ES2262703T3 - Formas farmaceuticas que contienen una suspension de una sal de tramadol y de diclofenaco para su administracion via parenteral. - Google Patents

Formas farmaceuticas que contienen una suspension de una sal de tramadol y de diclofenaco para su administracion via parenteral.

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ES2262703T3 ES01994735T ES01994735T ES2262703T3 ES 2262703 T3 ES2262703 T3 ES 2262703T3 ES 01994735 T ES01994735 T ES 01994735T ES 01994735 T ES01994735 T ES 01994735T ES 2262703 T3 ES2262703 T3 ES 2262703T3
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Abstract

Formas de administración aplicables por vía parenteral que contienen una suspensión de una sal formada a partir de los principios activos tramadol y diclofenaco.

Description

Formas farmacéuticas que contienen una suspensión de una sal de tramadol y de diclofenaco para su administración vía parenteral.
La presente invención se refiere a formas de administración por vía parenteral que contienen una suspensión de una sal formada a partir de los principios activos tramadol y diclofenaco.
El principio activo farmacéutico tramadol se utiliza frecuentemente en forma de su clorhidrato-clorhidrato de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol-como analgésico para combatir dolores de moderados a fuertes.
En el caso de algunos pacientes sólo se consigue combatir el dolor de forma satisfactoria mediante la administración vía parenteral de analgésicos, por ejemplo cuando el paciente no está en situación de tomar el analgésico por vía oral o sólo lo consigue difícilmente debido a un problema físico.
Una desventaja de la administración parenteral del clorhidrato de tramadol es lo relativamente rápido que se metaboliza el principio activo procedente de las formas de administración conocidas hasta ahora, de manera que, tras su administración, no se puede conseguir un efecto analgésico duradero sin incrementar la dosis. Tal incremento de la dosis no es, sin embargo, deseable, ya que con ello aumenta también el riesgo de efectos secundarios no deseados.
El objetivo que servía de base a la presente invención consistía, por tanto, en preparar una forma de dosificación del principio activo tramadol para su administración por vía parenteral, dosificación a partir de la cual este principio activo se metabolizara de forma retardada.
Según la invención este objetivo se alcanza gracias a la preparación de formas de administración por vía parenteral que contienen una suspensión de una sal de principios activos formada a partir tramadol y diclofenaco.
La US 5.336.691 divulga preparaciones que contienen tramadol y acetaminofeno, las cuales están previstas para su administración por vía parenteral, entre otras. Las formas de administración por vía parenteral contienen el principio activo tramadol en forma disuelta.
La US 5.283.067 describe formas de administración aplicables por vía parenteral que contienen suspensiones de una sal sódica de diclofenaco.
Para la preparación de la sal de principio activo formada a partir de tramadol y diclofenaco, preferentemente se hace reaccionar una sal de tramadol muy soluble en agua con una sal de diclofenaco muy soluble en agua. Como sal de tramadol se utiliza preferentemente clorhidrato de tramadol, como sal de diclofenaco se utiliza preferentemente su sal sódica. La sal de los principios activos así obtenida, formada a partir de tramadol y diclofenaco, puede ser aislada y opcionalmente purificada según diferentes métodos conocidos por el experto.
En una forma de realización preferente de la presente invención, al menos un 95% de las partículas de sal suspendidas presentes en las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención presentan un diámetro de partícula en un rango \leq 50 \mum, preferentemente \leq 30 \mum, en particular preferiblemente \leq 5 \mum.
Los diámetros de partícula de las partículas de sal suspendidas se determinan mediante medida de la dispersión de luz en un analizador de partículas láser Coulter® LS 230 con módulo HFM y MVM (Beckman-Coulter Electronics GmbH, Krefeld, Alemania).
El medio de suspensión de las formas de administración según la invención aplicables por vía parenteral puede ser hidrófobo o hidrófilo.
Por tanto, una forma de realización de la presente invención consiste en que la sal de los principios activos formada a partir de tramadol y diclofenaco se suspende en un medio de suspensión hidrófobo farmacéuticamente aceptable. Este medio de suspensión hidrófobo preferentemente se basa en aceites farmacéuticamente aceptables, bien sintéticos, semisintéticos o naturales o en mezclas de al menos dos de estos aceites.
