DE3330053C2

DE3330053C2 -

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Publication number: DE3330053C2
Application number: DE3330053A
Authority: DE
Inventors: Nikolaj Markovic Emanuel; Anna Aleksandrovna Svedova; Leonid Dmitrievic Smirnov; Larisa Vladimirovna Spirina; Lew Abramovic Moskau/Moskva Su Kacnelson
Original assignee: INSTITUT CHIMICESKOJ FIZIKI AKADEMII NAUK SSSR; MOSKOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ INSTITUT GLAZNYCH BOLEZNEJ IMENI GEL'MGOL'CA; VSESOJUZNYJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDZONIKIDZE MOSKAU/MOSKVA SU
Current assignee: INSTITUT CHIMICESKOJ FIZIKI AKADEMII NAUK SSSR; MOSKOVSKIJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ INSTITUT GLAZNYCH BOLEZNEJ IMENI GEL'MGOL'CA; VSESOJUZNYJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ CHIMIKO-FARMACEVTICESKIJ INSTITUT IMENI SERGO ORDZONIKIDZE MOSKAU/MOSKVA SU
Priority date: 1983-08-17
Filing date: 1983-08-19
Publication date: 1988-12-08
Also published as: JPH0129167B2; FR2551659A1; FR2551659B1; JPS6061526A; DE3330053A1; US4486440A; CH658595A5; SE8304616L; SE8304616D0

Description

Zur Zeit ist eine ganze Reihe von Präparaten bekannt, die das Zurückgehen von massiven, rezidivierenden Blutergüssen beschleunigen, und zwar Präparate wie Fibrinolysin, Uro-, Spreptokinase, Dicynone (Aethamsylatum), Dioxium und anderes.

Die zur Zeit in den ophthalmologischen Kliniken zur Benutzung vorliegenden antihämorrhagischen Mittel werden nur durch entweder angiotrope Präparate wie Doxium, die das Mikrozirkulationssystem des Auges stabilisieren können, oder hämostatische Mittel wie Dicynone, die zum Vorbeugen der kapillaren Blutung in gespannten Fällen zur Benutzung kommen, oder die rheologischen Eigenschaften des Blutes verbessernde Präparate wie Trental, die bei posthämorrhagischen Veränderungen in der Netzhaut ihre Anwendung finden, oder Präparate wie Streptokinase, Heparin vertreten, deren Wirkung ausschließlich auf eine Zurückbildung des Thrombus gerichtet ist.

Jedoch besitzt keines der bisher bekannten Präparate eine kombinierte Wirkung, die erstens die Stabilisation der Mikroblutgefäße im Auge, der Membranstrukturen in der Gefäßwand begünstigen kann, zweitens das gerinnungshemmende und fibrinolytische System des Blutes, drittens die infolge der Aktivierung der Reaktionen der Freiradikaloxydation von Lipoiden sowohl unter Dunkelverhältnissen als auch besonders unter der Einwirkung des Lichtes zustandekommenden destruktiven Vorgänge beeinflußt, d. h. den ganzen pathogenetischen, bei Hämorrhagien unter fortschreitendem Verlauf befindlichen Ereignissenkomplex möglichst voll umfaßt.

Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ist bekannt. In "Chem. Abstr." Nr. 9, Feb. 28, 1977, B. 86, 53271 w, wird die Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zur Hornhautkonservierung beschrieben.

In Chem. Abstr. Nr. 9, Apr. 9, 1979, B 90, 114949 e wird nicht die therapeutische Wirkung von 2-Ethyl-6-methyl-3- oxypyridin als pharmakologischer Wirkstoff beschrieben, sondern die Schutzwirkung bei mechanischen Verletzungen der geformten Elemente des Bluts, wie sie beim Einsatz von Herz-Lungen-Maschinen auftreten können. Zu derartigen Situationen kann es in der Gefäßpathologie im Grunde genommen nicht kommen. Die in dieser Arbeit festgestellte Fähigkeit des Stoffs zum Schutz der geformten Blutelemente bei mechanischen Verletzungen bedeutet noch keine Schutzeigenschaften, die sich auf die Gefäße erstrecken können. Dies umso weniger, als die Blutungen nicht durch Verletzungen der geformten Elemente zustandekommen, sondern infolge Verletzung der Gefäßwandung.

Bei Chem. Abstr. Nr. 15, Okt. 13, 1980, B. 93, 144108 j wird der Einfluß des Geroprotektors des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridins auf die Zn-, Cu- und Fe-Konzentration in Muskelgeweben behandelt.

In Chem. Abstr. Nr. 3, Jan. 19, 1981, B. 94, 13290 k wird die Schutzwirkung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridin auf die DNS nach der Wirkung des Geroprotektors abgehandelt. Die Geroprotektoreigenschaften dieser Verbindungen beruhen auf der antioxydativen Eigenschaft. Die an der DNS festgestellten Geroprotektoreigenschaften bedeuten jedoch keineswegs, daß sich diese Wirkung auch auf die Gefäße erstreckt, umso weniger als die Geroprotektoreigenschaften der Verbindung für die Behandlung der erwähnten Erkrankungen keineswegs unbedingt erforderlich sind, da bei den verschiedensten Erkrankungen die Gefäße ziemlich häufig bereits im jugendlichen Alter verletzt werden.

Es war nun Aufgabe der Erfindung, eine neue Verwendungsmöglichkeit für das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zu finden. Diese Aufgabe wurde wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst. Damit ist es möglich, ein neuartiges, wenig giftiges, einen Eigenschaftenkomplex der antihämorrhagischen Wirkung wie Stabilisierung der Membranstrukturen, Schutz der Membranstrukturen gegen die Aktivierung der Freiradikaloxydierung, die bei Hämorrhagien und anderen Pathologien auftreten, aufweisendes Arzneimittel zu entwickeln, das befähigt ist, die Desaggregation der Formelemente des Blutes hervorzurufen, die Sauerstoffverwertung in der Netzhaut zu normalisieren und die Permeabilität der Kapillaren zu vermindern.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagene Einsatzmöglichkeit war nicht naheliegend, da einmal die Verwendung der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen zur Hornhautkonservierung und damit nicht zur Behandlung konkreter ophthalmologischer Erkrankungen vorgeschlagen worden ist, die nicht mit dem vorderen Augenabschnitt zusammenhängen, zu dem die Hornhaut gehört. Bekannt war zum anderen die Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridin als Schutz bei mechanischen Verletzungen der geformten Elemente des Blutes, wie sie beim Einsatz von Herz-Lungen-Maschinen auftreten können. Diese Verwendungsmöglichkeit legte die Anwendung in der Ophthalmologie nicht nahe. Die erfindungsgemäß festgestellten oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften ermöglichen in überraschender Weise die Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid für die Behandlung und Prophylaxe ganz bestimmter Erkrankungen in der Ophthalmologie, und zwar z. B.:

1. Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird eine Steigerung von Visus).
2. Exsudativ-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien, Verminderung des Spaltungsflecks des Neuroepithels, Steigerung von Visus).
3. Postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut und Lipoidablagerungen im Mittelteil des Augengrundes (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien, Verkleinerung von Lipoiden, Steigerung von Visus), vorscharfes Stadium von Thrombosen der Mittelader der Netzhaut und deren Abzweigungen in 1,5 Monaten und darüber nach der Gefäßkatastrophe.
4. Myopische, choiroretinale Dystrophien in trockenem, hämorrhagischem Stadium und auch als Fuchsfleck (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien und die Steigerung von Visus).
5. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenesis, unterschiedlicher Dauer, ausschließlich diabetischer (erwartet werden ein teilweises Zurückgehen von Hämophthalmus und auch Steigerung von Visus).
6. Sonnenverbrennung der Netzhaut, die bei der Arbeit mit den technischen Laseranlagen auftretenden Netzhautverbrennungen (erwartet werden das Zurückgehen der Hämorrhagien, eine Verkleinerung der hämorrhagischen und exsudativen Aktivität, Verminderung von Skotom und Steigerung von Visus).
7. Mittlere, tapetoretinale Abiotrophien.
8. Vitreochorioretinale Dystrophien.
9. Vorbeugung der Verletzungen bei der Laserkoagulation.

Das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid stellt einen Retinoprotektor dar und schützt die Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines Stresses, Licht hoher Intensität, Hyperoxie und inneren Augenhämorrhagien. Es normalisiert die Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut und in den anderen Geweben, eine Verkleinerung der Permeabilität von Kapillaren, führt zu einer Desaggregation von Thrombozyten und Herabsetzung der Viskosität des Blutes, bremst den Übergang des Fibrinmonomers zu dem -polymer sowie den Entwicklungsvorgang von Thrombin ab und verstärkt die fibrinolytische Aktivität des Blutes, was ein Zurückgehen von inneren Augenblutergüssen begünstigt.

