JP2023523872A - リポソーム化アナマイシンを再構成する方法 - Google Patents
リポソーム化アナマイシンを再構成する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023523872A JP2023523872A JP2021577862A JP2021577862A JP2023523872A JP 2023523872 A JP2023523872 A JP 2023523872A JP 2021577862 A JP2021577862 A JP 2021577862A JP 2021577862 A JP2021577862 A JP 2021577862A JP 2023523872 A JP2023523872 A JP 2023523872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- anamycin
- liposomal
- saline
- bag
- vial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 83
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 78
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 15
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 8
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 5
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004803 Di-2ethylhexylphthalate Substances 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Chemical group 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Chemical group 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl [(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
凍結乾燥されたアナマイシンを再構成する方法及び患者を治療する方法を記載する。
Description
本出願は、２０１９年６月２８日に出願された米国仮出願第６２／８６８，１９０号明細書の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に記載されているかの如く参照により本明細書に組み込む。
アナマイシン（Ａｎｎａｍｙｃｉｎ）はがんの化学療法剤であり、アントラセン構造を有する一群（ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆａｍｉｌｙ）に属する。その物理的及び薬理学的特性に従い、アナマイシンを剤形化するための組成物が記載されており、この薬物はリポソームとして製剤化されている（米国特許第７，２３８，３６６号明細書参照）。リポソーム化アナマイシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｎｎａｍｙｃｉｎ）に関しては、成人の再発難治性急性リンパ芽球性白血病患者（Ｍ．Ｗｅｔｚｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１３（４），４３０－４３４ Ａｕｇｕｓｔ ２０１３）及びドキソルビシン耐性乳がんの治療における（Ｄ．Ｊ．Ｂｏｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０；６－８，２００２）臨床試験が記載されている。
薬物送達系において、正確な投与量を確実に投与し、したがって、最も効果的な治療を施しながら、不純物により引き起こされる望まない副作用を回避することを目的として、純度及び品質が一定した製剤の製造が可能になることが望ましい。更に、維持の仕方が悪かったり、又は製剤化が不適切であったりした医薬品原料体（ｄｒｕｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）は、投与する前に分解して効果を失う可能性があり、その結果として高価な原薬が無駄になる。規制基準においても、ラベルに指定された手順に従うことにより、薬物の純度及び薬物の量が一定の水準で提供されることが必要とされている。
アナマイシンの製剤化は、その固有の物理的特性のため、並びに特定の条件下においては親薬物及びリポソーム化製剤がどちらも本来不安定であるため、特に難しい課題である。したがって、純度が確保されると共に分解が回避されるリポソーム化アナマイシンの剤形を製剤化する安定した方法を見出すと有利であろう。
リポソーム化アナマイシン前駆体（ｐｒｅｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｎｎａｍｙｃｉｎ）の凍結乾燥物を再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）してリポソーム化アナマイシン懸濁液を形成するための方法を提供する。
アナマイシンを再構成する方法であって、この種の方法は、
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体の凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
を含む方法も提供する。
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体の凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
を含む方法も提供する。
有効用量の再構成されたアナマイシンのリポソーム化製剤を調製する方法であって、この種の方法は、
生理食塩水である（約）０．９％ＵＳＰ塩化ナトリウム注射用水（ａｑｕｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＵＳＰ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をそれぞれ含むシリンジ及び非ＰＶＣ ＩＶバッグを、オーブン又はバッグ加温器内で、３７℃±４℃で少なくとも約３時間加温することであって、
シリンジ内の生理食塩水の体積のｍＬ数は、再構成すべきリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の重量のｍｇ数と等しく、
前記ＩＶバッグ内の生理食塩水の体積は、全てのシリンジ内の生理食塩水の総量に相当し、
前記ＩＶバッグの容積は、リポソーム化アナマイシンの総用量の希釈に用いるための生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンの総体積を収容するのに充分な収容力を有する、ことと；
所望の総用量のアナマイシンを提供するのに充分な数のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、バイアルを室温で３０分間～２時間静置することと；
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の各バイアルを、任意の乾燥固体を破壊するために激しく振盪することと；
各バイアルに、空気を充填したシリンジから、各バイアルの圧力が等しくなるまで空気を注入することと；
オーブン内で３７℃±４℃に維持したシリンジから、ある体積の３７℃±４℃の生理食塩水を、対応する重量のバイアル（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｖｉａｌ）のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルに、生理食塩水を添加する間ずっと陰圧を維持しながら、最終アナマイシン濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように添加することと；
即座にバイアルを手で１５秒間前後に激しく振盪した後、再密封可能なポリエチレン保存バッグに装入することと；
生理食塩水の添加、バイアルの振盪、及び保存バッグ内へのバイアルの装入を、アナマイシンの総用量に必要とされる全てのバイアルが同様に準備されるまで繰り返すことと；
全てのバイアルの２回目の振盪を、１回につき２～４本ずつ、１～２分間行うことと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを全て、希釈の準備ができるまで、３７℃±４℃で３０分間、最大１時間保存することと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、３７℃±４℃の保存場所から１回につき２本を超えないように取り出し、各バイアルを穏やかに１回倒置した後、懸濁液を抜き取る間ずっと陰圧を維持しながら、バイアルから泡を含まない懸濁液を抜き取ることと；
抜き取った再構成されたリポソーム化アナマイシンの泡を含まない懸濁液を、上に記載したように準備された、事前に加温された生理食塩水の非ＰＶＣ ＩＶバッグにゆっくりと導入し、この手順を２番目のバイアルでも繰り返すことと；
