ES2390897A1 - Compuestos farmacéuticos de O-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que comprenden Odesmetiltramadol y al menos un inhibidor de la COX, especialmente AINE, procedimientos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor. El compuesto farmacéutico puede ser una sal o una forma cristalina de una sal o un co-cristal.

Description

Compuestos farmacéuticos de 0-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX
5
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que comprenden 0-desmetiltramadol y al menos un inhibidor de la COX, especialmente AINE, procedimientos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor. El compuesto farmacéutico puede ser una sal o una forma cristalina de una sal o un co-cristal.
1O 15
El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitivo, autonómico, motor y afectivo. El aspecto sensitivo incluye información acerca de la ubicación del estímulo y la intensidad mientras que el componente adaptativo puede considerarse que es la activación de la modulación de dolor endógena y la planificación motriz para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación de dolor desagradable y amenaza de estímulo así como emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.
20
En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, tal como la fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a una lesión tisular no neuronal, por ejemplo daño tisular de cirugía o inflamación, o migraña.
25 30
Existen muchos fármacos (analgésicos) que se sabe que son útiles en el tratamiento y gestión del dolor. En principio, estos analgésicos se clasifican por su mecanismo de acción en analgésicos opioides y no opioides. Los opioides, conocidos también como derivados de morfina, se usan frecuentemente como analgésicos en el dolor. En general, los derivados de morfina están indicados para el tratamiento de dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre los receptores morflnicos (opioideos), preferiblemente ¡l-receptores. Entre estos derivados de morfina, pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextropropoxifeno, metadona y otros.
35
Uno de los derivados morflnicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral y que se comercializa ahora, es tramado!, también disponible como sal fisiológicamente aceptable, particularmente como clorhidrato. El tramado! es un fármaco analgésico de acción central que ejerce sus efectos activando receptores opioideos y potenciando la concentración sináptica de monoamina neuronal. Existen cada vez más pruebas de que 0
desmetil-tramadol (MI), el metabolito activo de tramado!, induce antinocicepción potente y es en gran parte responsable de sus efectos opioides. 0-desmetil-tramadol es uno de los principales metabolitos de tramado!. Se ha usado clínicamente de forma amplia y tiene una actividad analgésica más potente que tramado!.
5 0-desmetil-tramadol, cuyo nombre químico es 2-[(dimetilamino )metil]-1-( 3hidroxifenil)ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:
OH
10 0-desmetil-tramadol
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y por tanto el compuesto puede existir en diferentes diastereoisómeros entre los cuales el 0-desmetil-tramadol es el diastereoisómero cis: 15 (IR, 2R) o (IS, 2S), ambos también conocidos como (+)-0-desmetil-tramadol y (-)-0-desmetiltramadol y ambos contribuyen de modos diferentes a la actividad del racemato: ( IR,2R)-(+)tramado! inhibe la captación de 5-HT y es un débil agonista opioideo ¡.t; (IS,2S)-(-)-tramadol inhibe la captación de NA; (IR,2R)-(+)-MI (0-desmetiltramadol) es un agonista opioideo ¡.t (6 veces más analgésico que (+)-tramado! ) y (IS,2S)-(-)-M1 (0-desmetiltramadol) inhibe la
20 captación de NA (Liu Hui.-Chen et al. Chirality 2004, 16 112-118). Garrido M.J. et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther, 2000, 1, 352-359) mostraron además la actividad de ambos enantiómeros de 0-desmetiltramadol y una potenciación analgésica en coadministración.
Tramado! se metaboliza por medio del sistema enzimático citocromo P450 2D6 (CYP2D6).
25 Según W. N. Wu (Xenobiotica, 2002, 32(5), 4·11-425) 0-desmetil tramado! se transforma en metabolitos de fase l N-desmetil-0-desmetil tramado! (por medio de CYP3A4) e hidroxi-0desmetil tramado! y también se combina en la fase II con glucorónico y sulfato mediante una vía enzimática diferente de CYP. Según Wu, no existen pruebas de que CYP2D6 está implicado en el metabolismo de 0-desmetil tramado!. Por otra parte, la variabilidad interindividual en la
30 exposición y la actividad analgésica de tramado! podría deberse al polimorfismo genético de CYP2D6 (Rasmus Steen Pedersen et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, (2006), 62, 5!3-52! y Lars
Poudsen et al. Clínica! Pharmacology and Therapeutics, 1996, 60(6), 636-644). Esto parece ser
evitable con la administración directa de 0-desmetiltramadol. Por tanto, el uso de 0-desmetil
tramadol en lugar de tramado! claramente tiene ventajas.
5
Sin embargo, los opioides muestran graves inconvenientes, tales como tolerancia, dependencia,
riesgo de adicción y abuso. Por tanto, los opioides no pueden administrarse siempre
repetidamente o en dosis superiores como analgésicos. Para revisión de los efectos secundarios de
opioides puede mencionarse J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of
Therapeutics", 8' edición; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas
1 O
522-573. Por estos motivos, el uso de opioides es normalmente en dosis inferiores y de manera
menos frecuente que lo que requeriría normalmente el tratamiento del dolor. Por tanto, sería
deseable proporcionar formas con capacidad farmacológica de opioides que mejoren las
propiedades de los opioides y por tanto, que permitan disminuir la cantidad de opioides necesaria
para proporcionar un grado equivalente de analgesia.
15
A este respecto se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que son agentes
analgésicos no opioides. Por ejemplo, entre estas combinaciones, se ha descrito que una
composición farmacéutica que comprende tramado! con fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) es de interés particular (documento EP-0 546 676).
20
Además, la patente estadounidense 5.516.803 (familia del documento EP-0 546 676) da a conocer
composiciones farmacéuticas de tramado! con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (A!NEs),
específicamente ibuprofeno y da a conocer que la combinación de tramadol-HCI con antiinflamatorios
no esteroideos, tales como por ejemplo ibuprofeno, en una composición farmacéutica con una razón
25
de l: 1 a 1:200 produce un acción analgésica sinérgicamente potenciada y reduce los síntomas no
deseados que acompal!an.
Además, la patente estadounidense 6.558.701 da a conocer un comprimido de capas múltiples para
la administración oral que contiene al menos una capa de tramado!, al menos una capa de
30
diclofenaco y al menos una capa de separación que separa la(s) capa(s) de tramado! y la(s) capa(s)
de diclofenaco entre sí. Además, "para el tratamiento de dolor moderado a intenso" la Organización
Mundial de la Salud (OMS) recomienda la combinación de analgésicos opioides con analgésicos no
esteroideos con el fin de producir un alivio del dolor más eficaz y posiblemente reducir las cantidades
de analgésico que se necesitan administrar.
Sin embargo, todas las sugerencias mencionadas anteriormente se refieren a composiciones farmacéuticas, en las que analgésicos opioides y no opioides no están asociados mediante interacciones químicas con el fin de formar una entidad individual o una estructura cristalina individual. La estado técnica tampoco se pronuncia con respecto a una combinación de AINE con M!.
Un grupo comúnmente conocido de agentes analgésicos no opioides son los bien establecidos inhibidores de la COX. Los inhibidores de la COX, como su nombre da a entender, son eficaces en el alivio del dolor por medio de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) 1 (constitutiva) y/o 11 (inducible) implicadas en la producción de prostaglandinas. Los inhibidores de la COX incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ácido acetilsalicílico conocido bajo su marca comercial Aspirina -a pesar de existir desde hace más de 100 años siendo un compuesto farmacéutico extraordinariamente usado. Además de la Aspirina, otros inhibidores de la COX cuyo uso también se centra generalmente en la acción antiinflamatoria como ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco están entre los compuestos farmacéuticos más frecuentemente aplicados en el mundo. Además, se ha demostrado recientemente que paracetamol también actúa como inhibidor de la COX-11 (FASEB J., febrero de 2008; 22(2):383-90).
La ventaja de los inhibidores de la COX, tales como paracetamol y los AINEs, es que no producen tolerancia ni dependencia flsica y tampoco están asociados con el abuso o la adicción. Sin embargo, para varios inhibidores de la COX existe una baja solubilidad en agua. Como ejemplo, esto es especialmente verdad para los miembros muy populares y ampliamente usados y distribuidos del grupo de los inhibidores de la COX, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno, cuya mala solubilidad es un hecho publicado, que ha conducido a esfuerzos considerables para la mejora usando potenciadores de disolución etc. en su formulación. Por consiguiente, los inhibidores de la COX como naproxeno, diclofenaco o ibuprofeno diflcilmente parecen ser parejas a escoger para mejorar la solubilidad de otro compuesto también casi insoluble.
Tal como se explicó anteriormente, 0-desmetil-tramadol tiene una actividad analgésica más potente que tramado!. Sin embargo, debido a los inconvenientes asociados con los opioides, 0desmetil-tramadol ha de administrarse en dosis inferiores y menos frecuentes que lo que su uso como analgésico para tratar el dolor requeriría normalmente. Por tanto, con el fin de disminuir la cantidad de 0-desmetil-tramadol necesaria para proporcionar un grado equivalente de analgesia sería deseable la asociación de 0-desmetil-tramadol con un analgésico no opioide. Sin embargo, tal como se mostró anteriormente se sabe bien que muchos analgésicos no opioides, tales como
los inhibidores de la COX, son sólo ligeramente solubles en agua limitando su uso en
fOrmulaciones farmacéuticas. Además, también se conoce comúnmente que existen varias
dificultades químicas que han de superarse para la obtención de sales de inhibidores de la COX u 0-desmetil-tramadol.
5 Por tanto, es objeto de la presente invención proporcionar nuevos medios que mejoren las propiedades de 0-desmetil-tramadol, especialmente con respecto al tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas con capacidad farmacológica de 0-desmetil-tramadoL Además, otro objeto de la presente invención es combinar 0-desmetil-tramadol con analgésico no opioide,
1O tales como inhibidores de la COX, con el fin de reducir la cantidad de 0-desmetil-tramadol necesaria para proporcionar un grado equivalente de analgesia.
Es objeto adicional de la presente invención proporcwnar una nueva forma con capacidad farmacológica de 0-desmetil-tramadol que debe combinar más de una, preferiblemente la mayoría 15 de las siguientes mejoras/ventajas:
• mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la
preparación o potenciar la absorción y 1o la biodisponibilidad: por tanto
•
siendo más activo cuando se compara con la base de 0-desmetil-tramadol o su sal de 20 clorhidrato; o
• proporcionando una forma de 0-desmetil-tramadol con inhibidores de la COX adicionales que tiene un efecto farmacológico beneficioso por sí misma, permitiendo así una relación dosis altamente eficaz/peso del principio activo final o incluso
•
permitiendo el uso de una dosis terapéutica inferior de o bien 0-desmetil-tramadol y el 25 inhibidor de la COX adicional, o bien de ambos;
• teniendo un efecto sinérgico a través de la combinación de 0-desmetil-tramadol y el
inbibidor de la COX adicional en la misma nueva forma con capacidad fannacológica; o además
• pudiendo obtenerse fácilmente, fácil de preparar, o 30 • permitiendo más flexibilidad en la formulación, o facilitando su formulación,
•
siendo altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso, o
•
mejorando la estabilidad de la sal o el co-cristal en comparación con la mezcla fisica de 0desmetil-tramadol/inhibidor de la COX en la misma proporción;
•
mejorando la higroscopicidad;
• permitiendo nuevas vías de administración; también
o permitiendo, en caso necesario, combinar 0-desmetil-tramadol con un principio activo normalmente no compatible químicamente en la misma fonnulación o incluso en contacto directo, sin tener que aislar el 0-desmetil-tramadol
o finalmente
o minimizando/reduciendo los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, asignados a 0-desmetil-tramadol.
Se encontró, sorprendentemente, que 0-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX como
elementos de partida son adecuados para formar una entidad química individual mediante enlaces iónicos, covalentes, de hidrógeno, fuerzas de van der Waals o interacciones n-n. La asociación de al menos dos elementos activos en una entidad química parece permitir una meJor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) incluyendo también una mejor penetración de la barrera hematoencefálica, lo que ayuda en el tratamiento del dolor.
Por tanto, en un primer aspecto de la m1sma el objeto de la presente invención se resuelve proporcionando un compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de la COX. El grupo de inhibidores de la COX incluye los AINEs (fármacos antiinflamatorios no esteroideos).
Un "compuesto farmacéutico" según la presente invención es una entidad química individual que comprende dos o más elementos diferentes que pueden separarse mediante reacciones químicas y que tiene una estructura química única y definida. Los compuestos farmacéuticos consisten en una razón fija de átomos que se mantienen unidos en una disposición espacial definida mediante
enlaces iónicos, covalentes, de hidrógeno, fuerzas de van der Waals o interacciones n-n. Según la presente invención los elementos de un compuesto farmacéutico son 0-desmetil-tramadol, al menos un inhibidor de la COX, agua, iones, disolventes como etanol, o coformadores.
Además, el compuesto farmacéutico según la presente invención representa una "forma con capacidad farmacológica de 0-desmetil-tramadol". Una "forma con capacidad farmacológica" tal como se usa en el presente documento se define como cualquier forma (sal, amorfa, cristal (de una sal), co-cristal, disolución, dispersión, mezcla, etc.) que 0-desmetil-tramadol puede tener que
todavía puede formularse en una formulación farmacéutica que puede usarse como medicamento
para tratar una enfermedad o un síntoma, especialmente dolor.
En una realización, el compuesto farmacéutico según la presente invención comprende 0
5
desmetil-tramadol como 0-desmetil-tramadol racémico, (+)-0-desmetil-tramadol u (-)-0
desmetil-tramadol.
"Inhibidor de la COX" se define por ser la base de su actividad la inhibición de la ciclooxigenasa
(COX), una de las dos actividades de la prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS). PGHS es
1O
una enzima clave en la ruta de las prostaglandinas. Algunos formadores de co-cristal preferidos
en el significado de esta solicitud son aquéllos (inhibidores de la COX/A IN Es) con una función
ácido carboxílico, incluyendo los ejemplos salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ ácidos
arilalcanoicos y ácidos arilpropiónicos, pero también incluyendo Coxibs.
15
Los inhibidores de la COX (que incluyen Jos AINEs) seleccionados según esto preferiblemente
son aquéllos con una función ácido carboxílico. Los ejemplos preferidos incluyen salicilatos,
antranilatos, ácidos arilacéticos/ ácidos arilalcanoicos y ácidos arilpropiónicos. Por tanto, en una
realización preferida de la invención, el compuesto farmacéutico comprende 0-desmetil-tramadol
y al menos un inhibidor de la COX seleccionado entre AINEs, preferiblemente AINEs con una
20
función ácido carboxílico. Otra realización preferida de la invención es el compuesto farmacéutico
que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de la COX seleccionado entre
AINEs, seleccionado entre salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ ácidos arilalcanoicos o
ácidos arilpropiónicos. Otra realización preferida de la invención son a) un compuesto
farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de la COX
25
seleccionado entre un AINE que es un salicilato; b) un compuesto farmacéutico que comprende
0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de la COX seleccionado entre un AINE que es un
antranilato; e) el compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un
inhibidor de la COX seleccionado entre un AINE que es un ácido arilacético/ ácido arilalcanoico;
o d) un compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de
30
la COX seleccionado entre un AINE que es un ácido arilpropiónico.
Ejemplos de salicilatos son: ácido acetilsalicílico, diílunisal, etenzamida, salicilamida, triílusal,
fosfosal y benorilato. Ejemplos de antranilatos son: etofenamato, ácido flufenámico, ácido
meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico. Ejemplos de ácidos
35
arilacéticos/ácidos arilalcanoicos son: acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina,
bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco y felbinaco. E;jemplos de ácidos arilpropiónicos son: flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco y clidanaco.
En una realización adicional del compuesto farmacéutico según la invención, el inhibidor de la COX o uno de los inhibidores de la COX se selecciona de
ácido acetilsalicílico, diflunisal, etenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, f(moprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco y clidanaco; o sus estereoisómeros, sales o metabolitos.
Otros ejemplos de AINEs son los Coxibs, inhibidores selectivos de la COX-2. Por tanto, otra realización preferida de la invención es un compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetiltramadol y al menos un inhibidor de la COX seleccionado entre un AINE que es un Coxib. Ejemplos de Coxib son: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib y cimicoxib.
Ejemplos adicionales de los inhibidores de la COX son derivados de para-aminofenol. Por tanto, otra realización preferida de la invención es un compuesto farmacéutico que comprende 0desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de la COX seleccionado entre un derivado de paraaminofenol. Ejemplos de derivados de para-aminofenol son: paracetamol, propacetamol y fenidina.
En una realización adicional del compuesto farmacéutico según la invención, el inhibidor de la COX o uno de Jos inhibidores de la COX se selecciona de
ácido acetilsalicílico, diflunisal, etenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, paracetamol, propacetamol, fenidina, etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido
5
tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, fenoprofcno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco, clidanaco, metamizol, propilfcnazona, kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, isoxicam, lornoxicam, piroxícam, tenoxicam, ketorolaco, proquazona, oxaprozina, ditazol, etodolaco, meloxicam, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, cimicoxib; o sus estereois6meros, sales o metabolitos;
o
1 O 15 20
ácido acetilsalicílico, diflunisal, · etenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, paracetamol, propacetamol, fenidina, etofenamato, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zaltoprofeno, pirprofeno, fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco, clidanaco, metamizol, propilfenazona, kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam, ketorolaco, proquazona, oxaprozina, ditazol, etodolaco, meloxicam, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, cimicoxib, bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco, xinoprofeno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, fenbufeno; o sus estereoisómeros, sales o metabolitos;
preferiblemente es seleccionado entre
25 30
ácido acetilsalicílico, triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico), diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido flufenámico, diclofenaco, lonazolaco, acemetacina, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, flurbiprofeno, (RS)flurbiprofeno, (R)-flurbiprofeno, esflurbiprofeno, ibuprofeno, ( RS)-ibuprofeno, (S)-(+ )-ibuprofeno, ketoprofeno, ( rac)-ketoprofeno, ( R)-(-)-ketoprofeno, bermoprofeno, pelubiprofeno, ten o sal, ácido aceneurámico, pirazolaco, xinoprofeno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, naproxeno, (S)-naproxeno, ácido tiaprofénico, fenbufeno, fenoprofeno, flobufeno, oxaprozina o paracetamol; sus estereoisómeros o sales;
más preferiblemente es diclofenaco, ácido acetilsalicílico, triflusal, naproxeno, (S)-naproxeno, (RS)-ílurbiprofeno (R)-flurbiprofeno, ibuprofeno, (RS)-ibuprofeno, (S)-(+ )-ibuprofeno o paracetamol; o una de sus sales.
5
En general todos estos inhibidores de la COX que tienen al menos un centro estereogénico han de entenderse como que se incluyen en el presente documento en su forma racémica o como diastereoisómeros o enantiómeros o mezclas de los mismos.
1O
Se encontró, sorprendentemente, que 0-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX pueden combinarse para formar sales mixtas. Se encontró también, sorprendentemente, que 0-desmetiltramadol e inhibidores de la COX pueden combinarse para formar co-cristales.
15
Por tanto, en una realización, el compuesto farmacéutico según la presente invención es una sal. En otra realización, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un co-cristal. El término "sal" del compuesto farmacéutico según la presente invención abarca también un hidrato o solvato del compuesto farmacéutico.
20 25 30
"Sales" del compuesto farmacéutico según la presente invención no solamente se forman y se cristalizan de manera sorprendentemente fácil sino también parecen mejorar considerablemente la solubilidad de 0-desmetil-tramadol y de su pareja inhibidor de la COX u otras propiedades del mismo. También esta asociación de los dos principios activos (elementos) en la misma sal muestra varias ventajas adicionales. Estando unidos como ión y contraión, se comportan como una entidad química individual, facilitando así Jos tratamientos, la formulación, la dosificación etc. Además de eso, siendo tanto 0-desmetil-tramadol como inhibidores de la COX analgésicos activos, estas sales mixtas son altamente útiles en el tratamiento del dolor, especialmente tampoco perdiendo ninguna actividad/ningún peso por la adición de contraiones farmacológicamente no útiles. Además, los dos principios activos se complementan entre sí en el tratamiento especialmente del dolor, pero posiblemente también de diversas otras enfermedades o síntomas. Además puede reducirse la dosis individual del opioide 0-desmetil-tramadol, permitiendo así un tratamiento más frecuente, todavía con un grado equivalente de analgesia. Por tanto, las sales mixtas según la invención sí que combinan un alto número de ventajas con respecto al estado de la técnica.
Además, las sales del compuesto farmacéutico que es una sal según la invención, deben mostrar deseablemente al menos una, preferiblemente más, de las siguientes características
• ser activas en el dolor o incluso más activas cuando se compara con la base libre o sal de
clorhidrato de 0-desmetíl-tramadol o con el ínhíbídor de la COX; o 5 • poder obtenerse fácilmente, o
•
cristalizarse fácilmente, permitiendo más flexíbílídad en la formulación, o
•
ser altamente solubles permitiendo buenas velocidades de dísolncíón, especialmente sí se disuelven en un entorno fisiológico acuoso, o
•
tener como pareja ácida del 0-desmetil-tramadol una molécula que tiene un efecto
1O farmacológico beneficioso por si misma, permitiendo así una relación de dosis altamente eficaz/peso del principio activo.
En una realización, el compuesto farmacéutico que es una sal según la presente invención que es una sal se selecciona del grupo que consiste en ( rac)-0-desmetíl-tramadol -diclofenaco, ( +)-015 desmetil-tramadol -díclofenaco, (rac)-0-desmetil-tramadol -ácido acetílsalicílico, (+)-0desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico, (rac)-0-desmetil-tramadol -triflusal, ( +)-0-desmetiltramadol -triílusal, ( rac)-0-desmetil-tramadol -( S)-naproxeno, ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)naproxeno, (-)-0-desmetil-tramadol (S)-naproxeno, (+)-0-desmetil-tramadol (R)flurbiprofeno, (-)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbíprofeno, ( rac)-0-desmetil-tramadol (rac)
20 flurbiprofeno, (+)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno, o (-)-0-desmetil-tramadol -(S)ibuprofeno.
En una realización preferida del compuesto farmacéutico que es una sal según la presente invención, la razón molecular en la sal de 0-desmetíl-tramadol con respecto al inhibidor de la
25 COX es de 1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1:1.
En una realización adicional del compuesto farmacéutico que es una sal según la presente invención la sal es un hidrato.