Das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid als Retinoprotektor ist an Tieren und in Kliniken an Menschen experimentell untersucht worden. Es wurde ebenfalls eine vergleichsmäßige Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl- 3-oxypyridinhydrochlorids und Heparins mit Dexason am Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse durchgeführt.

Die inneren Augenblutergüsse wurden bei Kaninchen mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW, und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Die vergleichende Untersuchung der therapeutischen Wirkung des erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und Heparins mit Dexason wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,0 kg durchgeführt. Die Gruppen zählten je 5 Tiere bzw. je 10 Augen.

Die Behandlung der Tiere begann gleich nach der Entwicklung der Blutung im Augengrund. Das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in Dosen von 0,5 ml als eine 1%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Das Heparin mit Dexason, 750 Einh. Heparin und 20 mg Dexason in einer Spritze, wurde während 15 Tagen retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt.

Nach 5 Tagen von dem Beginn der Blutung ab sind die Blutergüsse an den erfindungsgemäß behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, während die Blutergüsse an den durch das Heparin mit Dexason behandelten Tieren praktisch mit denselben Abmessungen im Augengrund zu vermerken waren.

Bis zum 14. Tag sind die Blutergüsse an den erfindungsgemäß behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Heparin mit Dexason behandelten Tieren im Augengrund immer noch wesentliche, mit deutlich aber hervortretender Tendenz zu deren Zurückgehen verbleibende Blutergüsse zu vermerken sind. Ein vollkommenes Zurückgehen der inneren Augenhämorrhagien, die durch das Heparin mit Dexason behandelt worden sind, tritt nach 25 bis 30 Tagen auf.

Auf diese Weise kann der Schluß gezogen werden, daß das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zum Unterschied vom Heparin mit Dexason das Zurückgehen der inneren Augenhämorrhagien beschleunigt.

Es wurden auch vergleichende Untersuchungen der heilenden Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse durchgeführt.

Die genannten inneren Augenblutergüsse wurden an Kaninchen mit Hilfe von Laseranlagen hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Diese vergleichende Untersuchung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gesamtgewicht 2,5 bis 3,0 kg durchgeführt. Jede Gruppe zählte 5 Kaninchen bzw. 10 Augen.

Die Behandlung der Tiere begann gleich nach dem Zustandekommen der Blutergüsse im Augengrund. Das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer Dosis von 0,5 ml als eine 1%ige Lösung während 15 Tagen retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Dicynone wurden in einer Dosis von 0,5 ml als 12,5%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt.

5 Tage nach der Entstehung der Blutergüsse sind die Hämorrhagien im Augengrund an erfindungsgemäß behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, das Ödem an den Koagulaten herum ist verschwunden, während an den mit dem Präparat Dicynone behandelten Tieren die Blutergüsse im Augengrund in ihren Abmessungen des Flecks praktisch dieselben wie am ersten Tag nach Beginn der Blutung waren.

Am 14. Tag vom Beginn der Blutung ab sind Blutergüsse an den erfindungsgemäß behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Präparat Dicynone behandelten Tieren im Augengrund immernoch wesentliche Hämorrhagien registriert werden, die erst nach Verlauf 30 bis 35 Tage zurücktreten.

Auf diese Weise kann der Schluß aufgrund der durchgeführten Versuche gezogen werden, daß das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zum Unterschied von Dicynone eine ausgeprägte Fähigkeit besitzt, das Zurückgehen der inneren, durch Laser modellierten Augenhämorrhagien zu beschleunigen.

Es wurde eine vergleichende Untersuchung der therapeutischen Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und Streptokinase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse durchgeführt.

Die genannten inneren Augenhämorrhagien wurden an Kaninchen mit Hilfe von einem Laser hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Die genannten Vergleichsversuche des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und der Streptokinase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gesamtgewicht von 2,0 bis 3,0 kg durchgeführt. In beiden Gruppen waren je 5 Tiere bzw. je 10 Augen vertreten.

Die Behandlung der Tiere begann unmittelbar nach der Modellierung der Blutergüsse. Das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl- 6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer Dosis von 0,5 ml als 1%ige Lösung während 15 Tagen retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Die Streptokinase wurde retrobulbär in einer Dosis von 0,5 ml viermal, jedem 3. Tag, je 10 000 Einh. in 1 ml eingeführt, beginnend vom Tag der Entstehung der Blutung an.

Am 5. Tag von dem Beginn der Blutung ab sind die Hämorrhagien im Augengrund bei den erfindungsgemäß behandelten Tieren beinahe zurückgegangen, während die Abmessungen der Blutergüsse bei den durch die Streptokinase behandelten Tieren praktisch ihre anfängliche Größe beibehalten. Es muß jedoch beachtet werden, daß bei diesen durch die Streptokinase behandelten Tieren eine scharf ausgeprägte allergische Reaktion auf die Einführung des Präparates zur Auswirkung kommt, die sich in Form eines erheblichen Ödems und einer Errötung von Lidern und Konjunktiva ausdrückt.

Bis zum 14. Tag von dem Augenblick der Blutung ab sind die Blutergüsse bei den erfindungsgemäß behandelten Tieren im Augengrund vollkommen zurückgegangen. Zu derselben Frist sind bei einer Tiergruppe, die mit Streptokinase behandelt worden ist, im Augengrund noch die zurückbleibenden erheblichen Hämorrhagien zu vermerken.

Auf diese Weise kann aufgrund der gewonnenen Angaben der Schluß gezogen werden, daß das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid im Unterschied zur Streptokinase das Zurückgehen der inneren Augenblutungen beschleunigt. Die Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid bei den inneren, mit einem Laser hervorgerufenen Augenblutungen wurde an Gruppen von Versuchs- und Kontrolltieren weiterverfolgt.

Die inneren Augenhämorrhagien bei einem Kaninchen wurden mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungszeit von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Der Augenhintergrund wurde mit einem Retinophot aufgenommen. Die Behandlung der Tiere mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer Dosis von 0,3 bis 0,5 ml der 1%igen Präparatlösung vorgenommen, die 15 Tage lang, jeden Tag einmal hinter die Konjunktiva oder retrobulbär eingeführt wurde. Das Elektroretinogramm (ERG) wurde auf einem tinteschreibenden Enzephalographen aufgezeichnet. Die Lichtstimulation wurde mit Hilfe eines Blitzlichtes mit einer Leistung von 0,3 J und Dauer 50 µs durchgeführt. Das Frührezeptionspotential und Oszillatorpotential wurden vom Bildschirm des Oszillographen gleich auf einen Film aufgenommen. Der Lichtstimulus wurde durch eine Impulslampe angeregt. Die wirksame Energie des Blitzes erreichte 180 J bei einer Blitzdauer von 350 ms. Die Behandlung der Tiere (insgesamt 40 Tiere bzw. 80 Augen) mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid begann gleich nach der erfolgten Laserkoagulation - nach dem Zustandekommen der inneren Augenblutungen. Die Kontrolltiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen der ersteren Tiergruppe (10 Tiere, 20 Augen) Placebo und der anderen Gruppe (20 Tiere, 40 Augen) keine Injektion eingeführt wurden.

Gleich nach der erfolgten Laserkoagulation und über Tag und Nacht wurden bei der Kontroll- und Versuchsgruppe der Tiere im Augenhintergrund präretinale und retinale Hämorrhagien im Bereich der Koagulate mit einer Prominenz der Blutergüsse in den Glaskörper beobachtet. Diese Erscheinungen waren weniger bei den Tieren ausgedrückt, die das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl- 3-oxypyridinhydrochlorid erhalten haben. In 7 Tagen nach Beginn der Blutungen gingen die Hämorrhagien im Augenhintergrund bei den Tieren aus der Versuchs-(Behandlungsgruppe) im wesentlichen zurück, um die Koagulate herum sind die Ödemerscheinungen verschwunden. Bei den Tieren der Kontrollgruppen trat fast keine Verkleinerung der Abmessungen der Blutergüsse auf und das Blut drang in den Glaskörper unter Bildung eines teilweisen Hämophthalmus bei einigen Tieren hindurch. Am 14. Tag vom Beginn des Blutergusses ab gingen die Blutungen bei den Tieren der Behandlungsgruppe vollkommen zurück, während in den Kontrollgruppen am Augenhintergrund immer noch erhebliche Hämorrhagien in der Netzhaut und teilweiser Hämophthalmus im Glaskörper bei einigen Tieren registriert wurden. Die Blutungen der Tiere in den Kontrollgruppen sind nur in 1,0 bis 1,5 Monaten vollkommen zurückgegangen.

