RU2652891C1 - Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения - Google Patents
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652891C1 RU2652891C1 RU2017108789A RU2017108789A RU2652891C1 RU 2652891 C1 RU2652891 C1 RU 2652891C1 RU 2017108789 A RU2017108789 A RU 2017108789A RU 2017108789 A RU2017108789 A RU 2017108789A RU 2652891 C1 RU2652891 C1 RU 2652891C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxypyridine
- ethyl
- methyl
- salicylate
- salt
- Prior art date
Links
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 title claims description 15
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- NKBSTKVKKPAYMS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-3-ol;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O NKBSTKVKKPAYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- MEIBVNJYRAKVMX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-ethyl-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MEIBVNJYRAKVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical class OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXDOACDQCRBCW-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)C1=NC(=CC=C1O)C.C(CC)(=O)O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)C1=NC(=CC=C1O)C.C(CC)(=O)O ZCXDOACDQCRBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDFAODRANMDFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=N1 GWDFAODRANMDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KZUIXWYHQJZUOK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(C)=CC=C1O KZUIXWYHQJZUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical class OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 1
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000663 medical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 150000003697 vitamin B6 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии. Описана соль - салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин и способ ее получения. Также ее сольваты и гидраты. Для получения указанной соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Салициловую кислоту растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Далее смешивают равные объемы описанных выше растворов. Полученную смесь охлаждают до 5°C и выдерживают до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок выдерживают при температуре 5°C четверо суток до образования кристаллов. Полученная соль является белым кристаллическим порошком. Представленная соль имеет пик 98-104°C по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 20Θ° 7.5, 11.2, 14.0, 15.0, 16.3, 17.1, 19.5, 21.1, 22.6, 24.3, 25.4, 27.7, 32.6 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения поликристалла. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Конкретно к соли - салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу ее получения. Для получения указанной соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Салициловую кислоту растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре при перемешивании. Далее смешивают равные объемы описанных выше растворов. Полученную смесь охлаждают до 5°С и выдерживают до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок выдерживают при температуре 5°С четверо суток до образования кристаллов. Полученная соль является белым кристаллическим порошком.
Соли гидроксипиридина находят широкое применение в фармацевтической промышленности.
Из RU 2527347 известно использование 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината в качестве стабильных фармацевтических составов для инъекционного, перорального и местного применения, обладающих выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2454406 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии. Таким образом, указанная соль обладает гипогликемической, гиполипидемической и нейропротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неврологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2365582 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде. Таким образом, указанная соль обладает метаболической и кардиопротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2485953 известен 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием при низкой токсичности и стабильности при хранении и который может найти свое применение в медицине и ветеринарии. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.
Из RU 2008126624 известна соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, используемая для получения композиции с нейропротекторными, антиоксидантными, антигипоксантными, антиапоптотическими и мембранопротекторными свойствами.
Из RU 2005105823 известен способ снижения уровней постпрандиальной глюкозы в крови при использовании это 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина янтарнокислого.
Из US 4486440 известно использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин гидрохлорида в лечении и профилактике внутриглазного кровоизлияния, близорукой хориоретинальной дистрофии, врожденной дистрофии сетчатки глаза, ожогов сетчатки и профилактики травм в лазеркоагуляции.
Из US 20090198068 фармацевтически приемлемая соль 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина, имеющая антиоксидантные, геропротектные и антиишемические свойства.
Из Потапова А.Э., Синтез и биологическая активность 2,5-замещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов, Инновации в здоровье нации, сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2015, страницы: 345-348, известно использование 2, 5-замещенные 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов в качестве противовоспалительных и анальгетических веществ.
Анализ указанных документов показывает, что свойства солей гидроксипиридинов очень разнообразны и имеют разное фармацевтическое применение. В уровне технике не содержится предпосылок для предсказания, какими свойствами будет обладать новая соль гидроксипиридана, так как спектр активностей разный солей гидроксипиридина различен даже для 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Каждая вновь синтезированная соль имела свои новые свойства.