バイアルを取り出すステップ、懸濁液を抜き取るステップ、及びこの懸濁液を事前に加温されたＩＶバッグに導入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルが全て非ＰＶＣ ＩＶバッグに導入されるまで繰り返し、濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬである最終再構成リポソーム化アナマイシンを含むＩＶバッグを得ることと；
泡立てないように容器を穏やかに数回倒置することにより、生理食塩水及び再構成されたリポソーム化アナマイシンをＩＶバッグ内で撹拌することと
を含む方法も提供する。
生理食塩水である（約）０．９％ＵＳＰ塩化ナトリウム注射用水（ａｑｕｅｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＵＳＰ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をそれぞれ含むシリンジ及び非ＰＶＣ ＩＶバッグを、オーブン又はバッグ加温器内で、３７℃±４℃で少なくとも約３時間加温することであって、
シリンジ内の生理食塩水の体積のｍＬ数は、再構成すべきリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の重量のｍｇ数と等しく、
前記ＩＶバッグ内の生理食塩水の体積は、全てのシリンジ内の生理食塩水の総量に相当し、
前記ＩＶバッグの容積は、リポソーム化アナマイシンの総用量の希釈に用いるための生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンの総体積を収容するのに充分な収容力を有する、ことと；
所望の総用量のアナマイシンを提供するのに充分な数のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、バイアルを室温で３０分間～２時間静置することと；
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の各バイアルを、任意の乾燥固体を破壊するために激しく振盪することと；
各バイアルに、空気を充填したシリンジから、各バイアルの圧力が等しくなるまで空気を注入することと；
オーブン内で３７℃±４℃に維持したシリンジから、ある体積の３７℃±４℃の生理食塩水を、対応する重量のバイアル（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｖｉａｌ）のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルに、生理食塩水を添加する間ずっと陰圧を維持しながら、最終アナマイシン濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように添加することと；
即座にバイアルを手で１５秒間前後に激しく振盪した後、再密封可能なポリエチレン保存バッグに装入することと；
生理食塩水の添加、バイアルの振盪、及び保存バッグ内へのバイアルの装入を、アナマイシンの総用量に必要とされる全てのバイアルが同様に準備されるまで繰り返すことと；
全てのバイアルの２回目の振盪を、１回につき２～４本ずつ、１～２分間行うことと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを全て、希釈の準備ができるまで、３７℃±４℃で３０分間、最大１時間保存することと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、３７℃±４℃の保存場所から１回につき２本を超えないように取り出し、各バイアルを穏やかに１回倒置した後、懸濁液を抜き取る間ずっと陰圧を維持しながら、バイアルから泡を含まない懸濁液を抜き取ることと；
抜き取った再構成されたリポソーム化アナマイシンの泡を含まない懸濁液を、上に記載したように準備された、事前に加温された生理食塩水の非ＰＶＣ ＩＶバッグにゆっくりと導入し、この手順を２番目のバイアルでも繰り返すことと；
バイアルを取り出すステップ、懸濁液を抜き取るステップ、及びこの懸濁液を事前に加温されたＩＶバッグに導入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルが全て非ＰＶＣ ＩＶバッグに導入されるまで繰り返し、濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬである最終再構成リポソーム化アナマイシンを含むＩＶバッグを得ることと；
泡立てないように容器を穏やかに数回倒置することにより、生理食塩水及び再構成されたリポソーム化アナマイシンをＩＶバッグ内で撹拌することと
を含む方法も提供する。
がんの治療方法であって、
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシン懸濁液を生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．３～０．７ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
により調製された、希釈されたリポソーム化アナマイシンを、それを必要とする患者に有効用量で投与することを含む、がんの治療方法も提供する。
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシン懸濁液を生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．３～０．７ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
により調製された、希釈されたリポソーム化アナマイシンを、それを必要とする患者に有効用量で投与することを含む、がんの治療方法も提供する。
上述の方法に従い調製された、希釈された再構成リポソーム化アナマイシンの、がんを治療するための医薬の製造における、使用も提供する。
がんの治療における使用のための、上述の方法に従い調製された、希釈された再構成リポソーム化アナマイシンも提供する。
改善された安定性及び高純度を有するリポソーム化アナマイシンの製剤を作製する方法を提供する。
定義
特段の定めがない限り、本明細書において使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
特段の定めがない限り、本明細書において使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書において使用する以下の用語は、次に定義する意味を有する。
「アナマイシン」という語は、次に示す構造：
を有する化合物である（７Ｓ，９Ｓ）－７－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－ヨード－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６，９，１１－トリヒドロキシ－９－（２－ヒドロキシアセチル）－７，８，９，１０－テトラヒドロテトラセン－５，１２－ジオンを意味するものとする。
を有する化合物である（７Ｓ，９Ｓ）－７－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－３－ヨード－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６，９，１１－トリヒドロキシ－９－（２－ヒドロキシアセチル）－７，８，９，１０－テトラヒドロテトラセン－５，１２－ジオンを意味するものとする。
「リポソーム」、「リポソーム化（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）」、及びこれらに類する語は、脂質、脂肪酸、脂質二分子層型構造、一枚膜小胞体、及びアモルファス脂質小胞体（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｖｅｓｉｃｌｅ）を含む略球状構造を意味するものとする。古典的には、リポソームは、ある体積の水性物質（ａｑｕｅｏｕｓ ｖｏｌｕｍｅ）を内包する完全に閉じられた脂質二分子層膜である。リポソームは、アナマイシンが二分子層の内側にあっても、二分子層の一部であっても、及び二分子層に吸収されていてもよい、非古典的な形態を包含する。リポソームは、一枚膜小胞体（単一の二分子層膜を有する）であっても、又は多重膜小胞体（それぞれ、水性の層によって隣接する層から分離された複数の二分子層膜を特徴とするタマネギ様構造）であってもよい。二分子層は、疎水性の「尾部」領域及び親水性の「頭部」領域を有する２つの脂質単分子層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）から構成される。二分子層膜は、脂質単分子層の疎水性（無極性）の「尾部」が二分子層の中心方向に向き、親水性の「頭部」が水層方向に向くような構造をとる。
「リポソーム前駆体（ｐｒｅｌｉｐｏｓｏｍｅ）－凍結乾燥物」及び「リポソーム化前駆体凍結乾燥物」という語は、水溶液を添加するとリポソームを形成することになる非水性材料を意味するものとする。幾つかの実施形態において、非水性材料は、乾燥した（非液体、非ゲルのような）材料である。凍結乾燥物は、凍結した液体を不揮発性材料から昇華させることによる乾燥残渣、回転蒸発及び類似の手順による残渣、並びに水性層を添加すると（撹拌有り又は撹拌無しで）リポソームが得られることになる乾燥組成物を包含するように、包括的な意味で使用される。特に、「リポソーム前駆体－凍結乾燥物」は、凍結乾燥後にリポソーム化形態にないものと理解すべきである。
「リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物」という語は、薬物がアナマイシンである、リポソーム前駆体－凍結乾燥物の１種である。幾つかの実施形態において、凍結乾燥物は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０２３８７０７号明細書に記載されている手順に従い調製される。
「事前に加温された」という語は、物品又は溶液又は懸濁液が、約２４～４５℃の温度、例えば、３０～４５℃、例えば、３７℃±４℃、又は３７℃±２℃、３７℃±１℃に加温されていることを意味する。
「高純度アナマイシンリポソーム化前駆体凍結乾燥物」という語は、検証済みの標準試料を使用したＨＰＬＣにより、アナマイシンが９５％以上であると分析された材料の純度を意味するものとする。幾つかの実施形態において、アナマイシンの純度は、少なくとも９６％、又は少なくとも９７％、又は少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である。
上の項では多くの略語及び頭字語を使用した。これらの完全表記を次に示す。
ＤＭＰＣ ジミリストイルホスファチジルコリン
ＤＭＰＧ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＶ 静脈内
ＤＥＨＰ フタル酸ビス（２－エチルヘキシル）
ＰＬＡ リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物
ＰＶＣ ポリ塩化ビニル
ＷＦＩ 注射用水（ＵＳＰに準拠）
ＤＭＰＣ ジミリストイルホスファチジルコリン
ＤＭＰＧ １，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）（ナトリウム塩）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＶ 静脈内
ＤＥＨＰ フタル酸ビス（２－エチルヘキシル）
ＰＬＡ リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物
ＰＶＣ ポリ塩化ビニル
ＷＦＩ 注射用水（ＵＳＰに準拠）
本明細書及びその後に続く特許請求の範囲全体を通して、文脈上、他のことが要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語又は変化形である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記述された整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を含むことを示すが、他の任意の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を排除しないと理解すべきである。本明細書において、そのような指定された範囲を記載した場合、記載した範囲は、記載した範囲の間にある全ての具体的な整数量も含むことを意図している。例えば、約２４～４５℃の範囲には、２４、３０、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、及び４５℃も包含されることが意図されている。
本特許明細書に述べた各米国特許及び国際特許出願の全開示内容を完全に、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込む。
均一性及び安定性に非常に優れたリポソーム化アナマイシンの作製方法も提供する。均一性及び安定性に非常に優れたリポソーム化アナマイシンの新規な作製方法も提供する。特に、アナマイシンを再構成する方法であって、この種の方法は、
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体の凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
を含む方法を提供する。
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体の凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５～１．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
を含む方法を提供する。
幾つかの実施形態において、リポソーム化アナマイシン懸濁液の濃度は０．５～１．５ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、リポソーム化アナマイシン懸濁液の濃度は０．８～１．２ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、リポソーム化アナマイシン懸濁液の濃度は約１ｍｇ／ｍＬである。
幾つかの実施形態において、ＩＶバッグに含まれる事前に加温された生理食塩水に添加された、希釈された懸濁液中のアナマイシンの総重量は、必要とされる有効用量に等しい。
幾つかの実施形態において、懸濁されたリポソーム化アナマイシンは、事前に加温された生理食塩水を含むＩＶバッグに添加されることにより希釈される。幾つかの実施形態において、生理食塩水を含むＩＶバッグの温度は３０～４５℃である。幾つかの実施形態において、生理食塩水を含むＩＶバッグの温度は３７℃±４℃である。
幾つかの実施形態において、再構成されたリポソーム化アナマイシンは、２４℃以上で生成する。幾つかの実施形態において、再構成されたリポソーム化アナマイシンは、希釈前及び希釈中、並びに注入前及び注入中、２４℃以上に維持される。驚くべきことに、リポソーム化アナマイシンは、２４℃未満で不安定になることが見出された。
幾つかの実施形態において、再構成されたリポソーム化アナマイシンは、３０～４５℃の温度に維持される。幾つかの実施形態において、再構成されたリポソーム化アナマイシンは、３０～４２℃の温度に維持される。幾つかの実施形態において、再構成されたリポソーム化アナマイシンは、３７℃±４℃の温度に維持される。幾つかの実施形態において、リポソーム化アナマイシンの懸濁液は３７℃に又は３７℃付近に維持され、希釈されたリポソーム化アナマイシンは３７℃に又は３７℃付近に維持される。
幾つかの実施形態において、希釈されたリポソーム化アナマイシンの濃度は約０．５ｍｇ／ｍＬである。
幾つかの実施形態において、希釈されたリポソーム化アナマイシンが確実に３７℃±４℃以上で送液されるように、ＩＶ点滴ライン上に保護スリーブが使用される。幾つかの実施形態において、スリーブは加熱される。幾つかの実施形態において、スリーブは断熱されている。
幾つかの実施形態において、アナマイシンを再構成する方法は、
生理食塩水を３７℃±４℃でリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に添加することにより、濃度が約１ｍｇ／ｍＬである懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を３７℃±４℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを３７℃±４℃の生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に３７℃±４℃に維持することと
を含む。
生理食塩水を３７℃±４℃でリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に添加することにより、濃度が約１ｍｇ／ｍＬである懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を３７℃±４℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを３７℃±４℃の生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬであるリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に３７℃±４℃に維持することと
を含む。
幾つかの実施形態において、希釈されたリポソーム化アナマイシンは、投与前及び投与中は３７℃±４℃に維持される。
幾つかの実施形態において、凍結乾燥されたアナマイシンの容器は、リポソームを形成するための充分な混合が可能になるように、事前に加温された生理食塩水を添加した後に少なくとも４ｍＬのヘッドスペースを有するバイアルである。幾つかの実施形態において、バイアルのサイズは５０ｍＬである。
幾つかの実施形態において、有効用量の再構成されたアナマイシンのリポソーム化製剤を調製する方法は、
生理食塩水である（約）０．９％ＵＳＰ塩化ナトリウム注射用水をそれぞれ含むシリンジ及び非ＰＶＣ ＩＶバッグを、オーブン又はバッグ加温器内で、３７℃±４℃で少なくとも約３時間加温することであって、
シリンジ内の生理食塩水の体積のｍＬ数は、再構成すべきリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の重量のｍｇ数と等しく、
前記ＩＶバッグ内の生理食塩水の体積は、全てのシリンジ内の生理食塩水の総量に相当し、
前記ＩＶバッグの容積は、リポソーム化アナマイシンの総用量の希釈に用いるための生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンの総体積を収容するのに充分な収容力を有する、ことと；
所望の総用量のアナマイシンを提供するのに充分な数のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、バイアルを室温で３０分間～２時間静置することと；
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の各バイアルを、任意の乾燥固体を破壊するために激しく振盪することと；