Auf diese Weise weist das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3- oxypyridinhydrochlorid einen ausgeprägten therapeutischen Effekt bei der Behandlung der inneren Augenblutergüsse auf.

Zur Schätzung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Hämorrhagien sind elektrophysiologische Untersuchungen an der nicht behandelten Kontroll- und der mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Versuchsgruppe der Tiere vorgenommen worden.

Die Ergebnisse der durchgeführten, elektrophysiologischen Untersuchungen in Form von einem Elektroretinogramm sind in Fig. 1 und 2 dargestellt, in welchen auf der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der Welle "a" (Fig. 1) und "b" (Fig. 2) in %-Werten in bezug auf die Ausgangsgröße des Elektroretinogramms gemessen sind. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer nach der Entwicklung der Blutungen, in dem ersteren Punkt 60 min und weiter täglich bis auf 14 Tage gemessen. In den genannten Fig. 1 und 2 stellt die Kurve mit dem Bezugszeichen 1 die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen und die Kurven mit dem Bezugszeichen 2 die Ergebnisse der Untersuchungen unter Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats dar.

Die elektrophysiologischen Untersuchungsergebnisse haben bestätigt, daß bei den Tieren, an welchen die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht durchgeführt worden ist, die Kurven 1 in Fig. 1, 2, das Elektroretinogramm (ERG) stark unterdrückt wird. Die Wiederherstellung der "a"- und "b"-ERG-Wellen kommt bei den mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Tieren (Kurven 2 in Fig. 1, 2) schon zum 10. bis 15. Tag zustande, während bei den keiner Behandlung unterzogenen Tieren zu derselben Frist die Ausschlagswerte der "a"- und "b"-ERG-Wellen entsprechenderweise 37% und 42% der Kontrollwerte erreichten. Die Wiederherstellung des ERG's verlief bei den mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6- methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht behandelten Tieren viel langsamer im Vergleich mit dem ERG der behandelten Tiere, und eine völlige Wiederherstellung der elektrischen Aktivität der Netzhaut kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten zustande.

Das Frührezeptionspotential (R₂RRP) bei den nicht behandelten Tieren (Fig. 3A, 1) änderte sich auch sehr stark, so daß dessen Ausschlag in 7 Tagen vom Beginn der Blutung ab nur 60% des normalen Wertes erreichte, während die Größe des R₂RRP's bei den erfindungsgemäß behandelten Kaninchen (Fig. 3A, 2) zu derselben Frist zur Ausgangshöhe bereits vollkommen zurückkehrte. Die Werte der Oszillatorpotentiale erreichten bei den behandelten Tieren am 7. Tag ebenfalls ihre Kontrollhöhe (Fig. 3B, 2), während bei den nicht geheilten Tieren das Ausschlagverhalten (Fig. 3B, 1) dieser Potentiale nur 60 bis 70% des Kontrollwertes betrug. In Fig. 3A, B ist die Marke des Lichtreizes unter dem Bezugszeichen 3 dargestellt.

Auf diese Weise schützt das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6- methyl-3-oxypyridinhydrochlorid die funktionelle Aktivität und Biopotentiale der Netzhaut gegen infolge der Entwicklung der inneren Augenblutungen entstehende Störungen.

Das erfindungsgemäß verwendbare 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ermöglicht es, nicht nur das Zurückgehen der rezidivierenden, inneren Augenblutergüsse zu beschleunigen, sondern es stellt noch ein Schutzmittel dar, das die inneren Augenhäute gegen neueinsetzende Blutergüsse schützt.

Die Schutzeigenschaften während der Nachoperationsperiode und nach der Laserkoagulation sind ebenfalls experimentell an Tieren untersucht worden.

Dabei wurde die Laserkoagulation mit Hilfe eines Argon- und Kryptonlasers durchgeführt. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 ms aufgetragen, dessen Abmessungen 200 µm erreichten. Der Augenhintergrund wurde an Tieren mit einem Retinophot aufgenommen. Die Anzahl der Tiere in der Versuchs- und Kontrollgruppe erreichte die Zahl 60, 120 Augen, 60 Augen in jeder Gruppe.

Die Prophylaxe einen Tag und eine Nacht und unmittelbar eine Stunde vor der Laserkoagulation sowie die Behandlung der Tiere wurden mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in einer Dosis von 0,5 ml einer 1%igen Präparatslösung während 10-15 Tage retrobulbär jeden Tag einmal durchgeführt.

Gleich nach der durchgeführten Laserkoagulation und am 1. Tag sind die Ödemerscheinungen im Bereich der Koagulate am Augenhintergrund sowohl in der nicht behandelten Kontroll-, als auch in der behandelten Versuchsgruppe der Tiere festgestellt, wobei diese Ödemerscheinungen bei den Tieren im wesentlichen stärker ausgeprägt werden, bei denen keine Prophylaxe durchgeführt worden ist. Bei den Tieren, denen das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid noch vor der Laserkoagulation injektiert worden war, war es nur schwer gelungen, die Blutergüsse am Augenhintergrund hervorzurufen. Über einen Tag nach der Koagulation wurden keine Pigmentierungen der Koagulate sowohl in der Kontroll- als auch in der Versuchsgruppe der Tiere festgestellt.

Die nachfolgenden ophthalmoskopischen Beobachtungen an allen Kontrolltieren haben gezeigt, daß das Ödem an den Koagulaten herum nicht früher als in 7 Tagen nach der Koagulation verschwindet. Hiernach beginnt ein Pigmentierungsvorgang der Koagulate. Die Angaben der ophthalmoskopischen Kontrolle lassen bestätigen, daß das Verschwinden der Erscheinungen der Thermalverletzungen der Netzhaut bei den erfindungsgemäß behandelten Tieren nur in 7 bis 8 Tagen nach der Laserkoagulation auftritt.

Die Anwendung des erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bei der Laserkoagulation begünstigt eine wesentliche Beschleunigung der Reparationsvorgänge in der Netzhaut, die bei der Lasertherapie entstehen. Die opthalmoskopischen Beobachtungen der Tiergruppe unter prophylaktischer Behandlung haben gezeigt, daß die Ödemmerkmale im Bereich der Koagulate bis zum 3. Tag vollkommen verschwinden, und zu derselben Frist beginnt eine merkliche Pigmentierung der Koagulate selbst. Nach den Ergebnissen der ophthalmoskopischen Untersuchungen kann der Schluß gezogen werden, daß bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Tieren die Pigmentierung der Koagulate in der Netzhaut zum 3. bis 5. Tag und in der Kontrolltiergruppe zum 7. bis 8. Tag nach der Laserkoagulation vollkommen endet.

Zur Untersuchung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei Laserkoagulation wurden elektrophysiologische Überprüfungen der nicht behandelten Kontroll- und Versuchsgruppe von Tieren mit der prophylaktischen Behandlung vorgenommen.

Die Ergebnisse dieser elektrophysiologischen Überprüfungen in ERG-Form sind in Fig. 4 dargestellt, in der auf der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der "a"- und "b"-Wellen in µV aufgetragen werden. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer nach der Entstehung der Blutergüsse mit dem ersteren Punkt als 60 min und weiter je Tag bis auf 14 Tage gemessen.

Die Angaben der elektrophysiologischen Überprüfungen aus Fig. 4 ergeben, daß bei den Tieren, bei denen die Prophylaxe und Behandlung erfindungsgemäß durchgeführt worden sind, die Rückkehr der "a"- und "b"-Wellen mit dem Bezugszeichen II im ERG zu der Anfangshöhe zum 10. bis 15. Tag vollkommen erfolgt. Zu dieser Frist erreichten die Ausschlagswerte der "a"- und "b"-Wellen mit dem Bezugszeichen I im ERG bei den mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht injektierten Tieren nur 60% der Kontrollgröße.

Es muß vermerkt werden, daß die Wiederherstellung des ERG's bei den mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht injizierten Tieren viel langsamer im Vergleich zu den Tieren verlief, bei denen die Prophylaxe und Behandlung mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid durchgeführt worden war.

Die vollkommene Wiederherstellung der ERG-Wellen bei den Tieren der Kontrollgruppe ohne das erfindungsgemäß verwendbare 2-Ethyl-6- methyl-3-oxypyridinhydrochlorid kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten zustande.

