CN109922808B - 用于治疗癌症的脂质体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药用脂质体组合物，其包含2‑{[5‑{3‑氯‑2‑甲基‑4‑[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙氧基]苯基}‑6‑(4‑氟苯基)噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]氧基}‑3‑(2‑{[2‑(2‑甲氧基苯基)嘧啶‑4‑基]甲氧基}苯基)丙酸(称为‘化合物A’)或其可药用盐。更具体而言，本发明涉及脂质体载体、包含化合物A的有机浓缩组合物以及包含脂质体和化合物A的用于胃肠道外施用的药用组合物。而且，本发明还涉及该组合物用于治疗癌症的用途。如本文所用的‘化合物A’包括其所有的对映异构体、非对映异构体和阻转异构体或其混合物以及任选地包括其可药用盐。

Description

用于治疗癌症的脂质体制剂
发明背景
本发明涉及药用脂质体组合物，其包含2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文称为‘化合物A’)或其可药用盐。更具体而言，本发明涉及脂质体载体、包含化合物A的有机浓缩组合物以及包含脂质体和化合物A的用于胃肠道外施用的药用组合物。而且，本发明还涉及该组合物用于治疗癌症的用途。如本文所用的‘化合物A’包括其所有的对映异构体、非对映异构体和阻转异构体或其混合物以及任选地包括其可药用盐。
化合物A的结构如下：
Figure BDA0002043213810000011
2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
在特定的实施方案中，化合物A为：
Figure BDA0002043213810000021
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。在进一步的实施方案中，在本文所述的组合物中使用的化合物A是游离分子(不是其盐)。
化合物A的制备、其作为Mcl-1抑制剂用于治疗癌症的用途及其药用制剂在WO2015/097123中述及，该文献的内容引入本文作为参考。制备特别公开于WO 2015/097123的实施例30中。
化合物A是具有旋光活性的，具有一个手性中心和手性轴。其在所有pH、包括生理学相关pH下具有有限的水溶解度。为了使化合物A的施用安全有效和为了产生所要求的治疗作用，需要使化合物A増溶。
存在不同的方式使用于胃肠道外施用的溶解性差的化合物増溶。典型的途径是最优化pH或使用共溶剂(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果这些方法出于任何原因而不可行，则可能考虑使用表面活性剂(例如
Figure BDA0002043213810000022
80或Cremophor
Figure BDA0002043213810000023
)。但是，这些类型的表面活性剂经常伴有副作用。环糊精被确定为安全的增溶剂，但是具有局限性，因为它们不是对所有化合物而言都是有效的稳定剂。而且，在天然油(例如Propofol)中具有高溶解性的化合物可以在胃肠道外脂肪乳剂中増溶。
另一种使溶解性差的化合物増溶的可能方式是使用磷脂(van Hoogevest P.,Xiangli L.和Alfred F.“Drug delivery strategies for poorly water-solubledrugs:industrial perspective”Expert Opinion on Drug Delivery 2011,8(11),1481-1500)。因此，磷脂自身除了是常规的途径外还是使溶解性差的化合物増溶的另外工具。但是，某些溶解性差的化合物通过磷脂进行的増溶是不能预测的。
本发明的目的是提供能够方便地用于増溶化合物A和经胃肠道外递送化合物A的组合物。特别地，需要提供用于化合物A的药用组合物，它是安全有效的。进一步的目的是提供在相关条件和容器中是稳定的并且能够历经合理的时间段施用合适剂量的化合物A的组合物。在进一步的目的中，组合物应当能够通过可靠和稳固的方法进行生产。
概述
本发明提供了包含化合物A的组合物，其适于胃肠道外施用至患者。特别地，这类施用通过静脉内注射或输注进行。本发明还提供了两种单独的组合物，它们可以在临施用至患者前混合在一起，以提供适于施用的组合物。一种用于混合的组合物是包含化合物A的有机浓缩组合物，第二种用于混合的组合物是脂质体载体。当两种单独的组合物混合在一起时，化合物A被装载至脂质体载体中的脂质体中，使得化合物A増溶和产生适用于临床的药用脂质体组合物。
优选地，本发明提供了包含化合物A的组合物，其维持了化合物A的化学稳定性。例如，不想要的阻转异构体和/或氧化产物和/或降解产物的形成是有限的。
