ES2637072T3

ES2637072T3 - Formulación parenteral de antibióticos macrólidos

Info

Publication number: ES2637072T3
Application number: ES11754115.1T
Authority: ES
Inventors: David E. Pereira; Prabhavathi Fernandes
Original assignee: Cempra Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cempra Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-03-10
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2017-10-10
Anticipated expiration: 2031-03-10
Also published as: EP2544537A4; DK2544537T3; JP2013522229A; AU2011224238B2; US20130045937A1; PL2544537T3; WO2011112864A1; US20190054059A1; CN102811616A; JP5890785B2; CN109091489A; AU2011224238A1; EP2544537A1; CA2792616A1; SI2544537T1; US20200276150A1; EP2544537B1

Abstract

Una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende solitromicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un agente acidificante que comprende un ácido tartárico o ácido cítrico, o una combinación de los mismos; donde la composición es capaz de reconstitución en uno o más diluyentes acuosos.

Description

Formulación parenteral de antibióticos macrólidos

5 CAMPO TÉCNICO

La invención descrita en la presente memoria descriptiva se refiere a composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral de antibióticos macrólidos, tales como antibióticos que contienen triazol y f1uorocetólidos. La invención descrita en la presente memoria descriptiva también se refiere a procedimientos para

10 su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, protozoarias, y otras

ANTECEDENTES Y RESUMEN DE LA INVENCiÓN

Los antibióticos macrólidos, caracterizados por un gran anillo de lactona al que están unidos uno o más

15 desoxiazúcares, habitualmente cladinosa y desosamina, soo fármacos antimicrobianos que son activos contra cocos gram positivos aerobios y anaerobios y se prescriben para el tratamiento de una serie de infecciones, incluyendo infecciones de las vias respiratorias y de tejidos blandos. Los macrólidos, que pertenecen a la clase de policétidos de productos naturales, la función mediante la unión reversible a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, bloqueando la síntesis de proteínas e impidiendo el crecimiento y la reproducción bacterianas Aunque esta acción es

20 principalmente bacteriostática, ciertos macrólidos que contienen triazol fluorocetólidos son bactericidas. otros macrólidos pueden ser bactericidas a concentraciones más altas

Los cetólidos, que son derivados semi-sintéticos del macrólido de 14 miembros eritromicina A, pertenecen a la clase de fármacos usados para tratar infecciones de las vías respiratorias. Estos fármacos son eficaces contra bacterias 25 resistentes a macrólidos debido a su capacidad para unirse a dos sitios en el ribosoma bacteriano. Aún asi, puede producirse resistencia bacteriana adquirida a macrólídos, tal como mediante metilación postranscripcional del ribosoma bacteriano 23S. Esta resistencia da como resultado resistencia cruzada a macr61idos, lincosamidas y estreptograminas. Aunque es raro, la resistencia adquirida puede también resultar de la producción de enzimas inactivadoras de fármacos tales como esterasas o quinasas, asi como la producción de proteinas de flujo de salida

30 dependientes de ATP activas que los transportan macrólidos fuera de la célula. Una fracción significativa de neumococos son resistentes a los antibióticos actualmente disponibles

La eritromicina y los derivados semi-sintéticos azitromieina y elaritromicina están entre los antibióticos macrólidos comercializados. La telitromicina y la cetromicina pertenecen al grupo de cetólidos de antibióticos. La administración 35 oral se ha conseguido para muchos macr61idos y cetólidos, incluyendo eritromicina, claritromicina, telitromicina y azitromicina. Sin embargo, la administración parenteral oorrespoodiente, tal como administración intravenosa (IV) e intramuscular (1M) de macrólidos y cetólidos coooeidos, especialmente macrólidos aprobados tales como eritromicina, claritromicina, telitromicina y azitromicina, ha estado dificultada por dolor farmacológico en el momento de la administración, la observación de prolongación del intervalo aT, hepatoxicidad, inflamación, y otros 40 acontecimientos adversos. Por ejemplo, se ha notificado que la eritromicina, la cla ritromicina y la azitromicina causan dolor cuando se administran por vía parenteral, causando limitaciones en su uso, problemas con el cumplimiento terapéutico del paciente, y otras desventajas. Además, se ha notificado que la claritromicina y la telitromicina dan como resultado una inaceptable prolongación del intervalo aT cuando se administran por vía parenteral. Sin desear quedar ligados por la teoria, se cree en la presente memoria descriptiva que el comportamiento farmacocinético (PK)

45 y/o farmacodinámico (PD) asociado con la administración parenteral de macrólidos aprobados causa y/o exacerba uno o ambos de estos acontecimientos adversos. Ademas, pero sin estar ligados por la teoria, se cree en la presente memoria descriptiva que la distribución tisular preferencial notificada de macrólidos administrados por vía parenteral a tejido cardiaco también puede causar y/o exacerbar la prolongación del intervalo QT.

50 Actualmente, solamente la claritromicina, y la azitromicina, dos macr61idos, están aprobados para administración intravenosa (IV) fuera de los Estados Unidos, donde solamente la azitromicina está aprobada en los Estados Unidos. Actualmente, no hay cetólidos aprobados para administración parenteral en ningún lugar del mundo. Incluso aunque aprobado, el uso de claritromicina y az:itromicina administradas IV puede estar fuertemente limitado debido a las anteriores observaciones de acontecimientos adversos. Por consiguiente, existe una necesidad de formulaciones

55 parenterales alternativas de macrólidos, especialmente eetólidos para abordar los siempre presentes problemas de resistencia actual y en desarrollo, y procedimientos para usar dichas formulaciones parenterales en el tratamiento de infecciones bacterianas, protozoarias y otras. En la presente memoria descriptiva se proporcionan composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral de antibióticos que contienen triazol y fluorocetólídos, tales como CEM-101 y compuestos relacionados, así como procedimientos para su uso en el tratamiento de

60 infecciones bacterianas, protozoarias y otras Se ha descubierto en la presente memoria descriptiva que los antibióticos que contienen triazol y fluorocetólidos, tales como CEM-101 y compuestos relacionados, pueden estar formulados para administración parenteral, incluyendo administración IV e 1M. Se ha descubierto también en la presente memoria descriptiva que los

5 antibióticos que contienen triazol y ftuorocetólidos, tales como CEM-1D1 y compuestos relacionados, no causan dolor farmacológico en el momento de la inyección. Además, se ha descubierto en la presente memoria descriptiva que los antibióticos que contienen triazol y fluorocetólidos, tales como CEM-101 y compuestos relacionados, no se acumulan en el tejido cardiaco, y no causan prolongación del intervalo QT

10 En la solicitud de patente intemacional, número de publicación WO 2004f080391 , se divulga una familia de antibióticos que contienen triazol y ftuorocetólidos Son ilustrativos de esos antibióticos compuestos de la fórmula·

QR 'O

'::¡Y

o

15 Y sales, hidratos, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde

R1Q es hidrógeno o acilo; X es H; e Y es OR7; donde R7 es un monosacárido o disacárido, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, o C(O)NRaRg, donde Ra y Rg se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste

20 en hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoílo; o X e Y se toman conjuntamente con el carbono al que se fijan para formar carbonilo; V es C(O), q=NR11), CH(NR12, Ru), o N(R 14)CH2, donde N(R14) está unido al carbono C-10 del compuesto; donde R11 es hidroxi o alcoxi, R12 y R,3 se seleccionan, cada uno, independientemente de

25 entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido y carbamoílo; R'4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, dimetilaminoalquilo, acilo, sulfonilo, ureido o carbamoílo; W es H, F, CI, Br, I u OH;

30 A es CH 2, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)2, S(O)2NH, C(O)NHS(O)2; B es (CH 2)n donde n es un número entero comprendido entre O y 10, o B es una cadena de carbonos insaturada de 2-10 carbonos; y C es hidrógeno, hidroxi, alquilo, aralquilo, alquilarilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilo, aciloxi, sulfon ilo, ureido o carbamoílo, cada uno de los cuales está opcionalmente

35 sustituido.

Ilustrativo adicionalmente de esos compuestos es CEM-1 01 , Número de registro de resúmenes quimicos 760981-837, Y que tiene la siguiente estructura:

o

y sales, hidratos, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables

5 DESCRIPCiÓN DETALLADA

CEM-101 y compuestos relacionados son macrólidos muy potentes que conservan actividad contra cepas resistentes a fármacos, incluyendo actividad potente contra S. pneumoniae, que también tienen un espectro extendido de actividad contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirido en comunidad (CAMRSA), 10 enterococci, M. avium, y que muestran eficacia en modelos animales de malaria. También son activos contra bacterias atípicas, tales como Legionella, Mycoplasma y Ureaplasma, y contra gonococos y otros organismos que causan infecciones de las vías genitourinarias. De forma ilustrativa, CEM-101 es 8-16 veces más potente que la azitromicina y es activo contra cepas resistentes a azitromicina. Sin estar ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva que la actividad de CEM-101 y compuestos relacionados contra cepas resistentes puede ser

15 impulsada por su capacidad para unirse a tres sitios en el ribosoma bacteriano, en comparación con uno o dos sitios para macrólidos disponibles actualmente Se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende CEM-101 (solitromicina) o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo; y un agente acidificante que comprende un ácido tartárico o ácido cítrico, o una combinación de los mismos; donde la composición es capaz de reconstitución en uno o más diluyentes acuosos

20 También se proporciona una composición farmacéutica liofilizada, adaptada para dilución a una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende CEM-101 (solitromicina) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un agente acidificante que comprende un ácido tartárico o ácido cítrico, o una combinación de los mismos, un agente alcalinizante, y al menos un excipiente adicional

25 El compuesto antibiótico CEM-101 o un compuesto relacionado tal como se ha descrito anteriormente puede prepararse tal como se describe en los documentos WO 2004/080391 o WO 20091055557, o mediante un procedimiento análogo a uno de los procedimientos descritos o conocidos.

30 En otra realizaciÓfl, el compuesto es CEM-101, o una o más sales farmacéutica mente aceptables del mismo.

En otra realizaciÓfl, la composición es una donde los excipientes incluyen, aunque sin limitarse a, manitol, sacarosa, glicina, y combinaciones de los mismos. El agente acidificante es ácido cítrico, ylo un ácido tartárico, o una combinación de los mismos. En otra realización, el agente acidificante es un ácido tartárico, tal como ácido L

35 tartárico.