Ближайшим аналогом изобретения является RU 2442774, в котором описана соль ацетилсалицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающая противогипоксическим действием, и способ ее получения. Соединение, представленное в RU 2442774, в строгом физико-химическом смысле не является солью.
Заявка по настоящему изобретению описывает соль салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающую значительным антигипоксическим эффектом. Соответственно, данная соль может быть использована для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий и мигрени. При местном применении препарат может использоваться в качестве комбинированной терапии отита и заболеваний пародонта. Также средство может найти ветеринарное применение.
Образование данной соли не является предсказуемым результатом, что было обнаружено в рамках проведенного исследования. Так в ходе попыток синтезировать соли или сокристаллы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина со следующими соединениями ацетилсалициловая кислота, глицин, лимонная кислота и изовалериановая кислота образовывались аморфные стекловидные массы, которые не кристаллизовались, в отличие от кристаллизации салицилата.
Полученное соединение потенциально обладает повышенным противогипоксическим эффектом. Данное ожидание основано на J.P. De La Cruz, Antioxidant Effect of Acetylsalicylic and Salicylic Acid in Rat Brain Slices Subjected to Hypoxia, Journal of Neuroscience Research 75:280-290 (2004). Таким образом, полученное нами вещество обладает значительным антигипоксическим эффектом в сравнении с ближайшим аналогом.
Данное повышение противогипоксического эффекта при исключении ацильной группы явилось неожиданным, так как из BY12090 известно, применение ацитилсалициловой кислоты при реабилитации беременной или родильницы, перенесшей гепаксически-ишемическую энцефалопатию.
Из ЕА 21588 известно применение солей ацетилсалициловой кислоты для лечения и/или предупреждения воспаления, боли, лихорадки, ревматических состояний, гиперлипидемических состояний, атеросклеротических состояний, патологий, индуцированных агрегацией тромбоцитов или образованием тромбов. Учитывая, что гипоксия возникает в результате нарушения функциональной системы поддержания оптимального газового состава (pCO2, рСO2) и рН внутри и вне клеток, а газовый состав в организме нарушается чаще всего в результате расстройств доставки O2 к тканям, в частности расстройствам функций дыхательной, сердечно-сосудистой систем, системы крови либо их различным сочетаниям, то из уровня техники возможно было предположить, что именно благодаря наличию остатка ацетилсалициловой кислоты ацетилсалицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина повысил свои противогипоксические свойства против сукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Поскольку из уровня техники известно влияние ацетилсалициловой кислоты на систему крови и приведение ее в нормальное функциональное состояние, тем самым облегчая доставку субстратов окисления.
Из Бабушкина А.В., Ацетилсалициловая кислота в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Современное состояние проблемы, Врачу-практику, №4(72), VII-VIII, 2009 г,, стр. 31-35, известно, что ацетилсалициловая кислота увеличивает толерантность к гипоксии.
Однако в уровне техники отсутствуют сведения, раскрывающие, что салициловая кислота может быть связана с лечением или профилактикой гипоксии. Известно применение салициловой кислоты при воспалительных и инфекционных поражениях кожи; ожогах, мозолях, омозолелости, бородавках, гиперкератозе, повышенном потоотделении стоп, выпадении волос, псориазе, обыкновенных угрях, жирной себореи, экземе, отрубевидном лишае, дискератозе, ихтиозе, отите (входит в состав комбинированных ЛС). Напротив, специалистам известно, что салицилаты могут приводить к повышению чувствительности дыхательного центра к гипоксии (см. Медицинская токсикология, национальное руководство, под ред. Е.А. Лужникова, ГОЭТАР-Медиа, Москва, 2012, глава 2).
Таким образом, не только повышение, но даже сохранение противогипоксических свойств салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина против ацетилсалицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина является неочевидным и неожиданным для специалиста, знакомого с уровнем техники.