各バイアルに、空気を充填したシリンジから、各バイアルの圧力が等しくなるまで空気を注入することと；
オーブン内で３７℃±４℃に維持したシリンジから、ある体積の３７℃±４℃の生理食塩水を、対応する重量のバイアルのリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルに、生理食塩水を添加する間ずっと陰圧を維持しながら、最終アナマイシン濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように添加することと；
即座にバイアルを手で１５秒間前後に激しく振盪した後、再密封可能なポリエチレン保存バッグに装入することと；
生理食塩水を添加するステップ、バイアルを振盪するステップ、及び保存バッグ内へバイアルを装入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる全てのバイアルが同様に準備されるまで繰り返すことと；
全てのバイアルの２回目の振盪を、１回につき２～４本ずつ、１～２分間行うことと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを全て、希釈の準備ができるまで、３７℃±４℃で３０分間、最大１時間保存することと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、３７℃±４℃の保存場所から１回につき２本を超えないように取り出し、各バイアルを穏やかに１回倒置した後、懸濁液を抜き取る間ずっと陰圧を維持しながら、バイアルから泡を含まない懸濁液を抜き取ることと；
抜き取った再構成されたリポソーム化アナマイシンの泡を含まない懸濁液を、上に記載したように準備された、事前に加温された生理食塩水の非ＰＶＣ ＩＶバッグにゆっくりと導入し、この手順を２番目のバイアルでも繰り返すことと；
バイアルを取り出すステップ、懸濁液を抜き取るステップ、及びこの懸濁液を事前に加温されたＩＶバッグに導入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルが全て非ＰＶＣ ＩＶバッグに導入されるまで繰り返し、濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬである最終再構成リポソーム化アナマイシンを含むＩＶバッグを得ることと；
泡立てないように容器を穏やかに数回倒置することにより、生理食塩水及び再構成されたリポソーム化アナマイシンをＩＶバッグ内で撹拌することと
を含む。
生理食塩水である（約）０．９％ＵＳＰ塩化ナトリウム注射用水をそれぞれ含むシリンジ及び非ＰＶＣ ＩＶバッグを、オーブン又はバッグ加温器内で、３７℃±４℃で少なくとも約３時間加温することであって、
シリンジ内の生理食塩水の体積のｍＬ数は、再構成すべきリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の重量のｍｇ数と等しく、
前記ＩＶバッグ内の生理食塩水の体積は、全てのシリンジ内の生理食塩水の総量に相当し、
前記ＩＶバッグの容積は、リポソーム化アナマイシンの総用量の希釈に用いるための生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンの総体積を収容するのに充分な収容力を有する、ことと；
所望の総用量のアナマイシンを提供するのに充分な数のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、バイアルを室温で３０分間～２時間静置することと；
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の各バイアルを、任意の乾燥固体を破壊するために激しく振盪することと；
各バイアルに、空気を充填したシリンジから、各バイアルの圧力が等しくなるまで空気を注入することと；
オーブン内で３７℃±４℃に維持したシリンジから、ある体積の３７℃±４℃の生理食塩水を、対応する重量のバイアルのリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルに、生理食塩水を添加する間ずっと陰圧を維持しながら、最終アナマイシン濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように添加することと；
即座にバイアルを手で１５秒間前後に激しく振盪した後、再密封可能なポリエチレン保存バッグに装入することと；
生理食塩水を添加するステップ、バイアルを振盪するステップ、及び保存バッグ内へバイアルを装入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる全てのバイアルが同様に準備されるまで繰り返すことと；
全てのバイアルの２回目の振盪を、１回につき２～４本ずつ、１～２分間行うことと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを全て、希釈の準備ができるまで、３７℃±４℃で３０分間、最大１時間保存することと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、３７℃±４℃の保存場所から１回につき２本を超えないように取り出し、各バイアルを穏やかに１回倒置した後、懸濁液を抜き取る間ずっと陰圧を維持しながら、バイアルから泡を含まない懸濁液を抜き取ることと；
抜き取った再構成されたリポソーム化アナマイシンの泡を含まない懸濁液を、上に記載したように準備された、事前に加温された生理食塩水の非ＰＶＣ ＩＶバッグにゆっくりと導入し、この手順を２番目のバイアルでも繰り返すことと；
バイアルを取り出すステップ、懸濁液を抜き取るステップ、及びこの懸濁液を事前に加温されたＩＶバッグに導入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルが全て非ＰＶＣ ＩＶバッグに導入されるまで繰り返し、濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬである最終再構成リポソーム化アナマイシンを含むＩＶバッグを得ることと；
泡立てないように容器を穏やかに数回倒置することにより、生理食塩水及び再構成されたリポソーム化アナマイシンをＩＶバッグ内で撹拌することと
を含む。
幾つかの実施形態において、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物は、アナマイシン、１種又は複数種の脂質、及び１種又は複数種の非イオン性界面活性剤から構成される。幾つかの実施形態において、脂質は、ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧを含み、非イオン性界面活性剤は、ソルビタンをエトキシル化した後、カルボン酸を付加することにより生成するポリソルベート型界面活性剤を含む。幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンを含む。幾つかの実施形態において、プレリポソーム化アナマイシン凍結乾燥物は、アナマイシンを１．８～２．２ｗｔ％と；ポリソルベート２０を３．０～３．４ｗｔ％と；ＤＭＰＣ及びＤＭＰＧから選択される脂質を９４．４～９５．２ｗｔ％とを含む。幾つかの実施形態において、ＤＭＰＣは６５．３～６７．３ｗｔ％であり、ＤＭＰＧは２７．１～２９．９ｗｔ％である。
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物から、上に記載した方法により調製された有効用量の再構成されたリポソーム化アナマイシンを、それを必要とする患者に注入することにより治療する方法であって、リポソーム化製剤は、再構成及び投与を行う間ずっと３７℃±４℃の温度に維持され、２４時間以内に使用される、方法も提供する。
上に記載した再構成されたリポソーム化アナマイシンの、がんを治療するための使用であって、それを必要とする患者に、上に記載したように調製された有効用量の希釈されたリポソーム化アナマイシンを投与することを含む、使用も提供する。幾つかの実施形態において、がんは、乳がん、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、胃がん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸がん、伝統的（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ）細胞膀胱がん、及びウィルムス腫瘍から選択される。
本明細書に記載したように調製された再構成されたリポソーム化アナマイシンは、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病を含む白血病、胃がん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸がん、伝統的細胞膀胱がん、及びウィルムス腫瘍等のヒトの特定のがんの治療に有用である。
投与量及び投与経路
一般に、再構成されたリポソーム化製剤は、その治療が有益となるであろう状態にある患者を治療するために、再構成後２４時間以内に使用される。薬物の静脈内投与は、標準的な手段により達成され、投与量に応じて、１１０～１３０分以内に完了する。
一般に、再構成されたリポソーム化製剤は、その治療が有益となるであろう状態にある患者を治療するために、再構成後２４時間以内に使用される。薬物の静脈内投与は、標準的な手段により達成され、投与量に応じて、１１０～１３０分以内に完了する。