En otra realización de la composición, la concentración del agente acidificante es de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 70 mM. En otra realización de la composición, la concentración del agente acidificante es de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 60 mM. En una realización adicional de la composición, la

40 concentración del agente acidificante es de aproximadamente 60 mM. En otra realización de la composición, la relación de CEM-101 o compuesto relacionado respecto al agente acidificante está en el intervalo de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 2:1 En otra realización de la composición, la relación de CEM-101 o compuesto relacionado respecto al agente acidificante está en el intervalo de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 5:1 En cada una de las realizaciones anteriores, la composición puede usarse como el concentrado descrito en la presente memoria descriptiva, o como altemativa, puede usarse como una forma seca de la composición, tal como un polvo liofilizado, secado por congelaciórJ o secado por pulverización.

Otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (aproximadamente el 5%), ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente el 0,6%), hidróxido sódico (aproximadamente el 0,05%), yagua para inyección (hasta el 100%). Otra realización de la composición en la presente memoria 10 descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), y agua para inyección (hasta el 100%). En una variación, la composición es un concentrado que se administra, o como alternativa que es adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo

o sólido seco adaptable para reconstitución como un concentrado que se administra, o como alternativa que es

15 adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución en un diluyente para administraciórJ

Otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 20 (aproximadamente el 5%), ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente el 0,6%), hidróxido sódico (aproximadamente el 0,05%), 1-tioglicerol (aproximadamente el 0,5%), yagua para inyección (hasta el 100%). Una realización adicional de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), 1-tioglicerol (0,50%), yagua para inyección (hasta el 100%). En una variación, la

25 composición es un concentrado que se administra, o como alternativa que es adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución como un concentrado que se administra, o como alternativa que es adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución en un diluyente para administración

En otra rea lización de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (aproximadamente el 5%), ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente el 0,6%), hidróxido sódico (aproximadamente el 0,05%), manitol (aproximadamente el 3-20%), yagua para inyección (hasta el 100%). Otra realización de la 35 composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), manitol (5,0%), yagua para inyección (hasta el 100%). Otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico 40 (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), manitol (10%), yagua para inyección (hasta el 100%). En una variación, la composición es un concentrado que se administra, o como altemativa que es adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución como un concentrado que se administra, o como alternativa que es adaptable para diluciórJ antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución en un diluyente para

45 administración.

En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (aproximadamente el 5%), ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente el 0,6%), hidróxido sódico (aproximadamente el 50 0,05%), manitol (aproximadamente el 3-20%), 1-tioglicerol (aproximadamente el 0,5%), yagua para inyección (hasta el 100%). Una realización adicional de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), manitol (5,0%), 1-tioglicerol (0,50%), y agua para inyecciórJ (hasta el 100%). Una realización adicional de la composición en la presente memoria 55 descriptiva es una que comprende en porcentaje en peso a peso o peso a volumen, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-101 (5,0%), ácido L-(+)-tartárico (0,58%), hidróxido sódico (0,046%), manitol (10%), 1-tioglicerol (0,50%), yagua para inyección (hasta el 100%). En una variación, la composición es un concentrado que se administra, o como alternativa que es adaptable para dilución antes de la administración. En otra variación, la composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución como un concentrado que 60 se administra, o como alternativa que es adaptable para dilución antes de la administración En otra variación, la

composición es un residuo o sólido seco adaptable para reconstitución en un diluyente para administración.

En otra realización, la composición en la presente memOfia descriptiva una que comprende aproximadamente 50 mg/ml de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva tal como CEM-1 01 , aproximadamente 50,

5 aproximadamente 100 o aproximadamente 200 mgfm l de uno o más excipientes, donde los excipientes se seleccionan de entre manitol, glicina, sacarosa y combinaciones de los mismos, aproximadamente 6 mgfml de un ácido tartárico, tal como ácido L-(+}-tartárico, aproximadamente 0,5 mgfm l de hidróxido sódico, yagua estéril para inyección. En una variación, el volumen total es 1 mi, 2 mi, 4 mi, 8 mi o 16 mi

10 En cada una de las realizaciones anteriores, pueden prepararse formulaciones liofi lizadas. Las formulaciones liofilizadas pueden reconstituirse, tal como mediante disolución, en cualquiera de una amplia variedad de soluciones IV para administración, incluyendo aunque sin limitarse a SWFI, PBS, tal como PBS fisiológico, solución salina, tal como solución salina fisiológica, NaCI1 N, NaCI 0,5 N, Y similares, D5W, solución de Ringer, y similares

15 Otra realizaciórJ de la composición es uno que comprende además un agente alcalinizante. En una realización, el agente alcalinizante es hidróxido sódico. En una realización, el pH de la composición no es menor de 2,5. En otra realización, el pH de la composición está entre aproximadamente 3,7 y aproximadamente 4,4. En una realización adicional, el pH de la composición está entre aproximadamente 3,8 y aproximadamente 4,2. En una realización adicional, el pH de la composición es de aproximadamente 4. Debe entenderse que la cantidad relativa de agente

20 alcalinizante puede depender de la cantidad de agente acidificante, o relación de CEM-101 o compuesto relacionado respecto al agente acidificante

Una realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una donde la concentración de CEM-101 es al menos aproximadamente 5 mg/ml. En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es

25 una donde la concentración de CEM-101 es al menos aproximadamente 10 mgfml. En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una donde la concentración de CEM-101 es al menos aproximadamente 25 mg/ml. En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una donde la concentración de CEM-101 es al menos aproximadamente 30 mgfml. Olra realización de la composición en la presente memoria descriptiva es una donde la concentración de CEM-101 es al menos aproximadamente 50 mg/ml

30 Una realización adicional de la composición en la presente memoria descriptiva es una donde la concentración de CEM-101 es aproximadamente 50 mgfml. En olra realización de la composición en la presente memoria descriptiva, la concentración de CEM-101 o compuesto relacionado es menor de aproximadamente 100 mg/ml .

En una realización de la composición en la presente memoria descriptiva, la solubilidad saturada de CEM-101 es al

35 menos aproximadamente 50 mgfml. En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva, la solubilidad saturada de CEM-101 es al menos aproximadamente 80 mgfm l. En otra realización de la composición en la presente memoria descriptiva, la concentración de CEM-101 o compuesto relacionado es menor de aproximadamente 100 mgfml

40 Una realización adicional de la composición en la presente memoria descriptiva es una que comprende además un antioxidante yfo un agente quelante. En una realización, el agente quelante es EDTA. En una realización, el antioxidante es 1-tioglicerol (también llamado monotioglicerol o MTG). En una realización, la concentración del antioxidante es de aproximadamente 5 mgfml.

45 Debe entenderse que, en cada caso, las composiciones anteriores pueden expresarse, como alternativa, en un porcentaje peso a peso.

Ejemplos de preparaciones de dichas composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-101 se proporcionan a continuación en los ejemplos

50 En una realización, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva se administra directamente. En olra realización, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva se adminislra después de dilución adicional. En olra realización, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva se administra después de redisolución adicional, reconstitución yfo resuspens ión.

55 Una realización adicional es una unidad de dosificación farmacéutica de dosis única o dosis múltiples que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral tal como se describe en la presente memoria descriptiva. En una rea lización, la unidad de dosificación es una ampolla, un vial, una jeringa precargada o una bolsa. En una realización, la unidad de dosificación es una

60 unidad de dosis única En otra realización, la unidad de dosificación es una unidad de dosis múltiples Una realización adicional es un proceso para preparar composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral tal como se describe en la presente memoria descriptiva, que comprende disolver las cantidades requeridas de ácido tartárico e hidróxido sódico en aproximadamente el 50-80% del agua

5 pa ra inyección requerida, para formar una primera solución, disolver la cantidad requerida de 1-tioglicerol en la solución anterior para formar una solución adicional, disolver la cantidad requerida de CEM-101 en la solución anterior, añadiendo opcionalmente más del agua para inyección, y enrasar la solución al volumen final con agua para inyección

En cada una de las anteriores, una o más etapas se realizan opcionalmente en una atmósfera inerte, tal como nitrógeno ylo argón. En cada una de las anteriores, una o más etapas se realizan opcionalmente usando agua para inyección que está burbujeada con nitrógeno ylo burbujeada con argón. En otra realización, los procesos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen la etapa de burbujeo con nitrógeno ylo purga con nitrógeno

En otra realización, los procesos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen la etapa de esterilizar la formulación. La esterilización puede conseguirse mediante cualquier etapas de proceso convencional, induyendo aunque sin limitación, mediante autodavado (esterilización terminal), tal como a una temperatura de aproximadamente 100 oC a aproximadamente 125°C, o a aproximadamente 121°C, mediante filtración, tal como

20 filtración usando un filtro de membrana SUPOR (0,2 IJm) -Polietersulfona hidrófila, filtro de membrana DURAPORE (0,22 IJm) -Fluoruro de polivinilideno (hidrófilo), filtro de membrana NYLON (0,2 IJm) -Nylon hidrófilo, y similares

En otra realización, las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son sólidos que pueden redisolverse, reconstituirse, o resuspenderse de otro modo antes del uso para preparar composiciones para 25 administración parenteral. De forma ilustrativa, el sólido es un material en polvo, semicristalino o cristalino preparado mediante liofilización, secado por congelación, secado por pulverización y similares. Los sólidos incluyen CEM-l0l y/o compuestos relacionados, incluyendo f1uorocetólidos, macrólidos que contienen triazol, cetólidos que contienen triazol, y ftuorocetólidos que contienen triazol, y opcionalmente uno o más gantes acidificantes, agentes alcalinizantes, ylo excipientes, tales como uno o más agentes f()(madores de volumen. En la presente memoria 30 descriptiva se aprecia que los sólidos pueden prepararse a partir de las soluciones de CEM-101 ylo compuestos relacionados, agentes acidificantes y diluyentes. Se aprecia además que los sólidos pueden prepararse a partir de las soluciones de CEM-101 ylo compuestos relacionados, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes y diluyentes. Se aprecia además que los sólidos pueden prepararse a partir de las soluciones de CEM-101 ylo compuestos relacionados, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, agentes formadores de volumen y diluyentes. Sin desear

35 quedar ligados por la teoría, se cree en el presente documento que el uno o más agentes formadores de volumen pueden contribuir al menos parcialmente a las características del sólido resultante que posibilitan rápidas redisolución, reconstitución o resuspensión. Sin desear quedar ligados por la teoria, se entiende en la presente memoria descriptiva que los excipientes pueden contribuir a la osmolalidad fisiológicamente aceptable de las formulaciones

40 En otra realización, las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva incluyen un agente formador de volumen. Los agentes formadores de volumen ilustrativos incluyen azúcares o carbohidratos, tales como manitol, sacarosa, y similares, aminoácidos, tales como glicina, y similares, y combinaciones de los mismos. En otra realización de la composición, la relación de agente formador de volumen respecto al CEM-l0l o compuesto

45 relacionado está en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1. En otra realización de la composición, la relación de agente formador de volumen respecto al CEM-101 o compuesto relacionado está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1. En otra realización de la composición, la relación de agente formador de volumen respecto al CEM-1 O1 o compuesto relacionado está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1

50 Otra realización es una composición farmacéutica liofilizada, adaptada para dilución para dar una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende CEM-l0l o un compuesto relacionado, un agente acidificante, un agente alcalinizante, y al menos un excipiente adicional. Entre otros, el excipiente puede funcionar como un agente formador de volumen, un agente de ajuste de la tonicidad, un agente estabilizante, un tampón, un

55 antioxidante ylo un crioprotector.

