权利要求52或53所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述一种或多种整联蛋白拮抗剂是不同的。
55.如权利要求14-54中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种抗炎剂。
56.如权利要求55所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗炎剂选自：ω3脂肪酸，非甾体抗炎药(NSAID)，及其任意组合。
57.如权利要求56所述的药物组合物，其中，所述ω3脂肪酸选自：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。
58.如权利要求56所述的药物组合物，其中，所述NSAID选自：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。
59.如权利要求55-58中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述一种或多种抗炎剂是不同的。
60.如权利要求14-59中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的一种或多种抗青光眼或抗高眼压剂。
61.如权利要求60所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德，替莫洛尔，倍他洛尔，左旋布诺洛尔，甲萘普洛尔，溴莫尼定，可乐定，阿可乐定，多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，奈妥舒迪，及其任意组合。
62.如权利要求60或61所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物和所述一种或多种抗青光眼或抗高眼压剂是不同的。
63.如权利要求14-62中任一项所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的运载体选自：软膏，乳膏，洗剂，凝胶，乳剂，混悬剂，油，泡沫，透皮贴剂，喷雾剂及其任何组合。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中，所述软膏包含石蜡或与水混溶的软膏基质。
65.如权利要求63或64所述的药物组合物，其中，所述软膏包含61.5重量％的白色软石蜡、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、5重量％的ST-环甲硅油-5NF、5重量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、5重量％的碳酸亚丙酯、2.5重量％的硬脂醇聚醚-2、2.5重量％的ST-乳化剂10和2.5重量％的ST-弹性体-10。
66.如权利要求63所述的药物组合物，其中，所述乳膏包含水包油基质或油包水基质。
67.如权利要求63或66所述的药物组合物，其中，所述乳膏包含48重量％的白色软石蜡、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的ST-乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的磷酸氢二钠、0.05重量％的柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和纯化水。
68.如权利要求63或66所述的药物组合物，其中，所述乳膏包含48重量％的白色软石蜡、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的环甲硅油、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.08重量％的对羟基苯甲酸甲酯、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.046重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯和纯化水。
69.如权利要求63和66-68中任一项所述的药物组合物，其中，所述乳膏包含苯扎氯铵(BAK)。
70.如权利要求63和66-69中任一项所述的药物组合物，其中，所述乳膏包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸，0.02重量％的苯扎氯铵和纯化水。
71.如权利要求63和66-70中任一项所述的药物组合物，其中，所述乳膏不含防腐剂。
72.如权利要求71所述的药物组合物，其中，所述乳膏不含防腐剂，其包含白色软石蜡/凡士林，矿物油，丙二醇，ST-环甲硅油-5NF，乳化剂-10，ST-弹性体-10，磷酸氢二钠，柠檬酸和纯化水。
73.如权利要求71或72所述的药物组合物，其中，所述乳膏不含防腐剂，包含48重量％的白凡士林、8重量％的矿物油、8重量％的丙二醇、6.6重量％的ST-环甲硅油-5NF、3.3重量％的乳化剂-10、2重量％的ST-弹性体-10、0.06重量％的无水磷酸氢二钠、0.05重量％的无水柠檬酸和纯化水。
74.如权利要求14-73中任一项所述的药物组合物，其中，所述对象是人或非人动物。
75.如权利要求14-74中任一项所述的药物组合物，其中，所述对象患有眼部疾病。
76.如权利要求75所述的药物组合物，其中，所述眼部疾病选自：眼周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。
77.一种试剂盒，其包括：
a)如权利要求14-76中任一项所述的药物组合物；和
b)包装插页，其包含给予所述药物组合物的说明书。
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