Auf diese Weise besitzt das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid eine Schutzwirkung bei der Laserkoagulation und schützt die Netzhaut vor Blutergüssen, begünstigt die Erhaltung der funktionellen Aktivität der Netzhaut und die Beschleunigung der Regenerationsvorgänge in der Netzhaut bei der Laserkoagulation.

Eine Untersuchung der heilenden Wirkung des 2-Ethyl-6-methyl- 3-oxypyridinhydrochlorid bei Laserverbrennungen der Netzhaut war auch von Interesse und ist durchgeführt worden.

Die genannten experimentellen Untersuchungen wurden an 20 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 3 bis 3,5 kg vorgenommen. Die Laserverbrennungen wurden durch einen Argonlaser hervorgerufen. Diese Verbrennungen im Augenhintergrund der Tiere entstanden unter der Scheibe des Sehnerves. Dabei erreichte die Leistung des Laserlichtbündels 600 mW und dessen Größe 500 µm, während die Belichtungszeit 0,1 bis 0,2 s dauerte. Die Kontrolle der Vorgangsdynamik wurde durch die gerade und rückgängige Ophthalmoskopie und durch Photoregistrierung im Rhetinophot durchgeführt. Die Tiere in der Kontrollgruppe waren keiner Behandlung ausgesetzt. Die Tiere der Versuchsgruppe wurden durch das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in einer Dosis von 0,5 ml einer 1%igen Lösung während 7 Tagen retrobulbär behandelt, im Angriffsaugenblick der verletzenden Wirkung an der Netzhaut des Auges der Tiere beginnend. Gleich nach dem Beginn der Verbrennungen an der Netzhaut wurden im Augenhintergrund der Tiere der Kontroll- und Versuchsgruppe im Bereich der Verletzungen ausgeprägte Merkmale des Ödems stellenweise mit geringen Blutungen vermerkt. Am dem Verbrennungsbeginn folgenden Tag war eine wesentliche Verkleinerung der exsudativen Aktivität bei Tieren der Versuchsgruppe bestätigt, die zum 3. bis 5. Tag vollkommen verschwand, und an der Verbrennungsstelle der Netzhaut bildete sich zu dem 5. bis 7. Tag eine pigmentierte Narbe heraus.

Bei den Tieren der nicht behandelten Kontrollgruppe wurden am 1. bis 3. Tag Ödeme und geringe Blutungen auf ophthalmoskopischem Wege registriert. Am 5. Tag verkleinerte sich das Ödem stellenweise zum Teil und die teilweise Pigmentierung der Koagulate begann. Die vollkommene Pigmentierung der Koagulate endete bei den nicht behandelten Tieren der Kontrollgruppe im Durchschnitt zum 14. Tag.

Auf diese Weise kann es zum Schluß bestätigt werden, daß das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung der Laserverbrennungen an der Netzhaut darstellt.

Weiterhin ist eine Untersuchung der Hämodynamik im Auge durch ein Verfahren zur Rheoophthalmografie bei mit Hilfe von Laser hervorgerufenen, inneren Augenblutergüssen vorgenommen worden.

Die inneren Augenhämorrhagien bei Kaninchen erfolgten mit Hilfe eines Lasers. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, deren Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Der Augenhintergrund des Tieres wurde durch ein Retinophot aufgenommen. Die Behandlung der Tiere wurde in einer Dosis von 0,5 ml der 1%igen Lösung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids vom Anfang der Blutungen an während der ganzen Kur von 15 Injektionen retrobulbär, jeden Tag einmal durchgeführt. Rheoophthalmografiert wurde nach dem Verfahren von Kanzelssohn L. A. mit Hilfe eines Vorsatzgerätes an dem Enzephalograph. Der rheographische Beiwert errechnet sich aus der Gleichung

worin A die Amplitude der Pulswellen in mm, E _W Eichimpuls in Ohm, R Widerstand zwischen den Elektroden, Ausgleichswiderstand in Ohm und E _Z Eichimpuls in mm bedeuten.

Aus der Analyse der erhaltenen Werte in der Tabelle 1 folgt, daß infolge der Entwicklung der inneren Augenblutergüsse sich die Amplitude des Rheoophthalmogramms im wesentlichen verkleinert, und zwar bereits in einer Stunde nach dem Beginn der Blutungen beträgt die Größe des rheografischen Beiwerts R _Q nur 50% des Kontrollniveaus. Dieser Abfall am Rheoopthalmogramm ist ausreichend beständig und selbst nach 14 Tagen von Beginn der Blutungen ab ändert sich die Größe des rheografischen Beiwerts R _Q nicht. Der Vorgang einer langsameren Wiederherstellung der Hämodynamik der Gefäßbahn in den Augen von Kaninchen beginnt nach Beendigung der Zweiwochenperiode nach der Entstehung der Blutung und zum 30. Tag beträgt die Größe des rheografischen Beiwerts R _Q bereits 56% des Kontrollniveaus. Eine vollkommene Wiederherstellung des Rheoophthalmogramms beginnt in 1 bis 1,5 Monaten nach dem Anfang der Blutung. Die Untersuchungsergebnisse sind in der Tabelle 1 angeführt.

Es wurde die heilende Wirkung einer 1%igen Lösung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids mit einer 1%igen Lösung des Vitamins B₆ auf das Zurückgehen der durch Lasereingriff zustandekommenden, inneren Augenblutergüsse vergleichsmäßig erforscht. Da das Vitamin B₆ eine Strukturähnlichkeit zum erfindungsgemäßen Präparat besitzt, war der Vergleich ihrer therapeutischen Auswirkungen zweckmäßig. Die Behandlung von zwei Gruppen von Tieren wurde mit einer 1%igen Lösung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids in einer Dosis von 0,5 ml und mit Vitamin B₆ (als eine 1%ige Lösung in einer Dosis von 0,6 ml) vom Tag der Entwicklung der Blutungen an, einmal pro Tag täglich während der ganzen Kur (15 Injektionen) retrobulbär durchgeführt. Die Kontrollgruppe bestand aus Tieren, denen ein Placebopräparat (0,6 ml Nr. 15) eingeführt wurde. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt.

Die Feststellung der Hämodynamik der Gefäßbahn der Augen an Untersuchungstieren hat auch gezeigt, daß die Parameter des Rheoophthalmogramms der mit Vitamin B₆ behandelten Tiere sich statistisch in zuverlässiger Weise von den rheografischen Werten sowohl der nicht injizierten Gruppe von Tieren als auch der Gruppe von Tieren, denen Placebo eingeführt worden ist in nichts unterscheiden.

Nach den Ergebnissen der ophthalmoskopischen Kontrolle bewirkt die Behandlung der Tiere mit dem Vitamin B₆ keine Beschleunigung des Zurückgehens der inneren Augenblutungen. Die Blutungen bei dieser Tiergruppe gehen genauso wie bei der Kontrollgruppe nur zum 30. bis 45. Tag zurück,

Durch Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid gehen die inneren Augenblutungen im Vergleich zu den Kontrolltieren wesentlich schneller zurück. Am 7. Tag beispielsweise von Anfang der Blutung an, gingen die Blutergüsse am Augenhintergrund bei den mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Tieren im wesentlichen zurück und verschwanden zum 14. Tag praktisch vollkommen, während bei den mit keinen Injektionen und Placebo behandelten Kontrollgruppen sowie bei der durch Vitamin B₆ behandelten Gruppe von Tieren die Blutungen in der Netzhaut und im Glaskörper noch bedeutend groß bleiben.

Die Veränderung der rheografischen Kennziffern bei der Gruppe von mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Tieren erreicht nach 24 Stunden von Beginn der Blutung ab 82% des Ausgangsniveaus, während bei der Kontrollgruppe und der mit dem Vitamin B₆ behandelten Tiergruppe diese Kennzahlen herabgesetzt sind, und zwar erreicht der rheografische Beiwert R _Q nur 59% bzw. 61% des anfänglichen Kontrollwertes. Die Wiederherstellung des Rheoophthalmogramms der mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Tiergruppe tritt zum 3. bis 7. Tag auf, während bei den Kontrollgruppen und der durch Vitamin B₆ behandelten Gruppe von Tieren die Rheogrammwiederherstellung nur zum 1. bis 1,5 Monaten vom Anfang der Blutung ab zustandekommt.

Auf diese Weise haben die durchgeführten, experimentellen Untersuchungen gezeigt, daß bei den inneren Augenblutungen die Hämodynamik des Auges gestört wird. Zum Unterschied mit dem Vitamin B₆ weist das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid eine Fähigkeit auf, das Zurückgehen der inneren Augenblutungen zu beschleunigen und somit die Hämodynamik im Auge wiederherzustellen.