リポソーム化アナマイシンは、がんを治療する方法及び哺乳動物、特に、ヒトにおける腫瘍の成長を抑制する方法に使用される。治療され得るがんとしては、白血病及びリンパ腫が挙げられる。特に、アナマイシンは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等の白血病の治療に使用することができる。リポソーム化アナマイシンは、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ腫の治療に使用することができる。この方法は、哺乳動物に有効量の医薬組成物（ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を投与することを含む。
投与ステップは、好適には、非経口的に、静脈内、動脈内、筋肉内、リンパ管内、腹腔内、皮下、胸膜腔内、髄腔内注射によるか又は局所的適用による投薬により投与することができる。幾つかの実施形態において、アナマイシンは、静脈内に投与される。幾つかの実施形態において、この種の投与は、腫瘍の縮小又は消失が達成されるまでの反復投与レジメンであり、異なる薬剤を用いる外科処置又は化学療法等の腫瘍治療の形態と組み合わせて用いることができる。幾つかの実施形態において、投与される組成物の用量は、投与される対象の哺乳動物に対し約１２０～２５０ｍｇ／ｍ２の間にある。
更に本発明を以下に示す実施例により説明するが、これはいかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。それとは逆に、本明細書の記載を読んだ後に、当業者が思い浮かぶ可能性がある、本発明の主旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱しない様々な他の実施形態、修正、及びその均等物を用いることができることを明確に理解すべきである。
実施例１
一般的な方法
Ａ．材料
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、及びポリソルベート２０、並びにアナマイシンを含む粉末として調製した。
一般的な方法
Ａ．材料
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、及びポリソルベート２０、並びにアナマイシンを含む粉末として調製した。
ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）及び１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－［ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）－ｒａｃ－（１グリセロール）］ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）を、乾燥粉末として、日本国大阪府の日本ファインケミカル株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）から入手した。
ＴＨＦ溶媒和物としてのアナマイシン（純度＞９５％）（ＭＷ＝６４０．３９）を、先に記載されたように、僅かに修正して合成した（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｐｒｉｅｂｅ，Ｗ、４－デメトキシ－３’－デスアミノ－２’－ハロ－アントラサイクリン及びそれを含む医薬組成物（４－ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ－３’－ｄｅｓａｍｉｎｏ－２’－ｈａｌｏ－ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓａｍｅ）、米国特許第４，５３７，８８２号明細書、１９８５）。
生理食塩水をＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌより入手した。
以下に示す実施例において、リポソーム化アナマイシン前駆体の再構成を以下に示す方法に従い実施した。
ステップ１：生理食塩水シリンジ及びＩＶバッグの準備
全ての手順を、層流フード（ｌａｍｉｎａｒ ｆｌｏｗ ｈｏｏｄ）又はクリーンルームで無菌操作を利用して実施した。
全ての手順を、層流フード（ｌａｍｉｎａｒ ｆｌｏｗ ｈｏｏｄ）又はクリーンルームで無菌操作を利用して実施した。
生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム、注射用、ＵＳＰ）のシリンジ（４５ｍＬ）を、リポソーム化アナマイシンの４５ｍｇの各バイアルに１本ずつ使用するように準備した。これらの生理食塩水のシリンジを、リポソーム化アナマイシン前駆体の再構成に使用した。例えば、総用量３６０ｍｇのリポソーム化アナマイシンの場合、８本のシリンジを準備した。
シリンジを３７℃のオーブン又はＩＶバッグ加温器に少なくとも２～３時間保持した。
リポソーム化アナマイシン前駆体の再構成に使用するシリンジに含まれる生理食塩水の総体積と等しい更なる体積の生理食塩水を含む非ＰＶＣ ＩＶバッグを準備した。ＩＶバッグの大きさは、シリンジ内の生理食塩水の２倍の体積を収容するのに充分な容積を有するものとした。例えば、試験薬の総用量が３６０ｍｇの場合、リポソーム化アナマイシン前駆体の４５ｍｇのバイアルが８本必要であり、それぞれに４５ｍＬの生理食塩水、即ち全体で３６０ｍＬの生理食塩水が必要であった。これに従い、３６０ｍＬの生理食塩水を含む非ＰＶＣ ＩＶバッグも準備した。これは、標準的な生理食塩水１，０００ｍＬの非ＰＶＣ ＩＶバッグから生理食塩水６４０ｍＬを抜き取ることにより行った。１０００ｍＬのＩＶバッグは、バッグ内に残っている生理食塩水の２倍の体積、即ち２×３６０ｍＬ＝７２０ｍＬを収容するのに充分な大きさであった。
準備した生理食塩水のＩＶバッグを、製造業者の指示に従い約３７℃に予熱しておいた市販のＩＶバッグ加温器又は３７℃に加熱しておいたオーブンで加温した。ＩＶバッグを、次のステップに使用する前に、バッグ加温器又はオーブン内で約２～３時間、ＩＶバッグの温度が約３７℃に達するように保持した。
ステップ２：プレリポソーム化アナマイシン凍結乾燥物の再構成
必要とされる薬物の総用量を提供するのに充分な総重量の、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物のバイアル（それぞれアナマイシン４５ｍｇ（溶媒和しているＴＨＦの重量を含まない））を冷凍庫から取り出し、室温で約３０分間～約２時間静置した。リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の乾燥固体が形成されている可能性があるため、これを破壊するようにバイアルを激しく振盪した。
必要とされる薬物の総用量を提供するのに充分な総重量の、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物のバイアル（それぞれアナマイシン４５ｍｇ（溶媒和しているＴＨＦの重量を含まない））を冷凍庫から取り出し、室温で約３０分間～約２時間静置した。リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の乾燥固体が形成されている可能性があるため、これを破壊するようにバイアルを激しく振盪した。
バイアルを層流フードに移動し、空気を充填したシリンジを用いて空気圧が等しくなるまでそれぞれに空気を注入した。生理食塩水４５ｍＬのシリンジを、３７℃に予熱された３７℃のオーブン又はＩＶバッグ加温器から１回につき１本ずつ取り出し、即座に再構成に利用した。冷却される可能性を最小限に抑えるために、バッグ加温器又はオーブンを、凍結乾燥したプレリポソーム化アナマイシンを再構成するフードの中又はフードの脇に置いた。再構成に使用する生理食塩水は、バイアル内の凍結乾燥した製剤と混合する際に３７℃（±４Ｃ）となるようにした。
シリンジをバッグ加温器又はオーブンから１回につき１本ずつ取り出し、即座にプレリポソーム化アナマイシン凍結乾燥物と混合した。例えば、生理食塩水の４５ｍＬのシリンジを３７℃のＩＶバッグ加温器又はオーブンから取り出し、３７℃の生理食塩水４５ｍＬを１本目のプレリポソーム化アナマイシン凍結乾燥物の４５ｍｇバイアルに添加することにより、最終アナマイシン濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。）添加後に、ニードルを使用してセプタムを単に穿孔することにより常圧に到達させた。ニードルを抜き、即座に手でバイアルを２分間激しく振盪し、ジップファスナー式の（ｚｉｐ－ｌｏｃｋｅｄ）プラスチックバッグに装入し、３７℃のオーブン又はバッグ加温器に戻した。
次いで、同様にして、生理食塩水４５ｍＬの更なるシリンジを３７℃のＩＶバッグ加温器又はオーブンから１回につき１本ずつ取り出し、３７℃の生理食塩水４５ｍＬを更なるリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の４５ｍｇバイアルにそれぞれ添加し、振盪し、密閉されたプラスチックバッグに装入した。各バイアルはバイアル用のバッグに装入し、リポソーム化アナマイシン前駆体の総用量に必要とされる全てのバイアルが再構成されるまで、オーブン又はバッグ加温器に入れておいた。
全てのバイアルを再構成させ、オーブン又はバッグ加温器に装入したら、２～４本のバイアルを取り出して、更に１～２分間振盪した後、オーブン又はバッグ加温器に戻した。これを全てのバイアルの２回目の振盪が終わるまで実施した。バイアルを３７℃で３０分間～１時間静置した後、次のステップ２に記載する最終ＩＶバッグ内での希釈を開始した。
再構成されたアナマイシンのサンプルの粒子径解析を行い、平均粒子径が一貫して約８μｍであり、５０％が約５～１０μｍの範囲に分布しており、９０％が約２～２０μｍの範囲に分布していると決定された。