Как указывалось выше, соль по настоящему изобретению может быть использована при местном применении в качестве комбинированной терапии отита и заболеваний пародонта. Данное применение соли по изобретению очевидно для специалиста, знающего уровень техники, так как применение салициловой кислоты известно (см. инструкцию к препарату салициловая кислота) для лечение отита и как общее местное противовоспалительное и антибактериальное средства. Заболевание пародонта носят бактериальный характер. Из уровня техники известны гели, содержащие салицилаты (пародонтацид, холисал), которые используются для лечения пародонта.
Применения настоящего изобретения для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий и мигрени очевидны для специалиста, так как связаны либо с противогипоксическим, либо противовоспалительным эффектом, который известен для салициловой кислоты.
Например, что касается мигрени, то данный тип головной боли вызывается нарушением работы сосудов различной этиологии (см. В.В. Понамарев, Мигрень и редкие формы сосудистой головной боли, №8, 2004), что вызывает гипоксию головного мозга. Таким образом, поскольку настоящее изобретение обладает ярко выраженным противогипоксическим эффектом, то возможность его применения для лечения мигрени не может вызвать сомнений у специалиста, знакомого с уровнем техники.
Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, в том числе невралгий, используются противогипоксические препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники, не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения вышеуказанных групп заболеваний.
Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий широко используются нестероидные противовоспалительные препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники, не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения вышеуказанных групп заболеваний.
Соль по настоящему изобретению возможно использовать для всех вышеуказанных назначений в комбинированной терапии с мексидолом. Такое использование возможно исходя, например, из Сурвило В.Л. и др., Кристаллическая структура производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты, Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы и пути их решения, стр. 456.
Препараты на основе производных 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина нашли широкое применение в клинической практике. Эти соединения относится к группе 3-гидроксипиридинов - структурных аналогов витамина В6.
Производные 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (эмоксипин, мексидол) являются выраженными антиоксидантами и мембранопротекторами, а также проявляют антигипоксантную активность.
Производное 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты, известное под коммерческими названиями Мексидол® и Мексибел®, используются в клинической практике в качестве ноотропных и кардиопротекторных препаратов. Причем янтарная кислота является не только компонентом, обеспечивающим хорошую растворимость препарата в воде, но и веществом, которое потенциирует антигипоксический эффект производных 3-гидроксипиридина.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, с формулой C8H11NO*С7Н6О3, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может применяться как противогипоксическое средство, так и как противовоспалительное.
Соль по настоящему изобретению и пептид по настоящему изобретению возможно использовать совместно.
Примеры.
Сам факт образования соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не является рядовым событием. Синтез соли - это не простое смешение двух растворов и/или порошков, результатом которого может быть и простая смесь, и аморфное образование, а также формирование сокристалла. Подтверждение образования соли несколькими физико-химическими методами является нетривиальной задачей, и окончательный ответ о формирования соли может быть дан после решения кристаллической структуры соли с подтверждением переноса протона между кислотой и основанием методом рентгеноструктурного анализа монокристалла.
Образование соли может характеризоваться новым спектром рентгеновского фазового анализа (РФА) Фиг. 3, который отличается от РФА спектра исходной молекулы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Фиг. 4.
Другим признаком формирования соли является температура плавления (Тпл.) полученной соли Фиг. 5, определяемая дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), отличная от Тпл. исходной молекулы или Тпл. других известных солей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Фиг. 6.
Пример 1. Получение салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:
Точная навеска 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 50,0 мг (0,000364479 моль) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Раствор салициловой кислоты:
Точная навеска салициловой кислоты 50,3 мг (эквимолярное количество) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина был получен при смешивании равных объемов описанных выше растворов (2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5°С и выдерживали до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок выдерживали при температуре 5°С четверо суток до образования кристаллов.
Полученная соль является белым кристаллическим порошком.
Полученная соль была проанализирована следующими методами РФА, ДСК и термогравиметрией (ТГ). Данные РФА.
РФА спектр салицилата представлена на Фиг. 3.
РФА спектр молекулы мексидола представлена на Фиг. 4.