30 Además, se demostró también la posibilidad de cristalizar la sal o el hidrato según la presente invención. También incluso cuando las sales amorfas son también un aspecto de la presente invención, las más preferidas son sales cristalinas. De ese modo se mejoran las propiedades fisicoquímícas. La formulación de la sal mixta es incluso más fácil de manipular con un sólido y tiene una estabilidad potenciada. La solubilidad, en particular la solubilidad de 0-desmetiltramado! (pero también en algunos casos como naproxeno también del inhibidor de la COX) se
aumenta enormemente.
Por tanto, en una realización, el compuesto farmacéutico que es una sal según la presente invención es un cristal de la sal o del hidrato.
En otra realización del compuesto farmacéutico que es un cristal de la sal según la presente invención, el compuesto es un cristal seleccionado entre formas cristalinas de
•
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1), forma A,
•
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1), forma B,
•
sal de (+)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O ( 1:1:0,7-0,8),
•
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1),
•
sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico ( 1:1 ), forma A,
•
sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico ( 1:1 ), forma B,
•
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1),
•
sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-triflusal ( 1:1 ),
•
sal de (+ )-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno ( 1:1 ), forma A,
•
sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), forma B,
•
sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno ( 1:1 ), forma A,
•
sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1: 1), forma B,
•
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1),
•
sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno ( 1:1 ),
•
sal de (-)-0-desmetil-tramadol -( R)-flurbiprofeno ( 1: 1),
•
sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H,O ( 1: 1:0,3),
•
sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:!) o
•
sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:1).
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con una razón molecular de 1:1.
En una realización preferida, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con una razón molecular de 1:1 está presente en la forma A mostrando un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3345,8 (m), 3293,8 (m), 2936,7 (m), 2852,3 (m), 1590,9 (s), 1561,6 (s), 1601,1 (s), 1+62,4 (s), 1403,6 (s), 1377,9 (s), 1316,5 (m), 1283,1 (s), 1!71<,5 (m), 863,6 (m), 773,9 (m), 762,5 (m), 750,0 (m), 737,0 (m), 718,1 (m), 702,5 (m) cm-1. Preferiblemente, el cristal de una sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con una razón molecular de 1:1 en la forma A tiene una celda unitaria triclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
8,9132(7)
b (A)
9,0384(8)
e (A)
17,4577(14)
an
88,769(2)
f3 (o)
88,979(2)
Yn
78,788(2)
.,En una reahzacwn prefenda, el cnstal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con
5
una razón molecular de !: 1 presente en la forma A muestra un patrón de difracción de polvo de
rayos X con picos expresados en valores d en Aa 17,26, 8,83, 8,68, 7,83, 6,91, 6,26, 6, 14, 5,80,
6,68, 5,1•9, 5,4•0, 1·,89, 4,80, 4•,4•2, 4,36, 4,30, 4,16, 3,92, 3,88, S,79, 3,65, 3,57, 3,1•9, 3,4•6, 3,4•0, S,26,
3, 10, 2,95, 2,80, 2,65, 2,52 y 2,14•.
1 O
En otra realización preferida, el cristal de una sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con
una razón molecular de 1:1 está presente en la forma B mostrando un espectro de infrarrojo por
transformada de Fourier con bandas de absorción a 3323,3 (m), 2936,8 (m), 2861,6 (m), 1602,4
(s), 1588,2 (s), 1577,5 (s), 1561,6 (s), 145!,2 (s), 1416,6 (m), 1378,1 (s), 1309,2 (m), 1291,9 (m),
1277,3 (s),
1151,7 (m), 964,7 (m), 781,8 (s), 740,9 (s), 715,7 (m), 656,2 (m), 646,0 (m) cm-1
15
Preferiblemente, el cristal de una sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con una razón
molecular
de 1:1 en la forma B tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes
dimensiones:
a (A)
15,4377(11
b (A)
8,5862(7
e (A)
21,9585(16
f3 (o)
105,835(2)
.,
En una reahzacwn prefenda, el cnstal de una sal de ( mc)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco con una razón molecular de 1:1 presente en la forma B muestra un patrón de difracción de polvo de 20 rayos X con picos expresados en valores d en Aa 10,4·9, 7,39, 7,02, 6,63, 5,76, 5,60, 5,1•1, 5,26,
5,!5, 4,90, 4,78, 4,64, 4-,1~9, 1·,4·0, 4,31, 4,11, 4,00, 3,83, 3,79, 3,71, 3,66, 3,60, 3,5?, .3,49, 3,36, S,SS,
3,25, 3,12, 3,00, 2,82, 2,70, 2,63, 2,52 y 2,43.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal 25 del hidrato de ( +)-0-desmetil-tramadol, diclofenaco y H,O con una razón molecular de 1:1:0,70,8. Preferiblemente, el cristal del hidrato de ( +)-0-desmetil-tramadol, diclofenaco y H,O con una
razón molecular de 1:1:0,7-0,8 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3235,3 (s), 3075,3 (s), 294<4•,2 (s), 2917,7 (s), 2850,6 (s), 1576,2 (s), 1561,1 (s), 1502,3 (s), 14<50,6 (s), 1380,6 (s), 1308,4 (m), 1281,3 (s), 121·0,5 (s), 1212,2 (m), 111•9,9 (m), 1108,9 (m), 1002,0 (m), 866,4 (s), 74•8,3 (s), 707,3 (m), 647,8 (m) cm-1 Más preferiblemente, el cristal del hidrato de ( +)-0-desmetil-tramadol, diclofenaco y H,O con una razón molecular de 1:1:0,7-0,8 tiene una celda unitaria triclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
8,649M7
b (A)
9,2929 8
~
10,8666 9
a (o)
65,489( 1)
f:WJ
81,350(2)
Y (o)
66,058( 1)
.,
En una reahzacwn prefenda, el cnstal del h1drato de ( +)-0-desmetil-tramadol, diclofenaco y H,O con una razón molecular de 1:1:0,7-0,8 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den Aa 9,78, 7,89, 7,75, 7,05, 6,97, 5,18, 4·,98, 4,87, 4,71, 1•,58, 4,24,
10 4,18, 4,13, 3,95, 3,88, 3,65, 3,4·5, 3,32, 3,20, 3,04·, 2,85, 2,80 y 2,65.
En otra realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicilico con una razón molecular de 1:1. Preferiblemente, el cristal de una sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicilico con una 15 razón molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3374,9 (m, a), 3133,5 (w, a), 2948,9 (w), 2929,2 (w), 174<6,8 (s), 1609,7 (s), 1591,6 (s), 1567,7 (s), 1540,9 (w), 1506,4 (w), 14<77,0 (m), 1444<,7 (s), 1380,8 (s), 1305,8 (s), 1309,1 (w), 1281,4 (m), 1240,1 (s), 1217,6 (s), 1193,0 (s), 1160,4< (w), 114<6,9 (w), 1090,7 (w), 1005,4 (s), 917,6 (w), 862,1 (w), 805,7 (m), 758,9 (s) cm-1 Más preferiblemente, el cristal de una sal de (rac)c 20 0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicilico con una razón molecular de 1:1 tiene una celda
unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
17,6939(14·
b (A)
8,4806(7
e (A)
15,5!76(12
!3 (o)
!03,232(1)
En una reahzaC!ón prefenda, el cnstal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -ácido acetilsa!icílico con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den Aa 8,62, 7,55, 7,10, 6,54, 5,66, 5,13, 4<,76, 4,41, 4,31, 4,25,
25 4,18, 4,09, 4,02, 3,84, 3,79, 3,70, 3,53, 3,1•2, 3,25, 3,20, 3,00, 2,91, 2,79, 2,72, 2,59, 2,56, 2,47, 2,42 y 2,36.
En una realización adicional preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es
un cristal de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico con una razón molecular
de 1:1. En una realización más preferida, el cristal de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido
acetilsalicílico con una razón molecular de 1:1 está presente en la forma A mostrando un espectro
5
de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3327,1 (m, a), 2933,4 (m),
1750,2 (s), 1610,0 (s), 1583,0 (s), 1560,2 (s), 1475,0 (m), 1360,5 (s), 1284,8 (s), 1220,1 (s), 1190,5
(s), 1154,4· (m), 1090,7 (m), 1014,2 (w), 959,3 (w), 918,7 (w), 796,0 (m), 760,0 (m) 704<,0 (m) cm-1
En una realización preferida, el cristal de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido
acetilsalicílico con una razón molecular de 1:1 presente en la forma A muestra un patrón de
1 O
difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den A a 13,32, 9,24·, 8,34<, 7,94<,
7,32, 6,61, 6,3!5, 6,24, 5,87, 5,53, 4,68, 4,56, 4,4•6, 4/)8, 4,16, .'3,96, .3,86, 3,68, 3,62, 3,56, 3,51, .'3,4.3,
[\20, 3,17, 3,12, 2,98, 2,85, 2,80, 2,71, 2,57 y 2,48.
En otra realización más preferida, el cristal de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido
15
acetilsalicílico con una razón molecular de 1:1 está presente en la forma B mostrando un espectro
de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3376,3 (m, a), 294<8,4< (m),
2923,9 (m), 1746,0 (s), 1611,2 (m), 1566,9 (m), 1478,6 (m), 14<4•8,1 (m), 1379,7 (m), 1278,7 (m),
124<1,0 (m), 1220,1 (m), 1189,6 (s), 1159,8 (m), 1090,2 (!!1), 1006,3 (m), 915,4 (m), 867,5 (m), 806,2
(m), 788,7 (m), 761,9 (s), 707,0 (m), 674<,3 (m), 64<5,3 (m), 539,5 (m) cm-1 .
20
En una realización preferida, el cristal de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido
acetilsalicílico con una razón molecular de 1:1 presente en la forma B muestra un patrón de
difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores d en A a 8,60, 7,60, 7,4<7, 6,50,
5,89, 6,17, 4,90, 4,68, 4,67, 4,48, 4,.30, 4·, 16, 4,11, 4,05, 3,4•0, .3,80, 3,73, 3,59, 3,44, 3,30, 3,22, 3,15,
3,07, 2,99, 2,89, 2,77, 2,67, 2,52, 2,42 y 2,37.
25
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
de una sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol -triflusal con una razón molecular de 1: l.
Preferiblemente, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -triflusal con una razón
molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de
30
absorción a 3384•,6 (m, a), 3220,5 (m, a), 1770,2 (m), 1617,7 (s), 1594<,3 (s), 14<4•0,1 (m), 14<10,6 (m),
1371,1 (m), 1330,9 (s), 1277,7 (m), 1234,7 (m), 1214,5 (s), 1195,5 (s), 1168,0 (m), 1155,5 (m),
1131,8 (m), 1105,0 (m), 94<1,1 (m), 868,1 (m), 706,3 (m) cm-1
En una realización preferida, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal con una
razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difi-acción de polvo de rayos X con picos expresados
en valores den Aa 8,66, 7,91, 7,80, 7,27, 6,57, 5,83, 5,30, 4,81, 4,57, 4,4•7, 4,39, 4·,32, 4•,21, 4,18,
3,91, 3,87, 3,82, 3,63, 3,4•9, 3,35, 3,28, 3,21, 3,02, 2,88, 2,81, 2,65, 2,+9 y 2,28.
En otra realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
5 de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol -triflusal con una razón molecular de 1: l. Preferiblemente, el cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -triflusal con una razón molecular de 1: 1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de F ourier con bandas de absorción a 3375,5 (m, a), 3186,5 (m, a), 2940,0 (m), 1776,5 (s), 1610,6 (s), 1592,3 (s), 1566,6 (s), 14<78,6 (m), 14<44,6 (s), 1410,6 (m), 1374,4 (s), 1329,2 (s), 1278,7 (m), 1209,1 (s), 1168,2 (s), 1138,9
10 (s), 1126,0 (s), 1105,7 (s), 1067,5 (m), 1013,1 (m) 1002,9 (m), 943,6 (s), 903,6 (m), 867,0 (m), 859,5 (s), 818,9 (s), 788,8 (m), 758,4 (m), 707,1 (m) cm-'. En una realización preferida, el cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -triflusal con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados
en valores den A a 8,90, 8,07, 7,87, 7,00, 6,50, 6, 12, 5,57, 5,22, 4,73, 1·,4·6, 4,39, 4·,35, 4, 18, 4•,07, 15 1·,01, 3,97, 3,91, 3,67, 3,56, 3,4•9, 3,4.<4, 3,39, 3,25, 3,17, 3,13, 3,06, 2,96, 2,78, 2,70, 2,69, 2,63, 2,59,
2,52, 2,48, 2,46, 2,4·0 y 2,38.
En una realización adicional preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con una razón molecular de 1:1. 20 En una realización más preferida, el cristal de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol (S)-naproxeno con una razón molecular de 1:1 está presente en la forma A mostrando un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3360,7 (m, a), 2959,4 (m), 2922,8 (m), 2857,0 (m), 1630,6 (m), 1604·,8 (s), 1570,2 (s), 1505,2 (m), 14<80,7 (s), 144•9,8 (s), 1388,6 (s), 1356,8 (s), 1264,4 (m), 1227,1 (s), 1029,2 (m), 926,3 (m), 861·,3 (s) 852,2 (m), 786,7 (m),
25 705,9 (m) cm-1 Preferiblemente, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(S)naproxeno con una razón molecular de 1:1 en la forma A tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
9,4<093(9
b (A)
12,4375( 11
e (A)
11,5172(10
(3 (o)
101,423(2)
En una realización prefenda, el cnstal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno con una razón molecular de 1:1 presente en la forma A muestra un patrón de difracción de polvo 30 de rayos X con picos expresados en valores den A a 11,29, 8,37, 6,71, 6,54, 6,23, 5,80, 5,65, 5,31,
5,16, 4•,89, 4.,62, 4,44, 4·,33, 4,18, 4-,05, 3,90, 3,79, 3,68, 3,60, 3,50, 5,36, 3,27, 3,22., 3,16, 3,08, 2,90,
2,81, 2,60, 2,56, 2,51, 2,46, 2,1<1 y 2,37.
En otra realización más preferida, el cristal de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol -
(S)-naproxeno con una razón molecular de L 1 está presente en la forma B mostrando un espectro
de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3354<,6 (m, a), 3055,8 (m, a),
2938,4· (m), 1603,6 (s), 1479,8 (m), 1390,3 (s), 1359,0 (s), 1263,8 (s), 1213,7 (s), 1164,0 (s), 1118,8
5
(m), !030,7 (s), 961,3 (m), 925,3 (m), 888,6 (m), 855,8 (s), 808,5 (m), 780,9 (m), 706,1 (m) cm-1 .
En una realización preferida, el cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno
con una razón molecular de 1:1 presente en la forma B muestra un patrón de difracción de polvo
de rayos X con picos expresados en valores den Aa 14<,24, 7,88, 7,4•0, 7, 13, 6,68, 6, !0, 6,00, 5,61,
1•,92, 4•,83, 4•,74<, 4,61, 4,29, 1;,22, 4,07, 3,98, 3,83, 3,67, 3,59, 3,39, 3,30, S, 17, 3,09, 3,00, 2,85, 2,75,
1o
2,62, 2,50 y2,4•7.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con una razón molecular de 1:!. En una
realización más preferida, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con
15
una razón molecular de 1:1 está presente en la forma A mostrando un espectro de infrarrojo por
transformada de Fourier con bandas de absorción a 3359,1 (m, a), 3058,7 (m), 3003,7 (m), 291<4<,3
(m), 2864,2 (w), 1629,4 (m), 1603,9 (s), 1482,3 (m), 14·48,1 (s), 1398,7 (s), 1359,8 (m), 1213,5 (s),
1166,5 (s), 1113,4 (s), 1031,9 (s), 1002,3 (m), 924,7 (m), 883,1 (s), 869,4• (s), 809,8 (s), 787,9 (s),
746,2 (m), 704·,5, 481,4, (s) cm-1
20
En una realización preferida, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con
una razón molecular de 1:1 presente en la forma A muestra un patrón de difracción de polvo de
rayos X con picos expresados en valores d en Aa 11,85, 11,20, 8,67, 8,25, 6,93, 6, 18, 5,93, 5,60,
5,34•, 5,05, 4·,92, 4,73, 4·,59, 4·,4·1, 4·,33, 4·,19, 4,10, 4·,00, 3,85, 3,74<, 3,68, 3,64•, 3,58, 3,47, 3,4•1, 3,30,
3,22, 3,13, 3,06, 2,96, 2,80, 2,75, 2,4·5 y 2,39.
25
En otra realización más preferida, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol -
( S)-naproxeno con una razón molecular de 1: 1 está presente en la forma B mostrando un espectro
de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3344<,3 (m, a), 2935,3 (m),
2861,6 (w), 1631,1 (m), 1604,9 (s), 1571,8 (s), 1481,1 (m), 1448,3 (s), 1381,6 (s), 1358,0 (s), 1266,4
30
(s), 1239,8 (s), 12!0,8 (s), 1170,8 (m), !030,1 (s), 926,7 (m), 865,7 (s), 788,7 (m), 705,4· (m), 478,5
(m) cm-1• Preferiblemente, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con
una razón molecular de 1:1 en la forma B tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes
dimensiones:
a (A)
9,2616(16)
b (A)
12,599(2)
e (A)
11,563(2)
1 13 n 102,4·56(4) 1
En una realización preferida, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con
una razón molecular de 1:1 presente en la forma B muestra un patrón de difracción de polvo de
rayos X con picos expresados en valores d en A a 11,29, 9,09, 8,4>1, 7,97, 7,37, 6,73, 6,42, 6,30,
5,72, 5,66, 5,51, 5,35, 5,17, 1•,92., 4,53, 4,39, 4,26, 4,15, 4,08, 3,94·, 3,80, .'3,71, 3,61, :3,52, 3,37, s,ss,
5
3,24•, 3,16, 3,11, 3,03, 2,93, 2,88, 2,83, 2,75, 2,72, 2,62, 2,56, 2,49, 2,45 y 2,43.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno con una razón molecular de 1:1.
Preferiblemente, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno con una razón
1 O
molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de
absorción a 325!1,5 (m, a), 2938,9 (m), 2855,7 (m), 1632,0 (m), 1604·,0 (s), 1576,3 (s), 1503,6 (m),
14·82,0 (m), 14<4•8,8 (s), 1390,0 (s), 1359,9 (s), 1268,1 (s), 15!30,0 (s), 1216,2 (s), 1170,8 (m), 1031,3
(m), 1002,0 (m), 926,5 (m), 864·,4 (m) 851,6 (m), 791,0 (m), 706,2 (m), 476,4 (m) cm-t.
En una realización preferida, el cristal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno
15
con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos
expresados en valores den Aa 11,50, 9,67, 8,93, 8,55, 7,39, 6,38, 6,02, 5,76, 5,59, 6,24, 5,19, 5,05,
4·,83, 1·,63, 4,46, 4,35, 4-,24•, 4•,06, 3,99, :3,84•, 3,68, 3,60, 3,39, 3,36, 3,28, S, 19, 3,08, 2,96, 2,92, 2,69,
2,48 y 2,44.
20
En otra realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -( R)-flurbiprofeno con una razón molecular de 1:1.
Preferiblemente, el cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno con una
razón molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con
bandas de absorción a 3395,6 (a); 2931,0 (m); 2853,7 (w); 1571,0 (s); 14<82,5 (s); 1448,2 (s); 1415,3
25
(m); 1387,7 (s); 1358,1 (s); 1318,9 (m); 1279,0 (s); 1238,4 (m); 1208,2 (m); 1171,9 (m); 1131,8 (m),
1109,0 (w); 1093,0 (w); 999,5 (w); 964,5 (m); 861,7 (m); 703,9 (m) cm-t. Más preferiblemente, el
cristal de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno con una razón molecular de 1:1
tiene una celda unitmia ortorrómbica con las sigui en tes dimensiones:
a (A)
8,3463(5)
b (A)
12,5585{8)
e (A)
26,0291(17)
.'
En una reahzacwn prefenda, el cnstal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno 30 con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den A a 13,00, 11,29, 9,03, 7,94, 6,95, 6,71, 6,13, 5,78, 5,66, 5,43, 5,08,
4·,9.3, 4,76, 4,68, 4·,4·2, 4,36, 4•,17, 3,98, 3,70, .3,61, 3,52, 3,44, .3,28, 3,16 y 2,99.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno con una razón molecular de 1: l. Preferiblemente, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno con uua razón molecular de 1: 1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con
5 bandas de absorción a 3415,3 (m a); 2972,3 (w), 2932,5 (m), 2853,0 (w), 1570,3 (s); 14•82, 1 (s); 14-51,2 (s); 1415,1 (s), 1389,5 (s), 1358,8 (s), 1274,3 (s), 124·2,4 (m), 1207,1 (m), 1772,0 (m), 1131,6 (m), 1109,5 (m), 1000,8 (m), 927,7 (m), 868,2 (m), 790,3 (m), 770,0 (m), 731,8 (m), 705,4 (m) cm·'. En una realización preferida, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos
10 expresados en valores den A a 11,54, 11,02, 8,49, 7,4•2, 7,17, 6,91, 6,55, 6,4•0, 6,13, 6,04, 5,77,
5,67, 5,50, 5,24, 5,16, 6,06, 4·,99, 4,72, 4·,67, 4,42, 4,37, 4!,29, 4,10, 3,92, 3,87, 3,76, 3,66, 3,51, 3,4•5,
3,33, 3,25, 3,20, 3,02, 2,97, 2,88, 2,63, 2,58 y 2,4•7.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
15 de un hidrato de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H,O con una razón molecular de 1:1:0,3. Preferiblemente, el cristal de un hidrato de ( + )-0-desmetil-tramadol -( S)-ibuprofeno H,O con una razón molecular de 1:1:0,3 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3403,9 (s, a), 2955,0 (s), 2934,0 (s), 2866,3 (m), 1591,8 (s), 11<79,5 (s), 1457,1 (s), 1388,9 (s), 1355,8 (s), 1278,5 (s), 1251,6 (s), 1136,3 (s), 1002,3 (s), 989,4 (s),
20 880,9 (m), 863,6 (s), 790,2 (s), 706,1 (s) cm·'. Más preferiblemente, el cristal de un hidrato de ( + )-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno -H,O con una razón molecular de 1:1:0,3 tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
10,7295(15)
b (A)
10,0318(15)
e (A)
12,9665(18)
¡3 (o)
98,776(3)
.,
En una reahzac10n prefenda, el cnstal de un hidrato de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno -H,O con una razón molecular de 1:1:0,3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X 25 con picos expresados en valores den A a 12,85, 10,66, 8,89, 7,93, 7,32, 6,09, 5,90, 5,41, 5,31, 5,15, 5,04•, 4,70, 4,62, 4·,39, 4,19, 4,06, 3,97, 3,87, .3,8.3, 3,65, 3,53, 3,40, s,ss, 3,21, 3,05, 2,93, 2,82: y 2,54.