En una realización de la composición liofilizada, el agente acidificante es ácido ascórbico, ácido cítrico o un ácido tartárico. En otra realización, el agente acidificante es ácido L-tartárico. En una realización, el ácido L-tartárico está presente a una relación respecto al CEM-101 o un compuesto relacionado en el intervalo de aproximadamente

60 0,01:1 a aproximadamente 0,5:1 En una realización de la composición liofilizada, el agente alcalinizante es hidróxido sódico

Una realización de la composición liofilizada comprende el excipiente glicina, sacarosa o manitol, o un agente

5 formador de volumen relacionado_ En olra realización, el agente fonnador de volumen, tal como manitol, está presente a una relación respecto al CEM-101 o un compuesto relacionado en el intervalo de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 5:1. En otra realización, el agente formador de volumen es manitol presente a una relación respecto al CEM-101 o un compuesto relacionado en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1 En otra realización, el agente formador de volumen es glicina presente a una relación respecto al CEM-101 o un

10 compuesto relacionado en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1 En olra realización, el agente formador de volumen es sacarosa presente a una relación respecto al CEM-101 o un compuesto relaciooado en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1 .

En otra realización, las composiciones incluyen un agente estabilizante Los agentes estabilizantes ilustrativos

15 incluyen antioxidantes, agentes quelantes, y similares, tales como, aunque sin limitación, ácido ascórbico, cisteína, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), glutatión, 1-tioglicerol, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, y similares Concenlraciones ilustrativas de estabilizantes, incluyendo antioxidantes incluyen, aunque sin limitación, el 0,05%, el 0,15%, el 0,25%, el 0,5% y el 1,0%, y similares. Los niveles ilustrativos de antioxidantes excluyendo EDTA incluyen, aunque sin limitación, el 0,25%, el 0,5% yel 1,0%, y similares. Los niveles ilustrativos de EDTA incluyen, aunque sin

20 limitación, el 0,05%, el 0,15% y el 0,25%

Una realización adicional comprende una unidad de dosificación farmacéutica de dosis única o dosis múltiples que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica liofilizada tal como se describe en la presente memoria descriptiva. En una realización, la unidad de dosificación es una ampolla o un vial. En una

25 realización, la unidad de dosificación es una unidad de dosis única En una realización, la unidad de dosificación es una unidad de dosis múltiples

Una realización adicional comprende un kit, que comprende una unidad de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica mente efectiva de una composición liofilizada tal como se describe en la presente memoria 30 descriptiva, y que opcionalmente comprende además un vehículo para dilución de la composición farmacéutica. En otro aspecto, el kit puede incluir instrucciones de uso_En un kit ilustrativo, el CEM-101 o compuesto relacionado está presente como un concentrado de dosis única o de dosis múltiples. Se aprecia que el concentrado puede administrarse directamente, o como alternativa se diluye adicionalmente en un diluyente para administración, tal como una bolsa IV de 500 mi que contiene un soporte adecuado, tal como solución salina 0,5 N o 1 N, D5W,

35 solución de Ringer, PBS, y similares, tal como se describe en la presente memoria descriptiva.

En otro kit ilustrativo, el CEM-101 o compuesto relacionado está presente como un sólido de dosis única o de dosis múltiples_ En una variación, el kit también incluye una solución de reconstitución_ Se aprecia que la soluciÓfl de reconstitución puede ser para el fin de preparar un concentrado que se administra directamente, o como alternativa

40 se diluye adicionalmente en un diluyente para administración, tal como una bolsa lV de 500 mi que contiene un soporte adecuado, tal como solución salina 0,5 N o 1 N, D5W, solución de Ringer, PBS, y similares, tal como se describe en la presente memoria descriptiva

Se entenderá que, en la descripción y las reivindicaciones en la presente memoria descriptiva, que CEM-101, que es

45 básico, y compuestos relacionados, que son básicos, estarán presentes en forma protonada en soluciones que contienen un ácido. Por consiguiente, CEM-101 y compuestos relacionados, indican no solamente la base libre, sino también la forma protonada en el contexto de una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral. Se entenderá que el agente acidificante y el agente acalinizante tal como se describe en la presente memoria descriptiva, cuando se usan juntos en un sistema acuoso, forman un agente tamponante, y pueden

50 indicarse, como alternativa, como tal, por ejemplo como un tampón de ácido L-tartáricolNaOH, tampón de ácido cítrico/NaOH, y similares.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que opcionalmente está ramificada. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" y 55 "alquinilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que opcionalmente está ramificada, e incluye al menos un doble enlace o un triple enlace, respectivamente. Se entenderá que el alquinilo puede incluir también uno o más dobles enlaces _Debe entenderse, además, que en ciertas realizaciones, el alquilo es ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C,-C24, C,-C'2, C,-Ca, C,-Ca y C,-C4. Debe entenderse, además, que en ciertas realizaciones, el alquenilo y/o alquinilo pueden ser, cada uno, ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C260 C24, C2-C'2, C2-Ca, C2-Ca y C2-C4_ En la presente memoria descriptiva se observará que los grupos alquilo,

alqueni lo y/o alquinilo más cortos pueden añadir menos lipotilia al compuesto y en consecuencia tendrán un comportamiento farmacocinético diferente. Los grupos alquilo ilustrativos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término ~cicloalquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que opcionalmente está ramificada, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Se entenderá que el dcloalquilalquilo es un subconjunto de cicloalquilo. Se entenderá que cicloalquilo puede ser policíclico. Los cicloalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, 10 ciclopentilet-2-ilo, adamantilo y similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término ~cicloalquenilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que opcionalmente está ramificada, e incluye al menos un doble enlace, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Se entenderá que el uno o más dobles enlaces pueden estar en la porción clclica de cicloalquenilo y/o en la porción no cíclica de cicloalquenilo. Se entenderá que el cicloalquenilalquilo y el cicloalquilalquenilo son cada uno subconjuntos del cicloalquenilo. Se 15 entenderá que cicloalquilo puede ser policíclico. Los cicloalquenilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexileten-2-ilo, cicloheptenilpropenilo y similares. Debe entenderse, además, que la cadena que forma cicloalquilo y/o cicloalquenilo es ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C3-C 24, C3-C'2, C3-Ce, C3C6 y Cs-Ce. En la presente memoria descriptiva se observa que las cadenas de alquilo y/o alquenilo más cortas que forman cicloalquilo y/o cicloalquenilo, respectivamente, pueden añadir menos lipofilia al compuesto y en

20 consecuencia tendrán un comportamiento farmacocinético diferente

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroalquilo" incluye una cadena de átomos que incluye carbono y al menos un heteroátomo, y opcionalmente está ramificada. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos incluyen también fósforo y selenio

25 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloheteroalquilo~ que incluye heterociclilo y heterocíclo, íncluye una cadena de átomos que íncluyen carbono y al menos un heteroátomo, tal como heteroalquilo, y opcionalmente está ramificada, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos incluyen también fósforo y selenio Los cicloheteroalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo,

30 tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, quinuclidinilo y similares.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" incluye grupos carbocíclicos aromáticos monociclicos y policíclicos, cada de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos carbocídicos aromáticos ilustrativos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naflilo y

35 similares. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término ~heteroarilo~ incluye grupos heterocídicos aromáticos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, tetracinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo y similares

40 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "amino" incluye el grupo NH2, alquilamino, y dialquilamino, donde los dos grupos alquilo en el dialquilamino pueden ser iguales o diferentes, es decir, alquilalquilamino. De forma ilustrativa, amino incluye metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino y similares. Además, se entenderá que cuando el amino modifica o es modificado por otro término, como aminoalquilo, o

45 acilamino, las variaciones anteriores del término amino están incluidas en el mismo. De forma ilustrativa, aminoalquilo incluye H2N-alquilo, metilaminoalquilo, etilaminoalquilo, dimetilaminoalquilo, metiletilaminoalquilo y similares. De forma ilustrativa, acilamino incluye acilmetilamino, aciletilamino y similares

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término ~amino y derivados del mismo" incluye amino tal

50 como se describe en la presente memoria descriptiva, y alquila mino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroarilalquinilaminoacilamino y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. El término "derivado de amino~ también incluye urea, carbamato y similares.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "hidroxi y derivados del mismo~ incluye OH, y alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroalquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqueniloxi, arilalquiniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalqueniloxi, heteroarilalquiniloxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales está

60 opcionalmente sustituido El término "derivado de hidroxi" también incluye carbamato y similares Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tio y derivados del mismo" incluye SH, yalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, cidoheteroalquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, arilalquiniltio, heteroariltio,

5 heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido_El término "derivado de tio" también incluye tiocarbamato y similares

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el térmillO "acilo" incluye formilo, y alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquenilcarbonilo, heteroalquinilcarbonilo,

10 cidoalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cicloheteroalquenilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquinilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, heteroarilalquenilcarbonilo, heteroarilalquinilcarbonilo, acilcarbonilo y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido

15 Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbonilo y derivados del mismo" incluye el grupo C(O), C(S), C(NH) y derivados amino sustituidos del mismo

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sulfonilo o un derivado del mismo" incluye S03H y sales del mismo, y ésteres y amidas del mismo.