Como aceites sintéticos, semisintéticos o naturales se utilizan preferentemente triglicéridos de cadena media con una cadena de longitud C_{8} a C_{10} en la parte ácido carboxílico, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de cardo o los aceites hidrogenados correspondientes o mezclas de al menos dos de los aceites citados anteriormente. En particular y preferentemente se utiliza aceite de ricino. Opcionalmente estos aceites pueden estar también acompañados de antioxidantes fisiológicos aceptables, preferentemente tocoferoles y/o sus ésteres, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado, preferentemente en cantidades del 0,001 al 0,1% en peso con respecto al medio de suspensión.
Para las formas de administración de la sal de los principios activos aplicables por vía parenteral según la invención puede utilizarse también un medio de suspensión hidrófilo fisiológicamente aceptable. Preferentemente el medio de suspensión se basa en agua.
El medio de suspensión hidrófilo fisiológicamente aceptable puede contener, además de agua, otras sustancias adyuvantes fisiológicamente aceptables. Preferentemente, estas sustancias adyuvantes son sustancias reguladoras del pH, sustancias para ajustar la osmolalidad, compuestos tensioactivos, sustancias reguladoras de la viscosidad, sustancias peptizantes, sustancias tampón o agentes conservantes.
Aparte de una o más sustancias reguladoras para ajustar la osmolalidad, las formas de administración según la invención pueden contener además uno o más representantes de una o incluso de todas las otras clases restantes citadas como sustancias reguladoras.
En tanto en cuanto las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención contienen compuestos tensioactivos fisiológicamente aceptables, se utilizan preferentemente polialquilenglicoles como polietilenglicol, polipropilenglicol o copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, fosfolípidos, éteres o ésteres de alcoholes o de ácidos grasos saturados o insaturados con polialquilenglicoles tales como polietilenglicol o polipropilenglicol, polisorbatos como monoésteres, diésteres o triésteres de ácidos grasos saturados o insaturados, en particular de ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico o ácido esteárico, y de sorbitol y/o de su anhídrido, los cuales pueden presentar hasta 20 moles de unidades óxido de etileno por mol de sorbitol o de anhídrido, preferentemente monolaurato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monolaurato de sorbitol polietoxilado con 4 unidades de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monoestearato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monoestearato de sorbitol polietoxilado con 4 unidades de óxido de etileno, triestearato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monooleato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monooleato de sorbitol polietoxilado con 5 unidades de óxido de etileno o trioleato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno o una mezcla de al menos dos de tales compuestos tensioactivos cita-
dos.
En el mercado se puede encontrar un gran número de polisorbatos adecuados bajo el nombre comercial Tween® de la empresa UNIQEMA/grupo de compañías ICI.
La osmolalidad se ajusta para minimizar o eliminar por completo el riesgo de daños celulares y tisulares; es decir, se ajusta la tonicidad de las formas de administración a aplicar por vía parenteral según la invención preferentemente de tal manera que sean isotónicas o al menos casi isotónicas a la osmolalidad fisiológica.
Por tanto, la osmolalidad de las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención se ajusta preferentemente de tal manera que la osmolalidad se encuentre en el intervalo de 250 a 400 mOsm/kg, en especial en el intervalo de 260 a 320 mOsm/kg y en particular en el intervalo de 280 a 300 mOsm/kg.
Sustancias reguladoras para ajustar la osmolalidad preferentes son compuestos solubles en agua aceptables fisiológicamente, por ejemplo sales inorgánicas como sales de metales alcalinos, preferentemente cloruro sódico, azúcares, por ejemplo sacarosa o dextrosa, alcoholes de azúcares, por ejemplo manitol, o polialquilenglicoles, por ejemplo polietilenglicol, preferentemente con un peso molecular de 1.000 a 8.000 g/mol. También se puede utilizar una mezcla de al menos dos representantes de diferentes clases de las sustancias reguladoras citadas anteriormente o de al menos dos representantes de una clase de sustancias reguladoras para el ajuste de la osmolalidad.