En otra realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal de una sal de (+)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno con una razón molecular de 1:1.
30 Preferiblemente, el cristal de una sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -( S)-ibuprofeno con una razón molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3394,8 (a), 2953,8 (s), 2930,1 (s), 2867,7 (m), 1568,0 (s), 14<80,9 (m), 144•8,4 (s), 1389,3 (s), 1357,6 (m), 1278,9 (s), 124<4,0 (m), 1170,5 (m), 999,6 (m), 864,5 (m), 787,2 (m), 705,1 (m) cm·'.
En una realización preferida, el cristal de una sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno
con una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos
expresados en valores den A a 11,35, 8,4·3, 7,06, 6,37, 6,18, 5,68, 5,25, 5,17, 4:,94<, 4,81, 4,74, 4,67,
4,41, 4:,23, 4,16, 3,95, 3,68, 3,53, 3,4:1·, 3,39, 3,18, 3,03 y 2,68.
5
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cristal
de
una sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno con una razón molecular de 1:1.
Preferiblemente, el cristal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno con una razón
molecular de 1: 1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de F ourier con bandas de
1O
absorción a 3359,4· (s, a), 3086,5 (m, a), 3025,7 (m), 2984:,5 (m), 2956,3 (s), 2929,7 (s), 2869,4· (m),
1579,4· (a, s), 1510,0 (s), 14<82,9 (s), 11<47,2 (s), 1411,8 (s), 1389,6 (s), 1357,5 (s), 1277,7 (m), 1240,4
(m), 1209,3 (m), 1170,1 (m), 1108,8 (m), 1000,7 (s), 877,3 (m), 867,1 (s), 860,8 (s), 790,9 (m), 722,5
(m), 705,0 (m), 681,4 (m), 540,7 (m), 453,3 (m) cm-1
Más preferiblemente, el cristal de una sal de
(-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno con una razón molecular de 1:1 tiene una celda unitaria
15
monoclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
8,9646(10
b (A)
12,.9258(14
e (A.)
11,3901(13
¡3 (o)
93,959(2)
"
En una reahzacwn prefenda, el cnstal de una sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno con
una razón molecular de 1:1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos
expresados en valores den A a 11,35, 8,54•, 7,36, 6,35, 6,02, 5,68, 5,25, 5,20, 4·,96, 4:,84., 4,65, 4·,4·8,
4,38, 4,27, 4,23, 4,03, .3,91·, 3,89, 3,78, 3,71, 3,64, 3,58, 3,51, 3,44, 3,4•0, 3,29, 3,27, 3,24., 3,18, 3,1.'3,
20 3,01, 2,96, 2,92, 2,84:, 2,81, 2,78, 2,74<, 2,66, 2,60, 2,57, 2,54·, 2,53, 2,4:6, 2,42, 2,35, 2,29 y 2,28.
Además de la capacidad de formar sales, se encontró adicionalmente que 0-desmetil-tramadol podía formar co-cristales con inhibidores de la COX. Estos co-cristales muestran propiedades mejoradas si se compara con 0-desmetil-tramadol solo y también buena actividad analgésica. Los 25 ca-cristales obtenidos de ese modo tienen una estequiometría específica que depende de la estructura de cada inhibidor de la COX. En circunstancias apropiadas esto también es otra ventaja de estas nuevas formas sólidas con capacidad farmacológica consiguiendo posiblemente alguna modulación de los efectos farmacológicos. Aunque los AP!s (Active Pharm.aceutical Ingred,:ents -principios activos farmacéuticos) como 0-desmctil-tramadol en general se han 30 reconocido que forman polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorfas durante varios m1os, existe poco conocimiento sobre qué API formará co-cristales. Los co-cristales son un tipo específico de forma cristalina que proporcionan una nueva vía para modular la forma del API y por tanto para modular las propiedades del APL Los co-cristales contienen un API y al menos
otro componente que cristalizan juntos. La selección del otro componente ayuda a determinar si
se formará un co-cristal y qué propiedades tendrá el co-cristaL Al igual que un polimorfo, solvato,
hidrato o forma amorfa de un API puede modular la estabilidad, solubilidad y higroscopicidad, un
co-cristal puede modular esas mismas propiedades.
5
Por tanto, en otra realización, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un co
cristaL
"Co-cristal" tal como se usa en el presente documento se define como un material cristalino que
1 O
comprende dos o más compuestos que son sólidos a temperatura ambiente (de 20 a 25°C,
preferiblemente 20°C), de los cuales al menos dos se mantienen unidos mediante interacción
débil, en el que al menos uno de los compuestos es un formador de ca-cristaL Se define
interacción débil como una interacción que no es ni iónica ni covalente e incluye por ejemplo:
enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones rr-rr. Solvatos de 0-desmetil
15
tramado! que no comprenden adicionalmente un formador de co-cristal no son co-cristales según
la presente invención. Los co-cristales pueden incluir sin embargo, una o más moléculas de
solvato en la red cristalina. Solamente para aclarar, la distinción entre sal cristalina y un co
cristal ha de destacarse en el presente documento. Un API unido a otro compuesto formando una
sal por medio de interacción iónica puede considerarse como un "compuesto" según la invención,
20
pero no pueden considerarse como dos compuestos en sí mismos.
En la literatura científica existe actualmente alguna discusión con respecto al uso apropiado de la
palabra co-cristal (véanse por ejemplo Desiraju, CrystEngComm, 2003, 5(82), 466-467 y Dunitz,
CrystEngComm, 2003, 5(91), 506). Un artículo reciente de Zaworotko (M. J. Zaworotko, Crystal
25
Growth & Design, VoL 7, No !, 2007, 4-9) proporciona una definición de co-cristal que está en
línea con la definición proporcionada anteriormente y por tanto también es un definición de "co
cristal" según esta invención. Según este artículo "un co-cn'stal es un cristal de múltiples componentes
en el cual todos los componentes son sólidos en condiciones ambiente cuando están en su forma pura. Estos
componentes consisten en una molécula o un ión ol¡jetivo y un( os) formador(es) de ca-cristal molecular(es);
30
que cuando están en un co-crista~ coexisten a nivel molecular dentro de un cristal individual."
"Formador de co-cristal " tal como se usa en el presente documento se define como una molécula
que es un principio activo seleccionado entre inhibidor de la COX y con la cual 0-desmetil
tramadol puede formar co-cristales.
En una realización preferida del compuesto farmacéutico según la invención que es un co-cristal, el inhibidor de la COX se elige de tal manera que si se compara con o bien 0-desmetil-tramadol solo o bien con una mezcla de 0-desmetil-tramadol y el/los principio(s) activo(s) correspondiente(s)
•
aumenta la solubilidad delco-cristal; y/o
•
aumenta la dosis-respuesta del co-cristal; y 1o
•
aumenta la eficacia del co-cristal; y 1o
•
aumenta la disolución delco-cristal; y/o
•
aumenta la biodisponibilidad delco-cristal; y/o
•
aumenta la estabilidad delco-cristal; y 1o
•
disminuye la higroscopicidad del co-cristal; y 1o
•
disminuye la diversidad de f01ma delco-cristal; y 1o
•
se modula la morfología del co-cristal.
"Mezcla de 0-desmetil-tramadol y el/Jos principio(s) activo(s) correspondiente(s)" se define como un mezcla del principio activo o de los principios activos en cuestión (inhibidores de la COX) con 0-desmetil-tramadol que es solamente una mezcla fisica sin ninguna fuerza de acoplamiento entre los compuestos y por tanto no incluye ni sales ni co-cristales.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención que es un co-cristal comprende 0-desmetil-tramadol como base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX.
Tal como se ilustra en más detalle a continuación, 0-desmetil-tramadol como su racemato y sus enantiómeros (+)-0-desmetil-tramadol y (-)-0-desmetil-tramadol forman co-cristales con inhibidores de la COX. Generalmente los co-cristales obtenidos tienen una estequiometría específica.
En una realización del compuesto farmacéutico según la presente invención que es un co-cristalla razón molecular en el co-cristal de 0-desmetil-tramadol con respecto a inhibidor de la COX es de
1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1:1.
En una realización adicional preferida el compuesto farmacéutico según la presente invención que es un co-cristal se selecciona de
•
un ca-cristal que comprende ( mc)-0-desmetil-tramadol o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX;
•
un ca-cristal que comprende (-)-0-desmetil-tramadol o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX;
5 • un ce-cristal que comprende ( +)-0-desmetil-tramadol o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX;
• una mezcla enantiomérica de co-cristales que comprende (-)-0-desmetil-tramadol o bien como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX y ce-cristales que comprenden ( +)-0-desmetil-tramadol o bien
1O como base libre o bien como su sal fisiológicamente aceptable y al menos un inhibidor de la COX; o
• cualquiera de los ce-cristales anteriores siendo co-cristales de solvato, preferiblemente siendo ce-cristales de hidrato o alcoholato, también siendo cecristales de monohidrato.
15 En una realización más prefeiida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un ca-cristal seleccionado entre (mc)-0-desmetil-tramadol -(rac)-flurhiprofeno, (rac)-0-desmetiltramadol-(S)-ibuprofeno o (rac)-0-desmetil-tramadol·HCl-paracetamol, preferiblemente se selecciona de (mc)-0-desmetil-tramadol-(rac)-flurbiprofeno (2:3), co-cristal de (rac)-0-desmetil
20 tramado! -(S)-ibuprofeno (2:3) o ce-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol·HCl -paracetamol
( 1:1).
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la presente invención es un cocristal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(rac)-flurbiprofeno con una razón molecular de 2:3.
25 Preferiblemente, el ce-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(rac)-flurbiprofeno con una razón molecular de 2:3 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3240,4 (m a), 2976,0 (w), 2941,0 (m), 2856,5 (w), 1723,2 (m), 1675,6 (m), 1482,8 (s), 1465,8 (s), 1H6,4 (s), 1388,7 (s), 1361,2 (s), 1279,0 (s), 1229,0 (s), 1132,3 (m), 926,2 (m), 765,8 (m), 696,8 (s) cm-I
30 En una realización preferida, el ca-cristal de ( rac)-0-desmetil-tramadol -( rac)-flurbiprofeno con una razón molecular de 2:3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den Aa 14,18, 9,67, 9,18, 7,24, 7,11, 6,84, 6,33, 6,20, 5,97, 5,77, 6,40, 5,33,
3,30, S, 16, S, 10, 3,06, 2,97, !i!,93, !il,84.·, 2,69, !i!,65, !il,49, 2,46, 2,36 y 2,33.
En una realización preferida, el compuesto farmacéutico según la invención es un co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol y (S')-ibuprofeno con una razón molecular de 2:3. Preferiblemente, el ca-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol y (S)-ibuprofeno con una razón molecular de 2:3 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3251,9 (m, a), 2943,7 (m), 1719,2 (s), 1579,3 (s), 1204·,5 (m), 1175,7 (m), 1110,7 (m), 1062,8 (m), 1001,5 (s), 966,5 (m), 879,5 (m), 864<,1 (s), 790,4 (s), 706,4 (s), 668,1 (m), 633,8 (m), 596,8 (m), 1·66,6 (m) cm·'. Más preferiblemente, el ca-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol y (S)-ibuprofeno con una razón molecular de 2:3 tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:
a (A)
12,6916(11
b (A)
18,0869(15
e (A)
28,729(3
En una reahzac1ón prefenda, el co-cnstal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol e ibuprofeno 10 con una razón molecular de 2:3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den A a 14,34, 11,61, 9,79, 9,51, 9,07, 8,44-, 7,65, 7,04<, 6,57, 6,25, 5,85,
3,4<8, 3,42, 3,39, 3,19, 3,13, 2,74• y 2,53.
15 En otra realización preferida, el compuesto farmacéutico según la invención es un ca-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol· HCl y paracetamol con una razón molecular de 1: l. Preferiblemente, el ca-cristal de ( rac)-0-desmetil-tramadol· HCl y paracetamol con una razón molecular de 1:1 muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3308,5 (s, a), 3216,8 (s, a), 2930,9 (m), 2861,9 (m), 2677,3 (m, a), 1653,6 (s), 1610,2 (m), 1582,4< (s), 1537,5
20 (s), 1511,9 (s), 1263,6 (s), 1239,3 (m), 1212,8 (m), 1177,7 (m), 1162,3 (m), 1132,5 (m), 986,9 (m),
792,0 (s), 706,3 (m), 523,0 (m), 503,5 (m) cm·'. Más preferiblemente, el ca-cristal de (rac)-0
desmetil-tramadol·HCl y paracetamol con una razón molecular de 1:1 tiene una celda unitaria
monoclínica con las siguientes dimensiones:
a (A)
23,538(S)
b (A)
10,9852( 14<)
e (A)
9,2583( 12)
f3C)
100,862(3)
..
En una reahzaClón pretenda, el co-cnstal de una sal de (rac)-0-desmetil-tramadol· HCl y 25 paracetamol con una razón molecular de 1:1 mnestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos expresados en valores den Aa 11,47, 9,89, 6,96, 6,1<3, 5,77, 5,59, 5,4•8, 4<,95, 4<,83, 4<,70,
4•,50, 4,26, 4·,14, 3,95, 3,83, 3,62, 3,50, 3,42, 3,32, 3/29, 3,20, 3,02, 2,96, 2,87, 2,83, 2,74, 2,70, 2,58,
2,1•8, 2,35 y 2,3 l.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto farmacéutico según la presente invención, en el que el compuesto es un co-cristal, que comprende las etapas de:
5 1 O
a) b) e) d) e) disolver o suspender un inhibidor de la COX y 0-desmetil-tramadol en un disolvente o mezcla de disolventes; mezclar o agitar la disolución o suspensión; opcionalmente antes, durante o tras la etapa (b) enfriar o mantener la disolución/ suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior; separar por filtración y lavar el sólido resultante con un disolvente; y secar los co-cristales a temperatura ambiente bajo vacío.
15
"Temperatura ambiente" se define en el presente documento como una temperatura entre 20 y 25°C, preferiblemente siendo 20°C. Preferiblemente, el enfriamiento en la etapa (e) se realiza desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 0-5°C.
20
Los disolventes que pueden usarse en este procedimiento incluyen agua o disolventes orgánicos, preferiblemente disolventes seleccionados entre diclorometano, metano!, acetona, acetato de isobutilo, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-butanol, carbonato de dimetilo, clorobenceno, bu ti! éter, diisopropil éter, dimetilformamida, etanol, hexano, isopropanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil t-butil éter, 3-pentanona, tolueno y 1, 1, 1-tricloretano, lo más preferiblemente seleccionados entre diclorometano, tolueno, acetato de isobutilo y metano!.
25
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento opcional para la producción de un compuesto farmacéutico según la presente invención, en el que el compuesto es una sal o un hidrato de una sal, que comprende las etapas de:
30
a) b) e) d) e) disolver o suspender un inhibidor de la COX y 0-desmetil-tramadol en un disolvente o mezcla de disolventes; opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión; opcionalmente antes, durante o tras la etapa (b) enfi·iar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior; opcionalmente separar por filtración y 1o lavar el sólido resultante con un disolvente; y secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o a vacío.
"Temperatura ambiente" se define en el presente documento como una temperatura entre 20 y
25°C, preferiblemente siendo 20°C. Preferiblemente, el enfriamiento en la etapa (e) se realiza
desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 0-5°C.
5
Los disolventes que pueden usarse en este procedimiento incluyen agua y1o disolventes
orgánicos, preferiblemente disolventes seleccionados entre diclorometano, cloroformo, metano!,
acetona, acetato de isobutilo, acetato de butilo, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-butanol, carbonato
de dimetilo, clorobenceno, butil éter, diisopropil éter, dimetilformamida, etanol, hexano, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, metil t-butil éter, 3-pentanona, tolueno, tetrahidrofurano y 1, 1,1
1 O
tricloretano, dietil éter y 1o alcohol isopropílico.
En una realización del procedimiento para la producción de un compuesto farmacéutico, en el que
el compuesto es una sal o un hidrato, la razón de 0-desmetil-tramadol con respecto a inhibidor de
la COX en la etapa a) es de 1:3 a 3:1, preferiblemente es de 1: l.
15
Los elementos del compuesto farmacéutico según la invención son fií.rmacos bien conocidos con
propiedades analgésicas a veces usados globalmente durante un largo tiempo. Debido a esto es
otro aspecto que la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un
compuesto farmacéutico según la presente invención y opcionalmente uno o más excipientes
20
farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacéutico según la presente
invención, del cristal de una sal según la presente invención o co-cristal según la presente
25
invención en un medio fisiológicamente aceptable. Medio fisiológicamente aceptable se define
como que comprende especialmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables
(aditivos/excipientes), especialmente aquéllas adecuadas para una formulación farmacéutica
sólida, de las cuales una o más pueden ser parte de la formulación farmacéutica.
30
La asociación de dos elementos activos en el mismo compuesto farmacéutico, tales como una sal o
un co-cristal, muestra diversas ventajas. Estando unidos, los elementos a menudo se comportan
como una entidad química individual, facilitando así los tratamientos, la formulación, la
dosificación etc. Además de eso, siendo tanto 0-desmetil-tramadol como inhibidor de la COX
analgésicos activos, estos compuestos farmacéuticos son altamente útiles en el tratamiento del
35
dolor, no perdiendo especialmente tampoco ninguna actividad/ningún peso por la adición de
contraiones farmacológicamente no útiles como en las sales sin API. Además, los dos elementos
activos se complementan entre sí especialmente en el tratamiento del dolor, pero posiblemente también de diversas enfermedades o síntomas. Por tanto, Jos compuestos farmacéuticos según la invención sí que combinan un alto número de ventajas con respecto al estado de la técnica.
5 Otra ventaja es que la asociación de dos elementos activos en una única especie parece permitir una mejor farmacocinética/farmacodinámica (Pl\PD) incluyendo también una mejor penetración de la barrera hematoencefálica, Jo que ayuda en el tratamiento del dolor.
En general en la mayoría de las realizaciones en las que se usa el compuesto farmacéutico de 0
1O desmetil-tramadol e inhibidores de la COX (por ejemplo para el tratamiento del dolor) estos compuestos se formularían en una formulación farmacéutica conveniente o un medicamento. Por consiguiente, una ventaja deseable de un compuesto farmacéutico según la presente invención mostraría características y propiedades farmacéuticas mejoradas, especialmente cuando se comprara con la base libre o clorhidrato de tramadol. Por tanto, el compuesto farmacéutico según
15 la invención debe mostrar de manera deseable al menos una, preferiblemente más, de las siguientes características:
•
tener un tamaño de partícula muy pequeño, por ejemplo de desde 300 J.!m o inferior; o
•
ser y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o
•
ser menos o no ser muy higroscópico; o
20 • ayudar en la formulación de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata; o
•
tener una alta estabilidad química; o si se administra a un paciente
•
disminuir la variabilidad en niveles sanguíneos entre sujetos y en el mismo sujeto ; o
25 • mostrar una buena tasa de absorción (por ejemplo aumentos en los niveles plasmáticos o AUC); o
•
mostrar una alta concentración plasmática máxima (por ejemplo Cmr.x); o
•
mostrar un tiempo reducido para las concentraciones de fármaco pico en plasma (tm;x); o
• mostrar cambios en la semivida del compuesto (tllz), en cualquiera dirección en la que 30 este cambio esté preferiblemente dirigido.
El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres bumanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los 35 expertos en la técnica. El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales
conocidos por Jos expertos en la técnica, por ejemplo a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia ofPharmaceutical Technology", Segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Maree! Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", Cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Maree! Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Phannacy", Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las respectivas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede administrarse por ejemplo por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizadores, agentes solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención pueden formularse también en composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, microgránulos, gránulos, cápsulas, pastillas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo seco adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o controlada. Las formas multiparticuladas, tales como microgránulos o gránulos, pueden cargarse por ejemplo en una cápsula, comprimirse para dar comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Formulaciones de liberación controlada, materiales y métodos para su preparación se conocen de la técnica anterior, por ejemplo a partir del índice de "Modified-Release Dmg Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Maree! Dekker, lnc., Nueva Yorl< (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Maree] Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Dmg Delivery", Vol, 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Ratón (1983) y Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), VoL 2, 728-71<2; Fix, J, "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia ofControlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, lnc., Nueva York ( 1999), Vol. 2, 698-728. Las respectivas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia y forman parte de la descripción.
5 1O
Los medicamentos según la presente invención pueden comprender también un recubrimiento entérico, de modo que su disolución es dependiente del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento el medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y las respectivas sales o su respectiva forma cristalina se liberan en el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a un valor de pH de 5 a 7,5. Materiales y métodos adecuados para la preparación se conocen a partir de la técnica anterior.
15
Normalmente, los medicamentos según la presente invención pueden contener del 1-60% en peso de uno o más del compuesto farmacéutico y el 1·0-99% en peso de uno o más de las sustancias auxiliares (aditivos/ excipientes). Las composiciones de la presente invención pueden administrarse también por vía tópica o por medio de un supositorio.
20
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de dolencia etcétera. La dosificación diaria para seres humanos del compuesto farmacéutico según la presente invención preferiblemente está en el intervalo de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 5 a 500 miligramos administrándose durante una o varias tomas por día.
25 30
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto farmacéutico según la presente invención para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis o fibromialgia. Preferiblemente, este uso se proporciona en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
35
"Dolor" se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP -International Asociation for the Study '![ Pain) como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita en cuanto a tal daño (IASP, Classification of chronic pain, 2' Edición, IASP Press (2002), 210). Incluso cuando el dolor es siempre subjetivo pueden clasificarse sus causas o síndromes.