Weitere Untersuchungen haben sich auf die Einwirkung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid auf Oxygenation und Biopotentiale der Netzhaut der Augen bezogen. Die Erforschung von oxydierenden und bioelektrischen Vorgänge in der Netzhaut wurde mit Hilfe der Registrierung von Sauerstoffspannung (Polarografie) und Biopotentialen (Elektroretinografie) der Netzhaut eines Kaninchens in einem chronischen Versuch durchgeführt. Dazu wurde eine T-förmige Elektrode einem Durchmesser von 130 µm in die Augenhäute des Kaninchens von der Skleraseite mit einer Mikroschraube in der Äquatorumgebung eingeführt. Zwecks Kontrolle der Genauigkeit des Einwachsens der Elektrode in die Netzhaut wurden histologische Untersuchungen an Augen vorgenommen, wobei nach der Beendigung des Versuchs bei den Experimentaltieren eine Enukleation durchgeführt wurde.

Die experimentellen Ergebnisse sind als korrekt angesehen worden, wenn das histologische Bild im Augenschnitt des Kaninchens gezeigt hat, daß der Wundkanal, der in der Sklera und Gefäßhaut verlegt worden ist, in der Netzhaut endet, d. h. der Stirnteil der eingewachsenen Elektrode in Wirklichkeit mit der Netzhaut ohne Zerstörung ihrer Ganzheit in Kontakt gekommen ist.

Zu polarografischen Untersuchungen wurde ein Platin-Eisen-Paar mit innerem galvanischem Effekt verwendet, der ein Potential der Sauerstoffhalbwelle mit einer Größe von 0,6 V ergibt, bei welcher die Stärke des Diffusionsstromes der Größe der Sauerstoffspannung proportional ist. Die Versuchswerte wurden an einem Elektronenpolarograph aufgeschrieben.

Zur quantitativen Abschätzung des funktionellen Zustandes der Netzhaut wurden Sauerstoffproben, kurzfristige, dosierte Sauerstoffinhalationen unter Normalverhältnissen während 30 s ausgenutzt.

Nach Angaben des Polarogramms wurden folgende Parameter errechnet:

Latenzzeit τ, d. h. die Zeit zwischen dem Beginn der Zugabe des Sauerstoffs und dem Anfang der Polarogrammsteigung;
Steigungshöhe H, d. h. die größte Steigung der polarographischen Kurve unter der Einwirkung der Sauerstoffprobe;
Schnelligkeit der Sauerstoffverwertung durch Gewebe der Netzhaut, d. h. Tangens des Neigungswinkels tg α durch die Tangierende am einwärtsgehenden Zweig der polarographischen Welle und Horizontale gebildet;
Größe des nicht verwerteten Sauerstoffs h nach der Einführung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids, die sich als Verhältnis (h/H) 100% errechnen läßt.

Das Polarogramm ist in Fig. 5 in schematischer Darstellung wiedergegeben. Im Unterteil des Polarogramms ist die Marke der Wirkung der Sauerstoffprobe O₂ aufgetragen.

Das Elektroretinogramm (ERG) wurde an einem Enzephalograph von einer in die Netzhaut eingewachsenen Elektrode und Indifferentelektrode - Stahlnadel - aufgezeichnet, die unter die Haut des Kopfes des Tieres eingeleitet worden war.

Die Lichtstimulation erfolgte durch ein Impulssichtgerät, dessen Leistung im Lichtblitz 0,3 J erreicht. Die Behandlung der Tiere mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid begann von dem nach der Laserkoagulation nächsten Tag ab in einer Dosis von 0,63 mg/kg bei Veneninjektion und retrobulbär, in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg aber bei Muskelinjektion sowie in Form von Instillationen einer 0,2%igen Lösung in den Konjunktivalsack.

Die Meßwerte der polarografischen Untersuchungen an den Kontrolltieren haben bestätigt, daß das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid die Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut abbremst, wobei die Größe des nicht verwerteten Sauerstoffs nach dem Einleiten des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids 16% bis 42% erreichte (s. Tabelle 3). Die Latenzzeit und der Ausschlag des Polarogramms änderten sich beim größten Teil der Versuche nur unwesentlich (s. Tabelle 3). Die größte Wirkung wurde in der 20. bis 30. Minute nach dessen Anwendung bemerkt. Die Wirkung endet gemäß den Versuchsparametern in einer bzw. 1,5 Stunden nach dessen Eingabe.

Die Meßwerte der elektroretinographischen Untersuchungen sind in der Tabelle 4 angeführt. Daraus ist ersichtlich, daß unter dem Einfluß des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bereits nach 10 bis 20 Minuten die Amplitude der "a"- und "b"-Welle im ERG statistisch zuverlässig zunahm, und zwar für die "a"-Welle von 28,2+4,8 µV bis auf 48,4±8,5 µV (p < 0,01)(70%) und für die "b"-Welle von 111±13,4 µV bis auf 144±13,6 µV (p < 0,02)(30%).

Auf diese Weise lassen sich die Meßwerte des ERG's und der Polarographie bestätigen, daß trotz der Abnahme der Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut unter der Einwirkung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids die Ausschlaggrößen der "a"- und "b"-ERG-Welle zunehmen.

Der Gegenstand einer weiteren Untersuchung war der Einfluß des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids auf die Oxygenation der Netzhaut unter Verhältnissen einer Modellierung von inneren Augenblutergüssen. Diese inneren Augenblutergüsse wurden durch ausgerichtete Bestrahlung der Retinalgefäße bei Untersuchungstieren mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 500 mW und einer Belichtungsdauer 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten.

In Fig. 6 sind die Meßwerte dieser Untersuchungen und die Ergebnisse der Veränderung der Verwertung des Sauerstoffs beim Einführen des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids dem gesunden Kaninchen (I) und dem Kaninchen (II) mit den inneren, durch einen Argonlaser iniziierten Augenblutergüssen wiedergegeben. Fig. 6 zeigt die originalen Polarogramme, wobei mit dem Bezugszeichen Nr. 1 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges vor der Einführung des Präparats, mit 2 ein Polarogramm in der 15. Minute nach der Einführung des Präparats, mit 3 in der 55. Minute nach der Injektion, mit 4 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchens vor der Entstehung der Blutergüsse, mit 5 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges nach einem Tag nach der Entwicklung der Blutergüsse ohne Eingabe des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids, mit 6 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges nach der Entwicklung der Blutergüsse durch Einführung des 2-Ethyl-6- methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bezeichnet ist.

Wie die Ergebnisse der durchgeführten Experimente gezeigt haben, bewirkt die Laserkoagulation eine Störung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffes durch die Netzhaut. In diesem Zusammenhang verkleinerte sich die Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs am ersten Tag nach der erfolgten Laserkoagulation von 1,0 bis auf 0,17, d. h. um das 6fache im Vergleich zu dem Kontrollwert, während die Größe des nicht verwerteten Sauerstoffs 70% erreichte. Am 2. bis 5. Tag nach der erfolgten Laserkoagulation wurde eine Normalisierung der Verwertungsvorgänge des Sauerstoffs durch die Netzhaut des Auges aufgezeichnet. Alle Meßwerte sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.

Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid übte auch in diesem Fall eine positive Einwirkung aus, die sich in der Beschleunigung der Wiederherstellungsvorgänge nach der Laserkoagulation, Normalisierung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffs auswirkte.

Tabelle 5

Beeinflussung der Sauerstoffdynamik in der Netzhaut des Kaninchenauges bei modellierten, durch einen Laser hervorgerufenen Blutergüssen durch das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid

Auf diese Weise übt das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid einen wesentlichen Einfluß auf die Sauerstoffverwertung und bioelektrische Aktivität der Netzhaut aus, bewirkt eine Herabsetzung der reaktiven Veränderungen in der Netzhaut bei den Laserkoagulationen, Steigerung der funktionellen Aktivität der Netzhaut.

Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde auch unter klinischen Verhältnissen untersucht. Bei dieser klinischen Untersuchung wurden folgende Ziele gestellt.

1. Klinische Untersuchung der Wirksamkeit.
2. Eine vergleichsmäßige Erforschung der therapeutischen Wirkung mit anderen, in Kliniken für Augenkrankheiten zur Anwendung gelangenden Medikamenten.

Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde bei folgenden Erkrankungen gegeben:

1. chorioretinale Mitteldystrophien, und zwar
- a) Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;
- b) exsudatives-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;
2. Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige
- a) postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut;
- b) Lipoidenablagerungen im Mittelteil des Augenhintergrundes;
3. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenese wie
- a) Diabetes mellitus;
- b) Angiiten;
- c) Thrombosen mit Neovaskularisation;
- d) chorioretinale Mitteldystrophien;
4. myopische, chorioretinale Dystropien, und zwar
- a) Trockenstadium;
- b) hämorrhagisches Stadium;
- c) Fuchsscher Fleck;
5. tapetoretischer Zentralabiotrophien;
6. Sonnen- und Laserverbrennungen der Netzhaut;
7. vitreochorioretinale Dystrophien, und zwar
- a) juvenile, X-chromosomale Retinoschisis;
- b) dystrophische, myopische Retinoschisis.

Die klinische Erforschung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids ist bei 380 Kranken an 453 Augen durchgeführt worden. Alle behandelten Kranken waren im chronischen Stadium krank. Bevor das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid gegeben wurde, haben die Kranken Angioprotektoren wie Dicynone, Doxium, zurückziehende Therapie, verschiedenartige Injektionen von Lidase, Chymotrypsin intramuskulär, von Fibrinolysin, Leukosim unter die Konjunktiva, unterschiedliche, physiotherapeutische Behandlung erhalten, was keine effektive Einwirkung auf das Zurückgehen der retinalen und vitrealen Hämorrhagien ausgeübt hat; die Sehschärfe verstärkte sich bei Dystrophievorgängen im Mittelteil des Augenhintergrundes nicht.

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen der Anwendung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids haben dessen Wirksamkeit für das Zurückgehen der Blutergüsse in den Glaskörper und die Netzhaut bestätigt. Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ist bei verschiedenartigen Erkrankungen des Auges der Gefäßgenese wie vitreale Hämorrhagien, Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige im vorscharfen Stadium, Blutergüsse myopischer Genese, chorioretinale Mitteldystropie im exsudativhämorrhagischen Stadium erforscht worden. Weiterhin ist auch die Wirkung bei dem Trockenstadium der chorioretinalen Dystrophie und myopischen Chomoidose, bei juveniler, X-chromosomaler und dystrophischer Retinoschisis sowie während Spätpostoperationsperiode, 1 bzw. 1,5 Jahre, bezüglich der dystrophischen Netzhautablösung untersucht worden, um die Sehfunktionen zu stimulieren. Es wurde bei Behandlung der Sonnennetzhautverbrennungen und der während der Arbeit mit technischen Laseranlagen entstehenden Verbrennungen der Netzhaut gegeben. Die Ergebnisse dieser klinischen Erforschung wurden nach objektiven und subjektiven Angaben, auf Grund der Untersuchungen der Sehschärfe, des -feldes, der Veränderungen des opthalmoskopischen Bildes, Verkleinerung der Fläche der retinalen Hämorrhagien und der Fläche der Neuroepithelablösung, auf Grund der elektrophysiologischen Untersuchungen geschätzt. In manchen Fällen wurde Fluoreszenzangiographie und Photographie des Augenhintergrundes vorgenommen. Als Verbesserung wurden die Fälle angesehen, bei welchen eine positive Dynamik des ophthalmoskopischen Bildes mit unbedingter Steigerung der Sehschärfe festgestellt wurde. Ohne Steigerung der Sehschärfe, Erweiterung des Sehfeldes wurde keine Abschätzung der Untersuchungsergebnisse als Verbesserung angesehen.

Zu den chorioretinalen Mitteldystrophien wurden auch Dystrophien der Kunt-Yunius-Art gezählt. Das Alter der Kranken erreichte 40 bis 80 Jahre. Die Erkrankungen waren in der Regel von zweiseitigem Charakter. 10,4% Patienten haben unter der hypertonischen Krankheit, 58,3% unter der hypertonischen Krankheit und Atherosklerose, 14,6% unter der Gesamtatherosklerose gelitten. Behandelt wurden 175 Augen gegen chorioretinalen Mitteldystrophien. Bei dieser klinischen Erprobung waren die Kranken in zwei Gruppen eingeteilt worden. Die erste Gruppe war mit den Augen vertreten, die das Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie aufwiesen, d. h. die Defekte des Pigmentepithels oder begrenzte Pigmentepithelablösungen hatten. Die zweite Gruppe war mit den Augen mit dem klinischen Bild einer serösen Neuroepithelablösung oder serös-hämorrhagischen Neuroepithelablösung, d. h. mit dem exsudativ-hämorrhagischen Stadium der Kunt-Yunius-Dystrophie vertreten. In der Tabelle 6 sind Angaben über die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats während des Trockenstadiums der chorioretinalen Dystrophie angeführt.

Tabelle 6

Dynamik der Sehschärfe bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat der chorioretinalen Dystrophie im Trockenstadium

Das klinische Bild änderte sich in diesem Erkrankungsstadium nicht. Die Steigerung der Sehschärfe um 0,2-0,3 bei 36,4% der Kranken bezeugt die Wirksamkeit in dem betreffenden Erkrankungsstadium. Bei einem erweiterten, klinischen Anwenden des Präparats Trental ebenfalls in Form von retrobulbären Injektionen an 67 Kranken war die Steigerung der Sehschärfe um 0,3 in keinem Fall festgestellt worden. Die bei 40 Kranken durchgeführten elektrophysiologischen Untersuchungen vor und nach der Kur haben eine wesentliche Verbesserung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bestätigt.

In der zweiten Krankengruppe mit dem exsudativ-hämorrhagischen Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie ist die Behandlung an 153 Augen durchgeführt worden. Vor der Kur haben alle Kranken Präparate wie Anginin, Miskleron innerlich erhalten, Dicynone bzw. Dicynone mit Dexason (12,5%iges Dicynone 0,3 bis 0,5 ml; Dexason 750 Enh. 0,1 bis 0,2 ml + 0,3 bis 0,5 ml 12,5%iger Dicynonelösung in einer Spritze) in Form von unterkonjunktivalen oder retrobulbären Injektionen lokal bekommen. Die betreffende Behandlung verursachte eine Verkleinerung der Fläche der Neuroepithelablösung oder der exsudativ-hämorrhagischen Neuroepithelablösung. In der Tabelle 7 sind die Angaben für die Anwendung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und Dexasons mit Dicynone während des exsudativ-hämorrhagischen Stadiums der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt.

Nach der durchgeführten Kur der retrobulbären Injektionen wurde an 123 Augen von 153 eine positive Dynamik an Veränderungen des Augenhintergrundes sowie Steigerung der Sehschärfe um 0,08 bis 0,1 im Durchschnitt festgestellt, während die Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung durch Dexason mit Dicynone im Durchschnitt nur 0,03 erreichte.

Tabelle 7

Veränderungsdynamik an Sehschärfe bei Behandlung durch das 2-Ethyl- 6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid des exsudativ-hämorrhagischen Stadiums der chorioretinalen Mitteldystrophie

In der Tabelle 8 sind die Meßwerte der elektrophysiologischen Untersuchungen an Kranken im exsudativ-hämorrhagischen Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt. Wie sie aus der Tabelle 8 zu ersehen sind, nehmen die Größen der "a"- und "b"-Wellen des Elektroretinogramms (ERG) als Folge der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid um 38% bzw. 24% in bezug auf die Ausgangswerte dieser Kennzahlen zu.

Durch die Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid verkleinerte sich die Fläche der Neuroepithelablösung und nahm die Sehschärfe bei 81,5% der Patienten zu.

Tabelle 8

Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen des Elektroretinogramms (ERG) an Kranken durch die chorioretinale Mitteldystrophie als Folge der Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid

Die erhaltene Steigerung der Sehschärfe bei Kranken zeugt von einer hohen Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids selbst bei so schwerer Pathologie des Mittelteils des Augenhintergrundes. Der Vergleich der therapeutischen Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und des Dexasons mit Dicynone hat eine größere Effektivität des erstgenannten bestätigt, da die Verbesserung bei Behandlung durch Dexason mit Dicynone nur in 48% von Fällen festgestellt worden ist. Als Beispiel sollen die Kennwerte eines Kranken (83 Jahre alt) vorgeführt werden, der durch Narbenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie litt. Vor dem Behandlungsbeginn erreichte die Sehschärfe in Form von Fingerzählung in Entfernung von dem Gesicht 40 cm im rechten und 20 cm im linken Auge. Nach der durchgeführten Kur (1%ige Lösung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids 0,5 ml retrobulbär Nr. 15) vergrößerte sich die Sehschärfe des rechten Auges bis 0,03, des linken bis 0,02. Der Behandlungserfolg blieb nur während 3 Monaten bestehen. Danach nahm die Sehschärfe von neuem bis auf das ursprüngliche Niveau ab. Die Durchführung der Injektionskur mit dem Präparat Trental (0,5 ml Trental Nr. 15 retrobulbär) erbrachte keine visuelle Einwirkung. Nach der wiederholten, mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid durchgeführten Kur, wiederum (1%ige Lösung 0,5 ml retrobulbär Nr. 15) stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis 0,01, im linken bis 0,03 an.