Opcionalmente también puede emplearse una sustancia reguladora para ajustar diferentes características de las formas de administración según la invención. Por ejemplo, también puede utilizarse para el ajuste de la osmolalidad un compuesto tensioactivo.
El valor pH de las formas de administración según la invención preferentemente oscila en el rango de pH 5 a pH 8 para evitar otros riesgos de daños celulares y tisulares.
Las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención también pueden contener agentes conservantes fisiológicamente aceptables. Como tales son adecuados, por ejemplo, 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanol, alcohol feniletílico, ácido sórbico, alcohol bencílico, cloruro de alquilbencildimetilamonio con una cadena de longitud C_{8} a C_{18} en la parte alquilo, m-cresol o 4-hidroxialquilbenzoatos, preferentemente 4-hidroximetil- o 4-hidroxipropilbenzoato. También pueden utilizarse mezclas de dos o más de los agentes conservantes citados anteriormente.
En una forma de realización particularmente preferente de la presente invención, el medio de suspensión de las formas de administración según la invención es agua que contiene, como agentes adyuvantes adicionales,
a)
entre un 0,001 y un 1% en peso, preferentemente entre un 0,0015 y un 0,1% en peso, en particular entre un 0,005 a un 0,015% en peso de compuestos tensioactivos fisiológicamente aceptables, preferentemente polisorbatos, en particular sorbitol y/o su anhídrido monoesterificado con ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico o ácido esteárico y eterificado con polietilenglicol, preferentemente con polietilenglicol, con un peso molecular de 1.000 a 8.000 g/mol.
b1)
entre un 3 a un 10% en peso de al menos una sustancia reguladora de la osmolalidad seleccionada de entre el grupo de monosacáridos, oligosacáridos y acoholes de azúcares, preferentemente sacarosa y/o manitol, o
b2)
una mezcla de al menos una de las sustancias reguladoras de la osmolalidad citadas en b1) en cantidades del 0,5 al 5% en peso y de polietilenglicoles, preferentemente polietilenglicoles con un peso molecular de 1.000 a 8.000 g/ml, en cantidades del 10 al 20% en peso,
en cada caso porcentajes con respecto al total del medio de suspensión incluyendo los componentes a) y b1) o a) y b2).
El volumen a emplear de las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención preferentemente es \leq 5 ml, en especial \leq 4 ml y en particular \leq 2 ml.
Preferentemente las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención son adecuadas para la aplicación intramuscular o subcutánea.
Las cantidades de sal de los principios activos a administrar al paciente en las formas de administración según la invención varían, por ejemplo, dependiendo del peso del paciente, del tipo o de la intensidad del dolor. El experto puede saber, en base al efecto de los analgésicos, en qué dosis ha de ser utilizada la sal de los principios activos para conseguir el efecto deseado.
La preparación de las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención puede llevarse a cabo según los métodos usuales conocidos por el experto.
Preferentemente la preparación de las formas de administración según la invención se lleva a cabo en base acuosa según el método descrito a continuación.
Las sustancias adyuvantes a utilizar se disuelven a temperatura ambiente, o opcionalmente con suministro de calor, en agua para inyectables. En tanto en cuanto se trata de sustancias adyuvantes líquidas, éstas se mezclan con agua. A continuación, la solución o bien la mezcla así obtenida se esteriliza por filtración utilizando un filtro que retiene los microorganismos. Usualmente el diámetro de poro del filtro es de 0,2 \mum. La filtración puede llevarse a cabo opcionalmente también antes de la adición de las sustancias adyuvantes, aunque entonces la preparación posterior de las formas de administración debería llevarse a cabo en condiciones asépticas.
A continuación, la sal estéril de los principios activos formada a partir de tramadol y diclofenaco se suspende, preferentemente de forma homogénea, en condiciones asépticas, mediante agitación en el medio de suspensión hidrófilo obtenido y la suspensión así obtenida se envasa a continuación en envases adecuados, preferentemente en viales de inyección (viales).