20 El término "opcionalmente sustituido" tal como se usa en la presente memoria descriptiva incluye la sustitución de átomos de hidrógeno por otros grupos funcionales en el radical que está opcionalmente sustituido. Dichos otros grupos funcionales incluyen de forma ilustrativa, pero no se limitan a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil0, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos

25 sulfónicos y derivados del mismo, ácidos carboxilicos y derivados del mismo, y similares. De forma ilustrativa, cualquiera de entre amillO, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo ylo ácido sulfónico está opcionalmente sustituido.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo

30 opcionalmente sustituido" incluyen la sustitución de átomos de hidrógeno por otros grupos funcionales en el arilo o hereoaril0 que está opcionalmente sustituido. Dichos otros grupos funcionales incluyen de forma ilustrativa, pero no se limitan a, amino, hidroxi, halo, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados del mismo, ácidos carboxilicos y derivados del mismo, y similares. De fOOlla ilustrativa, cualquiera de entre ami no, hidroxi, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, y/o ácido

35 sulfónico está opcionalmente sustituido.

Los sustituyentes ilustrativos incluyen, aunque no se limitan a, un radical -{CH2)xZx, donde x es un número entero de 0-6 y ZX se selecciona de entre halógeno, hidroxi, alcanoiloxi, incluyendo Cl-Cs alcanoiloxi, aroiloxi opcionalmente sustituido, alquilo, incluyendo alquilo Cl-Ce, alcoxi, incluyendo alcoxi Cl-Ce, cicloalquilo, incluyendo cicloalquilo C340 Ca, cicloalcoxi, incluyendo cidoalcoxi C3-Ca, alquenilo, incluyendo alquenilo C2-C e, alquinilo, incluyendo alquinilo C2-Ce, haloalquilo, incluyendo haloalquilo Cl-Ce, haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi Cl-Ce, halocicloalquilo, incluyendo halocidoalquilo C3-Ce, halocicloalcoxi, incluyendo halocicloalcoxi C3-C a, amino, alquilamino C l-Ce, (alquilo C l-Ce){alquiICl-Ce)amino, alquilcarbonilamino, N-(alquiIC l-Ce)alquilcarbonilamino, aminoalquilo, alquilamillOalquilo Cl-Ce, {alquilo Cl-Ce){alquilo Cl-Ce)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, N-{al~Uilo Cl

45 Cs)alquilcarbonilaminoalquilo, ciano y nitro; o ZX se selecciona de entre _C02R4 y CONR5Rs, donde R4, R Y RS se selecciona, cada uno independientemente en cada caso, de entre hidrógeno, alquilo C l-Ce, aril-alquilo Cl-Cs, y heteroaril-alquilo Cl-Ce

Los monosacáridos, o azúcares simples, consisten en una única unidad polihidroxi aldehido o cetona. Los

50 monosacáridos representativos incluyen, a modo de ilustración solamente, hexosas tales como D-glucosa, Dmanosa, D-xilosa, D-galactosa, L-fucosa y similares; pentosas tales como D-ribosa o D-arabinosa y cetosas tales como D-ribulosa o D-fructosa. Los disacáridos contienen dos unidades de monosacáridos unidas por un enlace glucosidico_ Los disacáridos incluyen, por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, celobiosa y similares Los oligosacáridos contienen normalmente de 2 a 10 unidades de monosacáridos unidas por enlaces glucosidicos.

El término "profármaco" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere generalmente a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como consecuencia de una o más reacciones quimicas espontáneas, reacciones quimicas catalizadas por enzimas y/o reacciones quimicas metabólicas, o una combinación de las mismas. In vivo, el profármaco actúa normalmente a 60 través de una enzima (tal como esterasas, amidasas, fosfatasas y similares), quimica biológica simple u otro proceso

in vivo para liberar o regenerar el fármaco más farmacológicamente activo. Esta activación puede producirse a través de la acción de una enzima huésped endógena o una enzima no endógena que se administra al huésped antes, después o durante la administración del profármaco. Los detalles adicionales del uso del profármaco se describen en la patente de Estados Unidos No. 5.627.165; y Pathalk y col., Enzymic protecting group techniques in

5 organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000». Se observa que el profármaco se convierte ventajosamente en el fármaco original en cuanto se alcanza el objetivo, por ejemplo el suministro dirigido, la seguridad, la estabilidad y similares, después de la rápida eliminación posterior de los restos liberados del grupo que forma el profármaco.

Los profármacos pueden prepararse a partir de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva por

10 grupos de fijación que en última instancia se escinden in vivo en uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto, tales como -OH-, -SH, -CO;2H, -NR2. Los profármacos ilustrativos incluyen pero no se limitan a ésteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo asi como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo fijado es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los ésteres ilustrativos, referidos también como ésteres activos,

15 incluyen pero no se limitan a, 1-indanilo, N-oxisuccinimida; grupos aciloxialquilo tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ~-acetoxietilo, ~-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-il0, (1-aminoetil)carboniloximetil0 y similares; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tales como etoxicarboniloximetilo, a-etoxicarboniloxietilo, ~etoxicarboniloxietilo y similares; grupos dialquilaminoalquilo, que incluyen grupos alquilo alquilamino inferior dobles, tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo y similares; grupos 2

20 (alcoxicarbonil)-2-alquenilo tales como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo, 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo y similares; y grupos lactona tales como ftalidil0, dimeloxiftalidilo y similares

Los profármacos ilustrativos adicionales contienen una fracción química, tal como un grupo amida o fósforo que actúan para aumentar la solubilidad ylo la estabilidad de los compuestos descritos en la presente memoria 25 descriptiva. Profármacos ilustrativos adicionales para grupos amino incluyen, aunque no se limitan a, alcanoílo (C3C2<I); halo-alcanollo (C 3-C2<I); alquenollo (C3-C2<I); cícloalcanollo (C4-C7); cícloalquíl(C3-CS)-alcanollo (C2-C1S); aroílo opcionalmente sustituido, tal como aroilo no sustituido o aroilo sustituido mediante de 1 a 3 sustituyentes selecionados de entre el grupo que consisten en halógeno, ciano, trinuorometanosulfoniloxi, alquilo (C l-C3) yalcoxi (Cl-Cl), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con uno o más de 1 a 3 átomos de halógeno; 30 aril-alcanoílo (C2-C16) opcionalmente sustituido y heleroaril-alcanoílo (C2-C16) opcionalmente sustituido, tales como el radical arilo o heteroarilo que está sin sustituir o sustituido mediante 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3) y alcoxi (Cl-C3), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además con de 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoílo opcionalmente sustituido que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de entre O, S Y N en el resto heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el

35 resto alcanoílo, tales como el radical heteroaril0 que está sin sustituir o sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C 1-C3) yalcoxi (Cl-Cl), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con de 1 a 3 átomos de halógeno Los grupos ilustrados son ejemplos, no exhaustivos, y pueden prepararse por procedimientos convencionales

40 Debe entenderse que los profármacos en sí pueden no poseer una actividad biológica significativa, sino que en su lugar experimentan una o más reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de las mismas después de la administración in vivo para producir el compuesto descrito en la presente memoria descriptiva que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. Sin embargo, se observa que en algunos casos, el profármaco es

45 biológicamente activo. También se observa que los profármacos pueden servir a menudo para mejorar la eficacia o la seguridad del fármaco a través de una mejora en la biodisponibilidad oral, la semivida farmacodinámica y similares. Los profármacos se refieren también a derivados de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva que incluyen grupos que simplemente enmascaran las propiedades no deseables de los fármacos o mejoran el suministro del fármaco. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente memoria descriptiva

50 pueden mostrar una propiedad no deseable que se bloquea o minimiza ventajosamente y puede convertirse en barreras farmacológicas, farmacéuticas o farmacocinéticas en la aplicación clínica del fármaco, tal como baja absorción oral del fármaco, falta de especificidad del sitio, inestabilidad química, toxicidad y baja aceptación por el paciente (gusto desagradable, mal olor, dolor en el sitio de inyección y similares), Y otros. En la presente memoria descriptiva se observa que un profármaco, u olra estrategia que use derivados reversibles, puede ser útil en la

55 optimización de la aplicación clínica de un fármaco.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "composición" se refiere generalmente a cualquier producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que proceda, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las 60 cantidades especificadas Se entenderá que las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva pueden prepararse a partir de compuestos aislados descritos en la presente memoria descriptiva o de sales, soluciones, hidratos, solvatos y otras formas de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. También se entenderá que las composiciones pueden prepararse a partir de diversas formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas, ylu otras formas morfológicas de los compuestos descritos en la presente memoria 5 descriptiva. Se entenderá también que las composiciones pueden prepararse a partir de diversos hidratos ylo solvatos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. En consecuencia, debe entenderse que dichas composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente memoria descriptiva se describen de manera que incluyan todas, o cualquier combinaciÓf'l de, las diversas formas morfológicas ylo formas de solvato o hidrato de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva. De forma ilustrativa, las composiciones 10 pueden incluir uno o más soportes, diluyentes, ylo excipientes. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o las composiciones que los contienen, pueden formularse en una cantidad terapéuticamente efectiva en cualquier forma de dosificaciÓf'l convencional apropiada para los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o las composiciones que los contienen, que incluyen dichas formulaciones, pueden administrarse por medio de una amplia diversidad de vías

15 convencionales para los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva, yen una amplia variedad de formatos de dosificación, usando procedimientos conocidos (véase en general, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21 8 ed., 2005»

El término ~cantidad terapéutica mente efectiva~ tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a esa

20 cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, un animal o un ser humano al que atiende un investigador, un veterinario, un médico u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastomo tratado. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente efectiva es aquella que puede tratar o aliviar la enfermedad o los síntomas de la enfermedad en una relación razonable de beneficiolriesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso total

25 diario de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria descriptiva puede ser decidido por el médíco responsable dentro del alcance de los criterios médícos fundados. El nível de dosís terapéuticamente efectivo para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, entre ellos el trastorno que se trata y la gravedad del trastomo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente: el tiempo de administración, la vía

30 de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos para el investigador, el veterinario, el médico u otro facultativo experto en la materia.