ステップ３：リポソーム化アナマイシンのＩＶバッグ内での希釈
リポソーム化アナマイシンの希釈は再構成から約１時間以内に完了させた。ステップ２に記載した通りに調製した、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、約３７℃に維持した後、希釈用のＩＶバッグに移し替えた。これは希釈の直前まで３７℃のオーブンから取り出さないようにした。
リポソーム化アナマイシンの希釈は再構成から約１時間以内に完了させた。ステップ２に記載した通りに調製した、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、約３７℃に維持した後、希釈用のＩＶバッグに移し替えた。これは希釈の直前まで３７℃のオーブンから取り出さないようにした。
上のステップ２に記載したように調製した、測定された量の約３７℃の生理食塩水を含む、再構成したリポソーム化アナマイシンのバイアル（生理食塩水４５ｍＬ中４５ｍｇ、１回につき１本）を、希釈を行うために３７℃のオーブンから取り出した。バイアルを穏やかに倒置し、リポソーム化懸濁液をシリンジで抜き取った。圧力を等しくする必要がある場合は、セプタムを１秒間穿刺し、ニードルを抜いてから、薬物の抜き取りを継続した。即座に懸濁液を、ステップ１に記載したように準備した、事前に加温された非ＰＶＣ ＩＶバッグに、ゆっくりと（泡立てないように）移し替えた。泡を移さないように注意した。
同様にして、必要とされる総用量のプレリポソーム化アナマイシンを提供するのに充分な更なる本数のバイアルを、１回につき１本ずつオーブンから取り出し、穏やかに倒置し、リポソーム化アナマイシン懸濁液をシリンジで抜き取り、即座に、事前に加温された非ＰＶＣ ＩＶバッグの内容物に穏やかに移し替えた。全てのバイアルを、希釈用生理食塩水を含む非ＰＶＣ ＩＶバッグに移し替えるまでこれを行った。ＩＶバッグ内の生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンを、泡立てないように、容器を数回穏やか倒置することにより混合した。時間をＩＶバッグに記録した。最終リポソーム化アナマイシン濃度は約０．５ｍｇ／ｍＬとなった。
このステップ全体を通して、ＩＶバッグを事前に加温しておいたＩＶバッグ加温器に即座に移すことにより、再構成されたリポソーム化アナマイシンを希釈したＩＶバッグを約３７℃に維持した。
ＩＶバッグ加温器を、患者の点滴室に移動する準備ができたらコンセントを抜き、３０分～６０分以内に移動し、点滴する患者の傍で即座にコンセントに挿した。希釈されたリポソーム化アナマイシン懸濁液は、患者に点滴するまで及び点滴を行う間、約３７℃に維持した。
生理食塩水で希釈された再構成されたリポソーム化アナマイシンは、約３７℃を保持すれば２４時間安定であるが、それ以降、この薬物は、対象に投与するには許容されないものとなった。薬物の投与には非ＰＶＣ及び非ＤＥＨＰチューブのみを使用した。
再構成を開始してから２時間の点滴が完了するまで、時間の追跡を続けるように注意した。再構成の時点から点滴完了時点まで２４時間を超えて経過してはならない。
実施例２
温度に関する試験
各サンプルの外観試験を実施した。更に、各温度でサンプルを再構成した直後に外観を観察した。粒子径試験を行う間に外観が変化した場合はこれも記録した。
温度に関する試験
各サンプルの外観試験を実施した。更に、各温度でサンプルを再構成した直後に外観を観察した。粒子径試験を行う間に外観が変化した場合はこれも記録した。
サンプルの材料を再構成する前及び直後に得られた外観に関する結果を、粒子径試験後に得られた外観と共に以下に示す。全てサンプルの再構成前の外観に関する結果は、目標限度値（ｔａｒｇｅｔ ｌｉｍｉｔ）に一致していた。一方、再構成後の外観は温度に応じて異なっていた。サンプルの温度が高くなるにつれて、未分散粒子が生じる可能性が低くなる。２０～２５℃の温度では未分散粒子の塊が観察され、一方、２８～４２℃の温度ではこのような塊が存在する証拠は示されなかった。更に、この表から、再構成後から粒子径試験終了時までの外観の変化は、より低い温度のものに限られていたことが分かる。このようなより低い温度のサンプルは、再構成直後に存在していた粒子の塊が分散する傾向にあるが、必ずしも完全に分散する訳ではない。より高い温度のサンプルの外観は、再構成直後に未分散の塊が存在しないので、変化しないままであることは意外ではない。
レーザー回折式粒度測定装置を用いて粒子径試験を実施した。単一のサンプルを調製し、３７（公称）、２０、２３、２５、２８、３０、及び４２℃の各温度で分析した。サンプル調製の各ステップ（即ち、インキュベーション温度等）及び分析（即ち、機器の分散媒体（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）の温度等）を、指定した温度にして実施した。
粒子径分析における温度試験から得られた結果を以下に示す。結果のヒストグラムを重ねて図２～４に示す。全体として、２０～２５℃のサンプルに関する粒子径の結果は目標限度値とは大幅に異なっており、一方、２８～４２℃のサンプルに関する結果は類似していた。２０℃のサンプルの粒子径が非常に大きいという結果は、サンプルの材料が再構成の際にリポソームを形成しなかったことを示唆している。２３～２５℃のサンプルに関する結果は、目標限度値よりも大幅に低く、リポソームが形成される過程にあることを示していた。２８～４２℃のサンプルの結果はそれよりもはるかに安定しており、且つ目標限度値に近かった。これは、リポソームが完全に形成され、この温度範囲でリポソームがかなり安定していることを示している。但し、２８℃のサンプルは目標の限度値範囲内に入らなかったことに留意すべきである。ここから、２５～２８℃の温度範囲では粒子径が移行したものの、温度が約３０℃に達するまではリポソームが完全に形成しなかった可能性が浮かび上がる。最後に、２８～４２℃サンプルの結果を見ると、Ｄｖ９０の結果が温度の上昇に伴い増大していることに注目すべきである。
外観及び粒子径の結果はいずれも、再構成された製剤のリポソームの粒子径分布に温度が影響することを示している。２０～２５℃の温度で再構成を行うと、未分散粒子の塊が残り、これらの温度の粒子径の結果は大きく異なっている。２８～４２℃の温度における外観及び粒子径の結果は、それよりもはるかに安定しており、移行温度範囲が約２５～２８℃にあることを示唆している。このデータは全て、製剤を約３０～４２℃の間の温度で再構成及び維持すべきであることを示唆している。
本発明を具体的な実施形態及び実施例を参照しながら説明してきたが、当業者は、その主旨及び範囲から逸脱することなく本発明に様々な修正を施すことが可能であることを認識している。
本明細書に引用した特許、特許出願、及び刊行物を含む全ての参考文献の全体を、既に具体的に組み込まれていたか否かに関わらず、参照により本明細書に組み込む。
上の個々の項で言及した本発明の様々な特徴及び実施形態は、適切であれば、必要な変更を加えて他の項に適用される。したがって、１つの項で特定された特徴は、適切であれば、他の項で特定された特徴と組み合わせることができる。
一部の特定の実施形態に関する上の記載は、他者が現在の知識を適用することにより、そのような特定の実施形態を、上位概念から逸脱することなく、様々な用途のために容易に修正又は適合させることができるような充分な情報を提供しており、したがって、そのような適合及び修正は、開示した実施形態の意味及び均等な範囲内にあると理解すべきであり、そのように意図されている。本明細書において用いられている言い回し又は専門用語は、説明のみを目的としており、限定を目的とするものではないことを理解すべきである。図面及び明細書本文において、例示的な実施形態を開示し、特定の用語を使用しているが、これらは、別段の指定がない限り、一般的及び説明的な意味でのみ使用しており、特許請求の範囲を限定することを目的で使用しているのではない。更に当業者は、本明細書において議論した方法の特定のステップが、代替的な順序で配列することができ、又はステップを組み合わせることができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本明細書に開示した具体的な実施形態に限定されないことが意図されている。当業者は、本明細書に記載した本発明の実施形態の多くの均等物を認識するか又は定型的な実験の範囲を超えることなく確認することができるであろう。この種の均等物は以下に示す特許請求の範囲に包含される。
Claims (15)
- アナマイシンを再構成する方法であって、この方法は、
事前に加温された生理食塩水を、リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の１つ又は複数の容器に加えることにより、濃度が０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの懸濁したリポソーム化アナマイシンを生成することと；
前記１つ又は複数の容器を２４～４５℃に維持することと；
前記懸濁したリポソーム化アナマイシンを、事前に加温された生理食塩水で希釈することにより、生理食塩水中の濃度が０．３～０．７ｍｇ／ｍＬである希釈されたリポソーム化アナマイシンを得ることと；
懸濁したリポソーム化アナマイシン及び前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの前記１つ又は複数の容器を、希釈中及び希釈後に２４～４５℃に維持することと
を含む、方法。 - 前記懸濁したリポソーム化アナマイシンの濃度は、約１ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