5
Según la IASP "alodinia" se define como "un dolor debido a un estímulo que no provoca dolor normalmente" (IASP, Classification of chronic pain, 2' Edición, IASP Press (2002), 210). Incluso cuando Jos síntomas de alodinia están lo más probablemente asociados como síntomas de dolor neuropático éste no es necesariamente el caso, de modo que existen síntomas de alodinia que no están asociados al dolor neuropático aunque la alodinia se dé más amplia en algunas zonas que el dolor neuropático.
1 O
La IASP establece además la siguiente diferencia entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía" (IASP, Classification of chronic pain, 2' Edición, IASP Press (2002), 212):
Alodinia
Umbral disminuido El estímulo y modo de respuesta difieren
Hiperalgesia
Respuesta aumentada El estímulo y la velocidad de respuesta son Jos mismos
Hiperpatía
Umbral elevado; Respuesta aumentada El estímulo y la velocidad de respuesta pueden ser iguales o diferentes
Según la IASP "neuropatía" se define como "una disfunción o lesión primaria en el sistema nervioso" (IASP, Classification of chronic pain, 2' Edición, IASP Press (2002), 211). El dolor 15 neuropático puede tener origen central o periférico.
Un aspecto adicional relacionado de la invención se refiere al uso de una sal según la invención tal
como se describió anteriormente o de una forma cristalina de al menos una sal según la invención
tal como se describió anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento del
20 dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética, fibromialgia o artrosis. Preferiblemente, este uso se proporciona en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
25 Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o artrosis o fibromialgia, proporcionando a un paciente que necesita el mismo una cantidad suficiente de un ce-cristal según la invención tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, el co-cristal según la invención se proporciona en
30 fmma fisiológicamente adecuada como por ejemplo en forma de un medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas ilustraciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: análisis de DSC de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma A Figura 2: análisis de XRPD de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma A Figura 3: estructura cristalina de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -diclofenaco (1:1) en la forma A
Figura +: análisis de DSC de la sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol -diclofenaco ( 1:1) en la forma B Figura 5: análisis de TG de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco ( 1:1) en la forma B Figura 6: análisis de XRPD de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma B Figura 7: estructura cristalina de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -diclofenaco (1:1) en la forma B
Figura 8: análisis de DSC de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,7-0,8) Figura 9: análisis de TG de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O ( 1: 1:0,7-0,8) Figura 10: análisis de XRPD de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,70,8) Figura 11: estructura cristalina de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -diclofenaco-H,O ( 1:1:0,70,8)
Figura 12: análisis de DSC de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) Figura 13: análisis de TG de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) Figura 14•: análisis de XRPD de la sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicilico ( 1: 1) Figura 15: estructura cristalina de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1)
Figura 16: análisis de DSC de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico ( 1: 1) en la forma A Figura 17: análisis de TG de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma A
Figura 18: análisis de XRPD de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma A
Figura 19: análisis de DSC de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma B Figura 20: análisis de TG de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma B Figura 21: análisis de XRPD de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma B
Figura 22: análisis de DSC de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol -triflusal ( 1:1) Figura 23: análisis de TG de la sal de ( mc)-0-desmetil-tramadol-triílusal ( 1:1) Figura 24: análisis de XRPD de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1)
Figura 26: análisis de DSC de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -triflusal ( 1:1) Figura 26: análisis de TG de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-triflusal ( 1:1) Figura 27: análisis de XRPD de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-triflusal ( 1:1)
Figura 28: análisis de DSC de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -( S)-naproxeno ( 1: 1) en la forma A Figura 29: análisis de TG de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(,',')-naproxeno (1:1) en la forma
A
Figura 30: análisis de XRPD de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A Figura 31: estructura cristalina de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno ( 1:1) en la forma A
Figura 32: análisis de DSC de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( !:1) en la forma
B
Figura 33: análisis de TG de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma
B
Figura 34·: análisis de XRPD de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B Figura 35: análisis de DSC de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A Figura 36: análisis de TG de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-napi·oxeno (1:1) en la forma A Figura 37: análisis de XRPD de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno ( l: 1) en la forma A
Figura 38: análisis de DSC de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma
B
Figura 39: análisis de TG de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B Figura 4<0: análisis de XRPD de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B Figura 4<1: estructura cristalina de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
Figura 1•2: análisis de DSC de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1) Figura 1•3: análisis de TG de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (!:!) Figura 1<4<: análisis de XRPD de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1)
Figura 1·5: análisis de DSC de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-( R)-flurbiprofeno ( 1:1) Figura 4<6: análisis de TG de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno (1: 1) Figura 1<7: análisis de XRPD de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1: 1) Figura 1•8: estructura cristalina de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno ( 1:1)
Figura 4<9: análisis de DSC de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1) Figura 50: análisis de TG de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-( R)-flurbiprofeno ( 1:1) Figura 51: análisis de XRPD de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-( R)-flurbiprofeno ( 1:1)
Figura 52: análisis de DSC del co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-( rac)-flurbiprofeno (2:3) Figura 53: análisis de TG delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(rac)-flurbiprofeno (2:3) Figura 54<: análisis de XRPD del co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol -(rac)-flurbiprofeno
(2:3)
Figura 55: análisis de DSC de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno-H20 ( 1: 1:0,3) Figura 56: análisis de TG de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol (S)-ibuprofeno-H20 (1:1:0,3) Figura 57: análisis de XRPD de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H20 (1:1:0,3) Figura 58: estructura cristalina de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -(S)-ibuprofeno-H20
(1: 1:0,3)
Figura 59: análisis de DSC de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:1)
Figura 60: análisis de TG de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -( S)-ibuprofeno ( 1:1)
Figura 61: análisis de XRPD de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:1)
Figura 62: análisis de DSC de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1)
Figura 63: análisis de TG de la sal de ( -)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1)
Figura 64•: análisis de XRPD de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol -( S)-ibuprofeno ( 1:1)
Figura 65: estructura cristalina de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol -( S)-ibuprofeno ( 1: 1)
Figura 66: análisis de DSC delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:3) Figura 67: análisis de TG delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:3) Figura 68: análisis de XRPD delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:3) Figura 69: estructura cristalina delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:3)
Figura 70: análisis de DSC delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol·HCl-paracetamol (1:1) Figura 71: análisis de TG delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-HCl-paracetamol (1:1) Figura 72: análisis de XRPD delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadoHICl-paracetamol (1:1) Figura 73: estructura cristalina delco-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-HCl-paracetamol
( !:1).
Los átomos de hidrógeno en los diagramas de estructura cristalina se han omitido por claridad. El programa usado: Mercury 2.2 -C. F. Macrae, l. J. Bruno, J. UN. Chisholm, P. R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek y P. UN. Wood, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 466-470.
EJEMPLOS
Comentarios generales:
Generalmente todas las figuras de estructuras cristalinas se representan omitiéndose los átomos
de hidrógeno por claridad. El programa usado fue Mercury 2.2.
En todas las mediciones de XRPD los valores de 26 se obtuvieron usando radiación de cobre
(Cu"" de 1,54:060 A).
5
Ejemplo 1: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma A
A un vial que contenía diclofenaco (89 mg, 0,30 mmoles) diluido con IPA (alcohol isopropílico)
(1,5 mi) se le añadió a temperatura ambiente (rac)-0-desmetil-tramadol (75 mg, 0,30 mmoles, 1
eq.) diluido con 1 mi de IPA (alcohol isopropílico). Se sembró la disolución con un solvato de 0
1 O
desmetil-tramadol·diclofenaco·CH2Cl2 (2:2: 1) (obtenido previamente mediante precipitación de
una disolución de (rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco (1:1) en CH,Cl, a 0°C).
Se evaporó la disolución lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica.
Tras completar la evaporación, se obtuvo la forma A de la sal de ( rac)-0-desmetil-tramadol
diclofenaco 1:1 como prismas incoloros (164< mg, rendimiento cuantitativo).
15
•HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado
(d6-DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha
ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de
20
disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN, en d6-DMSO a 4<00 MHz muestra picos a 7,83 (s a, 1H); 7,4<9 (d, J= 8,2
Hz, 2H); 7,18-7,11 (m, 2H); 7,06 (t, J= 7,8 Hz, !H); 7,01 (dt, J= 1,6 Hz, J= 7,8 Hz, lH); 6,91
6,86 (m, lH); 6,85-6,78 (m, 2H); 6,54< (ddd, J 0,8 Hz, J= 5,5 Hz, J= 7,8 Hz, lH); 6,26 (d, J=
25
8,2 Hz, !H); 3,62 (s, 2H); 2,29-2,21 (m, lH); 2,02 (s, 6H); 1,88-1,19 (m, !OH) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un
sistema de 1\Br divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un
30
detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1 .
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con
bandas de absorción a 3345,8 (m), 3293,8 (m), 2936,7 (m), 2852,3 (m), 1590,9 (s), 1561,6 (s),
1501,1 (s), 14<52,4 (s), 1403,6 (s), 1377,9 (s), 1315,5 (m), 1283,1 (s), 1174,5 (m), 863,6 (m), 773,9
35
(m), 762,5 (m), 750,0(m), 737,0(m), 718,1 (m), 702,5 (m) cm-1 .
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 3,8270 mg en un crisol de aluminio de 40 fll con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10°C/min. desde SO hasta 200°C.
5 El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 163,01°C (entalpía de fusión de -94•, 1 O J 1g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.) (véase la figura 1 ).
10 XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a 40° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 2).
15 Lista de los picos seleccionados:
28 (0 )'
d (A) I (%)
5,12
17,26 8
10,01
8,83 S2
10,19
8,68 29
11,31
7,83 SI
12,81
6,9! 22
14<,15
6,26 100
14,43
6,14< 23
15,28
5,80 14<
!5,6!
5,68 9
16, !5
5,49 S!
16,40
5,40 70
18,12
4,89 27
18,4·7
4,80 9S
20,07
4,42 32
20,39
4,36 96
20,64
4·,SO 4S
21,42
4,15 11
22,66
3,92 76
22,93
3,88 25
23,49
3,79 24
24,41
3,65 7
24,96
3,57 18
25,53
3,49 19
25,75
3,46 14
26,24
3,40 32
27,34·
3,26 7
28,82
3,10 4
30,28
2196 7
S 1,93
2,80 9
33,85
2,65 10
35,56
2,52 5
36,88
2,44 9
'Se obtuv1eron los valores de 2e usando radiación de cobre (CuRa)·
Difracción de rayos X de monocristal
Se ha determinado la estructura cristalina de la forma A de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol
5
diclofenaco 1:1 a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma
incoloro usado (0,29
x 0,25 x 0,09 mm) a partir de la cristalización de una disolución en IPA
(alcohol isopropílico) y agua de cantidades equimolares
de (rac)-0-desmetíl-tramadol·HCl y
diclofenaco sódico.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con
1O
radiación Ka de M o monocromada con grafito equipado con un detector de CCD.
Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No
se
observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de
datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado:
SAINT 5.0).
15
Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo el refinamiento por mínimos
cuadrados de F,2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1).
Se
refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento
anisótropo.
20
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Triclinico
Grupo espacial
P-1
a (A)
8,9132(7)
b (A)
9,0384(8)
e (A)
17,4577( 14)
a (o)
88,769(2)
~(o)
88,979(2)
rn
78,788(2)
Volumen (A')
1379,1(2)
z
2
D cale. (Mg/m')
1,314
N. de refl.
64·68
Refl. con I > 2cr(l)
4·300
R (! > 20(!))
0,0529
Se representa la estructura cristalina de la forma A de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol diclofenaco 1:1 en la figura S. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un
5 diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 2a: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma B A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía diclofenaco (89 mg, 0,30
10 mmoles) diluido con IPA (alcohol isopropílico) (1 ml) se le añadió a temperatura ambiente (rac)0-desmetil-tramadol ( 38 mg, o, 15 mm o les, 0,5 eq.) diluido con 1 ml de IPA (alcohol isopropílico ). Se sembró la disolución con una mezcla mecánica de la forma B y diclofenaco (obtenido previamente mediante molienda en húmedo de (rac)-0-desmetil-tramadol/diclofenaco (1:2) con AcOEt).
15 Tras 10 min., precipitó un sólido blanco. Se agitó la mezcla durante 1 h 30 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró el sólido con un embudo sinterizado n. 0 3 y se lavó con O, 15 ml de IPA (alcohol isopropílico) (dos veces). Tras secar a temperatura ambiente con tubo de vado, se obtuvo la forma B de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco 1:1 como un sólido blanco (55 mg, rendimiento del 67%).
Ejemplo 2b: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) en la forma B
A un vial que contenía diclofenaco (89 mg, 0,30 mmoles) diluido con etanol ( 1,5 mi) se le añadió a temperatura ambiente (rac)-0-desmetil-tramadol (75 mg, 0,30 mmoles, 1 eq.) diluido con 1,3 ml de etanol. Se sembró la disolución con la forma B.
25 Se evaporó la disolución lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras completar la evaporación, se obtuvo la forma B de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadoldiclofenaco !: 1 como bloques incoloros ( 164 mg, rendimiento cuantitativo).
'HRMN
30 Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado (d6-DMSO) en un espectrómetro Varían Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 6-10 mg de muestra en 0,6 mJ de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a 400 MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma
A.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4· cm-1.
La muestra (pastilla de I"\Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3323,3 (m), 2936,8 (m), 2861,6 (m), 1602,4 (s), 1688,2 (s), 1577,5 (s), 1561,6 (s), 1451,2 (s), 14·16,6 (m), 1378,1 (s), 1309,2 (m), 1291,9 (m), 1277,3 (s), 1161,7 (m), 964,7 (m), 781,8 (s), 74·0,9 (s), 7!6,7 (m), 656,2 (m), 64·6,0 (m) cm·'.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 2,6700 mg en un crisol de aluminio de 40 J..Ll con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10°C/min. desde 30 hasta 220°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 170,65°C (entalpía de fusión de -109,35 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.) (véase la figura 4).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,9316 mg en un crisol de alúmina de 70 J..Ll con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 5).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación K0 de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 40° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 6).
Lista de los picos seleccionados:
28(")' 8,4•3
d (A) 10,49 I (%) 98
11,97
7,39 43
12,61
7,02 20
13,34
6,63 48
15,39
5,76 23
15,83
5,60 20
16,38
5,41 100
16,81·
5,26 SS
17,21
5,15 53
18,11
4,90 9
18,55
1',78 15
19,55
1·,51· 17
19,79
4,1·9 34
20,20
1·,1·0 38
20,62
4,31 34
21,60
4•,11 33
22,24
4,00 66
23,23
S,83 25
2S,48
3,79 SI
24·,00
S,71 so
21·,31
3,66 16
24•,71
3,60 23
24,92
S,57 14
25,49
3,1·9 7
26,52
S,S6 12
26,81
S,33 9
27,42
3,25 9
28,59
3,12 5
29,81
3,00 7
31,70
2,82 12
SS,12
2,70 7
34,14
2,6S 2
35,6S
2,52 5
S6,9S
2,4<3 1
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre ( CuK0 ).
Difracción de rayos X de monocristal
1 O Se ha determinado la estructura cristalina de la forma B a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,35 x 0,8 x o, 11 mm) a partir de la evaporación de una disolución de etanol de cantidades equimolares de (rac)-0-desmetil-tramadol y diclofenaco.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 6.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos
1 O cuadrados de F ,2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTI~NT 6.1 ). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Monoclínico
Grupo espacial
P2,1n
a (A)
16,1·377( 11)
b (A)
8,6862(7)
e (A)
21,9586( 16)
~n
105,835(2)
Volumen (A')
2800,2(4)
z
4
D cale. (Mg/m')
1,294
N. de refl.
6883
Refl. con I > 2cr(J)
3559
R (1 > 2cr(l))
0,0585
15 Se representa la estructura cristalina de la forma B de la sal de ( rac)-0-desmetil-tramadoldiclofenaco 1: 1 en la figura 7. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciOna un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 3a: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,7-0,8) A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía diclofenaco (72 mg, 0,24 mmoles) y (+)-0-desmetil-tramadol (60 mg, 0,24· mmoles, 1 eq.) se le añadieron 2 ml de tolueno
25 antes de calentar hasta reflujo. Se obtuvo una disolución turbia. Se enfrió la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente: apareció un aceite en la pared del tubo de ensayo.
5
Se calentó la mezcla lentamente hasta obtener un sólido blanco (temperatura del baño 53°C) y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 3) y se lavó con tolueno (0,3 mi). Tras secar a 80°C a vacío, se obtuvo la forma de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O 1:1:0,7 como un sólido blanco (lOO mg, rendimiento del 74%).
1O 15
Ejemplo .'!lb: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,7-0,8) A un vial equipado con agitador magnético que contenía diclofenaco (72 mg, 0,24 mmoles) y(+)0-desmetil-tramadol (60 mg, 0,21· mmoles, 1 eq.) se le añadió ACN (acetonitrilo) (1,5 mi) antes de calentar hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió la disolución lentamente hasta temperatura ambiente. Tras 10 min., precipitó un sólido blanco. Se agitó la mezcla durante 1 h 30 min. a temperatura ambiente. Entonces, se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 3) y se lavó con 0,2 mi de ACN ( acetonitrilo ). Tras secar a 80°C a vacío, se obtuvo la sal de ( + )-0-desmetil-tramadoldiclofenaco-H,O 1:1:0,7 como un sólido blanco (103 mg, rendimiento del 76%).
20
Ejemplo Se: Sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,7-0,8) A un vial que contenía diclofenaco (72 mg, 0,2+ mmoles) y ( +)-0-desmetil-tramadol (60 mg, 0,24· mmoles, 1 eq.) se le añadió ACN (acetonitrilo) (4 mi) y H,O (0,1 m1) (disolución completa). Se evaporó la disolución lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras completar la evaporación, se obtuvo la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-Diclofenaco-H,O 1:1:0,8 como placas incoloras (135 mg, rendimiento cuantitativo).
25
'HRMN Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado (d6-DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
30
El espectro de •H RMN, en d6-DMSO a 400 MHz muestra picos a 7,77 (s a, lH); 7,50 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 7,19-7,12 (m, 2!-l); 7,06 (t, J= 7,8 Hz, lH); 7,01 (dt, J= 1,6 Hz, J= 7,8 Hz, lH); 6,916,86 (m, lH); 6,85-6,79 (m, 2H); 6,54· (dd, J =5,5 Hz, J =7,8 Hz, lH); 6,26 (d, J =7,8 Hz, lH); 3,63 (s, 2H); 2,28-2,17 (m, lH); 2,01 (s, 6H); 1,88-1,22 (m, !OH) ppm.
35
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de !{Br divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de !{Br DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4< cm·1.
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3235,3 (s), 3075,3 (s), 294<4<,2 (s), 2917,7 (s), 2850,6 (s), 1576,2 (s), 1561,1 (s), 1502,3 (s), 14<50,6 (s), 1380,6 (s), 1308,4< (m), 1281,3 (s), 124<0,5 (s), 1212,2 (m), 114<9,9 (m), 1108,9 (m), 1002,0 (m), 866,4< (s), 74<8,3 (s), 707,3 (m), 64<7,8 (m) cm·1.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 3,2580 mg en un crisol de aluminio de 4<0 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10°C/min. desde SO hasta 190°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 127,09°C (entalpía de fusión de -14<,83 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.) (véase la figura 8).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 2,1058 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.). El análisis de TG de esta forma cristalina según la invención, obtenida del ejemplo 2, muestra una pérdida de peso aproximada del 2,4<% durante la fusión (entre 120°C y 165°C): peso de O, 7-0,8 moléculas de H,O (véase la figura 9).
Kar! Fisher
Se registró el análisis de Karl Fisher con un Metrohm 787 KF Trinito. Se llevó a cabo el análisis de una muestra de 194< mg usando los siguientes reactivos: Hydranai-Composite 1 (Riedel de Haen Ref. 3+827), Hydranal Metano! Rapid (Riedel de Haen Ref 37817) e Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haen Ref 34828 usado para calcular el factor).
El análisis de !{F de la forma cristalina según la invención muestra el 2,2-2,4<% de agua.
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 20 fue de 3° a 39° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 10).
Lista de los picos seleccionados:
20 (0 )'
d (Á) I (%)
9,05
9,78 85
11,21
7,89 lOO
11,4•2
7,75 60
12,56
7,05 31
12,70
6,97 ~
17,12
5,18
17,80
4,98 52
18,21
4.,87 26
18,84
4,71 39
19,37
4,58 25
20,96
4,24 26
21,27
4,18 36
21,53
4,13 20
22,51
3,95 11
22,91
3,88 38
24,4•2
3,65 33
25,85
3,45 5
26,83
3,32 5
27,86
3,20 11
29,35
3,04 9
31,38
2,85 6
31,91
2,80 10
33,88
2,65 8
1Se obtuvieron los valores de 20 usando radiación de cobre (Cui<o)·
Difracción de rayos X de monocristal
1 O Se ha determinado esta estructura cristalina a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,50 x 0,28 x 0,11 mm) a partir de la evaporación de una disolución de acetonitrilo de cantidades equimolares de ( +)-0-desmetiltramadol y diclofenaco. Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con
15 radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo, excepto el oxígeno de la molécula de agua desordenada.
5
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Triclínico
Grupo espacial
P1
a :Al
8,6494 7
h
Al 9,2929 8
e 'A)
10,8666 9
a
o) 65,489 1)
f3 (o)
81,350 2)
Y (o)
66,058 1)
Volumen (A')
726,17(10)
z
1
D cale. (M g/m')
1,289
N. de refl.
4006
Refl. con I > 2cr(I)
3555
R (! > 2cr(I))
0,0387
Se representa la estructura cristalina de
la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O
1:1:0,8 en la figura 11 (se muestra solamente una posición de oxígeno de agua desordenada).
La simulación del difractograma de XRPD
a partir de datos de monocristal proporciona un
1 O
diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 4•a: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol
(58 mg, 0,23 mmoles) y ácido acetilsalicílico (42 mg, 0,23 mmoles, 1 eq.), se le añadió tolueno (1,5
15
ml) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 18 h. Entonces, se filtró el
sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4) y se lavó con tolueno frío (2 x 0,2 ml).
Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol
ácido acetilsalicílico (1:1) (83 mg, rendimiento del83%).