Se ha notificado que Jos macrólidos, tales como eritromicina, claritromicina y azitromicina causan dolor en el

35 momento de la administración parenteral. Se ha descubierto, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, que CEM-1 01 y compuestos relacionados causan poco dolor o ningún dolor en el momento de inyección en comparación con otros antibióticos macrólidos y cetólidos. Otra realización es una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-101 o un compuesto relacionado, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, que está libre de dolor o sustancialmente libre

40 de dolor en el momento de la administración parenteral.

Se ha notificado que los macrólidos, tales como clarilromicina, y especialmente otros cetólidos tales como telitromicina causan efectos sobre el intervalo OT. Además, se ha notificado que la cla ritromicina se acumulaba en el tejido cardiaco. Por consiguiente, sin desear quedar ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva 45 que dichos elevados niveles cardiacos pueden justificar los efectos sobre el intervalo OT, tales como prolongación del intervalo OT, observados con macrólidos y cetólidos. Sin desear quedar ligados por la teoría, también se cree en la presente memoria descriptiva que dichos efectos sobre el intervalo OT están exacerbados por la farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PO) asociada con la administración parenteral en comparación con la administración oral. Dichas PK y PD pueden limitar el uso de claritromicina debido al potencial para Cmax más alta de lo deseado y o 50 Tmax más temprano de lo deseado. Se ha descubierto, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, que CEM-101 y compuestos relacionados causan pocos efectos sobre el intervalo OT o ningún efecto sobre el intervalo OT en comparación con otros macrólidos, y especialmente cetólidos. Se ha descubierto, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, que CEM-101 y compuestos relacionados no muestran niveles elevados en tejido cardiaco en comparación con otros macrólidos y cetólidos. Por consiguiente, aunque sin estar

55 ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva que los bajos niveles cardiacos pueden justificar la baja o completa ausencia de efectos sobre el intervalo OT, tal como prolongación del intervalo OT.

También se ha descubierto que la administración parenteral de CEM-101 y compuestos relacionados puede ser rápida. Sin estar ligados por la teoría, se cree que otros macrólidos y cetólidos conocidos no pueden ser 60 administrados rápidamente debido a efectos adjuntos no deseados asociados con la PK de los compuestos cuando

se administran por vía parenteral en comparación con la PK después de la administración oral. Por ejemplo, se aprecia que la administración parenteral puede causar Cmax más elevada ylo Tmax más corto cuando se administran otros macrólidos y cetólidos que cuando se usan otras vías de administración, tales como vías orales. Por consiguiente, los efectos secundarios asociados con aquellos parámetros PK alterados, tales como prolongación

5 de QT, y dolor, pueden volverse más problemáticos cuando se administran por via parenteral otros macrólidos y cetólidos. Por lo tanto, otros macrólidos y cetólidos pueden administrarse necesariamente de forma más lenta en un esfuerzo por equilibrar la PK y PO asociadas con administración parenteral con efectos secundarios no deseados tales como efectos sobre el intervalo QT, dolor e inflamación

10 Sin estar ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva que el pH relativamente bajo de composiciones parenterales conocidas contribuye a, exacerba, o causa inflamación. Sin estar ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva que la administración lenta de composiciones de pH bajo puede contribuir a, exacerbar, o causar inflamación en el sitio de administración debido a la prolongada alteración del pH Por consiguiente, las actuales formulaciones parenterales de macrólidos pueden estar limitadas por o descartadas

15 por efectos secundarios inflamatorios. Se ha descubierto en la presente memoria descriptiva que la rápida infusión de composiciones parenterales reduce ylo evita respuestas inflamatorias en el paciente. Sin embargo, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, la rápida infusión de macrólidos y cetólidos actuales está descartada por otros efectos secundarios no deseados que pueden acompañar a la rápida infusión.

20 Se ha descubierto además que CEM-101 y compuestos relacionados pueden infundirse y/o administrarse rápidamente sin los efectos secundarios no deseados adjuntos, tales como dolor ylo efectos sobre el intervalo OT, ylo inflamación causada por cambios prolongados en el pH en o cerca del sitio de administración. Por consiguiente, en la presente memoria descriptiva también se describen composiciones y procedimientos adaptados para administración parenteral rápida de CEM-101 y compuestos relacionados.

Las actuales formulaciones de erítromícína y clarítromícína íncluyen ácido lactobíóníco en una relación de al menos

1:1 para superar la mala solubilidad del macrólido. Análogamente, las actuales formulaciones de azitromicina incluyen ácido cítrico en una relación de al menos 1:1 para superar la mala solubilidad del macrólido. Se ha descubierto inesperadamente que CEM-101 y compuestos relacionados pueden disolverse con cantidades relativas

30 de agentes acidificantes sustancialmente más bajas. Por ejemplo, CEM-101 y compuestos relacionados para soluciones transparentes con agentes acidificantes, tales como ácidos tartáricos, a relaciones respecto a CEM-101 de aproximadamente 1 :2, 1 :5, 1 :10 y similares.

Como otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana,

35 una infección protozoaria, o un trastomo relacionado con una infección bacteriana o infección o protozoaria que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéutica mente efectiva de una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM101 o un compuesto relacionado como se describe en la presente memoria descriptiva

40 Como otra realización de la invención, se proporciona un uso de una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-101 o un compuesto relacionado, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, para el tratamiento de una infección bacteriana, una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección protozoaria o una infección bacteriana.

45 Como otra realización de la invención, se proporciona un uso de una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-101 o un compuesto relacionado, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, una infección protozoaria, o un trastorno relacionado con una infección protozoaria o una infección bacteriana

50 Como una realización adicional, un procedimiento o uso descrito anteriormente es uno donde el sujeto es un mamífero, un pez, un ave o un reptil. Como otra realización, se proporciona un procedimiento o uso donde el sujeto es un mamífero. Como otra realización, se proporciona un procedimiento o uso donde el sujeto es un ser humano

55 En una realización ilustrativa, el uso o procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva es para el tratamiento de la neumonía moderada o grave adquirida en la comunidad (CAP). Por lo tanto, los procedimientos incluyen la administración parenteral de uno o más compuestos descritos en la presente memoria descriptiva a un paciente que padece, o que necesita alivio de CAP

60 En otra realización, el uso o procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva es para el tratamiento de la neumonía grave adquirida en la comunidad (CAP). Una realización es una que comprende el uso o procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva y que comprende además la co-administración parenteral de CEM-101 o un compuesto relacionado y otro antibiótico para el tratamiento de CAP grave.

5 En otra realización, el uso o procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva es para el tratamiento de la sífilis. En otra realización, el uso o procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva es para el tratamiento de infecciones gonoc6cicas, tales como uretritis gonoc6cica. Se aprecia en la presente memoria descriptiva que la administración oral que requiere múltiples dosis en el tratamiento de la sífilis ylo infecciones gonocócicas, tales como uretritis gonocócica no es óptima. Se aprecia, además, que una administración parenteral de una composición

10 descrita en la presente memoria descriptiva puede incluir una única dosis administrada. En otra realización, se describen procedimientos para el tratamiento de la sífilis ylo infecciones gonocócicas, tales como uretritis gonoc6cica, donde los procedimientos incluyen la etapa de administrar peor vía parenteral una composición descrita en la presente memoria descriptiva. En otra realización, se describen procedimientos para el tratamiento de la sifilis ylo infecciones gonoc6cicas, tales como uretritis gonoc6cica, donde los procedimientos incluyen la etapa de

15 administrar por vía parenteral una única dosis de una composición descrita en la presente memoria descriptiva.

Una realización adicional es un procedimiento o uso descrito en la presente memoria descriptiva donde la administración parenteral comprende la inyección intravenosa. En una realización, la inyección intravenosa es una infusión continua. En una realización, la inyección intravenosa es una inyección en embolada.

20 Una realización adicional es un procedimiento o uso descrito en la presente memoria descriptiva donde la administración parenteral comprende la inyección intramuscular. En una realización, la inyección intramuscular es una infusión continua. En una realización, la inyección intramuscular es una inyección en embolada.

25 Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente realizaciones especificas de la invención; sin embargo, no debe interpretarse que los siguientes ejemplos ilustrativos limitan en modo alguno la invención

EJEMPLOS

30 Para cualquiera de los ejemplos en la presente memoria descriptiva que incluyen CEM-101, la fuente de CEM-101 puede ser de cualquier forma o mezcla de las mismas, incluyendo una solución, suspensión o sólido. Las formas sólidas pueden ser una forma amorfa o una o más formas cristalinas, o mezclas de las mismas. Formas cristalinas ilustrativas de CEM-101 se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 61 /316.063.

35 EJEMPLO 1. Composición farmacéutica de CEM-101 en una solución tamponada que contiene un antioxidante para administración parenteral. Este ejemplo proporciona un proceso para la preparación de una solución IV 50 mgfml que tiene un pH de 3,7-4,2 (diana 3,8) a escala de mesa de laboratorio (normalmente de 10 a 500 mi) para administración de CEM-101 como una embolada o por infusión. El principio activo CEM-101 está protegido de la luz cuando está en solución y protegido de la oxidación mediante burbujeo y purga con nitrógeno Las cantidades en la

40 tabla a continuación son para una escala de 1 mI.