- 前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの総重量は、必要とされる有効用量と等しい、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記懸濁したリポソーム化アナマイシンは、それを、事前に加温された生理食塩水を含むＩＶバッグに加えることにより希釈される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記事前に加温された生理食塩水の温度は、３０～４５℃である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁したリポソーム化アナマイシンは、希釈の前、途中、及び後に、３７℃±４℃の温度に維持される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記希釈されたリポソーム化アナマイシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソーム化アナマイシンの懸濁液は、３７℃に又は３７℃付近に維持され、前記希釈されたリポソーム化アナマイシンは、３７℃に又は３７℃付近に維持される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 有効用量の再構成されたアナマイシンのリポソーム化製剤を調製する方法であって、この方法は、
生理食塩水である（約）０．９％ＵＳＰ塩化ナトリウム注射用水をそれぞれ含むシリンジ及び非ＰＶＣ ＩＶバッグを、オーブン又はバッグ加温器内で、３７℃±４℃で少なくとも約３時間加温することであって、
シリンジ内の生理食塩水の体積のｍＬ数は、再構成すべきリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の重量のｍｇ数と等しく、
前記ＩＶバッグ内の生理食塩水の体積は、全てのシリンジ内の生理食塩水の総量に相当し、
前記ＩＶバッグの容積は、リポソーム化アナマイシンの総用量を希釈するための生理食塩水及びリポソーム化アナマイシンの総体積を収容するのに充分な収容力を有する、ことと；
所望の総用量のアナマイシンを提供するのに充分な数のリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、バイアルを室温で３０分間～２時間静置することと；
リポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物の各バイアルを、任意の乾燥固体を破壊するために激しく振盪することと；
各バイアルに、空気を充填したシリンジから、各バイアルの圧力が等しくなるまで空気を注入することと；
オーブン内で３７℃±４℃に維持したシリンジから、ある体積の３７℃±４℃の生理食塩水を、対応する重量のバイアルのリポソーム化アナマイシン前駆体凍結乾燥物を含むバイアルに、生理食塩水を添加する間ずっと陰圧を維持しながら、最終アナマイシン濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように添加することと；
即座に前記バイアルを手で１５秒間前後に激しく振った後、再密封可能なポリエチレン保存バッグに装入することと；
生理食塩水を添加するステップ、前記バイアルを振盪するステップ、及び前記保存バッグ内へバイアルを装入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる全てのバイアルが同様に準備されるまで繰り返すことと；
全てのバイアルの２回目の振盪を、１回につき２～４本ずつ、１～２分間行うことと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを全て、希釈の準備ができるまで、３７℃±４℃で３０分間、最大１時間保存することと；
再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルを、３７℃±４℃の保存場所から１回につき２本を超えないように取り出し、各バイアルを穏やかに１回倒置した後、懸濁液を抜き取る間ずっと陰圧を維持しながら、前記バイアルから泡を含まない懸濁液を抜き取ることと；
抜き取った再構成されたリポソーム化アナマイシンの泡を含まない前記懸濁液を、上に記載したように準備された、事前に加温された生理食塩水の非ＰＶＣ ＩＶバッグにゆっくりと導入し、このステップを２番目のバイアルでも繰り返すことと；
前記バイアルを取り出すステップ、前記懸濁液を抜き取るステップ、及び前記懸濁液を事前に加温された前記ＩＶバッグに導入するステップを、アナマイシンの総用量に必要とされる、再構成されたリポソーム化アナマイシンのバイアルが全て前記非ＰＶＣ ＩＶバッグに導入されるまで繰り返し、濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬである最終再構成リポソーム化アナマイシンを含むＩＶバッグを得ることと；
泡立てないように容器を穏やかに数回倒置することにより、前記生理食塩水及び再構成されたリポソーム化アナマイシンを前記ＩＶバッグ内で撹拌することと
を含む、方法。 - それを必要とする患者に有効用量の希釈されたリポソーム化アナマイシンを投与することを含む、がんの治療方法であって、前記希釈されたリポソーム化アナマイシンは、請求項１～９のいずれか一項に記載したように調製される、方法。
- 前記リポソーム化アナマイシンは、請求項５に記載したように調製される、請求項１０に記載の方法。
- 前記リポソーム化アナマイシンは、請求項６に記載したように調製される、請求項１０に記載の方法。
- 前記リポソーム化アナマイシンは、請求項８に記載したように調製される、請求項１０に記載の方法。
- 前記患者はヒトであり、前記がんは、白血病及びリンパ腫から選択される、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962868190P | 2019-06-28 | 2019-06-28 | |
| US62/868,190 | 2019-06-28 | ||
| PCT/US2020/039621 WO2020264161A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-06-25 | Method of reconstituting liposomal annamycin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023523872A true JP2023523872A (ja) | 2023-06-08 |
| JPWO2020264161A5 JPWO2020264161A5 (ja) | 2023-07-14 |
Family
ID=74061076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021577862A Pending JP2023523872A (ja) | 2019-06-28 | 2020-06-25 | リポソーム化アナマイシンを再構成する方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220105116A1 (ja) |
| EP (1) | EP3990041A4 (ja) |
| JP (1) | JP2023523872A (ja) |
| KR (1) | KR20220027941A (ja) |
| CN (2) | CN116785242A (ja) |
| AU (2) | AU2020302784A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021026480A2 (ja) |
| CA (1) | CA3144443A1 (ja) |
| IL (1) | IL289433A (ja) |
| MX (1) | MX2021015667A (ja) |
| SG (1) | SG11202113005SA (ja) |
| WO (1) | WO2020264161A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3144443A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Moleculin Biotech, Inc. | Method of reconstituting liposomal annamycin |
| AU2020303572A1 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of preliposomal Annamycin lyophilizate |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS1685B (is) * | 1990-12-11 | 1998-02-24 | Bracco International B.V. | Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum |
| US5902604A (en) | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
| WO2001032145A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of cancer treatment |