20
Ejemplo 4b: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol
(54 mg, 0,22 mmoles) y ácido acetilsalicílico (4·1 mg, 0,23 mmoles,
1,05 eq.), se le añadió a
temperatura ambiente cloroformo (0,8 ml). Se agitó la mezcla resultante como una disolución
incolora homogénea. Tras 20 min. de agitación, empezó la precipitación de un sólido blanco. Se
25
agitó la mezcla de reacción durante 4· h y se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4) antes
de lavar con cloroformo frío (2 x 0,1· ml). Tras secar a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la
sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicí!ico (1:1) como un sólido blanco (84 mg, rendimiento del 88%).
•HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en agua deuterada (D,O) en un espectrómetro Varían Mercury 1·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 rnl de disolvente deuterado.
El espectro de •H RMN en D,O a 4·00 MHz muestra picos a 7,54• (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,36 (td, J= 7,8 Hz, J, = 1,7 Hz, 1H); 7,22 (t, J= 7,6 Hz, 2H); 7,00 (dd, J= 8,2 Hz, J= 1,0 Hz, IH); 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 6,90 (t, J= 2,0 Hz, lH); 6,72 (dd, J= 8,2 Hz, J= 2,2 Hz, 1H); 2,79 (dd, J= 13,2 Hz, J= 10,0 Hz, IH); 2,55 (t, J= 2,4 Hz, 1H); 2,53 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,14 (t, J= 7,4· Hz, 2H); 1,86-1,78 (m, 1H), l,H-1,64 (m, 2H), 1,62-1,67 (m, 1H); 1,53-1,32 (m, 3H) ppm.
IR Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-•.
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3374•,9 (m, a), 3133,5 (w, a), 2948,9 (w), 2929,2 (w), 174>6,8 (s), 1609,7 (s), 1591,6 (s), 1567,7 (s), 1540,9 (w), 1606,4· (w), 1477,0 (m), 14<44,7 (s), 1380,8 (s), 1305,8 (s), 1309,1 (w), 1281,1• (m), 1240,1 (s), 1217,6 (s), 1193,0 (s), 1160,4 (w), 1146,9 (w), 1090,7 (w), 1005,4· (s), 917,6 (w), 862,1 (w), 805,7 (m), 758,9 (s) cm-•.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,6990 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.L! con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 m!lmin.), a 10°C/min. desde 30 hasta S10°C
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 152,64°C (entalpía de fusión de -95,83 JIg), medido mediante análisis de DSC ( 10°C/min.) (véase la figura 12).
TG
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler
5
TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de S,4395 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a l0°C/min. desde so hasta 180°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.). El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 13).
1O
XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcionaL Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a 39° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura H).
15
Lista de los picos seleccionados:
2en,
d (A) I (%)
10,27
8,62 18
11,72
7,55 78
12,4·7
7,10 25
13,53
6,54 17
15,66
5,66 69
17,29
5,13 70
18,65
4·,76 27
20,12
4,41 4·3
20,60
4,31 lOO
20,92
4·,25 27
21,27
4,18 18
21,74
4,09 19
22,12
4·,02 6
23,14
3,84 17
23,4·9
3,79 16
24,06
3,70 16
25,22
3,53 7
26,06
3,4·2 14
27,44
3,25 6
27,91
3,20 13
29,78
3,00 15
30,71
2,91 2
32,03
2,79 9
32,94
2,72 4
34<,61
2,59 3
35,08
2,56 4
36,34
2,47 S
S7,08
2,42 S
38,17 1 2,36 1 si 'Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa)
5
Rayos X de monocristal Se ha determinado esta estructura cristalina a partir de datos de difi'acción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,35 x 0,30 x 0,29 mm) a partir de la evaporación de una disolución de THF de cantidades equimolares de (rac)-0-desmetil-tramadol y ácido acetilsalicílico.
1O 15
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de M o monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino Grupo espacial a (A) b (A) e (A) 13n Volumen (A') z D cale. (Mg/m') N. de refl. Refl. con l > 2cr(I) R (1 > 2cr(l))
Monoclínico Ce 17,6939(14< 8,4806(7 15,5176( 12 103,232(1) 2266,7(3) 4· 1,259 4599 3741 0,0454
20 Se representa la estructura cristalina de sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico
(1:1) en la figura 15. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporc10na un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 5a: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (56 mg, 0,22 mmoles) y ácido acetilsalicílico (43 mg, 0,24 mmoles, 1,1 eq.), se le aüadió Mil\ (metil isobutil cetona) (0,7 ml) a temperatura ambiente. Tras la total disolución de los reactivos, se observó precipitación. Se agitó el producto en bruto durante 6 h y se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó el sólido blanco resultante con MIK (metil isobutil cetona) (1 ml). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma A de la sal de (+)-0desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) (78 mg, rendimiento del 82%).
Ejemplo 5b: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma A A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (+)-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y ácido acetilsalicflico (4·0 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.), se le aüadió acetonitrilo (0,7 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión blanca resultante durante 1· h. Entonces, la mezcla se diluyó con 1 ml de acetonitrilo antes de filtrar con un embudo sinterizado (porosidad 4·) y lavar con acetonitrilo frío (O,S ml). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma A de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) {66 mg, rendimiento del 69%).
'HRMN Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en DMSO deuterado ( d6DMSO) en un espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha A TB 1Hil9F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a 4•00 MHz muestra picos a 7,85 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,52 (t, J= 7,4 Hz, 1H); 7,28 (t, J= 7,6 Hz, 1H); 7,09 (d, J= 8,4· Hz, 1H); 7,03 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 6,52 (dd, J= 7,6 Hz, J= 2,1· Hz, !H); 2,23 (t, J= 9 Hz, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,00 (s, 6H); 1,83-1,56 (m, 6H), 1,50-1,40 (m, SH); 1,33-1,25 (m, 1H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4< cm·1•
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3327,1 (m, a), 2933,4 (m), 1750,2 (s), 1610,0 (s), 1583,0 (s), 1560,2 (s), 1475,0 (m), !S60,5 (s), 1248,8 (s), 1220,1 (s), 1190,5 (s), 1154·,4· (m), !090,7 (m), 1014,2 (w), 959,S (w), 918,7 (w), 796,0 (m), 760,0 (m) 704,0 (m) cm-1.
DSC
5 Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,2760 mg en un crisol de aluminio de 40 j-tl con una tapa con pequeños agt\jeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 1 O"C/min. desde SO hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico 10 estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 12S,S6°C (entalpía de fusión de -74>,58 J/g), medido mediante análisis de DSC (IO"C/min.) (véase la figura 16).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler 15 TGA/SDTA851'· Se pesó una muestra de 6,5445 mg en un crisol de alúmina de 70 J-ll con una tapa con pequet'íos agujeros y se calentó a l0°C/min. desde so hasta 200°C, b~jo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a 20 temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura !7).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los 25 parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a S9° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 18).
Lista de los picos seleccionados: 1Se obtuvieron los valores de 20 usando radiación de cobre (CuKa)
29 (0 )'
d (Al I (%)
6,64
1S,S2 16
9,57
9,24 10
10,61
8,S4 2
11,15
7,91· 5
12,09
7,S2 27
!S,4•0
6,61 S4
13,91>
6,S5 100
14,20
6,21· 12
15,10
5,87 S
16,02
6,53 5
18,96
4,68 43
19,4·5
4,56 60
19,91
4,46 10
20,27
4,38 13
21,38
4,16 26
22,4·6
3,96 35
23,00
3,86 !O
24,18
3,68 9
24\68
3,62 9
25,01
3,56 4
25,41
3,61 7
25,95
3,43 6
27,89
3,20 7
28,20
3,17 6
28)58
3,12 !O
30,02
2,98 6
31,36
2,85 2
31,95
2,80 2
33,08
2,71 3
34,96
2,67 2
36,23
2,48 1
Ejemplo 6a: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma B A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (56
5 mg, 0,22 mmoles) y ácido acetilsalicílico (4·1 mg, 0,23 mmoles, 1,05 eq.), se le afladió tolueno (0,7 m!) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 7 h. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4·) y se lavó con tolueno (0,5 ml). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma B de la sal del ( + )-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1: 1) {95 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 6b: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) en la forma B A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y ácido acetilsalicílico {41 mg, 0,23 mmoles, 1,05 eq.), se le afladió IPA (alcohol isopropílico) (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante y en algunos
15 minutos se observó precipitación de un sólido blanco. Tras 1 h de agitación, se diluyó la suspensión blanca con IPA adicional (alcohol isopropílico) (0,5 ml) y se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), antes de lavar con IPA (alcohol isopropílico) (0,3 m!). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma B de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico ( 1:1) (71 mg, rendimiento del 7 5%).
•HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en DMSO deuterado ( d6DMSO) en un espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a ~.oo MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma A de ( +)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico ( 1: 1).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (pastilla de 1\Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3376,3 (m, a), 2948,4 (m), 2923,9 (m), 1746,0 (s), 1611,2 (m), 1566,9 (m), 1478,6 (m), 1448,1 (m), 1379,7 (m), 1278,7 (m), 1241,0 (m), 1220,1 (m), 1189,6 (s), 1159,8 (m), 1090,2 (m), 1005,3 (m), 915,4.· (m), 867,5 (m), 806,2 (m), 788,7 (m), 761,9 (s), 707,0 (m), 674,S (m), 645,S (m), 5S9,5 (m) cm·I.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,4·380 mg en un crisol de aluminio de 4<0 f.ll con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a l0°C/min. desde so hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 128,74•°C (entalpía de fusión de -70,09 JIg), medido mediante análisis de DSC ( I0°C/min.) (véase la figura 19).
TG
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 7,6657 mg en un crisol de alúmina de 70 f.ll con una tapa con pequelios agujeros y se calentó a 10°C/min. desde so hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención temperatnras inferiores al punto de fusión (véase la figura 20).
no muestra pérdida de peso a
5
XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación 1{0 de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 39° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 21).
1 O
Lista de los picos seleccionados:
28 (")'
d (Á) I (%)
10,28
8,60 so
11,65
7,60 70
11,85
7,4<7 43
13,6S
6,50 69
15,04·
5,89 38
17,15
6,17 78
18,11
4,90 81·
18,95
4,68 11<
19,42
1·,57 100
19,82
4,48 11
20,62
1·,30 84
21,S8
1·,16 42
21,60
4,11 67
21,94
4,05 47
22,25
3,1·0 22
23,41
3,80 17
2S,83
S,73 6
24,83
3,59 15
25,88
3,44 22
27,01
3,30 10
27,65
3,22 5
28,S4
3,15 5
29,09
3,07 ___!!!__
29,90
2,99 8
30,96
2,89 15
32,32
2,77 9
34,91
2,57 7
35,60
2,52 S
37,10
2,42 1·
38,05
2,37 3
•Se obtuvieron los valores de 20 usando radiación de cobre (Cui<a)·
Ejemplo 7a: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (40 mg, 0,16 mmoles) y triflusal (40 mg, 0,16 mmoles, 1 eq.), se le añadió acetato de isobutilo (0,5 ml). Se agitó la suspensión blanca resultante durante 1,5 ha temperatura ambiente, 2 ha 0-4°C y se mantuvo durante 15 h a 2°C (sin agitación). Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4•). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) (26 mg, rendimiento del SS%).
Ejemplo 7b: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) A un tubo de ensayo que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (49 mg, 0,20 mmoles) y triflusal (49 mg, 0,20 mmoles, 1 eq.), se le añadió acetato de etilo (0,1· ml) a temperatura ambiente. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0-4°C con un baño de agua y hielo y se agitó durante 40 min. Entonces, se sembró la suspensión con la forma obtenida en el ejemplo 7a, se agitó durante 2,5 h a 0°C y se mantuvo durante 18 ha -20°C (sin agitación). Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (!: 1) (75 mg, rendimiento del 77%).
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDCJ,) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/ 19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCl, a 4·00 MHz muestra picos a 8,01 (d, J= 8,4• Hz, IH); 7,47 (d, J =8,0 Hz, !H); 7,30 (s, !H), 7,19 (t, J =8,0 Hz, !H); 7,13 (s, !H); 6,88 (d, J =7,2 Hz, 1H); 6,76 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,4 Hz, !H); 2,86-2,79 (m, JI-!); 2,66-2,62 (m, !H); 2,50 (s (a), 6H); 2,30 (s, SI-l); 2,24·-2,15 (m, 2H); 1,87-1,75 (m, SH); 1,74-1,57 (m, 4·H); 1,4:5-1,33 (m, 1H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 1· cm-l
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarr"jo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3384,6 (m, a), 3220,5 (m, a), 1770,2 (m), 1617,7 (s), 1594•,3 (s), 1440,1 (m), 1410,6 (m), !S71,1 (m), !SS0,9 (s), 1277,7 (m), 12S4·,7 (m), 1214,5 (s), 1195,5 (s), 1168,0 (m), 1155,5 (m), liS 1,8 (m), 1105,0 (m), 91< 1,1 (m), 868,1 (m), 706,3 (m) cm-1.
5 Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,6550 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.Ll con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/ min. ), a 1 0°C/ min. desde so hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico 10 estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 116,60°C (entalpía de fusión de -6S,2S J/g), medido mediante análisis de DSC (l0°C/min.) (véase la figura 22).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler 15 TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 2,7248 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a I0°C/min. desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a 20 temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 2S).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-.Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en 25 tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 26 fue de 3° a 4·0° a una velocidad de barrido de 34,7° por minuto (véase la figura 24<).
Lista de los picos seleccionados:
29 (O)'
d (Á) 1 (%)
10,22
8,66 6
11,19
7,91 70
1!,S5
7,80 100
12,17
7,27 19
1S,48
6,57 5
15,19
5,83 25
16,73
5,30 85
18,44
4,81 24
19,1<4·
4,57 9
19,81·
1·,4<7 18
20,21
+,39 86
20,5":1.•
4,32 +2
21,11
+,21 32
21,26
+,18 27
22,76
3,91 22
22,99
3,87 12
23,29
3,82 27
21<,61
3,63 4·
26,4<9
3,1·9 15
26,59
3,35 10
27,19
3,28 26
27,81<
3,21 6
29,67
3,02 12
31,09
2,88 8
31,86
2,81 1<
33,87
2,65 1·
36,01·
2,4•9 3
39,60
2,28 3
1Se obtuv1eron los valores de 28 usando radiación de cobre ( Cui<u)·
5 1 O
Ejemplo 8a: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( +)-0-desmetil-tramadol ( 63 mg, 0,21 mmoles) y triflusal (53 mg, 0,21 1runoles, 1 eq.), se le añadió acetato de isobutilo (0,6 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 1 ha temperatura ambiente y 1< ha (-6)-(-IOtC. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad·~) y se lavó con acetato de isobutilo frío (0,6 mi). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de ( +)-0desmetil-tramadol-triflusal ( 1:1) como un sólido blanco (59 mg, rendimiento del 56%).
15 20
Ejemplo sb: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( +)-0-desmetil-tramadol ( 1<3 mg, 0,17 mmoles) y triflusal (4·3 mg, 0,17 mmoles, 1 eq.), se le añadió diclorometano (0,5 ml). Se agitó la disolución resultante durante 0,5 ha temperatura ambiente y 0,5 ha (-6)-(-IotC antes de sembrar con la forma obtenida en el "jemplo Sa a (-5)-(-lO)"C. Entonces, se dejó agitar la mezcla a esta temperatura durante 1,6 h. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad +) y se lavó con diclorometano frío (0,6 ml). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-triflusal ( 1:1) como un sólido blanco (70 mg, rendimiento deiS!%).
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDC!s) en un espectrómetro Varían Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB !H/!9F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCI, a 4·00 MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (!:!)(véase el ejemplo 7).
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de !{Br divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de !{Br DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de+ cm·1.
La muestra (pastilla de !{Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3375,5 (m, a), 3186,5 (m, a), 29+0,0 (m), 1775,5 (s), 1610,6 (s), 1592,3 (s), 1566,6 (s), 1+78,6 (m), 1+44·,6 (s), 1+10,6 (m), 13H,+ (s), 1329,2 (s), 1278,7 (m), 1209,1 (s), 1168,2 (s), 1138,9 (s), 1126,0 (s), 1105,7 (s), 1067,5 (m), 1013,1 (m) 1002,9 (m), 9+3,6 (s), 903,6 (m), 867,0 (m), 859,5 (s), 818,9 (s), 788,8 (m), 758,+ (m), 707,1 (m) cm·1.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,6020 mg en un crisol de aluminio de 1·0 ¡.tl con una tapa con pequefíos agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a !0°C/min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico
estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a ISI,72°C (entalpia de fusión de
-
68,11 J/g), medido mediante análisis de DSC (!0°C/min.) (véase la figura 25).
TG
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler
TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,8055 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.ti con una
tapa con pequefíos agujeros y se calentó a 10°C/min. desde so hasta 200°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
3 5 El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 26).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación K0 de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 4·0° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 27).
Lista de los picos seleccionados:
29 (0 )'
d (A) I (%)
9,93
8,90 20
10,96
8,07 37
11,25
7,87 22
12,64
7,00 20
13,62
6,50 9
14,47
6,12 62
15,90
5,57 lOO
16,99
5,22 3
18,78
4,73 11
19,91
4,46 85
20,22
4•,39 99
20,43
4·,35 50
21,25
4<, 18 29
21,85
4,07 24<
22,14·
4,01 51<
22,4·2
3,97 11
22,72
3,91 14<
24<,26
3,67 13
24,99
3,56 3
25,55
3,4.•9 7
25,87
3,4•4 7
26,27
3,39 7
27,42
3,25 29
28,12
3,17 10
28,53
3,13 12
29,18
3,06 9
30,23
2,96 5
32,23
2,78 8
33,20
2,70 4·
33,31
2,69 4·
34.<,06
2,63 4
34·,57
2,59 2
35,56
2,52 2
36,20
2,4·8 4
36,58
2,4•6 2
37,4·5
2,40 4.<
37,77
2,38 6
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (Cui<a)·
Ejemplo 9a: Sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (52
5
mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (1>8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le aüadió CH,CN (acetonitrilo)
(0,2 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Entonces, se agitó
la disolución y se evaporó lentamente a temperatura ambiente. Tras 5 días se formó un gel y se
disolvió en CH,CN (acetonitrilo) (0,2 ml). Inmediatamente, apareció un precipitado blanco. Se
filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con CH,CN (acetonitrilo) (0,3
1 O
ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de ( + )-0
desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) (86 mg, rendimiento del 86%).
Ejemplo 9b: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (52
15
mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.), se le al'íadió metil isobutil cetona
(O,S ml). Se calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, se agitó la disolución durante la noche. Apareció un precipitado blanco
durante la noche y se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con metil isobutil
cetona (0,3 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de
20
(+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), como un sólido blanco (90 mg, rendimiento del
90%).
Ejemplo 9c: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (52
25
mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le aüadió tolueno (0,8 mi). Se
calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió la disolución hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el
sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con tolueno (0,3 mi) y se secó a vacío a
temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)
30
naproxeno (1:1) (90 mg, rendimiento del90%).
Ejemplo 9d: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (50
mg, 0,20 mmoles) se le aüadió (S)-naproxeno (50 mg, 0,22 mmoles, 1,1 eq.) disuelto en Et20
35
(dietil éter) (2 ml). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró
el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad+), se lavó con Et,O (dietil éter) (0,1· ml) y
se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de ( +)-0-desmetiltramado!-(S)-naproxeno (1:1) (84 mg, rendimiento del 88%).
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDC!s) en un espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB !Hil9F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 m! de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDC!, a 400 MHz muestra picos a 7,70 (s, 1H); 7,66-7,64· (m, 2H); 7,4·6 (dd, J= 8,4 Hz y 2,0 Hz, lB); 7,19-7,09 (m, 4!-:l); 6,89 (d, J= 7,6 Hz, 1H); 6,72 (dd, J= 8,0 Hz y 2,4 Hz, Jl-l); 3,90 (s, 3H); 3,84· (q, J= 7,1 Hz, !H); 2,52 (dd, J= 13,6 Hz y 6,0 Hz, lH); 2,24 (dd, J= 13,8 Hz y 1,8 Hz, !H); 2,18 (s, 6H); 1,99-1,91 (m, lH); 1,88-1,49 (m, !OH); 1,31-1,18 (m, !H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4· cm·1•
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de F ourier con bandas de absorción a 3360,7 (m, a), 2959,4 (m), 2922,8 (m), 2857,0 (m), 1630,6 (m), 1604,8 (s), 1570,2 (s), 1505,2 (m), 11<80,7 (s), 144<9,8 (s), 1388,6 (s), 1356,8 (s), 1264,4 (m), 1227,1 (s), 1029,2 (m), 926,3 (m), 864,3 (s), 852,2 (m), 786,7 (m), 705,9 (m) cm-1_
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,2900 mg en un crisol de aluminio de 40 fll con una tapa con pequeños agt\jeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a l0°C/min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 150, 14°C (entalpía de fusión de -107,21 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.) (véase la figura 28).
TG
5
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA86!'. Se pesó una muestra de 1,4!96 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡.ti con una tapa con pequeüos agujeros y se calentó a l0°C/min. desde S() hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 rnl/min.). El análisis de TG de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma cristalina A según la invención no muestra pérdida de peso entre SO y 200°C (véase la figura 29).
1 O
XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a S9° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura so).
15
Lista de los picos seleccionados:
29 (0 )'
d (A) I (%)
7,83
11,29 36
10,57
8,37 18
13,19
6,71 39
13,53
6)64· 20
14,22
6,23 8
15,29
5,80 SS
!5,68
5,65 7
16,69
5,31 4>1
17,19
5,!6 39
18, J4.
4,89 88
19,22
4,62 4·8
19,98
4,44 lOO
20,51
4,33 S4
21,24
4>, 18 4
21,97
4,05 6
22,81
3,90 25
23,47
3,79 !5
24>, 18
3,68 9
24,73
3,60 S
25,4>2
3,50 S
26,56
3,36 4>
27,26
3,27 7
27,69
3,22 6
28,20
3,16 29
28,99
3,08 1>
30,82
2,90 7
3!,87
2,81 2
34>,44
2,60 S
35,02
2,56 4<
35,85
2,51 1
36,59
2,46 5
37,34
2,41 2
37,97
2,37 1
'Se obtuvreron los valores de 29 usando radiación de cobre (CuKa)
5
Difracción de rayos X de monocristal Se ha determinado la estructura cristalina de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-( S)-naproxeno (1:1) en la forma A a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,55 x 0,39 x 0,07 mm) a partir de la evaporación de una disolución de Mil{ (metil isobutil cetona) de cantidades equimolares de (+)-0-desmetil-tramadol y (S)-naproxeno.