La preparación de las formas de administración de base hidrófoba según la invención se lleva a cabo, preferentemente, de tal manera que a continuación el medio de suspensión hidrófobo se esteriliza con calor y opcionalmente se añaden otras sustancias adyuvantes.
A continuación, la sal estéril de los principios activos formada a partir de tramadol y diclofenaco se suspende, preferentemente de forma homogénea, en condiciones asépticas, mediante agitación en el medio de suspensión hidrófobo obtenido y la suspensión así obtenida se envasa a continuación en envases adecuados, preferentemente en viales de inyección (viales).
Cuando la preparación de las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención no se lleve a cabo en condiciones asépticas, puede realizarse opcionalmente una esterilización final siguiendo métodos conocidos por el experto, por ejemplo en autoclave. Preferentemente las suspensiones aplicables por vía parenteral según la invención se preparan ya bajo condiciones asépticas.
Las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención también se caracterizan, entre otras cosas, porque son estables al almacenamiento durante un período de tiempo prolongado; es decir, tras ello siguen siendo aplicables. En el caso de las formas de administración según la invención no se produce ninguna aglomeración irreversible incluso durante un período de almacenamiento de meses.
A este respecto puede ser ventajoso introducir pequeñas partículas sólidas inertes, por ejemplo bolas de cristal, en el medio de suspensión para conseguir de nuevo una rápida redispersión homogénea al agitar la suspensión almacenada.
Las formas de administración aplicables por vía parenteral según la invención tienen además la ventaja de que el principio activo analgésico tramadol está más tiempo disponible para combatir el dolor que en el caso de una forma farmacéutica de administración por vía parenteral en clorhidrato de tramadol. Esto hace posible combatir el dolor también de forma eficaz en caso de pacientes para los cuales una terapia oral utilizando estos principios activos no es posible, y sin que el tramadol tenga que ser administrado más de dos veces al día al paciente, por ejemplo. Gracias a ello se consigue una terapia del dolor eficaz para el paciente con menos incomodidades. Además, la metabolización retardada permite ajustar un nivel constante del principio activo tramadol en el suero sanguíneo. Concentraciones elevadas del principio activo, como las que aparecen frecuentemente con las formas de administración convencionales de liberación rápida del principio activo, así como efectos secundarios no deseados, que van opcionalmente unidos a tales altas concentraciones de principio activo, pueden así evitarse o al menos reducirse considerablemente.
La Figura 1 muestra la concentración del enantiómero (+)-tramadol con el transcurso del tiempo en el suero sanguíneo de perros después de la aplicación parenteral de las formas de administración según la invención y para una forma de administración de clorhidrato de tramadol correspondiente.
La Figura 2 muestra la concentración del enantiómero (-)-tramadol con el transcurso del tiempo en el suero sanguíneo de perros después de la aplicación parenteral de las formas de administración según la invención y para una forma de administración de clorhidrato de tramadol correspondiente.
Estudios farmacológicos
A 5 perros (raza: beagle, criador: Harlan-Winkelmann, Borchen, Alemania) se les administró a cada uno, por vía parenteral, una forma de administración según la invención que contenía la sal de tramadol-diclofenaco o bien una forma de administración de clorhidrato de tramadol correspondiente. En cada caso se le tomó una muestra de sangre a cada animal a las 0; 0,5; 1; 2; 4; 7 horas después de la aplicación de la forma de administración correspondiente, y para las formas de administración según la invención también a las 24 horas. Entre cada aplicación de las formas de administración según la invención o bien entre cada forma de administración de clorhidrato de tramadol se esperó un tiempo sin tratamiento de al menos 14 días.
La muestras de sangre fueron centrifugadas tras la toma, se retiró el residuo sólido y el suero sanguíneo así obtenido se almacenó a una temperatura inferior a -20ºC hasta su análisis.
Cada serie de medidas consistía en ocho pruebas de calibrado a diferentes concentraciones, pruebas de control de calidad, cada una con dos pruebas a tres grados de concentración diferentes, y las pruebas para analizar, de concentración desconocida. Las pruebas de calibrado y de control de calidad correspondientes fueron preparadas en suero y procesadas junto con pruebas de suero sanguíneo de contenido desconocido.