Значения 2Θ углов и интенсивностей для характеристических пиков салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Пики представлены на Фиг. 1 и описывается следующими таблицами
Характеристические пики с интенсивностью больше 10% отн.
Данные ДСК.
Температура плавления 102±5°С.
Определение температуры плавления методом Дифференциальной Сканирующей Калориметрии (ДСК) салицилата представлено на Фиг. 5. Для салицилата по изобретению ДСК около 100°С.
ДСК мексидола, сукцината и салицилата представлено на Фиг. 6. Зеленая термограмма - исходная молекула мексидола (основание), красная термограмма - сукцинат, синий и фиолетовый - салицилат. Возможная погрешность +/-5°С.
Данные ТГ.
Красная кривая - кривая ДСК. Черная кривая - гравиметрическая кривая на Фиг. 8. В соответствии с кривой ДСК температура плавления 102±5°С. В соответствии с данными термогравиметрии не происходит потери веса до температуры плавления, что говорит о том, что данный образец не являлся сольватом или гидратом.
Пример 2. Получение сольвата салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:
Точная навеска 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 50,0 мг (0,000364479 моль) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Раствор салициловой кислоты:
Точная навеска салициловой кислоты 50,3 мг (эквимолярное количество) была растворена в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере.
Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина был получен при смешивании равных объемов описанных выше растворов (2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5°С и выдерживали до испарения растворителя и выпадения осадка в виде стеклянистой массы. Осадок оставили при комнатной температуру на 15 дней до образования прозрачных кристаллов соли в виде параллелепипедов.
Полученная соль была проанализирована методом рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 2 и Фиг. 7). Ни Фиг. 2 показано, что стехиометрия образующейся соли 1:1 основания и кислоты и подтвержден перенос протона между кислотой и основанием, что является полным доказательством формирования соли. Рентгеноструктурный анализ монокристалла также позволил определить, что в результате эксперимента образовался сольват салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с изопропанолом. Точная стехиометрия данного сольвата была определена как 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина салицилат 1/8 изопропинолат.
C8H11NO*C7H6O3*1/8 C3H8O
Кристаллографические параметры:
Моноклинная сингония. Группа: Р 1 21/а 1
Параметры ячейки
а: 22.370(2)
b: 11.5368(11)
с: 26.034(5)
alpha: 90
beta: 115.282(11)
gamma: 90
Объем ячейки: 6075.4(15)
Таким образом, данная заявка также включает в себя все сольваты и гидраты салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
Claims (17)
1. Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, представляющий собой C8H11NO*C7H6O3.
2. Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина по п. 1, имеющий эндотермический пик 98-104°С по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 2Θ° 7.5, 11.2, 14.0, 15.0, 16.3, 17.1, 19.5, 21.1, 22.6, 24.3, 25.4, 27.7, 32.6 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения поликристалла.
3. Способ получения салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:
A) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 50,0 мг растворяют в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере;
Б) салициловую кислоту 50,3 мг растворяют в 2 мл изопропилового спирта при комнатной температуре при перемешивании на лабораторном шейкере;
B) смешивают равные объемы растворов, полученных на стадиях А) и Б).
4. Применение салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве противогипоксического средства.
5. Применение по п. 4 для профилактики или лечения: сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, в том числе невралгий, мигрени.
6. Применение по пп. 4, 5, включающее дополнительное использование мексидола.
7. Применение салицилата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве противовоспалительного средства.
8. Применение по п. 7 для профилактики или лечения: сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий, мигрени и заболеваний пародонта.
9. Применение по пп. 7, 8, включающее дополнительное использование мексидола.
10. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения гипоксии, включающая салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, в том числе невралгий, мигрени.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения воспаления, включающая салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ревматизма, неревматических артритов, невралгий, подагры, миалгий, мигрени и заболеваний пародонта.