1 O 15
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación K0 de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de F,2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1 ). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo, excepto el átomo de carbono desordenado del grupo metoxilo.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino Monoclínico
pz,
Grupo espacial
a (A)
9,4·093(9
b (A)
12,4375(11
e (A)
11,5172(10
f3 (o)
101,423(2)
Volumen (A')
1321,1(2)
z
D cale. (Mg/m')
1,206
N. de refl.
Refl. con 1 > 2cr(l)
R (l > 2cr(l))
0,0520
Se representa la estructura cristalina de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1) en la forma A en la figura 31.
La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo lOa: Forma B: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol--(S)-naproxeno (1:1) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le añadió tolueno (0,8 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 1<), se lavó con tolueno (0,2 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma B de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S) naproxeno (1:1), como un sólido blanco (82 mg, rendimiento del 82%).
Ejemplo IOb: Forma B: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles), se le añadió AcOiBu (acetato de isobutilo) (0,2 ml). Se enfrió la suspensión resultante basta 0-5°C y se sembró con la forma obtenida en el ejemplo lOa antes de añadir gota a gota (tiempo de adición 15 min.) una disolución de (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) diluida en AcOiBu (acetato de isobutilo) (1 ml) (se calentó previamente el disolvente para obtener la disolución completa de (S)-naproxeno). Tras 2 horas se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con AcOiBu (acetato de isobutilo) (0,3 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma B de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S) naproxeno (1:1) (86 mg, rendimiento del 86%).
'HRMN Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDCI,) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB IH/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 6-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCls a 1·00 MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma A (véase el ejemplo 9)
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 36 mW como fuente de excitación y un detector de 1\Br DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm·1•
La muestra (pastílla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3364<,6 (m, a), 3055,8 (m, a), 2938,4 (m), 1603,6 (s), 14<79,8 (m), 1390,3 (s), 1369,0 (s), 1263,8 (s), 1213,7 (s), !!64<,0 (s), !!18,8 (m), 1030,7 (s), 961,3 (m), 926,3 (m), 888,6 (m), 856,8 (s), 808,5 (m), 780,9 (m), 706,1 (m) cm·1.
DSC
Se pesó una muestra de 1,4560 mg en un crisol de aluminio de 40 ;ti con una tapa con pequeños agt~eros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 2°C/min. desde 30 hasta 300°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención (forma B) se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 131,66°C (entalpía de fusión de -93,62 J/g), medido mediante análisis de DSC (2°C/min.) (véase la figura 32). Se observa otro pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión de la forma A con una aparición a 148,42°C (entalpía de fusión de -95,11< J/g) debido a la transformaci6n de la forma B en la forma A.
TG
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 1,5786 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde SO hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 mllmin.). El análisis de TG de la forma cristalina B según la invención no muestra pérdida de peso entre SO y 200°C (véase la figura 33).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 39° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 34 ).
3 5 Lista de los picos seleccionados: 1Se obtuvieron los valores de 20 usando radiación de cobre (CuKQ)·
29 (0 )'
d (A) I (%)
6,21
14,24 7
11,22
7,88 92
11,97
7,40 11
12,41
7,13 6
13,26
6,68 70
14,51
6,10 20
14,75
6,00 48
15,80
5,61 12
18,03
4,92 87
18,38
4,83 87
18,71
4·,74 49
19,70
4,61 8
20,72
4,29 100
21,06
4·,22 43
21,82
4,07 32
22,34
3,98 95
23,20
3,83 13
24,28
3,67 7
24,80
3,59 18
26,28
3,39 36
27,03
3,30 22
28,15
S, 17 5
28,94
3,09 9
29,82
3,00 3
31,42
2,85 8
32,54
2,76 8
34,20
2,62 6
35,98
2,50 2
36,38
2,47 1
Ejemplo lla: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol
5 (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (1·8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.), se le añadió CH,CN (acetonitrilo) (0,3 mi). Se calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y, entonces, se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente (precipitó un sólido blanco tras 5 minutos). Se filtró el precipitado con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con CH,CN (acetonitrilo) (0,2 ml) y se secó a vacío a
10 temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)naproxeno (1:1), como un sólido blanco (89 mg, rendimiento del89%).
Ejemplo llb: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (+8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.), se le añadió metí! isobutil cetona (0,3 mi) y se calentó hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y, entonces, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Apareció un precipitado blanco durante la noche y se filtró con un embudo sinterizado (porosidad +), se lavó con metí! isobutil cetona (0,2 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), como un sólido blanco (86 mg, rendimiento del 86%).
Ejemplo 11c: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (1·8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.), se le añadió isopropanol (0,1· ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad +), se lavó con isopropanol (0,2 m!) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), como un sólido blanco (H mg, rendimiento del 74<%).
Ejemplo 11d: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma A
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (1·8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le añadió acetona (0,3 mi). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 1•), se lavó con acetona (0,2 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma A de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1 ), como un sólido blanco (74< mg, rendimiento del 74%).
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDCls) en un espectrómetro Varían Mercury 1·00, equipado con una sonda de banda ancha A TB IH/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCI, a 400 MHz muestra picos a= 7,67 (s, 1H); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,4·6 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, lH); 7,16-7,06 (m, 4H); 6,80 (d, J =7,6 Hz, 1H); 6,72 (dd, J = 7,6 Hz, J = 2,0 Hz, lH); 3,89 (s, 3H); 3,82 (q, J = 7,1 Hz, lH); 2,60 (dd, J = 13,8 Hz, J = 7,0 Hz, lH); 2,24· (dd, J = 13,2 Hz, J = 2,0 Hz, lH); 2,21 (s, 6H); 1,96-1,87 (m, lH); 1,78-1,42 (m, lüH); 1,29-1,15 (m, lH) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4· cm-1.
La muestra (pastilla de !{Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a SS59,1 (m, a), 3058,7 (m), 3003,7 (m), 2944•,3 (m), 2864,2 (w), 1629,4 (m), 1603,9 (s), 1482,3 (m), lH•S,l (s), 1398,7 (s), 1359,8 (m), 1213,5 (s), 1166,5 (s), 1113,4• (s), 1031,9 (s), 1002,3 (m), 921·,7 (m), 883,1 (s), 869,4 (s), 809,8 (s), 787,9 (s), 74<6,2 (m), 704,5 (s), 481,4 (s)
cm-1•
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,5•>80 mg en un 1<0 J.l.l crisol de aluminio con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 mi/min.), a 10°C/ min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención, la sal de (-)-0-desmetil-tramadol--(S)naproxeno (1:1) en la forma A, se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 135,27°C (entalpía de fusión de -103,03 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.), véase la figura 35.
Se registró el análisis termogravimétrico con un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,2062 mg en un crisol de aluminio de 70 J.l.l con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde so hasta 200°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1: 1) en la forma cristalina A según la invención no muestra pérdida de peso entre SO y 200°C (véase la figura 36).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. ~os parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 4•0° a una velocidad de barrido de 34•,7° por minuto (véase la figura 37).
Lista de los picos seleccionados:
1 (%)
d (A)
0 )'
7,4>6
11,85
7,90
11,20
8,67
10,21
10,72
8,25
12,77
6,93
14,32
6,18
14>,93
5,93
5,60
15,82
16,59
5,34·
5,05
11,58
4·,92
18,03
4,73
18,75
4,59
19,35
4,4·1
20, 14>
20,50
4,33
4·, 19
21,23
21,66
4,10
22,24·
4,00
23,10
3,85
23,78
3,74
S,68
24,16
24,4·6
3,64
3,58
:24<,84·
3,4•7
25,69
26,17
3,41
27,04
s,so
3,22
27,67
S, IS
28,50
29,17
3,06
2,96
30,15
2,80
31,99
2,75
32,54·
36,67
2,1·5
37,66
2,39
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (Cu~<a)·
Ejemplo 12a: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B
10 A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (50 mg, 0,20 mmoles) se le añadió (S)-naproxeno (50 mg, 0,22 mmoles, 1,1 eq.) disuelto en Et,O
(dietil éter) (2 mi). Se agitó la suspensión resultante durante 4·,5 horas a temperatura ambiente.
Entonces, se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con Et,O
(dietil éter) (0,4 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma B de la sal
de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1) (79 mg, rendimiento del SS%).
5
Ejemplo 12b: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (52
mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le añadió tolueno (0,8 mi). Se
calentó la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió lentamente la
1 O
disolución hasta temperatura ambiente y, entonces, se sembró con un mezcla de la forma obtenida
en el ejemplo 12a y la sal (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B (obtenida a
partir de la cristalización de (rac)-0-desmetil-tramadol + (S)-naproxeno 1:1 en metí! isobutil
cetona). Tras 5 min., se volvió turbio y se formó un precipitado denso. Se agitó esta mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas y el precipitado denso se transformó en un sólido blanco
15
que se filtró con un embudo sinterizado (porosidad 4•), se lavó con tolueno (o,s mi) y se secó a
vacío a temperatura ambiente proporcionando (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1) en la
forma B (74 mg, rendimiento del 74%).
Ejemplo I2c: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la fonna B
20
A un tubo de ensayo equipado con agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (52
mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le añadió AcOiBu (acetato de
isobutilo) ( 1 mi). Se sembró la disolución resultante con un mezcla de la forma obtenida en el
ejemplo 12a y la sal de ( -)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1: 1) en la forma B (obtenida a
partir de la cristalización de (rac)-0-desmetil-tramadol + (S)-naproxeno 1:1 en metí! isobutil
25
cetona) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas (tras 5 minutos, precipitó un sólido
blanco). Entonces, se filtró el precipitado con un embudo sinterizado (porosidad 4•), se lavó con
AcOiBu (acetato de isobutilo) (0,2 mi) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando(
)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) en la forma B (H mg, rendimiento del H%).
30
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado
(CDCls) en un espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB
1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 m! de
disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCl, a 4·00 MHz muestra picos idénticos a aquéllos de la forma A (véase el ejemplo 11 ).
5
IR Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm·'.
JO
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3344<,3 (m, a), 2935,3 (m), '2861,6 (w), 1631,1 (m), 160'1:,9 (s), 1571,8 (s), 1481,1 (m), 1448,3 (s), 1381,6 (s), 1358,0 (s), 1266,4 (s), 1239,8 (s), 1210,8 (s), 1170,8 (m), 1030,1 (s), 926,7 (m), 865,7 (s), 788,7 (m), 705,4 (m), 4·78,5 (m) cm·'.
15
DSC Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,9560 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡..tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 m!/min. ), a 10°C/ min. desde SO basta 200°C.
20
El tipo novedoso de cristal de la presente invención (-)-0-desmetil-tramadol-( S)-naproxeno ( 1: 1) en la forma B se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 120,52°C (entalpía de fusión de -85,44 .J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.), véase la figura 38.
25
Se registró el análisis termogravimétrico con un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,9462 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡..tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde so hasta 200°C, b'\io nitrógeno (50 ml/min.).
30
El análisis de TG de la forma cristalina B según la invención no muestra pérdida de peso entre SO y 200°C (véase la figura 39).
35
XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en
tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 40° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 4•0).
Lista de los picos seleccionados:
28 (0 )'
d (A) I (%)
7,83
11,29 43
9,73
9,09 2
10,52
8,41 18
11,10
7,97 1
12,01
7,37 2
IS, 15
6,73 4·5
13,79
6,4>2 18
14<,07
6,30 8
15,4·9
5,72 41
15,66
5,66 12
16,09
5,51 7
16,58
5,35 60
17,16
5,17 57
18,02
4·,92 8.~
19,60
4,53 65
20,24,
4,39 100
20,84·
4,26 39
21,4·3
4,15 5
21,81
4,08 6
22,58
3,94 32
23,4·2
3,80 15
23,96
3,71 17
24,64
3,61 S
25,30
3,52 5
26,45
3,37 6
26,81
S,SS 2
27,54
3,24· 10
28,29
3,16 5
28,68
3,11 28
29,48
s,os 2
30,51
2,93 7
31,02
2,88 S
S 1,61
2,83 4
32,54
2,75 1
32,97
2,72 S
34·,21
2,62 S
35,07
2,56 4>
36,03
2,4·9 1
36,68
2,45 2
37,02
2,4·3 5
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuK0 ).
Difracción de rayos X de monocristal
Se ha determinado la estructura cristalina de la sal (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( !:!) en la forma B a partir de datos de difracción de rayos X de monocristaL Se obtuvo el prisma incoloro usado (0, 15 x O, 12 x 0,09 mm) a partir de la evaporación en frío de una disolución de acetato de isobutilo de cantidades equimolares de (-)-0-desmetil-tramadol y (S)-naproxeno.
5 Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 6.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT
10 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de F"' frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1 ). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo, excepto el átomo de carbono desordenado del grupo metoxilo.
15 Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Monoclínico
Grupo espacial
P2,
a (A)
9,2616(16
h (A)
12,599(2
e (A)
11,563(2
f3 (o)
102,1·56(4>)
Volumen (A5)
1317,5(4)
z
2
D cale. (M<r/m')
1,209
N. de refl.
5399
Refl. con 1> 2cr(I)
1964
R (I > 2cr(l))
0,0835
La estructura cristalina de la forma B se representa en la figura 4!. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
20 Ejemplo lSa: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (48 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.), se le aí\adió CHCl, 25 (cloroformo) ( 1 mi). Se calentó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió la disolución resultante lentamente hasta temperatura ambiente y, entonces, se agitó a temperatura ambiente y se evaporó parcialmente a lo largo de 6 días. Se filtró el precipitado con un embudo
sinterizado (porosidad 4<), se lavó con CHCJ, (cloroformo) (0,2 mi) y se secó a vacío a temperatura
ambiente proporcionando la forma de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadoi-(S)-naproxeno (!:!)
como un sólido blanco (65 mg, rendimiento del 65%).
5
Ejemplo 13b: Sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( rac)-0-desmetil-tramadol
(52 mg, 0,21 mmoles) y (S)-naproxeno (4·8 mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) se le aííadió CHCI,
(cloroformo) (0,5 mi). Se calentó la mezcla hasta alcanzar la disolución completa. Se enfrió la
disolución resultante lentamente hasta temperatura ambiente, se sembró con la forma obtenida en
1 O
el ejemplo 13a y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado con un
embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con CHCJ, (cloroformo) (0,2 mi) y se secó a vacío a
temperatura ambiente proporcionando la forma de la sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)
naproxeno (1:1), como un sólido blanco (66 mg, rendimiento del 66%).
15
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado
( d6-DMSO) en un espectrómetro Varían Mercury 4<00, equipado con una sonda de banda ancha
ATB !H/19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de
disolvente deuterado.
20
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a 4<00 MHz muestra picos a 9,13 (s a, 1H); 7,80-7,75 (m,
2H); 7,71 (s, 1H); 7,4<0 (dd, J= 8,6 Hz, J= 2,2 Hz, ll·l); 7,28 (d, J= 2,4< Hz, 1H); 7,14 (dd, J= 9,0
Hz, J= 3,0 Hz, 1H); 7,06 (t, J= 8,0 Hz, IH); 6,89 (s, 1H); 6,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 6,54< (dd, J=
8,0 Hz, J = !,6Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,79 (q, J = 7,2 Hz, !H); 2,12 (dd, J = 12,2 Hz y 9,4· Hz,
25
IH); 1,92 (s, 6H); 1,79-1,22 (m, !3H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un
sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 m W como fuente de excitación y un
30
detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm·1 .
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con
bandas de absorción a 3221,5 (m, a), 2938,9 (m), 2855,7 (m), 1632,0 (m), 1604<,0 (s), 1576,3 (s),
1503,6 (m), 14<82,0 (m), H48,8 (s), 1390,0 (s), 1359,9 (s), 1268,1 (s), 1230,0 (s), 1216,2 (s), 1170,8
35
(m), 1031,3 (m), 1002,0 (m), 926,5 (m), 864-,4· (m) 851,6 (m), 791,0 (m), 706,2 (m), 4<76,4< (m) cm·1•
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,64•40 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡J.! con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno ( 60 5 ml/min.), a 10°C/ min. desde so hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 94•,88°C (entalpía de fusión de 62,42 J/g), medido mediante análisis de DSC (10°C/min.), véase la figura 1•2.
Se registró el análisis termogravimétrico con un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA861'. Se pesó una muestra de S,967S mg en un crisol de aluminio de 70 ¡J.! con una tapa con pequeños agl\jeros y se calentó a 10°C/min. desde so hasta 150°C, bajo nitrógeno (50
15 mllmin.). El análisis de TG de la forma cristalina segón la invención no muestra pérdida de peso entre SO y 160°C (véase la figura 43).
XRPD
20 Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de móltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a 40° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 1•4).
25 Lista de los picos seleccionados:
I (%) __'7.,(3_9
d (A)
28 (0 )'
11,61)__ 100 9,67
_.!!_ 9,91
-
· 9,15
8,93
7 11,98
10,S4·
8,55
7,39
6,38
37 14,72
_ _!S,89
6,02
·-·~
5,76
15,38
11 15,84
5,59 5
-
16,92
28 17,10
5,24·
5,19
32 17,56
5,05
74 18,36
7 19,17
4,83
4·,63
8_!1_
19,91
4,46 26
20,41
4·,35 38
20,96
4,24 ~ ·---~ 22
21,92
4,05 12
22,29
3,99 11
~23,14·
3,84 7
24,17
.•. 3,68 10
24,75
3,60 8 ·----:-::16
26,26
3,39
26,56
3,36 -~
27,20 27,95
3,28 3,19 ~ 5 ~~ 5
29,02
3,08 4
30,17
2,96 ·----4
30,59
2,92. 2
t--~~33 36,27
2,69 1
2,4·8
··5
36,78
2,44 6
1Se obtuvieron Jos valores de 28 usando radiación de cobre (CuKa)
Ejemplo 14a: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1)
5
A un vial que contenía (R)-flurbiprofeno (50 mg, 0,21 mmoles) y (+)-0-desmetil-tramadol (51
mg, 0,21 mmoles, 1,0 eq.), se le añadieron 4 mi de etanol. Se calentó la mezcla para garantizar la
disolución completa. Se enfrió la disolución resultante hasta temperatura ambiente y se evaporó
el disolvente lentamente a temperatura ambiente. Tras completar la evaporación, se obtuvo la
forma de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1) como agujas incoloras (101
1 O
mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 14b: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1)
A un vial equipado con agitador magnético que contenía (R)cflurbiprofeno (99 mg, 0,41 mmoles),
se le añadió a temperatura ambiente tolueno ( 3,5 m!). Se añadió ( + )-0-desmetil-tramadol ( 101
15
mg, 0,41 mmoles, 1,0 eq.) a la disolución resultante antes de agitar la suspensión durante la noche
a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión blanca con un embudo sinterizado (porosidad 4·) y
se lavó con tolueno ( 1 mi). Tras secar a vacío a temperatura ambiente, la forma de la sal de ( + )-0
desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno 1:1 se obtuvo como un polvo blanco ( 177 mg, rendimiento
del 88%).
20
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón
en cloroformo deuterado
(CDCJ,) en un espectrómetro Varian Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB
!H119F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-!0 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de q.:¡ RMN en CDCJ, a 400 MHz tenía picos a 7,48-7,12 (m, l2H); 6,86 (d, J= !!,2
Hz, !H); 6,73 (dd, J= s,o Hz, J= 2,4· Hz, !H); 5,08 (s, a); 3,71< (q, J= 7,2 Hz, !H); 2,69 (dd, J=
!3,6 Hz, J= 6,0 Hz, !I-l); 2,28 (s, 6H); 2,06-1,85 (m, H); 1,6+ (d, 6,8 Hz); !,S+-!,23 (m, !H) ppm.
IR Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Tbermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4· cm·1.
El espectro de infrarrojo de la muestra (como microgránulo de KBr) tenía bandas de absorción a 3395,6 (a); 2931,0 (m); 2853,7 (w); 157!,0 (s); 1482,5 (s); 1448,2 (s); !4!5,3 (m); !387,7 (s); !358,! (s); !S !8,9 (m); 1279,0 (s); 1238,4· (m); !208,2 (m); !17!,9 (m); !!S !,8 (m), 1109,0 (w); 1093,0 (w); 999,5 (w); 964,5 (m); 86!,7 (m); 703,9 (m) cm-1•
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 0,7220 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.11 con una tapa con peque!los agujeros y se calentó, b~jo nitrógeno (50 milmin.), a l0°C/min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a !34,59°C (entalpía de fusión de -90,7 J1g), medido mediante análisis de DSC ( 1 o oc;min.) (véase la figura 45).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA85l'. Se pesó una muestra de 5,2306 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡.1l con una tapa con peque!los agujeros y se calentó a l0°C/min. desde 30 hasta S00°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención muestra masa constante seguido por una disminución en masa con una aparición a 21•0,0°C (véase la figura 46).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 39° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 4·7).
Lista de los picos seleccionados:
·
----
c
d (A)
~(')..'__
I(-%)__~
6,80
13,00
-
11,29
7,83
""""
9,79
9,03
___?,94
11, i4 ""
12,74
6,95
. --
13,19
6,71
11>,4<6
6,13
55
.
15,32
5,78
"
-
ó,66
• 90
15,_()]_
16,33
5,43
-
17,44
43
-
5,08
...
~~
4¿93
18,_()(_)
----
=-"-
18,67
4,75
.
""
18,96
4,68
4','!<2
20
20,1()_
....-=-=..
4,35
..20,43
"""
21,29
4,17
80
22,33_ ""' 3,98_
""
-----
=
3,70
9
2cl!,03
""""
24,67
3,61
·--·
25,29
3,52
25,91
3,4<4
__....:::._
2<16' 3,28
.
""
3,16
"""
2,99
E::::;
·----'
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (Cuila)
Difracción de rayos X de monocristal
10 Se ha determinado la estructura cristalina de la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(R)flurbiprofeno ( 1:1) a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el prisma incoloro usado (0,41 x 0,30 x o, 17 mm) mediante cristalización en una disolución de DMSO sembrada de cantidades equimolares de ( +)-0-desmetil-tramadol y (R)-Ilurbiprofeno. Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con
15 radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT
5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de F,' frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo. Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Ortorrómbico
Grupo espacial
?2,2,2,
a (A)
8,3463(5
b (A)
12,5585(8
e (A)
26,0291(17
Volumen (A')
2728,3(3)
z
4
D cale. (Mg/m')
1,202
N. de refl.
6722
Refl. con I > 2cr(l)
1·030
R (l > 2cr(l))
0,484
Se representa la estructura cristalina en la figura 48 (átomo de flúor está desordenado por los dos
sitios equivalentes químicamente y se muestra solamente el que tiene una ocupación mayor).