Auf diese Weise bestätigt die Steigerung des Restsehens bei dem Narbenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie nach der Anwendung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids die experimentellen Werte über die Verbesserung der metabolischen Vorgänge in der Netzhaut des Auges.

2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid war auch bei Behandlung der Hämorrhagien der Netzhaut und Zweitablagerung von Lipoiden im Mittelteil des Augenhintergrundes an 138 Augen mit Thrombosen an Mittelvene der Netzhaut und deren Zweigen während des vorscharfen Stadiums des Prozesses nach 1,5 Monaten und darüber nach dem Beginn der Erkrankung angewandt worden. Im scharfen Stadium der Erkrankung haben die Kranken in der Regel Angioprotektoren, Präparate der Karbonhydrase, retrobulbäre Injektionen von Heparin mit Dexason und Injektionen von Fibrinolysin unter die Konjunktiva bekommen. Die genannte Behandlungsart hat eine vollkommene Kupierung der Thrombosefolgeerscheinungen nicht mit sich gebracht. Es blieben noch größere Flächen der retinalen Hämorrhagien zurück und es waren keine Verhältnisse zur nachfolgenden Durchführung der Laserkoagulation vorhanden. In der Tabelle 9 sind die Ergebnisse der Anwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid Dizynonums, Heparins mit Dexason bei Behandlung der postthrombotischen Hämorrhagien der Netzhaut zusammengestellt.

Tabelle 9

Behandlungsergebnisse der postthrombotischen Hämorrhagien der Netzhaut durch 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid, Dicynone und Heparin mit Dexason

Die Verbesserung der Sehschärfe und Verkleinerung der Fläche der retinalen Hämorrhagien wurden an 101 Augen (73,1%) nach der durchgeführten Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid (1%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) festgestellt gegenüber 45,9% bzw. 30% von Fällen bei Behandlung durch Dicynone und Heparin mit Dexason. Die durchschnittliche Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid erreichte 0,2, während nach der Behandlung durch Dicynone und Heparin mit Dexason nur 0,06 bzw. 0,07.

Die Tabelle 10 gibt die Ergebnisse nach der Untersuchung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Kranken durch Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut wieder. Wie sie aus der Tabelle zu ersehen sind, vergrößern sich die Amplitudenwerte der "a"- und "b"-Wellen des Elektroretinogramms (ERG) um 34% bzw. 16% in bezug auf die ursprünglichen Größen als Folge der durchgeführten Kur mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid.

Tabelle 10

Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen an dem Elektroretinogramm infolge Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid an Kranken mit Thrombosen der Mittelvene der Netzhaut und deren Zweige

Auf diese Weise zeigen die angeführten klinischen und elektrophysiologischen Angaben der Erforschung des 2-Ethyl- 6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid seine erhöhte Wirksamkeit während des vorscharfen Stadiums der Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige.

Bei 10 Patienten mit Thrombosen der Zweige der Zentralvene der Netzhaut im Mittelteil des Augenhintergrundes wurden die Ablagerungen einer größeren Menge von festem Exsudates (Lipoiden) auf ophthalmoskopischem Wege beobachtet, was die Ursache einer Verminderung der Sehschärfe gewesen war. Nach der durchgeführten Kur wurden schon eine Verkleinerung der Ablagerungsmenge von Lipoiden in der Mitte des Augenhintergrundes und Steigerung der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt festgestellt. Die erhaltenen klinischen Angaben bestätigen die Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen des Einflusses auf Metabolie der Lipoide. Diese klinische Erforschung hat die Feststellung der erhöhten Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bei Behandlung des Hämophthalmus zur Folge. In der Tabelle 11 sind die Ergebnisse der Behandlung der rezidivfähigen Hämophthalmusfälle an 70 Augen angeführt.

Wie aus der Tabelle 11 zu ersehen ist, sind Hämophthalmusfälle durch schwere Gefäßerkrankungen der Augen verursacht worden, wie proliferatives Stadium der diabetischen Retinopathie, Ilz-Krankheit oder juvenile Blutungen in Glaskörper, Neovaskularisation der Netzhaut, bedingt durch aus der Anamnese bekannte Thrombosen der Zweige der Zentralvene der Netzhaut, die rechtzeitig nicht koaguliert worden waren. Die Blutungen in den Glaskörper dieser Krankengruppe waren vom rezidivfähigen Charakter. Diese Kranken wurden vor der Behandlung einer Kur in Form von unterkonjunktivalen Injektionen von Fibrinolysin, retrobulbären Dicynoneinjektionen unterzogen. Die genannte Kur bewirkte keine Steigerung der Sehschärfe. Die gewonnene Verbesserung des klinischen Bildes als teilweises Zurückgehen des Hämophthalmus und Steigerung der Sehschärfe bei 85,7% der mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Augen bei rezidivfähigen Hämophthalmusfällen bezeugen die erhöhte Wirksamkeit auch während betreffender schwerer Gefäßpathologie des Auges.

Tabelle 11

Behandlungsergebnisse der rezidivfähigen Hämophthalmusfälle mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid

In den Hämophthalmusfällen mit Diabetes mellitus als Hintergrund erreichte die Erhöhung der Sehschärfe durchschnittlich 0,06 und schwankte zwischen 0,03 und 0,2. Die Steigerung der Sehschärfe bei den Kranken durch die rezidivierenden Hämophthalmusanfälle auf Grund der überstandenen Thrombosen an den Zweigen der Zentralvene der Netzhaut betrug im Durchschnitt 0,2.

In der Angiitenkrankengruppe nahm die Sehschärfe im Durchschnitt um 0,12 merklich zu, während in der Gruppe mit den chorioretinalen Mitteldystrophien diese Sehschärfenerhöhung 0,23 erreichte. Die Tabelle 12 gibt die Ergebnisse der Behandlung der Hämophthalmusfälle mit 2-Ethyl- 6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone wieder.

Tabelle 12

Behandlungsergebnisse der Hämophthalmusfälle der Gefäßgenese durch das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone

Die Zunahme der Sehschärfe erreichte bei der Behandlung der Hämophthalmusfälle mit dem Präparat Dicynone im Durchschnitt 0,02.

Auf diese Weise haben auch die klinischen Ergebnisse dieser Untersuchungen eine erhöhte Wirksamkeit des 2-Ethyl-6- methyl-3-oxypyridinhydrochlorids im Vergleich zu den in der ophthalmologischen Klinik bei der Behandlung der Hämophthalmusfälle unterschiedlicher Gefäßgenese zur Anwendung kommenden, medikamentösen Mitteln bestätigt.

In diesem Zusammenhang ist eine weitere Erforschung an 44 Augen mit Myopie in der höheren und mittleren Stärke durchgeführt worden, welche mit einer Verminderung der Sehschärfe infolge herdförmiger Veränderungen im Mittelteil des Augenhintergrundes begleitet worden ist. In 20 aus 44 Augen entwickelte sich der dystrophische Vorgang in seinem Trockenstadium nach Art und Weise einer myopischen Chorioidose, während 22 Augen durch einen Prozess in dem hämorrhagischen Stadium, darunter 13 Augen mit dem Fuchsfleck im Hintergrund krank waren. Trotzdem erwies sich 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid auch bei dieser Gruppe der Schwerkranken hochwirksam. In dem Trockenstadium der Erkrankung wurde eine Zunahme der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt ohne Veränderung des klinischen Bildes an 15 aus 20 Augen, d. h. 75% festgestellt. Als Beispiel sollen die Angaben eines Kranken (52 Jahre alt), der von der Kindheit an beiden Augen durch progressive Myopie (-18 Dioptrien) litt. Dem Kranken wurde die Kur zweimal pro Jahr periodisch mit der Vitamin- und Gewebetherapie angewandt. Als Folge der Kur (1%ige Präparatslösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) nahm die Sehschärfe des rechten Auges von 0,2 bis 0,4, des linken von 0,1 bis 0,4 zu. Nach Angaben der Elektrophysiologischen Untersuchungen trat die "a"-Welle des ERG's vor der Behandlung beinahe deutlich hervor, während nach der Kur deren Amplitude 25-30 µV erreichte. Vor der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid hat die "b"-Welle im ERG 75 µW und nach der Kur 220-225 µV an dem rechten Auge betragen. Die Untersuchungswerte des ERG's im linken Auge haben gezeigt, daß die "a"-Welle vor der Behandlung kaum deutlich vermerkt worden war, während nach der Kur die Ausschlagsverlaufskurve schon 12,5 µV erreichen konnte. Die Ausschlagsgröße der "b"-Welle im ERG erreichte vor der Behandlung 100 µV und nach der erfolgten Kur nahm sie bis auf 160-175 µV zu. Bei einer wiederholten Behandlung stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis auf 0,6-0,8, im linken bis auf 0,6 an.