,

i I

en peso por

I

dosis un itaria (mg/ml)

:%plv)

,0000

-

i i i

~-w

3fo000

),5000

I

,000

0 ,brr2

b,l12

Aeido L-_I~)

0,0462

0,462

,ódieo

I Ii

Ha,la el 100%

Ha,la 1 mi

iI

Ag"a~,"

El proceso comprende lo siguiente: usar opcionalmente agua para inyección (WF1) burbujeada con nitrógeno para el proceso de fabricación, y también opcionalmente purgar el espacio libre superior en viales individuales con nitrógeno 45 antes de taparlos; pesar las cantidades requeridas de ácido tartárico e hidróxido sódico en un matraz volumétrico color ámbar; dispensar aproximadamente el 80% del volumen requerido de WFI burbujeada con nitrógeno en el matraz volumétrico, asegurarse de que todos o sustancialmente todos los materiales sólidos estén completamente disueltos mediante sonicación o agitación con una barra magnética; asegurarse de que la solución es completa o sustancialmente transparente; añadir la cantidad requerida de 1-tioglicerol, y asegurarse de la completa solución por

agitación usando una barra magnética; añadir la cantidad requerida de principio activo, y asegurarse de la completa disolución del principio activo bien por agitación o bien por sonicaciórl; asegurarse de que la solución resultante es transparente. Si el principio activo no se disuelve fácilmente, opcionalmente añadir más WFI burbujeada con nitrógeno, mezclar por agitación y sonicación. Retirar la barra agitadora y enrasar a un volumen final con WFI

5 burbujeada con nitrógeno. Asegurarse de que la solución resultante es transparente

Usando viales ámbar de 2 mi y tapones para inyección Fluoretec Wester RS de 13 mm para cada 1 mi de la solución transparente con un matriz marrón, la solución resultante se (a) carga en los viales ambas, se purga con nitrógeno, se tapa y se esteriliza de forma terminal en un autoclave; o (b) se filtra asépticamente a través de un filtro Fluorodyne

10 de tamaño de poro 0,2IJm, se carga en los viales ámbar, se purga con nitrógeno y se tapa

EJEMPLO 2. Composición de CEM-101 en una solución tamponada para administración parenteral. Este ejemplo proporciona un proceso para la preparación de una solución IV 50 mgfml que tiene un pH de 3,74,2 (diana 3,8) a escala de mesa de laboratorio (normalmente de 10 a 500 mi) para administración de CEM-101 como una embolada

15 o por infusión. El principio activo CEM-101 está protegido de la luz cuando está en solución y protegido de la oxidación mediante burbujeo y purga con nitrógeno Las cantidades en la tabla a continuaciórl son para una escala de 1 mi

Materiales: Calidades Funciones Cantidades porcentuales (%olvl Cantidades en peso por dosis unitaria {mafml

CEM-101: - Principio activo 5,0000 50 ,000

Acido L-(+ }tartárico: USPfEP Agente acidificante 0,5772 5,772

Hidróxido sód ico: USPfEP Agente alcalinizante 0,0462 0,462

Agua para inyecció~ CNF I: USPfEP Diluyente Hasta el 100% Hasta 1 mi

20 Usar agua para inyección (WFI) burbujeada con nitrógeno para el proceso de fabricación, y también purgar el espacio libre superior en viales individuales con nitrógeno antes de tapar1os. Pesar las cantidades requeridas de ácido tartárico e hidróxido sódico en un matraz volumétrico ámbar. Dispensar aproximadamente el 80% del volumen requerido de WFI burbujeada con nitrógeno en el matraz volumétrico. Asegurarse de que todos los materiales sólidos están completamente disueltos por sonicación o por agitación con una barra magnética. Asegurarse de que

25 la solución es completamente transparente. A continuación, añadir la cantidad requerida de principio activo, y asegurarse de la completa disolución del principio activo por agitación o sonicación. Asegurarse de que la solución resultante es transparente. Si el principio activo no se disuelve fácilmente, añadir más WFI burbujeada con nitrógeno, mezclar por agitación y sonicación. Retirar la barra agitadora y enrasar a un volumen final con WFI burbujeada con nitrógeno. Asegurarse de que la solución resultante es transparente

30 Usando viales ámbar de 2 mi y tapones para inyección Fluoretec Wester RS de 13 mm para cada 1 mi de la solución transparente con un matriz marrón, la solución resultante se (a) carga en los viales ámbar, se purga con nitrógeno, se tapa y se esteriliza de forma terminal en un autoclave; o (b) se filtra aséptica mente a través de un filtro Fluorodyne de tamaño de poro 0,2 IJm, se carga en los viales ámbar, se purga con nitrógeno y se tapa

35 EJEMPLO 3A. Composiciones de CEM-101 en una solución no tamponada para administración parenteral y estudios en solución de NaCI al 0,9% (-5% p/v de CEM-101 ). Se disolvieron 51 ,38 mg de CEM-101 en un 1 mi de ácido tartárico 60 mM, pH 2,16 Y se les dejó mezclar durante una noche. La solución transparente resultante (50,4 mgfml por HPLC) se dividió en dos lotes extrayendo 0,1 mi (formulación inicial al 5%), y al resto se le añadió el O,goÁ)

40 pfv de NaCI (formulación de NaCI al 5%). Al añadir el NaCI, la solución resultante se volvió transparente al mezclar durante una hora (53,0 mgfml por HPLC). De este modo, la inclusión de NaCI al 0,9 pfv% en solución de ácido tartárico que contenia aproximadamente 50 mgfml de CEM-101 no tiene ningún efecto sobre la solubilidad de CEM101, Y una formulación IV con una carga de fármaco que no superaba el 5% (equivalente a 50 mglml) no causaría la precipitación de CEM-101 en la adición de NaCI al 0,9% en condiciones ambiente.

La estabilidad física en almacenamiento de las formulaciones anteriores se valoró mediante almacenamiento a 4Q C en un frigorífico y comprobando la precipitación. Una muestra preparada como se ha descrito anteriormente para la formulación inicial al 5% permaneció en solución durante al menos 3 días; sin embargo, la precipitación se produjo en la formulación de NaCI al 5% después de una noche

EJEMPLO 3B_ Composiciones de CEM-101 en una solución no tamponada para administración parenteral y estudios en solución de NaCI al 0,9% (-8% p/v de CEM-101 ). Se disolvieron aproximadamente 90 mg de CEM-101 en un 1 mi de ácido tartárico 60 mM, pH 2,16 Y se les dejó mezclar durante una noche_La solución transparente 5 resultante (83,0 mg/ml por HPLC, solubilidad saturada) se dividió en dos lotes extrayendo 0,1 mi (formulación inicial al 8%), y al resto se le añadió el 0,9% ptv de NaCI (formulación de NaCI al 8%). Al añadir el NaCI, la solución resultante formó una masa o bola blanca, sugiriendo la precipitación de CEM-101 al añadir el 0,9% plv de NaCI. La solución resultante se dejó mezclar durante aproximadamente 2 horas antes de que la concentración de CEM-l0l se midiera mediante HPLC como 3,9 mg/ml. De este modo, la solubilidad máxima 83,0 mg (aproximadamente el 8%)

10 vista para CEM-101 en ácido tartárico es un 60% más alta que la dosis diana (50 mg/ml, 5% de carga de fármaco) pa ra la formu lación IV de CEM-101 .

EJEMPLO 4. Composición farmacéutica de CEM-101 en una solución tamponada que contiene manitol y un antioxidante para administración parenteral.

a. Preparación del vehículo (también utilizable como control):

Instrucciones que producirán un volumen final de 1000 mi del vehículo:

20 1. Pesar aproximadamente 600 g de agua estéril para inyección, USP.

2. Añadir 30 g de manitol. 3 Pesar y añad ir 5,773 g de ácido L(+}-tartárico

4. Añadir 11 ,5 g de NaOH 1 N Y mezclar hasta que sea transparente.

5_ Pesar 5 g de 1-tioglicerol en un compartimento de manipulación con guantes en nitrógeno, añadir a la 25 solución, mezclar y medir el pH.

6. Ajustar el pH a 4,2:! 0,2 con NaOH o Hel 0,1 01 N. 7_ Enrasar con agua estéril para inyección a un volumen final de 1000 mi

La formulación de vehículo puede mezclarse sobre una placa agitadora con una barra agitadora.

b. Preparación de solución madre de CEM-101 (5 mglml de CEM-101):

1 Medir aproximadamente 60 mi del vehículo anterior

2. Pesar 525 mg (500 mg corregidos en este caso para pureza con un factor de corrección de 1,05) de CEM

35 101, añadir al vehículo, mezclar y medir el pH 3 Ajustar el pH a 4,2:! 0,2 con NaOH o HCI 0,1 o 1 N

4. Enrasar con formulación de artículo de control/vehículo para inyección a un volumen final de 100 mI.

La solución madre puede mezclarse sobre una placa agitadora con una barra agitadora También puede usarse una 40 barra de vidrio y/o sonicación en la preparación de la solución madre

c. Preparación de la formulación de dosificación de CEM-l 01:

1. Medir un volumen apropiado de la solución madre (5 mg/ml de CEM-101 ).

45 2_ Diluir la solución madre con el volumen apropiado del vehículo anterior hasta alcanzar la concentración deseada

3. Mezclar y medir el pH .

Las formulaciones de dosificación pueden mezclarse sobre una placa agitadora con una barra agitadora o mediante 50 volteo

Cada formulación de dosificación final (incluyendo el control/vehículo) se filtra a través de un filtro de PVDF de 0,22

,m.

55 EJEMPLO 5. Solubilidad de CEM-101 en una gama de vehículos. Se disuelven aproximadamente 50 mg de CEM101 en cada vehículo detallado en la l abia a cootinuación y se les dejó mezclar en una mezcladora de tambor vertical durante al menos 48 horas. Se añade CEM-101 adicional a vehículos que disolvian completamente el CEM101 API en el plazo de 24 horas.

60 Se deja mezclar a las muestras durante un total de 72 horas. Una vez mezcladas, las muestras se valoran visualmente, se centrifugan y a continuación se diluyen a concentración apropiada para análisis mediante HPLC para determinar la solubilidad saturada

Resultados de solubilídad saturada y visual para CEM-101 en una gama de vehículos

No de muestra: Vehículo Solubilidad saturada (mglml

15: Acido clorhídrico 1 M 100

16 17: Acido metanosulfónico 1 M Acido ascórbico 1 M 100 H -O03 100 (pH -1 93)

19: Acido tartárico 1 M 100(pH 1,27

La valoración de la solubilidad visual se repitió en estos vehículos para coofirmar los resultados iniciales (véase la tabla a continuación).

10 Sin estar ligados por la teoría, se cree en la presente memoria descriptiva que los vehículos son compuestos que forman una sal in situ cuando se mezclan con CEM-101. Se lIevaroo a cabo estudios pesando aproximadamente 1000 mg de cada vehículo en una serie de viales. A continuación se añadió una cantidad cooocida de CEM-101 a cada vial y la mezcla resultante se mezcló en un vórtice antes de mezclar durante una noche en una mezcladora de tambor vertical.