La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona
un
1 O
diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 15a: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1)
A
un vial equipado con un agitador magnético que contenía (R)-flurbiprofeno (56 mg, 0,23
15
mmoles) diluido con 1,5 ml de acetona, se le añadió (-)-0-desmetil-tramadol (57 mg, 0,23 mmoles,
1 eq.). Entonces, se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se
filtró la suspensión con un embudo sinterizado (porosidad 4) y se lavó con acetona (0,5 ml). Tras
secar
a vacío a temperatura ambiente, la forma de la sal de (-)-0-desmetíl-tramadoi-(R)
flurbiprofeno (1:1) se obtuvo como un polvo blanco (109 mg, rendimiento del96%).
20
Ejemplo 15b: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1)
A un vial equipado
con un agitador magnético que contenía ( R)-flurbiprofeno ( 49 mg, 0,20
mmoles) y (-)-0-desmetil-tramadol (50 mg, 0,20 mmoles, 1 eq.), se le añadió agua (3 ml). Se
calentó la mezcla resultante a 72°C y se añadió etanol gota a gota hasta alcanzar la disolución
25
completa (V.,.,wi= 1,1 ml). Entonces, se enfrió la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 24 h. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 3). Tras
secar a vacío a temperatura ambiente se obtuvo la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadoi-(R)
flurbiprofeno (1:1) (61 mg, rendimiento del62%) como cristales laminados.
•HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en cloroformo deuterado (CDCls) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/ 19F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 m! de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDC!, a 400 MHz tenía picos a 7,53-7,31(m, 12H); 7,23-7,15 (m, 12H); 7,14< (s, a); 6,90 (d, J= 7,6 Hz, 1H); 6,73(dd, J= 8,0, 2,1· Hz, 1H); 3,71< (q, J= 7,2 Hz, 1H); 2,63 (dd, J= 13,6, J= 6,0 Hz, 1H); 2,28 (s, 6H); 2,06-1,85 (m, H); 1,61· (d, 6,8 Hz); 1,34-1,23 (m, 1H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de I{Br DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 1· cm·1
El espectro de infrarrojo de la muestra (como microgránulo de KBr) tenía bandas de absorción a 3415,3 (m a); 2972,3 (w), 2932,5 (m), 2853,0 (w), 1570,3 (s); 14<82,1 (s); 14<51,2 (s); 1+15,1 (s), 1389,5 (s), 1358,8 (s), 1274,3 (s), 1242,4 (m), 1207,1 (m), 1772,0 (m), 1131,6 (m), !!09,5 (m), 1000,8 (m), 927,7 (m), 868,2 (m), 790,3 (m), 770,0 (m), 731,8 (m), 705,4 (m) cm·1.
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 0,6790 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a l0°C/min. desde 30 hasta 300°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 165,64°C (entalpía de fusión de -107,01 J/g), medido mediante análisis de DSC (l0°C/min.) (véase la figura 1·9).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,3980 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a l0°C/min. desde SO hasta 300°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención muestra masa constante seguido por una disminución en masa con comienzo a 24<1, !°C (véase la figura 50).
5 XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 4<0° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 51).
10 ~1sta e os ptcos se ec_<:_wnados:
I (%)
_.<!_(A)
28 L2'
--
7,66
11,54<
Too
11,02
8,()S
-
8,4<9
10,4•1
4·
-
. ·-:
7,4<2
11,93
'---....
7,17
12,35
12,81
6,91_-5
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13,51
..6,55
-
Q¡
. l3,8S
6,4·0
6, !S
14<,4<6
6,04
14,66
~··
5,77
_, 15,36
!S
IS
15,62
5,67
'
16,12
5,50
16,94<
5,2+
-
·
17,18
5,16
6,06
., 17,5S
17,79
4·,!)9
-
. 9S
4,72
18,8~
...
..
4<,57
19,43
20,10
4·,42
-
·
4,37
20,32
!O
20,70
4,29
..
4,10
21,70
22,67
3,92
3,87
23,00
3,76
23,67
..
..
24,30
3,66
-
3,51
25,38
25,81
3,45
-
·
26,81
3,33
3,25
27,4·5
3,20
27,89
-
~
29,54<
3,02
4<
30,04
2,97
31,04<
.. 2,88
1Se obtuvieron Jos valores de 28 usando radiación de cobre (Cui<u)·
Ejemplo I6a: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(rac)-flurbiprofeno (2:3) A un vial equipado con agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (50 mg, 0,20 mmoles), se le añadió Et,O (dietil éter) (0,3 ml). A la suspensión resultante se le añadió (rac) flurbiprofeno (1·9 mg, 0,20 mmoles, 1 eq.) diluido con Et,O (dietil éter) (0,7 mi). Se agitó la suspensión durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad n.0 3) y se lavó con Et,O (dietil éter) (0,5 mi). Tras secar a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo (mc)-0-desmetil-tramadol-{rac) flurbiprofeno (2:3) en la forma cristalina como un sólido blanco (39 mg, rendimiento del47%).
Ejemplo I6b: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(rac)-flurbiprofeno (2:3) A un vial equipado con agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (20 mg, 0,08 mmoles), se le añadió (rac)-flurbiprofeno (58 mg, 0,24 mmoles, 3 eq.) diluido con AcOzBu (acetato de butilo) (1 mi). Se sembró la suspensión con la forma obtenida en el ejemplo 16a y, entonces, se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad n.0 4) y se lavó con AcOzBu (acetato de butilo) (0,5 mi). Tras secar a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo (rac)-0-desmetil-tramadol(rac)-flurbiprofeno (2:3) en la forma co-cristalina como un sólido blanco ( 32 mg, rendimiento del
65%).
•HRMN
Se registraron los análisis de resonancia magnética de protón en cloroformo deuterado (CDCls) en un espectrómetro Varían Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/ 19F/X de 5 mm. Se obtuvieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en CDCJ, a 400 MHz muestra picos a 7,59-7,49 (m, 1,5x2H); 7,46-7,31 (m, 1,5X4H); 7,23-7,15 (m, 1,5x2H); 7,10-7,06 (m, IH); 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,H (dd, J = 2Hz, J= 7,8 Hz, 1H); 3,77 (q, J= 7,2 Hz, 1,5x1H); 2,67-2,56 (dd, J= 7,0 Hz, J= 13,4 Hz, 1H); 2,40 (d, J = 13,4· Hz, 1H); 2,32 (s, 6H); 2,13-2,00 (m, 1H); 1,88-1,57 (m, 7H); 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 1,5X3H); 1,35-1,19 (m, 1H).
IR
Se registraron los espectros de FTIR usando un FT-IR Thenno Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvieron los espectros en S2 barridos a una resolución de 4 cm-l
La muestra (pastilla de 1\Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3240,4 (m a), 2976,0 (w), 294<1,0 (m), 2856,5 (w), 1723,2 (m), 1575,6 (m), 1482,8 (s), 1455,8 (s), 1446,4 (s), 1388,7 (s), 1361,2 (s), 1279,0 (s), 1229,0 (s), 1132,3 (m), 925,2 (m), 765,8 (m), 696,8 (s) cm·'.
DSC
Se registraron los análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,5900 mg en un crisol de aluminio de 4·0 ¡.t.! con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 mllm in.), a l0°C/min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de co-cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 109,93°C (entalpía de fusión de -86,06 J/g), medido mediante análisis de DSC ( 10°C/min.) (véase la figura 52).
TG
Se registraron los análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 6,9629 mg en un crisol de aluminio de 70 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde 30 hasta 300°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de esta forma co-cristalina según la invención no muestra pérdida de peso significativa entre 30 y !30°C (véase la figura 53).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 29 fue de 3° a 4•0° a una velocidad de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 54·).
3 5 Lista de los picos seleccionados:
29 (0 )'
d (Á) I (%)
6,23
14,18 28
9,24
9,57 19
9,63
9,18 11
12,22
7,24 41
12,46
7)1 17
12,94
6,81· 13
13,99
6,33 26
1'1<,29
6,20 22
14·,85
5,97 7
15,36
5,77 ¡¡
16,1·2
5,1•0 29
16,63
5,33 71
17,07
5)9 22
17,79
1<,99 SI
18,07
4,91 52
18,27
4•,86 4<9
18,68
1·,78 26
19,44
4·,57 27
19,63
4,52 4·0
20,07
4·,1·2 100
20,86
4,26 16
21,28
4', 18 16
22,00
4,04· 38
22,94
3,88 11
23,29
3,82 21
24,03
3,70 10
24,4·0
3,65 8
25,05
3,56 9
25,86
3,4·5 14<
26,41
3,37 14<
27,01
s,so 6
28,29
3,15 6
28,81
3,10 7
29,19
3,06 5
30,04·
2,97 3
30,4·6
2,93 5
31,49
2,81· 4
33,26
2,69 3
33,83
2,65 3
36,13
2,49 3
36,48
2,46 2
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (Cuila)·
Ejemplo 17a: Sal de(+)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H,O (1:1:0,3)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (321 mg, 1,29 mmoles) y (S)-ibuprofeno (265 mg, 1,29 mmoles, 1 eq.) se le añadió metil isobutil cetona (1,2 m!). Se calentó la mezcla resultante hasta alcanzar una disolución ligeramente turbia. Se enfrió lentamente la disolución hasta temperatura ambiente y se sembró con cristales de esta forma obtenidos previamente mediante molienda en húmedo de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)ibuprofeno (1:1) con tolueno y no se observaron cambios. Entonces, se enfrió la disolución hasta de 0-4°C con un baño de agua y hielo y se sembró de nuevo. Tras observarse precipitación, se mantuvo la agitación durante SO min. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con metí! isobutil cetona fría (0,4 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H.O (1:1:0,3) como un sólido blanco (367 mg, rendimiento del 62%).
Ejemplo 17b: Sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H,O (1:1:0,3)
A un vial que contenía (+)-0-desmetil-tramadol (106 mg, 0,43 mmoles) y (S)-ibuprofeno (88 mg, 0,43 mmoles) se le añadió acetato de etilo (4 ml). Se calentó la mezcla pero algunas partículas permanecieron sin disolver y se filtraron con un filtro de nailon (0,1·5 f!m de poro) a temperatura ambiente. Se sembró la disolución con la forma obtenida en el ejemplo 17a y se evaporó lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras completar la evaporación, se obtuvo la forma de la sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-( S)-ibuprofeno-H,O ( 1: 1:0,25) como agujas incoloras ( 196 mg, rendimiento cuantitativo).
•HRMN
Se registraron los análisis de resonancia magnética de protón en cloroformo deuterado (CDCls) en un espectrómetro Varian Mercury 1·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/ 19F/X de 5 mm. Se obtuvieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN, en CDCl, a 400 MHz muestra picos a 7,25 (d, J= 7,1· Hz, 2H); 7,1+ (t, J = 7,8 Hz, 2H); 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 6,83 (d, J= 7,4 Hz, !1-!); 6,72 (dd, J= !,8Hz, J= 8,0 Hz, !H); 3,65 (q, J = 7,2 Hz, 1H); 2,66 (dd, J = 7,4 Hz, J = 13,3 Hz, 1H); 2,'1<! (d, J = 7,0 Hz, 2H); 2,31 (d, J= 12,9 Hz, 1H); 2,23 (s, 6H); 1,99 (s a, 1H); 1,85-1,25 (m, 12H); 0,88 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
IR
Se registraron los espectros de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3403,9 (s a), 2955,0 (s), 2934<,0 (s), 2866,3 (m), 1591,8 (s), 14<79,5 (s), 1%7,1 (s), 1388,9 (s), 1355,8 (s), 1278,5 (s), 1251,6 (s), 1136,3 (s), !002,3 (s), 989,4 (s), 880,9 (m), 863,6 (s), 790,2 (s), 706,1 (s) cm-l
DSC
Se registraron los análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,4•410 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a !0°C/min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endoténnico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a !15,00°C (entalpía de fusión de -68,67 J/g), medido mediante análisis de DSC (!0°C/min.) (véase la figura 55).
Se registraron los análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,0167 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a !0°C/min. desde 30 hasta 200°C, bajo nitrógeno (50
ml/min.).
El análisis de TG de esta forma cristalina según la invención, obtenida del "jemplo 17b, muestra una pérdida de peso aproximada del 0,31% entre 30°C y 106°C) (este valor correspondería a un 0,08% de pérdida de agua) (véase la figura 56).
Karl Fisher
Se registró el análisis de Karl Fisher con un Metrohm 7 87 KF Trinito. Se llevó a cabo el análisis de 50 mg de la muestra del ejemplo 17a usando los siguientes reactivos: Hydranal-Composit:e 5
(Riedel de Haen Ref 34-805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haen Ref 37817) e Hydranal Water Standard 10.0 (Riedel de Haen Ref 31<849 usado para calcular el factor).
5
El análisis de KF de la forma cristalina según la invención muestra un contenido promedio en agua del 1,1% (los resultados de los 3 análisis de la misma muestra esta han entre el 1,04 y el 1,10%).
1 O
XRPD Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensionaL Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 40° a una velocidad de barrido de 34,7° por minuto (véase la figura 57).
Lista de los picos seleccionados:
28 (0 )'
d (A) I (%)
6,88
12,85 100
8,30
10,66 2
9,96
8,89 9
11,15
7,93 6
12,09
7,32 26
14,55
6,09 34
15,01
5,90 92
16,39
5,41 6
16,69
5,31 6
17,21
5,15 19
17,59
5,04· 12
18,88
4,70 21
19,22
4·,62 56
20,25
4,39 21
21,21
4·,19 6
21,89
4>,06 S
22,42
3,97 3
22,97
3,87 10
23,21
3,83 11
24>,36
3,65 5
25,22
3,53 !O
26,21
3,4·0 1
26,81
3,33 3
27,82
3,21 2
29,25
3,05 4
30,4>7
2,93 2
31,69
2,82 2
35,30
2,54 2
15 1Se obtuvieron Jos valores de 28 usando radiación de cobre (Cul<a)·
Difracción de rayos X de monocristal Se ha determinado la estructura cristalina de esta forma a partir de datos de difi'acción de rayos X de monocristal. Se obtuvo la placa incolora usada (0,35 x 0,21 x 0,01· mm) a partir de la
5 evaporación de una disolución de tolueno, con una pequeña cantidad de H,O, de cantidades equimolares de ( + )-0-desmetil-tramadol y (S)-ibuprofeno.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación !{0 de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron 10 los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAlNT
5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fo• frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). 15 Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo, excepto el átomo de oxígeno de ocupación parcial de la molécula de agua.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Monoclínico
Grupo espacial
P2 1
a (A
10,7295( 15
b(A
10,0318(15
e (A
12,9665( 18
rw
98,776(3)
Volumen (A')
1379,3(3)
z
2
D cale. (Mg/m')
1,106
N. de refl.
5559
Refl. con I > 2cr(l)
1852
R (1 > 2cr(I))
0,0811
20 Se representa la estructura cristalina de esta forma en la figura 58. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
25 Ejemplo IBa: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( + )-0-desmetil-tramadol (53 mg, 0,21 mmoles) y cloroformo (0,05 ml) se le añadió una disolución de (S)-ibuprofeno (44
5
mg, 0,21 mmoles, 1 eq.) en cloroformo (0,06 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron 0,10 ml más de cloroformo y 3 gotas de agua a la mezcla. Se evaporó la disolución bifásica lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras algunos días, se redisolvió el residuo restante en cloroformo (0,2 ml) y se agitó con una barra agitadora. En algunos segundos precipitó un sólido blanco. Se secó la suspensión resultante a temperatura ambiente a presión atmosférica y entonces a vacío. Se obtuvo la forma de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)ibuprofeno (1:1) (97 mg, rendimiento cuantitativo).
1 O 15
Ejemplo 18b: Sal de (+)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía ( +)-0-desmetil-tramadol (56 mg, 0,22 mmoles), (S)-ibuprofeno (4·6 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.) y algunas partículas de la sal obtenida en el ejemplo 18a como semilla, se le añadió cloroformo (0,6 ml) a temperatura ambiente. Algún sólido permaneció sin disolver pero en algunos minutos apareció un precipitado blanco. Se agitó la suspensión resultante durante 3 h. Entonces, se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4) y se lavó con cloroformo frío (0,2 ml). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1) (96 mg, rendimiento del96%).
20
•HRMN Se registraron los análisis de resonancia magnética de protón en cloroformo deuterado (CDCls) en un espectrómetro Varian Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 6 mm. Se obtuvieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
25
El espectro de 1H RMN en CDC!, a 400 MHz muestra picos a 7,26 (d, J= 6,6Hz, 2H); 7,21-7,13 (m, 2H); 7,09-7,02 (m, 2H); 6,92-6,83 (m, lH); 6,72 (dd, J =!,8Hz, J =8,0Hz, 1H); 3,67 (q, J = 6,2Hz, 1H); 2,66-2,51 (m, 1H); 2,42 (d, J = 7,0Hz, 2H); 2,29 (d, J = 11,7Hz, 1H); 2,23 (s, 6H); 2,03-1,93 (m, lH); 1,86-1,20 (m, 12H); 0,88 (d, J= 6,6Hz, 6H).
30
IR Se registraron los espectros de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de baz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4· cm·1
35
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3391·,8 (a), 2953,8 (s), 2930,1 (s), 2867,7 (m), 1668,0 (s), 1480,9 (m), 1448,4
(s), 1389,3 (s), 1357,6 (m), 1278,9 (s), 124<4,0 (m), 1170,5 (m), 999,6 (m), 864-,5 (m), 787,2 (m),
705,1 (m) cm-1.
DSC
Se registraron Jos análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 2,0110 mg
en un crisol de aluminio de 40 f1l con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/m in.), a 2°C/ min. desde 30 hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 91,78°C (entalpía de fusión de6,08 JIg), medido mediante análisis de DSC (2°C/min.) (véase la figura 59). Se observa otro pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión de la forma de la sal de ( + )-0-desmetiltramadol-(S)-ibuprofeno-H,O (1:1:0,3) con una aparición a 114,43°C (entalpía de fusión de -64·,86 J1g), correspondiendo al valor de la forma en el ejemplo 17, indicando así una transformación de la forma de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol--(S)-ibuprofeno (1:1) en el producto de deshidratación de la forma de la sal de (+)-0-desmetil-tramadol--(S)-ibuprofeno-H,O (1:1:0,3) (ejemplo 17).
Se registraron los análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler
TGAISDTA851'. Se pesó una muestra de 2,3360 mg en un crisol de alúmina de 70 f1l con una tapa con pequeños agqjeros y se calentó a l0°C/min. desde so hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG de esta forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso significativa a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 60).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 40° a una velocidad de barrido de 34,7° por minuto (véase la figura 61).
Lista de los picos seleccionados:
Q() ( ) 1 d (Á) 1 J (%) 1 7,79 . 11,35 80 .
10,1·9
8,4·3 18
12,64
7,06 6
13,91
6,37 65
14>,33
6,18 25
16,60
5,68 13
16,88
5,25 46
17,16
6,17 29
17,97
4,94 55
18,46
4·,81 69
18,71
4,74 100
18,99
4,67 72
20,15
4·,4·1 12
20,99
4,23 10
21,37
4,16 12
22,4·9
3,95 9
24,20
3,68 8
26,25
3,53 8
25,92
3,4<4 4
26,27
3,39 11
28,03
3,18 2
29,48
3,03 3
33,50
2,68 3
'Se obtuvieron los valores de 29 usando radiación de cobre (CuKa)
Ejemplo 19a: Sal de ( -)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1)
5 A un vial que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y (S)-ibuprofeno (46 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.) se le añadió tetrahidrofurano (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se evaporó la disolnción lentamente sin agitación a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras completar la evaporación, se obtuvo la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadoi-(S)
10 ibuprofeno (1:1) como cristales incoloros (100 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 19b: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y (S)-ibuprofeno (4<5 mg, 0,22 mmoles) se le añadió tolueno (0,5 ml). Se
15 calentó la mezcla resultante y se añadió más tolueno (0,5 mi). Se enfrió lentamente la disolución hasta temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4), se lavó con tolueno frío (0,2 ml) y se secó a vacío a temperatura ambiente proporcionando la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadoi-(S)-ibuprofeno (1:1) como un sólido blanco (83 mg, rendimiento del SS%).
20 Ejemplo 19c: Sal de (-)-0-desmetíl-tramadolc-(S)-ibuprofeno (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (-)-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y metil isobutil cetona (0,2 rnl) se le aliadió una disolución de (S)ibuprofeno (45 mg, 0,2Z mmoles) en metil isobutil cetona (0,2 m!) a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión resultante durante 18 h. Entonces, se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 1·) y se lavó dos veces con metil isobutil cetona fría (0,4 y 0,3 m!). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol(S)-ibuprofeno (1:1) (87 mg, rendimiento del 87%).
Ejemplo 19d: Sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (1:1)
A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que conten[a (-)-0-desmetil-tramadol (55 mg, 0,22 mmoles) y acetona (1 rnl) se le aliadió una disolución de (S)-ibuprofeno (45 mg, 0,2Z mmoles) en acetona (O,Z5 m!) a temperatura ambiente. Tras algunos minutos apareció un precipitado blanco y se agitó la mezcla durante 1 h. Entonces, se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 4•) y se lavó con acetona fría (o, 1 m!). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo la forma de la sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno
(1:1) (87 mg, rendimiento del 87%).
'HRMN
Se registraron los análisis de resonancia magnética de protón en dimetilsulfóxido deuterado ( d6DMSO) en un espectrómetro Varian Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 rnl de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a 400 MHz muestra picos a 7,18 (d, J= 7,8 Hz, 2H); 7,127,01 (m, 3H); 6,89 (s, 1H); 6,82 (d, J= 7,1' Hz, IH); 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H); 3,60 (q, J= 7,0 Hz, 1H); 2,4·0 (d, J =7,0 Hz, ZH); 2,14 (dd, J =10,0 Hz, J = 11,9 Hz, IH); 1,93 (s, 6H); 1,85-1,Z5 (m, 13H); 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
IR Se registraron los espectros de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 1• cm·1.