La cantidad de enantiómeros de tramadol, y opcionalmente de sus metabolitos, contenida en el suero sanguíneo para cada tiempo de medida se concentraron utilizando diazoetano como reactivo de derivación y las pruebas así obtenidas fueron analizadas a continuación mediante cromatografía de gases estereoselectiva con detección selectiva de nitrógeno.
La osmolalidad de las formas de administración según la invención se determinó mediante el descenso del punto de congelación según la Farmacopea Europea 97, capítulo 2.2.35. La descripción bibliográfica correspondiente se introduce aquí como referencia y se considera como parte de la divulgación. La medida se realizó en un aparato de medida del tipo M (Dr. H. Knauer KG, Berlín, Alemania).
El calibrado se realizó con agua destilada para 0 mOsm/kg así como con una solución de calibrado (Dr. H. Knauer KG, Berlín, Alemania) o alternativamente con 12,687 g de cloruro sódico disuelto en 1 kg de agua destilada para 400 mOsm/kg.
A continuación se ilustra la invención por medio de ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Paso 1
Preparación de la sal de los principios activos
Para preparar la sal de los principios activos formada a partir de tramadol y diclofenaco, cantidades equimolares de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico se disolvieron completamente bajo condiciones asépticas, cada uno en una cantidad lo menor posible de agua. A continuación, ambas soluciones se mezclaron una con otra agitando. Ya después de poco tiempo la sal de los principios activos cristalizó a partir de la solución acuosa al enfriarse y se aisló según métodos convencionales y se purificó con etanol.
Paso 2
Preparación del medio de suspensión
En un vaso de precipitado esterilizado en autoclave se disolvieron, agitando a temperatura ambiente (20 a 25ºC), en 251,97 g de agua para inyectables según Farmacopea Europea (83,99% en peso), 0,03 g de polisorbato 80 según Ph. Eur. (0,01% en peso), 3,00 g de sacarosa según Ph. Eur. (1,00% en peso) y 45,00 g de macrogol 4000 según Ph. Eur. (15,00% en peso). Después de la disolución total en agua de todas las sustancias de partida sólidas, la solución así obtenida se filtró para retirar impurezas, por ejemplo pelusas o partículas no visibles, a través de un filtro con un diámetro de poro de 5 \mum (Millipore SVLP). A continuación, la solución filtrada se esterilizó en autoclave en un envase cerrado durante 30 minutos a una temperatura de 121ºC y a una presión de 2 bar.
La osmolalidad de la solución así obtenida se determinó según el método indicado anteriormente y resultó ser de 300 mOsm/kg.
Paso 3
Preparación de la forma de administración
La sal los de principios activos obtenida según el Paso 1 fue molida en un mortero bajo condiciones asépticas de manera que el 98% de las partículas de sal tenían un diámetro de partícula \leq 30 \mum. A continuación se suspendieron cada vez 293,5 mg de la sal en 5 ml del medio de suspensión obtenido según el Paso 2 y se envasaron en un vial para injección. Para la redispersión opcionalmente necesaria se añadieron también de 3 a 5 bolitas de cristal esterilizadas, cada vez, y cada uno de los viales para injección se cerró con un tapón de bromobutilgoma esterilizado y se rebordeó.
La forma de administración así obtenida fue analizada por los métodos indicados anteriormente y se determinaron las concentraciones correspondientes de (+)-tramadol y (-)-tramadol en el suero sanguíneo. El resultado de estas investigaciones para (+)-tramadol y los valores para la forma de administración de clorhidrato de tramadol correspondiente se representan en la Figura 1. El resultado para (-)-tramadol y los valores correspondientes para la forma de administración de clorhidrato de tramadol se representan en la Figura 2.
Ejemplo 2
Paso 1
Preparación del medio de suspensión
Para retirar las impurezas, por ejemplo pelusas o partículas no visibles, se filtró aceite de ricino a través de un filtro con un diámetro de poro de 5 \mum (Millipore SVLP). A continuación se esterilizó el aceite filtrado en un recipiente cerrado a 150ºC durante 1 hora.