| TWI369997B (en) * | 2003-02-14 | 2012-08-11 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Lipophilic drug delivery vehicle and methods of use thereof |
| CA2792616A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations of macrolide antibiotics |
| PL2766040T3 (pl) * | 2011-10-14 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatyna w leczeniu wczesnego stadium raka piersi |
| CN108853031A (zh) * | 2011-10-21 | 2018-11-23 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
| US8926994B2 (en) | 2011-12-07 | 2015-01-06 | The Methodist Hospital Research Institute | Mesoporous silicon particles for the presentation of tumor antigens and adjuvant for anti-cancer immunity |
| CN107569508A (zh) * | 2016-07-05 | 2018-01-12 | 江苏竞诺择生物医药科技有限公司 | 一种治疗造血系统增殖性疾病的药用组合物 |
| WO2019023873A1 (zh) * | 2017-07-31 | 2019-02-07 | 江苏竞诺择生物医药科技有限公司 | 一种用于治疗造血系统增殖性疾病的纳米脂质微粒组合物及药用组合物 |
| CA3144443A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Moleculin Biotech, Inc. | Method of reconstituting liposomal annamycin |
| AU2020303572A1 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of preliposomal Annamycin lyophilizate |
-
2020
- 2020-06-25 CA CA3144443A patent/CA3144443A1/en active Pending
- 2020-06-25 BR BR112021026480A patent/BR112021026480A2/pt unknown
- 2020-06-25 AU AU2020302784A patent/AU2020302784A1/en active Pending
- 2020-06-25 CN CN202310738252.3A patent/CN116785242A/zh active Pending
- 2020-06-25 EP EP20832031.7A patent/EP3990041A4/en active Pending
- 2020-06-25 MX MX2021015667A patent/MX2021015667A/es unknown
- 2020-06-25 WO PCT/US2020/039621 patent/WO2020264161A1/en active Application Filing
- 2020-06-25 CN CN202080048890.7A patent/CN114728101B/zh active Active
- 2020-06-25 JP JP2021577862A patent/JP2023523872A/ja active Pending
- 2020-06-25 KR KR1020227000486A patent/KR20220027941A/ko unknown
- 2020-06-25 SG SG11202113005SA patent/SG11202113005SA/en unknown
-
2021
- 2021-12-17 US US17/554,553 patent/US20220105116A1/en active Pending
- 2021-12-27 IL IL289433A patent/IL289433A/en unknown
-
2023
- 2023-10-05 US US18/481,951 patent/US11980634B2/en active Active
-
2024
- 2024-05-29 AU AU2024203593A patent/AU2024203593A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020302784A1 (en) | 2022-01-20 |
| SG11202113005SA (en) | 2021-12-30 |
| CA3144443A1 (en) | 2020-12-30 |
| CN116785242A (zh) | 2023-09-22 |
| CN114728101A (zh) | 2022-07-08 |
| KR20220027941A (ko) | 2022-03-08 |
| US11980634B2 (en) | 2024-05-14 |
| BR112021026480A2 (pt) | 2022-02-08 |
| MX2021015667A (es) | 2022-04-18 |
| EP3990041A4 (en) | 2023-07-12 |
| US20240024345A1 (en) | 2024-01-25 |
| WO2020264161A1 (en) | 2020-12-30 |
| CN114728101B (zh) | 2023-07-14 |
| US20220105116A1 (en) | 2022-04-07 |
| TW202114704A (zh) | 2021-04-16 |
| AU2024203593A1 (en) | 2024-07-11 |
| EP3990041A1 (en) | 2022-05-04 |
| IL289433A (en) | 2022-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11980634B2 (en) | Method of reconstituting liposomal annamycin | |
| CN104114159B (zh) | 用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂 | |
| CA2320182C (en) | Compositions containing organic compounds | |
| CN109922808B (zh) | 用于治疗癌症的脂质体制剂 | |
| JP2018087241A (ja) | アルブミンおよびパクリタキセルのナノ粒子組成物 | |
| TW200904483A (en) | Proliposomal and liposomal compositions of poorly water soluble drugs | |
| TWI684463B (zh) | 熱塑性奈米粒子及其製法 | |
| WO2017193823A1 (zh) | 一种紫杉醇棕榈酸酯脂质体及其制备方法 | |
| JP2006510674A (ja) | 脂質：エモジン製剤に関する組成物および方法 | |
| TW201705941A (zh) | 經磷脂塗覆的治療劑奈米粒子及其相關方法 | |
| TW202114703A (zh) | 製備安那黴素脂質體先質凍乾物 | |
| TWI857086B (zh) | 重構脂質體安那黴素之方法 | |
| CN101732232B (zh) | 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物 | |
| WO2024079565A1 (en) | Stable mitomycin concentrates | |
| ES2324376T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral que comprenden epotilona. | |
| JPWO2020264161A5 (ja) | ||
| EA041894B1 (ru) | Липосомальная фармацевтическая композиция для применения для лечения злокачественного новообразования |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A59 | Written plea |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A59 Effective date: 20220527 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230626 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230626 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240709 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20241003 |