Bei dem hämorrhagischen Stadium des Erkrankungsprozesses wurde eine positive Dynamik im klinischen Entwicklungsbild wie teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien festgestellt, die Sehschärfe nahm in 10 Augen aus 22 zu. Als Beispiel sollen die klinischen Angaben eines Kranken (35 Jahre alt) mit starker Myopie und mit frischen retinalen Hämorrhagien im Mittelteil des verletzten Augenhintergrundes wiedergegeben werden. Die Sehschärfe seiner beiden Augen erreichte unter Korrektur 0,1. Nach der Durchführung der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid (1%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) gingen die retinalen Hämorrhagien teilweise zurück, die Sehschärfe stieg im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur sowie im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur sowie im linken auch unter Korrektur bis auf 0,4 an.

Auf diese Weise kann die Schlußfolgerung über eine erhöhte Wirksamkeit der Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid gezogen werden, die an der Krankengruppe mit einer schweren Pathologie des Augenhintergrundes bei myopischen, chorioretinalen Dystrophien durchgeführt worden ist.

Weiterhin wurde eine klinische Erprobung an 11 Kranken, 22 Augen mit der Stargard-Krankheit. In der Tabelle 13 sind die Angaben von der Wirkung auf die Sehschärfe und das Sehfeld bei Behandlung der durch Stargard-Krankheit verletzten Kranken zusammengestellt.

Tabelle 13

Dynamik an der Sehschärfe und dem Sehfeld bei der Stargard-Erkrankung

Das wichtigste Ergebnis der in der betreffenden Krankengruppe durchgeführten Untersuchung besteht in der Zunahme der Sehschärfe in 20 von 22 Augen und Verkleinerung der Zentralskotoms in 13 von 20 Augen bei den II. bis IV. Erkrankungsstadien, die im allgemeinen gegen jeweilige Behandlung resistent bleiben. Bei dem Vergleich der funktionellen Ergebnisse der Behandlung bei der Stargard-Krankheit mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und durch das weitgehend bekannte Präparat Flavinat wurde eine ergebnisbessere Wirksamkeit bei der Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid festgestellt.

Die Behandlung der Makulagegend mit der nach der Beobachtung der Sonnenfinsternis ohne Sonnenbrille entstandenen Sonnenverbrennungen (mit einer 1%igen Lösung 2-Ethyl- 6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) haben 5 Patienten im Alter von 16 bis 35 Jahre mit der Verletzungsdauer 2 bis 3 Monate erhalten. Zur Zeit der Krankschreibung beklagten sich die Patienten über die Herabsetzung der Sehschärfe und das Zentralskotom 10×10° im verletzten Auge. Die Sehschärfe wurde bis auf 0,8 an 5 Augen unterdrückt. Im Sehfeld der beobachteten Patienten sind absolute Zentralskotome vermerkt worden. Nach der Kur stieg die Sehschärfe an 5 Augen von 0,8 bis 1,0, an 2 Augen von 0,5 bis 0,6 an. In allen Augen ging das Zentralskotom bis auf 2×3° zurück. Das klinische Bild ergab keine Dynamik.

In diesem Zusammenhang haben 3 Patienten, 3 Augen die Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wegen der Laserverbrennungen in der Makulagegend erhalten, die infolge der Arbeit mit den technischen Laseranlagen entstanden sind. Die Verletzungsdauer betrug 2 Tage. Im Hintergrund im Verbrennungsbereich wurden retinale Blutungen und Neuroepithelsödem vermerkt. Die Sehschärfe erniedrigte sich in 2 Fällen bis auf 0,3 und im 1. Fall bis auf 0,1-0,2. Im Sehfeld wurde das absolute Zentralskotom 5×10° festgestellt. Nach der Behandlung wurde die Sehschärfe an 2 Augen bis auf 1,0 wiederhergestellt, die Blutungen und das Ödem gingen vollständig zurück. In einem Auge (bei einer massiven Verletzung, wo der Hämorrhagieherd und das Ödem 1 Scheibenfläche betrugen, ergab sich keine Steigerung der Sehschärfe, die präretinalen Hämorrhagien gingen zurück, während in der Mittelzone sich ein dichter Pigmentherd der Narbenart herausbildete.

Auf diese Weise zeigt 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid eine ausgeprägte therapeutische Wirkung bei Behandlung der Laser- und Sonnenverbrennungen der Netzhaut, wobei in 80% von Behandlungsfällen die Sehschärfe und das Sehfeld sich am Ende der Behandlung wiederherstellen. Bei Anwendung anderer Behandlungsverfahren tritt die Wiederherstellung der Sehschärfe bei den Laserverbrennungen der Netzhaut nur in 15 bis 30% von Fällen und nach 1,5 bis 2 Monate von Beginn der Behandlung an auf. Aufgrund des obengesagten kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Präparat ein wirkungsvolleres Mittel zur Behandlung der Verbrennungen der Netzhaut unterschiedlicher Ätiologie darstellt.

2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid als Retinoprotektor schützt die Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines Stresses, Lichtes hoher Intensität, Hyperoxie, gegen die inneren Augenhämorrhagien. Die klinisch-experimentelle, pharmakologische Erforschung bezeugte das Vorhandensein eines ganzen Komplexes von Eigenschaften, deren Auswirkung die Beschleunigung des Zurückgehens der inneren Augenblutungen, Herabsetzung der exsudativen Aktivität, Verkleinerung der Ablösungsfläche des Neuroepithels, Verminderung der Ablagerung von Lipoiden, Wiederherstellung der Sichtfunktionen begünstigt. Aus der Analyse der Meßwerte nach dem Erforschen des Wirkungsmechanismus ergibt es sich, daß 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid eine durch Hämoglobin des Blutes induzierte Peroxydoxydation von Lipoiden inhibiert, eine Stabilisierung der Membranstrukturen der Blutzellen, Erythrozyte beeinflußt, die Aggregation der Formelemente des Blutes, Thrombozyte verzögert, dem Übergangsvorgang des Fibrinmonomeres in das -polymer inhibiert, sogenannte Antipolymerisationsaktivität bezeugt, die fibrinolytische Aktivität des Blutes verstärkt, die rheologischen Qualitätseigenschaften des Blutes verbessert, seine vasoaktiven Eigenschaften bei inneren Hämorrhagien zustandebringt und Phosphodiesterase der Zyklonukleotide effektiv inhibiert.

In Besitz eines erweiterten Spektrums von pharmakologischen Eigenschaften ist 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zur Behandlung der inneren Augenblutungen unterschiedlicher Genese, chorioretinaler und erblicher Dystrophien, Verbrennungen der Netzhaut und zum Vorbeugen von Verletzungen bei Laserkoagulation zu empfehlen.

2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid stellt ein feinkristallines geruchloses Pulver von weißer Farbe und säuerliche Geschmack dar, das im Wasser, Alkohol leicht - und im Azeton, Äther schwerlöslich und bei hoher Temperatur bis auf 200°C beständig ist.

2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wird nach allgemeinbekannten Verfahren bereitet. Es kann in unterschiedlichen Arzneiformen wie Augentropfen, -injektionen, Pillen zur Anwendung kommen. Bevorzugt wird das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in Form von subkonjunktivalen oder retrobulbären Injektionen eingesetzt. Als Heilmittel wird 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid unter die Konjunktiva je 0,3 ml eine 1%ige Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag oder je 0,5 ml eine 1%ige Lösung während 10 bis 15 Tagen, einmal pro Tag retrobulbär eingeleitet.

Zum Schutz der Netzhaut vor der Kohärenzstrahlung bei Laserkoagulation wird je 0,5 ml 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in Form von 1%iger Lösung einen Tag bevor die Laserkoagulation stattfindet, und unmittelbar 1 Stunde vor der Koagulation eingeführt. Im weiteren wird es während 2 bis 3 Tagen, einmal pro Tag mit denselben Dosen (0,5 ml 1%ige Lösung) retrobulbär angewandt.

2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid weist keine Nebenerscheinungen, Gegenanzeigen der Anwendung auf. Es wird lichtgeschützt aufbewahrt.

Claims

Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid als Retinoprotektor.