Paso 2
Preparación de la forma de administración
La sal de los principios activos preparada según Ejemplo 1, Paso 1, fue molida en un mortero bajo condiciones asépticas de manera que el 98% de las partículas de la sal tenían un diámetro de partícula \leq 30 \mum. A continuación, se suspendieron cada vez 293,5 mg de la sal en 5 ml del medio de suspensión hidrófobo obtenido según el Paso 1 y se envasaron en un vial para injección. Para la redispersión opcionalmente necesaria se añadieron también de 3 a 5 bolitas de cristal esterilizadas cada vez, los viales se cerraron con tapones de bromobutilgoma esterilizados y a continuación se rebordeó.
La forma de administración así obtenida se analizó por los métodos indicados anteriormente y se determinaron las concentraciones correspondientes de (+)-tramadol y (-)-tramadol en el suero sanguíneo. El resultado de estas investigaciones para (+)-tramadol y los valores para la forma de administración de clorhidrato de tramadol correspondiente se representan en la Figura 1. El resultado para (-)-tramadol y los valores correspondientes para la forma de administración de clorhidrato de tramadol se representan en la Figura 2.

Claims (27)

1. Formas de administración aplicables por vía parenteral que contienen una suspensión de una sal formada a partir de los principios activos tramadol y diclofenaco.
2. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 1, caracterizadas porque al menos el 95% de las partículas de sal suspendidas presentan un diámetro de partícula en un intervalo \leq 50 \mum, preferentemente en un intervalo \leq 30 \mum, en particular en un intervalo \leq 5 \mum.
3. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 1 o 2, caracterizadas porque el volumen de la forma de administración a ser aplicado es \leq 5 ml, preferentemente \leq 4 ml, en particular \leq 2 ml.
4. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el medio de suspensión es un medio de suspensión hidrófobo fisiológicamente aceptable.
5. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 4, caracterizadas porque como medio de suspensión hidrófobo está presente un aceite sintético, semisintético o natural, o una mezcla de al menos dos de los aceites citados anteriormente.
6. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 5, caracterizadas porque como aceite contienen triglicéridos de cadena media con una cadena C_{8} a C_{10} de longitud en la parte ácido carboxílico, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de cardo o los aceites hidrogenados correspondientes o una mezcla de al menos dos de los compuestos citados anteriormente, preferentemente aceite de ricino, opcionalmente en combinación con antioxidantes fisiológicos aceptables, preferentemente tocoferoles y/o ésteres de tocoferol, hidroxianisol butilado y/o hidroxitolueno butilado.
7. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el medio de suspensión es un medio de suspensión hidrófilo fisiológicamente aceptable.
8. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 7, caracterizadas porque el medio de suspensión hidrófilo está basado en agua.
9. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque, como otras sustancias adyuvantes fisiológicamente aceptables, están presentes sustancias reguladoras del pH, sustancias para ajustar la osmolalidad, compuestos tensioactivos, sustancias reguladoras de la viscosidad, sustancias peptizantes, sustancias tampón, agentes conservantes o una mezcla de al menos dos representantes de las diferentes clases de sustancias reguladoras citadas anteriormente o de al menos dos representantes de una misma clase de sustancias reguladoras.
10. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 9, caracterizadas porque como sustancias tensioactivas están presentes polialquilenglicoles, fosfolípidos, éteres o ésteres de alcoholes o de ácidos grasos saturados o insaturados con polialquilenglicoles, polisorbatos o mezclas de al menos dos representantes de las diferentes clases de compuestos citadas anteriormente o al menos de dos representantes de una clase de sustancias reguladoras.
11. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polialquilenglicoles están presentes polietilenglicoles, polipropilenglicoles, óxido de etileno, copolímeros en bloque de óxido de propileno o mezclas de al menos dos de estos polialquilenglicoles.
12. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 10 u 11, caracterizadas porque están presentes éteres o ésteres de alcoholes o ácidos grasos saturados o insaturados con polietilenglicoles y/o polipropilenglicoles.
13. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizadas porque como polisorbatos están presentes mono-, di- o tri-ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados y de sorbitol y/o de su anhídrido, que pueden presentar hasta 20 moles de unidades óxido de etileno por mol de sorbitol o de anhídrido, o mezclas de al menos dos de estos polisorbatos.
14. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 13, caracterizadas porque como ácido graso está presente ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico o ácido esteárico.
15. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 13 o 14, caracterizadas porque como polisorbato está presente monolaurato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monolaurato de sorbitol polietoxilado con 4 unidades de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monoestearato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monoestearato de sorbitol polietoxilado con 4 unidades de óxido de etileno, triestearato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monooleato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno, monooleato de sorbitol polietoxilado con 5 unidades de óxido de etileno o trioleato de sorbitol polietoxilado con 20 unidades de óxido de etileno o una mezcla de al menos dos de los compuestos citados anteriormente.
16. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 9 a 15, caracterizadas porque como sustancias reguladoras para el ajuste de la osmolalidad están presentes sales inorgánicas, azúcares, alcoholes de azúcares o polialquilenglicoles solubles en agua fisiológicamente aceptables, o mezclas de al menos dos representantes de las diferentes clases de sustancias reguladoras citadas anteriormente o de al menos dos representantes de una clase de sustancias reguladoras.
17. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 16, caracterizadas porque la sal inorgánica es una sal de un metal alcalino, preferentemente cloruro sódico.
18. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 16 o 17, caracterizadas porque el azúcar es sacarosa y/o dextrosa.
19. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizadas porque el alcohol de azúcar es manitol.
20. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizadas porque los polialquilenglicoles son polietilenglicoles, preferentemente polietilenglicoles con un peso molecular de 1.000 a 8.000 g/mol, en particular polietilenglicoles con un peso molecular de 2.500 a 5.000 g/mol.
21. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 9 a 20, caracterizadas porque como agente conservante está presente 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanol, alcohol feniletílico, ácido sórbico, alcohol bencílico, cloruro de alquilbencildimetilamonio con una cadena de longitud C_{8} a C_{18} en la parte alquilo, m-cresol, 4-hidroxialquilbenzoatos o una mezcla de dos o más de estos agentes conservantes citados.
22. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 21, caracterizadas porque el 4-hidroxialquilbenzoato es 4-hidroximetilbenzoato y/o 4-hidroxipropilbenzoato.
23. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 9 a 22, caracterizadas porque el medio de suspensión es agua, que contiene
a)
de un 0,001 a un 1% en peso, preferentemente de un 0,0015 a un 0,1% en peso, en particular de un 0,005 a un 0,015% en peso de compuestos tensioactivos fisiológicamente aceptables, preferentemente polisorbatos,
b1)
de un 3 a un 10% en peso de al menos una sustancia reguladora de la osmolalidad fisiológicamente aceptable seleccionada de entre el grupo de monosacáridos, oligosacáridos y acoholes de azúcares, o
b2)
una mezcla de al menos una de las sustancias reguladoras de la osmolalidad citadas en b1) en cantidades de un 0,5 a un 5% en peso y de polietilenglicoles en cantidades de un 10 a un 20% en peso
en cada caso porcentajes con respecto al total del medio de suspensión incluyendo los componentes a) y b1) o a) y b2).
24. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 23, caracterizadas porque como polisorbato del componente a) está presente sorbitol y/o su anhídrido, monoesterificado con ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico o ácido esteárico y eterificado con polietilenglicol, preferentemente con polietilenglicol, con un peso molecular de 1.000 a 6.000 g/mol, en particular de 2.500 a 5.000 g/mol.
25. Formas de administración aplicables por vía parenteral según la reivindicación 23 o 24, caracterizadas porque como sustancia reguladora de la osmolalidad del componente b1) está presente sacarosa y/o manitol.
26. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizadas porque los polietilenglicoles del componente b2) presentan un peso molecular de 1.000 a 6.000 g/mol, preferentemente de 2.500 a 5.000 g/mol.
27. Formas de administración aplicables por vía parenteral según una de las reivindicaciones 1 a 26 para la aplicación subcutánea o intramuscular.
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