15 Se observaron valores de solubilidad de 100 mglml en todas las soluciones ácidas 1 Molar (formadores de sal insitu, excipientes 15 -19) investigadas. Los valores de pH para soluciones resultantes se notifican en la tabla anterior más arriba

20 EJEMPLO 6 Caracterización de soluciones para administración parenteral que no contienen un antioxidante. Se llevaron a cabo estudios adicionales en las siguientes formulaciones de aproximadamente 50 mglml, fabricadas en tamaños de lote de 10 mi, y caracterizadas de la siguiente manera'

Formulación: Composición pH inicial del tampón pH final de la mezcla Aspecto visual

A: Tampón de ácido tartáricolNaOH 50 mM + CEM-101 2,64 4,20 Transparente

B: Acido tartárico 60 mM + CEM101 + 10% olv de Manitol 2,18 4,19 Transparente

e: Acido tartárico 60 mM + CEM 101 2,18 3,53 Ligeramente turbia

25 Se llevaron a cabo estudios de dilución usando solución de doruro sódico al 0,9%. Se investigaron factores de dilución de 10 y 50. No se observaron indicios de precipitación para todas las formulaciones investigadas

Se llevaron a cabo análisis de valoración usando un procedimiento de HPLC y se muestran en la siguiente tabla Las muestras se centrifugaron antes del análisis. Las impurezas totales se valoraron mediante % de área máxima de 30 HPLC.

Formulación: Valoración mg/ml % de valoración Impurezas totales

Preformulación: 2,34

A B: 47,01 4602 94,01 9203 1,95 189

e: 4734 94 68 1 91

EJEMPLO 7. Caracterización de soluciones de formulación C no tamponada con burbujeo de nitrógeno y con la Indusión de un antioxidante con o sin un agente quelante. Se llevaron a cabo estudios de desarrollo usando la 35 formulación C, ejemplo C, y su formulación placebo correspondiente La tabla a continuación detalla la composición de formulación activa de formulación C y placebo correspondiente

No DE LOTE:: LS1P LS1A LS2P LS2A

MAT ERIALES: PLACEBO (que contiene EDT A + monotioglicerol) FORMULACION C (que contiene monotioglicerol añadido + EDTA) PLACEBO (que contiene monotioglicerol) FORMULACION C (que contiene monotioglicerol añadido)

CEM-101 MonotiOQlicerol: -1% p/p 5% / 1% p/p -1% p/p 5% / 1% p/p

EDTA: 0,025% p/p 0,025% p/p - -

Acido tartárico 60 mM: Hasta el 100% Hasta el 100% Hasta el 100% Hasta el 100%

Las soluciones anteriores se prepararon en primer lugar disolviendo los estabilizantes en el vehículo (ácido tartárico 5 60 mM) que se preparó previamente en agua burbujeada con nitrógeno_ Una vez disueltos, el CEM-101 API se añadió a continuación lentamente y se le dejó mezclar hasta que se consiguió una disolución completa.

Las formulaciones preparadas se cargaron a continuación en viales, se taparon con un tapón de aluminio que contenía un tabique de PTFE y a continuación se autoclavaron. Cada vial se purgó con nitrógeno antes de taparlo.

Se realizaron análisis de HPLC en muestras tanto autoclavadas como no autoclavadas Consulte los resultados en la tabla a continuación para datos resumidos sobre valoración e impurezas

Valoración y niveles de Impurezas. 15

Formulación: Condiciones Identidad de la muestra Impurezas totales Valoración (%)

STO 0,5 mQfml LS1A: -Sin -LS1ANA-1 1,867 1592 -10297

autoclavar Autoclavada: LS1ANA 2 LS1AA-1 1,426 1,335 104,28 103,17

LS2A: Sin LS2ANA-1 1600 100 45

autoclavar: LS2ANA-2 1620 10053

Autoclavada: LS2AA-1 1,422 107,67

Los resultados de valoración observados para la formulación C que contiene diversas combinaciones de estabilizantes fueron aproximadamente el 100%_Los productos de impureza desconocidos observados para ambas formulaciones fueron similares a los observados para el compuesto activo excepto para picos de impureza en

20 autoclavado visto a RRT 0,98

Los niveles totales de productos de impureza desconocidos observados para ambas formulaciones fueron más bajos que los observados para el compuesto activo. Estos datos sugieren que ambas formulaciones investigados eran tan estables como el compuesto activo pre-y post-ciclo en autoclave.

25 Estudios de experimentos previos que investigaban una gama de estabilizantes mostraron niveles de impureza de hasta el 4% con valores de valoración de tan solo el 88%_ Los datos detallados en este ejemplo muestran una mejora en el control de productos de degradación observada con estas formulaciooes y burbujeo de nitrógeno.

30 EJEMPLO 8_ Determinación de compatibilidad de excipientes para composición farmacéutica liofilizada La compatibilidad de excipientes se valora usando calorimetria diferencial de barrido de múltiples celdas de alta sensibilidad (HS-MCDSC)_ El calorimetro diferencial de barrido de múltiples celdas de alta sensibilidad es un instrumento analítico diseñado para medir la capacidad calorífica y cambios en la capacidad calorífica en funciÓfl de la temperatura.

35 La HS-MCDSC es útil para valoración de compatibilidad, dado que es suficientemente sensible para permitir el análisis de muestras de forma no destructiva (es decir, no causa ninguna degradación extra que la que se habría producido en almacenamiento) Este ejemplo detalla los resultados del estudio de compatibilidad sobre mezclas de

fármaco/excipientes que se descubrió que eran aceptables usando HS-MCDSC.

En HS-MCDSC, el flujo de calor a o desde una muestra (potencia,lP, en ~W) se mide en función del tiempo (s). La integración de los datos de potencia-tiempo da el cambio de contenido de calor (entalpía, l'lH, en ~J). Dado que el 5 calor es universal, virtualmente cualquier muestra puede estudiarse usando la técnica siempre que una muestra representativa pueda encajar en la celda, y los flujos de calor de todos los procesos, químicos o físicos, que se producen dentro de la muestra se registran. Esto permite la investigación de sistemas complejos que normalmente estarían fuera del alcance de técnicas analíticas tradicionales, pero a menudo da como resultado datos complejos que son difíciles de interpretar. Esto también significa que la preparación de muestras es primordial; la preparación

10 descuidada de muestras puede dar como resultado flujos de calor erróneos que impedirán, posteriormente, una interpretación precisa de los datos

En HS-MCDSC cualquier calor producido o absorbido por una muestra es, idealmente, intercambiado completamente con un disipador de calor circundante, manteniendo la muestra en un amplio intervalo de

15 temperatura. Habitualmente una celda de referencia (celda #4) se carga con un material inerte de capacidad calorífica similar, y de una cantidad similar a la muestra, y se obtienen datos como una respuesta diferencial entre muestra y referencia. En consecuencia, la mayoría del ruido que surge de fluctuaciones de temperatura se retira cuando los datos del blanco (examinando celdas vacías antes del experimento en la muestra real) se restan de los datos de muestra.

20 La estabilidad (de un componente individual) se valora habitualmente cargando una muestra del material en una celda y midiendo el flujo de calor en función del tiempo. El instrumento debe detectar rápidamente cualesquiera procesos de degradación que se producen, y la ausencia de cualesquiera respuestas de calor proporciona confianza de que el sistema en investigación es estable.

Puede adoptarse un enfoque símilar para ensayar mezclas bínarías del íngredíente farmacéutico actívo (API) y excipientes. El comportamiento térmico, en un amplio intervalo de temperatura, del principio activo en solitario y los excipientes en solitario, se registran y se comparan con el determinado para una mezcla binaria de fármacoexcipientes. Cualquier cambio de potencia inesperado registrado en la mezcla de fármaco-excipiente indica una

30 posible interacción entre los dos componentes.

Los datos calorimétricos se registraron usando un MCDSC de alta sensibilidad (CSC Modelo 4100 MCDSC, Estados Unidos). Las muestras se analizaron usando APl en solitario (aprox. 50 mg), excipientes en solitario (aprox. 50 mg) y pares binarios de API -Excipiente (aprox. 25 mg:25 mg, relación 1:1). Las muestras se pesaron directamente en las

35 celdas que se sellaron con los tapones de metal suministrados y un disco sellante de caucho para garantizar una junta hermética al aire. Los experimentos se programaron de la siguiente manera:

Mantener a 30 QC durante 10800 segundos (s) antes de pasar a la siguiente temperatura Calentamiento: de 30 "c a 40 "c a una velocidad de barrido de 0,5 "C/min

40 Mantenimiento: Isotérmicamente a 40 QC durante 10800 s. Calentamiento: de 40 "c a 50 QC a una velocidad de barrido de 0,5 QC/min. Mantenimiento: Isotérmicamente a 50 "c durante 10800 s Calentamiento: de 50 "c a 60 QC a una velocidad de barrido de 0,5QC/min. Mantenimiento: Isotérmicamente a 60 "c durante 10800 s

45 Calentamiento: de 60 "c a 70 QC a una velocidad de barrido de 0,5 QC/min. Mantenimiento: Isotérmicamente a 70 "c durante 10800 s. Calentamiento: de 70 "c a 80 QC a una velocidad de barrido de 0,5 QC/min. Mantenimiento: Isotérmicamente a 80 "c durante 10800 s. Enfriamiento: Enfriar de vuelta a 30 "c desde 80 "C

50 El MCDSC consiste en cuatro celdas contenidas en una cámara de carga. Las celdas 1, 2 Y 3 se llenaron con muestras, mientras que la 4acelda se deja siempre vacía y se analiza como un blanco. Antes del análisis, las celdas 1 a 3 se analizaron vacías sin muestras para registrar los resultados de blanco que se restaron a continuaciÓn de posteriores resultados obtenidos a partir de muestras analizadas. Los datos se registraron cada 10 s usando el

55 paquete de software dedicado CpCalc. El análisis de datos se realizó usando CpCalc y Microsoft Excel.

El calorímetro registra todos los acontecimientos que se producen en cada una de las celdas de muestra El enfoque adoptado en este contexto fue calcular los datos de potencia-tiempo obtenidos para el principio activo y los excipientes en solitario. Los datos calculados se usan a continuación para crear una pista teórica 'esperada' como un 60 promedio de las señales procedentes tanto de API como de excipientes a una mezcla de relación 1:1 Estos datos

se compararon a continuación con los obtenidos para las mezclas binarias reales. Cualesquiera diferencias significativas en los datos de potencia-tiempo (diferente forma o intensidad en su respuesta de flujo de calor sobre el marco temporal experimental) sugieren una incompatibilidad. MC-OSC indicó que el manitol, la glicina y la sacarosa eran compatibles con CEM-101 a una relación de 1 :1.