La muestra (pastilla de 1\Br) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3359,4 (s, a), 3086,5 (m, a), 3025,7 (m), 2981-,5 (m), 2956,3 (s), 2929,7 (s), 2869,4 (m), 1579,4, (s, a), 1510,0 (s), 1482,9 (s), 1447,2 (s), 1411,8 (m), 1389,6 (s), !357,5 (s), 1'277,7 (m), 1'24·0,4• (m), 1'209,3 (m), 1170,1 (m), 1108,8 (m), 1000,7 (s), 877,3 (m), 867,1 (s), 860,8 (s), 790,9 (m), 72'2,5 (m), 705,0 (m), 681,4· (m), 51·0,7 (m), 453,3 (m) cm·•.
DSC
5 Se registraron los análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,4770 mg en un crisol de aluminio de 40 [.tl con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 mllmin.), a 10°C/min. desde SO hasta S00°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico 10 estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 166,78°C (entalpía de fusión de -141,20 JIg), medido mediante análisis de DSC ( 10°C/min.) (véase la figura 62).
Se registraron los análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler 15 TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 5,74>17 mg en un crisol de alúmina de 70 [.tl con una tapa con pequeños agt,jeros y se calentó a l0°C/min. desde SO hasta 300°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a 20 temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 63).
XRPD
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en 25 tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de S0 a 4•0° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 64).
Lista de los picos seleccionados: 1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (Cui<a)·
29 (0 )'
d (Á) I (%)
7,79
11,35 100
10,36
8,54· 35
12,02
7,36 5
13,95
6,35 46
14,70
6,02 19
15,60
5,68 SS
16,89
5,25 41
17,05
5,20 SS
17,90
4,96 75
18,34·
4·,84 35
19,07
4·,65 64
19,83
4•,4·8 32
20,28
4·,38 10
20,81
4,27 6
20,99
4,23 1·
22,04·
4,03 20
22,59
S,94< 6
22,89
S,89 8
23,54
3,78 5
23,96
3,71 16
24,4<3
3,64 8
24·,87
3,58 4
25,S9
S,51 5
25,94
3,44< 7
26,!8
3,40 8
27,08
3,29 8
27,28
S,27 5
27,56
S,24· 5
28,10
3,18 2
28,49
S,!S S
29,66
S,01 8
30,2S
2,96 5
30,60
2,92 5
S1,4•7
2,84· S
31,83
2,81 4¡
32,24
2,78 2
32,74
2,74 S
S3,75
2,66 9
34·,4·7
2,60 2
34,92
2,57 3
35,31
2,54< 2
35,4·7
2,53 1
36,51
2,4·6 2
37,15
2,42 2
38,25
2,35 2
39,29
2,29 1
39,64
2,28 2
Difracción de rayos X de monocristal
Se ha determinado la estructura cristalina de esta forma a partir de datos de difracción de rayos X
5 de monocristal. Se obtuvo la placa incolora usada (0,29 x 0,26 x 0,07 mm) a partir de la evaporación de una disolución de acetonitrilo de cantidades equimolares de (-)-0-desmetiltramadol y (S)-ibuprofeno. Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fi frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino
Monoclínico
Grul'o espacial
P21
a (A)
8,9646(10)
b (A)
12,9258( 14.·)
e (A)
11,3901(13)
~n
93,959(2)
Volumen (A')
1316,7(3)
z
2
D cale. (M g/m')
1, 11<9
N. de refl.
5415
Refl. con 1 > 2cr(I)
2783
R (! > 2cr(l))
0,0714
10 Se representa la estructura cristalina de esta forma en la figura 65. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 20a: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:3) A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (29 mg, O, 12 mmoles) y (S)-ibuprofeno (71 mg, 0,35 mmoles, 3 eq.) se le añadió tolueno (0,4: mi). Se agitó la suspensión resultante durante 3 ha temperatura ambiente.
20 Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 4) y se lavó con tolueno frío (0,05 mi). Tras el secado a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)ibuprofeno (2:3) en la forma cristalina como un sólido blanco (59 mg, rendimiento del 91 %).
Ejemplo 'i!Ob: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno (2:8) 25 A un tubo de ensayo equipado con un agitador magnético que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol (38 mg, 0,15 mmoles), (S)-ibuprofeno (62 mg, 0,30 mmoles) y algunas partículas de la forma
5
cristalina obtenida en el ejemplo 20a como semilla, se le añadió acetato de isobutilo ( 1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 4 ha temperatura ambiente. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad n.0 4) y se lavó con AcüzBu fl-ío (acetato de bu tilo) (O, 1 ml). Tras secar a vacío a temperatura ambiente, se obtuvo ( rac)-0-desmetiltramadol-(S)-ibuprofeno (2:3) en la forma cristalina como un sólido blanco (76 mg, rendimiento del90%).
1 O
•HRMN Se registraron los análisis de resonancia magnética de protón en cloroformo deuterado (CDCl,) en un espectrómetro Varían Mercury 4·00, equipado con una sonda de banda ancba ATB 1HII9F/X de 5 mm. Se obtuvieron los espectros disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 ml de disolvente deuterado.
15
El espectro de 1H RMN en CDC!, a 400 MHz muestra picos a 7,24· (d, J = 8,2Hz, 1,5x2H); 7,16 (t, J= s,oHz, 1H); 7,10 (s a, 1H); 7,05 (d, J= 7,8Hz, 1,5x2H); 6,86 (s a, lH); 6,73 (dd, J= !,8Hz, J = 8,0Hz, lH); 3,67 (q, J = 7,0Hz, 1,5XlH); 2,69-2,59 (m, 1H); 2,42 (d, J = 7,4Hz, 1,5x2H); 2,38-2,30 (m, IH); 2,26 (s, SH); 2,25 (s, sH); 2,01 (s a, lH); 1,90-1,13 (m, 14H); 0,89 (d, J= 6,6Hz, 1,5X6H).
20
IR Se registraron los espectros de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de !{Br divisor de haz, un láser de He-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4 cm·l
25
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3251,9 (m, a), 2943,7 (m), 1719,2 (s), 1579,3 (s), 1204<,5 (m), 1175,7 (m), 1110,7 (m), 1062,8 (m), 1001,5 (s), 966,5 (m), 879,5 (m), 864<,1 (s), 790,4 (s), 706,4 (s), 668,1 (m), 633,8 (m), 596,8 (m), 4<66,6 (m) cm-1•
30
DSC Se registraron los análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,3520 mg en un crisol de aluminio de 4·0 ¡.¡.l con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min.), a 10°C/min. desde SO hasta 200°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 128,53°C (entalpía de fusión de -111,83 J1g), medido mediante ánálisis de DSC ( 1 o oc;min.) (véase la figura 66).
5 TG Se registraron Jos análisis termogravimétricos en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 2,1826 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.LI con una tapa con pequeños agtyeros y se calentó a l0°C/min. desde SO hasta 200°C, bajo nitrógeno (50 ml/min.).
10 El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 67).
XRPD
15 Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación Ka de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector de múltiples bandas en tiempo real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 40° a una velocidad de barrido de 8,8° por minuto (véase la figura 68).
20 Lista de Jos picos seleccionados:
29 (0 )'
d (A) I (%)
6,16
14,34 100
7,61
11,61 8
9,04
9,79 2
9,30
9,51 S
9,75
9,07 1
10,4·8
8,+4 S
11,57
7,65 6
12,57
7,04 11
13,48
6,57 3
11<,17
6,25 4·
15,16
5,85 9
15,75
5,63 S
17,06
5,20 5
17,37
5,!0 9
17,64<
5,03 S
18,29
4,85 55
18,73
4,74 4·
19,60
4,53 19
19,81
4,48 5
20,4•3
4·,35 15
21,40
4•,15 4
21,86
4,07 2
22,4·7
3,96 2
23,21
S,8S 2
23,49
3,79 2
23,78
3,74> 1
24,02
3,71 2
24·,76
3,60 6
25,27
3,52 2
25,58
3,4·8 2
26,03
3,42 2
26,31
3,39 2
28,00
3,19 1
28,53
S, !3 1
32,71
2,74 2
35,44
2,53 1
1Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre ( CuKu)·
5
Difracción de rayos X de monocristal Se ha determinado la estructura cristalina de esta forma a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal. La placa incolora usada (0,32 x 0,24 x 0,06 mm) se obtuvo a partir de la evaporación de una disolución de MJK (metil isobutil cetona) de (rac)-0-desmetil-tramadol y (S)ibuprofeno en una razón de 1:2.
1O 15
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación K0 de M o monocromada con grafito equipado con un detector de CCD. Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado: SAINT 5.0). Se resolvió la estructura con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisótropo, excepto algunos átomos de carbonos de una molécula de (S)-ibuprofeno desordenada.
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino Grupo espacial a (A) b (A) e (A) Volumen (A') z D cale. (Mg/m5 ) N. de refl.
Ortorrómbico P2,¡2¡2¡ 12,6916(11 18,0869(15 28,729(3 6594,9( 16) 4 1,126 16248
Refl. con 1 > 2cr(l)
r-~------~~-4------
R (1 > 2G{I))
0,0935
Se representa la estructura cristalina de esta forma en la figura 69. La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.
Ejemplo 21a: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol·HCl-paracetamol (1:1) A un tubo de ensayo con agitación magnética que contenía (rac)-0-desmetil-tramadoHICl (70 mg, 0,24 mmoles) y paracetamol (37 mg, 0,24 mmoles, 1 eq.) en suspensión en 0,4• mi de CH2CI2 se le ailadi6 a temperatura ambiente MeOH hasta alcanzar la disolución completa (VM,orF0,09 mi). Entonces, se aüadieron 0,3 mi de CHzClz lentamente antes de sembrar con esta forma obtenida como se describe en la nota a continuación. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se agitó durante 2 h a 0°C. Se filtra el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 3) y se lava con O, 1 ml de CH,CI,. Tras secar a temperatura ambiente a vado, se obtuvo (rac)-0-desmetiltramadoi·HCI-paracetamol 1:1 en la forma co-cristalina como sólido blanco (20 mg, rendimiento del 19%).
Nota: esta forma se obtuvo en primer lugar mediante molienda en húmedo de MeOH entre (¡·ac)0-desmetil-tramadol· HCl y paracetamol ( 1: 1).
Ejemplo 21b: Co-cristal de (rac)-0-desmetil-tramadol·HCl-paracetamol (1:1) A un matraz de 50 mi de con agitación magnética que contenía (rac)-0-desmetil-tramadol·I-ICl (1 g, 3,5 mmoles) y para~etamol (530 mg, 3,5 mmoles, 1 eq.) en suspensión en 3,7ml de CH,CI, se le aüadieron a temperatura ambiente 1,5 mi de MeO!-!. Se destiló una parte del disolvente hasta alcanzar la disolución completa (VJ,t.= 1,5 mi). Entonces, se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente antes de aüadir lentamente 6 mi de CH,Cl, y sembrar con la forma obtenida en el ejemplo 21 a. Se enfrió la mezcla hasta ooc antes de aüadir gota a gota 10 mi de CI-!,Cl, ( 3 ml/h). Tras la adición, se agitó la mezcla durante 1 ha ooc. Se filtró el sólido blanco con un embudo sinterizado (porosidad 3) y se lavó con 1,5 mi de CH,Cl,. Tras secar a temperatura ambiente a vado, se obtuvo (Tac)-0-desmetil-tramadoHICl-paracetamol 1:1 en la forma co-cristalina como un sólido blanco (950 mg, rendimiento del 62%).
'HRMN
Se registró el análisis de resonancia magnética nuclear de protón en dimetilsulfóxido deuterado ( d6-DMSO) en un espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda ancha ATB 1H/!9F/X de 5 mm. Se obtuvo el espectro disolviendo 5-10 mg de muestra en 0,6 mi de disolvente deuterado.
El espectro de 1H RMN en d6-DMSO a 400 MHz muestra picos a 9,63 (s a, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,20 (s a, 1H); 9,11 (s, 1H); 7,31·-7,28 (m, 2H); 7,11 (t, J= 7,8 Hz, 3H); 6,94-6,89 (m, 1H); 6,87 (d a, J =7,8 Hz, 1H); 6,68-6,62 (m, 2H); 6,61 (dd, J =2,3 Hz, J =7,8 Hz, 2H); 5,00 (s, -OH, 1H); 2,90-2,76 (m, 1H); 2,60 (s a, N-CH:,, 3H); 2,44· (s a, N-CH:,, 3H); 2,44-2,34 (m, 1H); 2,15-2,04 (m, 1H); 1,96 (s, SH); 1,90-1,78 (m, 1H); 1,77-1,29 (m, 7H) ppm.
IR
Se registró el espectro de FTIR usando un FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado con un sistema de KBr divisor de haz, un láser de l-le-Ne de 35 mW como fuente de excitación y un detector de KBr DTGS. Se obtuvo el espectro en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1.
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3308,5 (s, a), 3216,8 (s, a), 2930,9 (m), 2861,9 (m), 2677,3 (m, a), 1653,6 (s), 1610,2 (m), 1582,1· (s), 1537,5 (s), 1511,9 (s), 1263,6 (s), 1239,3 (m), 1212,8 (m), 1177,7 (m), 1162,3 (m), 1132,5 (m), 986,9 (m), 792,0 (s), 706,3 (m), 523,0 (m), 503,5 (m) cm-1 (véase la figura 70).
DSC
Se registró el análisis de DSC con un Mettler DSC822'. Se pesó una muestra de 1,2560 mg en un crisol de aluminio de 40 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó, bajo nitrógeno (50 milmin.), a 1 0°C/min. desde 30 hasta 300°C.
El tipo novedoso de cristal de la presente invención se caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene una aparición a 133,27°C (entalpía de fusión de -98, 12 J1g), medido mediante análisis de DSC ( 1 0°C/min.) (véase la figura 70).
Se registró el análisis termogravimétrico en un analizador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851'. Se pesó una muestra de 3,0318 mg en un crisol de alúmina de 70 ¡.ti con una tapa con pequeños agujeros y se calentó a 10°C/min. desde SO hasta 300°C, bajo nitrógeno (50
m!/min.).
El análisis de TG de la forma cristalina según la invención no muestra pérdida de peso significativa a temperaturas inferiores al punto de fusión (véase la figura 71 ).
5 XRPD: Patrón de difracción de polvo de rayos X
Se realizó el análisis de XRPD usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación ]{0 de Cu en geometría Bragg-Brentano. El sistema está equipado con un detector proporcional. Los parámetros de medición fueron tal como sigue: el intervalo de 28 fue de 3° a 4•0° a una velocidad
de barrido de 1,8° por minuto (véase la figura 79-). 10 Lista de los picos seleccionados·
29 (0 )'
d (A) I (%)
7,71
11,47 4·8
8,95
9,89 5
12,72
6,96 1·
13,78
6,43 67
15,S6
6,77 17
15,86
5,59 SS
16,19
6,48 48
17,93
4·,9ó 26
18,35
4,83 9-7
18,89
4,70 8
19,72
4·,50 100
20,87
4,26 39
21,48
4,1+ 7
22,52
3,95 27
23,24
3,83 S
24,60
S,62 28
25,48
3,50 !O
26,09
3,42 7
26,84
S,S2 S
27,14
3,29 9
27,84·
3,20 10
29,54
S,02 1
30,18
2,96 2
Sl,21
2,87 S
31,59
2,83 4·
S2,64·
2,74 1
33,20
2,70 2
S4,80
2,58 3
36,21
2,48 1
S8,30
2,35 1
39,04
2,31 2
•Se obtuvieron los valores de 28 usando radiación de cobre (CuKo)· Análisis de difracción de rayos X de monocristal
Se ha determinado la estructura cristalina de esta forma a partir de datos de difracción de rayos X
de monocristal. Se obtuvo el cristal incoloro usado (0,29 x O, 13 x 0,04 mm) a partir de difusión
de
vapor, con una disolución sembrada de cantidades equimolares de (rac)-0-desmetil
tramadol-HCl y paracetamol en diclorometano, en una atmósfera de metano!.
5
Se realizó el análisis a temperatura ambiente usando un difractómetro Bruker Smart Apex con
radiación Ka de Mo monocromada con grafito equipado con un detector de CCD.
Se recogieron los datos usando barridos phi y omega (programa usado: SMART 5.6). No se
observó disminución significativa de las intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de
datos (correcciones de Lorentz y de polarización) y corrección de absorción (programa usado:
1 O
SAINT 5.0).
Se resolvió la estructura
con métodos directos y se llevó a cabo refinamiento por mínimos
cuadrados de Fo2 frente a todas las intensidades medidas (programa usado: SHELXTL -NT 6.1).
Se
refinaron todos los átomos diferentes de hidrógeno con parámetros de desplazamiento
anisótropo.
15
Datos estructurales relevantes:
Sistema cristalino Grupo espacial a (A) b (A c(A: ¡3 (O) Volumen (A') z D cale. (M g/m') N. de refl. Refl. con I > 20(!) R (! > 2cr(I))
Monoclínico Ce 23,538(3 !0,9852( 14< 9,2583(12 100,862(3) 2351,0(5) 4· 1,235 209! 3820 0,0575
Se representa la estructura cristalina de esta forma en la figura 73.
La simulación del difractograma de XRPD a partir de datos de monocristal proporciona un 20 diagrama casi idéntico al diagrama experimental presentado anteriormente.

Claims (13)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de 5 la COX.
  2. 2. Compuesto farmacéutico según la reivindicación J, en el que el 0-desmetil-tramadol es 0-desmetil-tramadol racémico, ( +)-0-desmetil-tramadol, (-)-0-desmetil-tramadol.
    1O S. Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones l 6 2, en el que el inhibidor de la COX se selecciona del grupo que consiste en
    ácido aceti!salicflico, diflunisal, ctenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, paracetamol, propacetamol, fenidina, etofenamato, ácido flufcnámico, ácido 15 meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenárnico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zal toprofeno, pirprofeno, 20 fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco, clidanaco, metamizol, propilfenazona,
    kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenílbutazona, apazona, isoxicam, lornoxicam,
    piroxicam, tenoxicam, ketorolaco, proquazona, oxaprozina, ditazol, etodolaco, meloxicam, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, cimicoxib, bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco,
    25 xinoprofcno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, fenbufeno; o sus estereoisómeros, sales o metabolitos;
    más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en
    30 ácido acetilsalicflico, triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4<-trifluorometilbenzoico ), diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido flufenámico, diclofenaco, lonazolaco, acemetacina, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, flurbiprofeno, (RS')-flurbiprofeno, (R)-flurbiprofeno, esflurbiprofcno, ibuprofeno, (RS)ibuprofeno, (S)-(+ )-ibuprofimo, ketoprofeno, ( rac)-ketoprofeno, (R)-(-)-ketoprofeno,
    35 bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco, xinoprofeno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, naproxeno, (S)-naproxeno, ácido tiaprofénico, fenbufeno, fenoprofeno, flobufeno, oxaprozina o paracetamol; sus estereoisómeros o sales.
  3. 4.
    Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -S, siendo el compuesto una sal.
  4. 5.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 4, en el que la sal se selecciona del grupo que consiste en (rac)-0-desmetil-tramadol -diclofenaco, ( + )-0-desmetil-tramadol diclofenaco, (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico, ( + )-0-desmetil-tramadol ácido acetilsalicílico, ( rac)-0-desmetil-tramadol -triflusal, ( + )-0-desmetil-tramadol triflusal, (rac)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno, ( + )-0-desmetil-tramadol (S)naproxeno, ( -)-0-desmetil-tramadol -(S)-naproxeno, ( + )-0-desmetil-tramadol (R)flurbiprofeno, (-)-0-desmetil-tramadol -(R)-flurbiprofeno, ( + )-0-desmetil-tramadol (S)-ibuprofeno o (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno.
  5. 6.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 5, en el que la razón molecular en la sal del 0-desmetil-tramadol con respecto al inhibidor de la COX es de 1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1:1.
  6. 7.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 1., en el que la sal es un hidrato.
  7. 8.
    Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, siendo el compuesto un cristal de la sal o del hidrato.
  8. 9.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 8, siendo el compuesto un cristal seleccionado entre formas cristalinas de
    •
    sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1), forma A,
    •
    sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-diclofenaco ( 1:1 ), forma B,
    •
    sal de ( + )-0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H,O (1:1:0,7-0,8),
    •
    sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1),
    •
    sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico ( 1:1 ), forma A,
    •
    sal de ( + )-0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico ( 1: 1 ), forma B,
    •
    sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1),
    •
    sal de (+)-0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1),
    •
    sal de ( +)-0-desmetil-tramadol -( S)-naproxeno ( 1: 1), forma A,
    •
    sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno ( 1:1 ), forma B,
    •
    sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), forma A,
    •
    sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1), forma B,
    •
    sal de (rac)-0-desmetil-tramadol-(S)-naproxeno (1:1),
    •
    sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno ( 1:1),
    •
    sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(R)-flurbiprofeno (1:1),
    •
    sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno-H,O ( 1: 1:0,3),
    •
    sal de ( +)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:1) o
    •
    sal de (-)-0-desmetil-tramadol-(S)-ibuprofeno ( 1:1 ) .
  9. 10.
    Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a S, siendo el compuesto un co-cristal que comprende 0-desmetil-tramadol como base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un inhíbidor de la COX.
  10. 11.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 10, en el que la razón molecular en el cocristal de 0-desmetil-tramadol cor. respecto al inhibidor de la COX es de 1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1: l.
  11. 12.
    Compuesto farmacéutico según la reivindicación 10, en el que el co-cristal se selecciona de (rac)-0-desmetil-tramadol -(rac)-flurbiprofeno, (rac)-0-desmetil-tramadol -(S)ibuprofeno o ( rac)-0-desmetil-tramadol· HCI -paracetamol, preferiblemente se selecciona de (rac)-0-desmetil-tramadol -( rac)-flurbiprofeno (2:3), co-cristal de ( rac)-0-desmetiltramadol -(S)-ibuprofeno (2:3) o co-cristal de ( rac)-0-desmetil-tramadol ·HCJ paracetamol ( 1: 1).
  12. 13.
    Medicamento que comprende al menos un compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 14.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cristal según las reivindicaciones 8 ó 9 o co-crista! según las reivindicaciones 10 a 12 en un medio fisiológicamente aceptable.
    !5. Uso de un compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones l a 12 para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático,
    ;
    hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis o fíbromialgia.
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