14. Сольват салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, представляющий из себя C8H11NO*С7Н6О3*1/8C3H8O.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017108789A RU2652891C1 (ru) | 2017-03-16 | 2017-03-16 | Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017108789A RU2652891C1 (ru) | 2017-03-16 | 2017-03-16 | Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2652891C1 true RU2652891C1 (ru) | 2018-05-03 |
Family
ID=62105609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017108789A RU2652891C1 (ru) | 2017-03-16 | 2017-03-16 | Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2652891C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814495C1 (ru) * | 2023-01-11 | 2024-02-29 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ" | Средство, обладающее противовоспалительным, антиоксидантным и антиульцерогенным действием, способностью ингибировать развитие дегенеративно-деструктивных процессов тканей, представляющее собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния-4-изобутилфенилпропаноат |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4486440A (en) * | 1983-08-17 | 1984-12-04 | Institut Khimicheskoi Fiziki | Retinoprotector for treating intraocular hemorrhage, myopic, chorioretinal dystrophies, congenital retinal dystrophies, retinal burns and prevention of injury in lasercoagulation |
RU2442774C1 (ru) * | 2010-07-09 | 2012-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Ацетилсалицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающий противогипоксическим действием и способ его получения |
-
2017
- 2017-03-16 RU RU2017108789A patent/RU2652891C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4486440A (en) * | 1983-08-17 | 1984-12-04 | Institut Khimicheskoi Fiziki | Retinoprotector for treating intraocular hemorrhage, myopic, chorioretinal dystrophies, congenital retinal dystrophies, retinal burns and prevention of injury in lasercoagulation |
RU2442774C1 (ru) * | 2010-07-09 | 2012-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Ацетилсалицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающий противогипоксическим действием и способ его получения |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814495C1 (ru) * | 2023-01-11 | 2024-02-29 | Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ" | Средство, обладающее противовоспалительным, антиоксидантным и антиульцерогенным действием, способностью ингибировать развитие дегенеративно-деструктивных процессов тканей, представляющее собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния-4-изобутилфенилпропаноат |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6309880B2 (ja) | Mekの阻害剤としての多形体を含む、n−(アリールアミノ)スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 | |
KR101679400B1 (ko) | 트라마돌 및 NSAIDs의 공결정 | |
TW200934504A (en) | Monosebacate of pyrazole derivative | |
TW200530163A (en) | 2-substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds | |
ES2385185T3 (es) | Hemifumarato de un derivado de pirazol | |
JP2010535233A (ja) | Mek阻害剤およびrafキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用 | |
BR112012032028B1 (pt) | composto de tioacetato, composições e seus usos | |
UA73974C2 (en) | Hydrochloride 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process of preparing thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
JP2016511273A (ja) | D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩の結晶型 | |
KR20040088474A (ko) | 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물 | |
CN107522655B (zh) | 一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法 | |
JP2020506196A (ja) | テビペネムピボキシル結晶形、それを含む組成物、製造方法、および使用方 | |
RU2652891C1 (ru) | Салицилат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его сольваты и гидраты и способы их получения | |
TWI540131B (zh) | 阿瑞吡坦(aprepitant)l-脯胺酸組成物及共晶體 | |
ES2398619T3 (es) | 1-(3-fluorofenil)-5-metil-2(1H)-piridona cristalina, los procedimientos de preparación, composiciones y aplicaciones de la misma | |
Gohel et al. | Isostructural cocrystals of metaxalone with improved dissolution characteristics | |
JP2023528726A (ja) | Glp1rアゴニスト遊離塩基の薬学的に許容される酸塩類およびその調製法 | |
ES2390897A1 (es) | Compuestos farmacéuticos de O-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX | |
JP5680161B1 (ja) | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 | |
US20200299240A1 (en) | Crystalline form of alkynyl pyridine prolyl hydroxylase inhibitor and method for preparing same | |
JPH04502612A (ja) | 新規なs―チモロール誘導体及びその製造方法 | |
JP5795693B2 (ja) | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 | |
JP2018508581A (ja) | アセチルサリチル酸誘導体の結晶及びその調製方法と用途 | |
US20220071936A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
JP2005539010A (ja) | デスロラタジンヘミフマレートの新規な塩及び多形体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200317 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210317 |