EJEMPLO 9. Caracterización de propiedades de excipientes para secado por congelación para preparar una composición farmacéutica liofilizada. Siguiendo los resultados anteriores, se llevaron a cabo estudios de liofilización valorando inicialmente la solubilidad de cada excipiente en soluciones IV de CEM -101 (50 mg/ml, preparadas de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2, anterior) de la siguiente manera·

Se dispensó 1 mi de solución IV de CEM-101 en un vial de vid rio transparente, seguido por la adición cuidadosa de pequeñas cantidades del excipiente en investigación (bien 50 o 100 mg). La solución en los viales se mezclaron usando un mezclador en vórtice y se sonicaron hasta que se observó una solución transparente. Los datos finales se muestran a continuación, y reflejan la cantidad posible máxima de cada 15 excipiente usado en las formulaciones secadas por congelación. Posteriormente, todos los viales

transparentes se congelaron a -25 OC durante 2 h. Los tapones se retiraron a continuación y los viales se cubrieron con un pequeño papel tisú y se colocaron en el liofilizadOf durante 24 h (en la oscuridad). Las tortas se inspeccionaron a continuación y se realizaron las siguientes observaciones visuales detalladas en la tabla a continuación.

Resumen de las tortas obtenidas durante los experimentos de congelación en seco y el análisis por MC-OSe

Excipiente: Conc Relación de Observación visual Resultados de MC OSC

(mg/ml): API :Excipiente de la torta (Sin

(suponiendo 50 ma de APIl: interacción/Interacción)

Manitol: 200 1:4 Buena torta sólida Sin interacción

con distribución

uniforme de los

constituyentes

Isomalt: 600 1 :12 Buena torta sólida con distribución Interacción

un iforme de los

constituventes

Glicina: 200 1:4 Buena torta sólida Sin interacción

con distribución uniforme de los

constituventes

Sacarosa: 500 1 :10 Sublimación Sin interacción

incompleta de la

torta

Trehalosa: 700 1 :14 Mala torta Interacción

expansión debido a la incompleta

congelación de la

matriz

Basándose en los resu ltados anteriores, se seleccionaron tres excipientes sin ninguna interacción con el API y se

25 prepararon soluciones que contenian diversas combinaciones de relación del API y el excipiente. Estas soluciones se congelaron a continuación a -25 oC, a continuación se liofilizaron durante 24 h, en la oscuridad. Las tortas resultantes se examinaron a continuación visualmente para determinar la integridad de los tapones. Los resultados se muestran en la tabla a continuación

30 Observación visual de liofilizados Las tortas se almacenaroo a 5Q C, 25Q C/60% de HR y 40 QCf75% de HR. Las muestras se evaluaron a los 7, 13 Y 28 dias. En todos los casos, la valoración permaneció sin cambios para los tres agentes formadores de volumen. Las tortas de la formulación de manitol y glicina siguieron siendo blancas durante todo el estudio. Se observó cierto

Excipiente: Relación API :Excipiente Observación visual

Manitol: 1 :1 Buena torta sól ida con distribución uniforme de los constituyentes

1 :2: Buena torta sólidaconstitu entes con distribución unifonne d. los

1 :3: Buena torta sól ida-constituyentes con distribución unifonne d. los

1:4: Buena torta sól idaconstitu entes con distribución uniforme d. los

Glicina: 1 :1 Buena torta sól ida constituyentes con distribución unifonne d. los

1 :2: Buena torta sól ida-constituyentes con distribución uniforme d. los

1 :3: Buena torta sólida constituyentes con distribución uniforme d. los

1 :4: Buena torta sól ida constituyentes con distribución uniforme d. los

Sacarosa: 1 :1 Buena torta sól ida constituyentes con distribución uniforme d. los

1 :2: Buena torta sól ida constituyentes con distribución uniforme d. los

1 :3: Buena torta sól ida-constituyentes con distribución uniforme d. los

1:4: Buena torta sól idaconstitu entes con distribución uniforme d. los

5 amarilleo de las tortas en una parte de muestras de las formulaciones de sacarosa

EJEMPLO 10. Farmacocinética (PK) en monos después de administración IV. Una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-1 01, preparado tal como se describe en la presente memoria descriptiva, se administra por via intravenosa a diario a S, 12,5 Y 25 mglkg/d a

10 monos Cynomolgus macho (M) y hembra (F) (Macaca fasicularis, 2-5 kg, adulto joven, aclimatado) durante 14 días o 28 días, y se compararon con animales tratados con vehículo. El nivel en plasma de CEM-101 y la toxicocinética a las 0-24 horas se miden (venopunción, predosis, a continuación inmediatamente después de finalizar la infusión a a las O, 0,5, 1,4, 8 Y 24 horas). El peso corporal del animal también se mide periódicamente.

15 La dosis alta se selecciona para proporcionar un múltiplo de una exposición Cmax humana ilustrativa de 1 ~g/ml y la dosis baja se selecciona para proporcionar una exposición humana ilustrativa en o ligeramente por encima de una cantidad de dosis típica. El volumen de dosis total es 15 mllkg, y la infusión intravenosa se lleva a cabo por encima de aproximadamente 90 minutos (10 mlfkgfh) mediante un catéter permanente desechable en el interior de una de las venas braquial y/o safena. La vena o la ubicación en la vena se cambia al menos cada siete días. Los animales

20 de cootrol reciben vehículo en solitario. Una formulación ilustrativa es CEM-l0l en el siguiente vehículo que comprende o que consiste esencialmente en ácido L(+)-tartárico, D-manitol, SWFI, HaOH 1 N Y opcionalmente 1tioglicerol, tal como se describe en la presente memoria descriptiva.

Después de la dosificación, una parte de los animales son sacrificados inmediatamente para evaluación de

25 necropsia. Un grupo de "recuperación" se observa durante 28 días adicionales sin dosificación, a continuación son sacrificados para evaluación de necropsia

EJEMPLO 11 . Farmacocinética (PK) en perros después de administración IV. Una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende el compuesto antibiótico CEM-1 01, preparado tal como se 30 describe en la presente memOfia descriptiva, se administra por vía intravenosa a diario a 5, 10 Y 15 mg/kg/d a perros Beagle macho (M) y hembra (F) (Canis familiaris, 7-10 kg 5-7 meses, 2-3 semanas de aclimatación) durante 14 días

o 28 días, y se compara con animales tratados con vehiculo. El nivel en plasma de CEM-101 y la toxicocinética a las 0-24 horas se miden (venopunción yugular, predosis, a continuación inmediatamente después de finalizar la infusión a a las O, 0,5, 1,4,8 Y 24 horas). El peso corporal del animal también se mide periódicamente

35 La dosis alta se selecciona para proporcionar un múltiplo de una exposición Cmax humana ilustrativa de 1 ~g/ml y la dosis baja se selecciona para proporcionar una exposición humana ilustrativa en o ligeramente por encima de una cantidad de dosis típica. El volumen de dosis total es 15 ml/kg, y la infusión intravenosa se lleva a cabo por encima de aproximadamente 90 minutos (10 mlfkgfh) mediante un catéter permanente desechable en el interior de una de las venas cefálica y/o safena. La vena o la ubicación en la vena se cambia al menos cada siete días. Los animales de control reciben vehículo en solitario. Una formulaciórJ ilustrativa es CEM-101 en el siguiente vehículo que

5 comprende o que consiste esencialmente en ácido L(+)-tartárico, D-manitol, SWFI, HaOH 1 N Y opcionalmente 1tioglicerol, tal como se describe en la presente memoria descriptiva

Después de la dosificación, una parte de los animales son sacrificados inmediatamente para evaluación de necropsia. Un grupo de "recuperación" se observa durante 28 días adicionales sin dosificación, a continuación son

10 sacrificados para evaluación de necropsia

Se aprecia que tanto los mooos como los perros desencadenan sensibilidad particular al dolor, y por lo tanto pueden ser observados para respuesta al dolor en el momento de la administración de los artículos de ensayo. En cada caso, no se observó reacciórJ por el animal después de la administradón IV de CEM-101, lo que indica que la

15 administración era indolora o sustancialmente indolora.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica adaptada para administración parenteral que comprende solitromicina

o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma; y un agente acidificante que comprende un ácido tartárico o

5 ácido cítrico, o una combinación de los mismos; donde la composición es capaz de reconstitución en uno o más diluyentes acuosos

2 Una composición farmacéutica liofilizada, adaptada para dilución a una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende solitromicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un 10 agente acidificante que comprende un ácido tartárico o ácido citrico, o una combinación de los mismos, un agente alcalinizante, y al menos un excipiente adicional

3 Un kit, que comprende la composición farmacéutica liofilizada tal como se describe en la reivindicación 2 y que comprende además un vehiculo para dilución de la composición farmacéutica, e instrucciones para dicha 15 dilución de la composición farmacéutica.

4 La composición de la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes formadores de volumen.

20 5 La composición de la reivindicación 4, donde al menos uno de los agentes formadores de volumen se selecciona de entre el grupo que consiste en manitol, sacarosa y glicina
6. La composición de la reivindicación 4, donde al menos uno de los agentes formadores de volumen es manitol.

7 La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la relación de agente formador de volumen respecto a solitromicina está en el intervalo de 1:2 a 10:1, preferentemente en el intervalo de 1:1 a 5:1, preferentemente en el intervalo de 1: 1 a 4: 1

30 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la relación de solitromicina respecto a agente acidificante está en el intervalo de 100:1 a 2:1, preferentemente en el intervalo de 20:1 a 5:1 ; preferentemente en el intervalo de 10: 1 a 5:1 .

9 La composición de la reivindicación 8, donde el agente acidificante es ácido L tartárico
10. La composición de la reivindicación 9, donde la relación de agente acidificante respecto a solitromicina está en el intervalo de 0,01:1 a 0,5:1

11 La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, reconstituible a una concentración 40 de solitromicina de al menos aproximadamente 30 mg/ml.

12 La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, reconstituible a una concentración de solitromicina de al menos aproximadamente 50 mg/ml.

45 13. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastomo relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un paciente, comprendiendo la composición farmacéutica una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

50 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde la infección bacteriana es neumonía adquirida en la comunidad.

15 La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde la infección bacteriana es uretritis gonocócica.