优选地，本发明提供了包含化合物A的组合物，其具有最佳的物理稳定性，例如避免了凝胶形成和/或避免了组分沉淀。出人意料地发现，包含化合物A的组合物倾向于胶凝，由此组合物形成凝胶。这种胶凝可能是可逆的或不可逆的。胶凝使包含化合物A的组合物对于其预期用途而言的操作变得复杂或者阻止其操作，需要避免胶凝。
包含化合物A的组合物(有机浓缩物)应当能够通过在临施用至患者前将两种组合物简单混合在一起而有效和最佳地将化合物A装载到脂质体载体中的脂质体中。
优选地，本发明提供了药用脂质体组合物，其在静脉内施用后能够从脂质体中快速释放出化合物A。
总之，本文所述的发明能够有效地施用化合物A至患者，尽管化合物A的化学特性是挑战性的和包含化合物A的制剂的物理特性是挑战性的。
附图简述
图1显示了在载有MV4；11AML异种移植物的雌性裸鼠中10mg/kgQW施用后脂质体配制的化合物A的功效和耐受性。
图2显示了在载有MV4；11AML异种移植物的雌性裸鼠中30mg/kgQW施用后脂质体配制的化合物A的功效和耐受性。
图3显示了描绘基于MLV的释放分析的原理的示意图，其允许监测从脂质体至MLV的化合物A释放。
图4显示了在不同SUV:MLV比例(v/v)下从SUV至100％ePL(蛋磷脂)的化合物A释放曲线。
发明详述
脂质体是具有至少一层脂质双分子层的球形囊。脂质体可用作用于施用营养素和药物的载体。脂质体最经常由磷脂、尤其是磷脂酰胆碱组成，但是也可以包括其它脂质如蛋磷脂酰乙醇胺，只要它们与脂质双分子层结构相容。
如本文所用的‘脂质体载体’指包含脂质体的液体，所述脂质体包含磷脂。所述脂质体载体适于在与化合物A混合后使化合物A在水性环境中増溶，特别是当化合物A作为本文所述的有机浓缩物提供时。所述脂质体载体适于在施用于患者前装载化合物A。
本文所公开的脂质体尺寸指如通过光子相关光谱法(PCS)测定的尺寸。根据ISO13321采用光子相关光谱法测定了表示为Z平均直径的平均尺寸和多分散指数。
本文所述的药用组合物特别是药用脂质体组合物。‘药用脂质体组合物’指适于药物施用的包含脂质体的组合物。
如本文所用的‘胶凝’指形成凝胶。一旦形成凝胶，组合物就变得更粘稠，自由流动性更低。这使得组合物对于其预期目的更难以或不能起效。
本文的脂质体载体中使用的磷脂包括至少一种式(I)磷脂
Figure BDA0002043213810000051
其中
·R1表示C10-C24酰基；
·R2表示C10-C24酰基，或者R2表示氢或C10-C20酰基；
·R3表示氢、2-三甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-C4烷基、被羧基取代的C1-C5烷基、被羧基和羟基取代的C2-C5烷基、被羧基和氨基取代的C2-C5烷基、肌醇基团或甘油基团；
或该化合物的盐。
上文使用的术语酰基表示如下基团：
Figure BDA0002043213810000052
其中*是R1或R2与分子其余部分的连接点，和例如R是直链烃基链，其可以是饱和的或部分不饱和的。
磷脂可以是中性的，或者其可以是带电荷的。其可以是双链或单链两亲性分子(amphipath)。具有双链的中性磷脂的实例有磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和鞘磷脂。带电荷磷脂的实例有磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰甘油(PG)。烃链可以是不饱和的或饱和的。在一个实施方案中，其具有14至18个碳原子。
对于胃肠外制剂，磷脂可以是双链的，可以含有少于20％的单链两亲性分子的部分。对于胃肠外制剂，磷脂可以是磷脂酰胆碱(PC)，可以含有少于40％的带电荷磷脂的部分。
单链脂质是中性或带电荷磷脂的单酰基衍生物，但是其还可以是糖脂和鞘脂的单酰基衍生物。但是，对于胃肠外使用，单酰基衍生物不是优选的。可以通过磷脂酶A2酶水解或通过化学手段进行脱酰基化。烃链可以是不饱和的或饱和的，并且可以具有特别是14至18、或14至24个碳原子。脂质可以来自天然植物或动物或微生物来源、合成或部分合成的，包括聚乙二醇(PEG)衍生的单酰基磷脂，例如聚乙二醇化单酰基磷脂酰乙醇胺。
在优选的实施方案中，R2不是氢。
特别地，本文所述的脂质体载体中所用的磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或合成磷脂。用于本文的合成磷脂的实例有POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)、DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，尤其是合成磷脂POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，特别是POPC。更特别地，脂质体载体中所用的磷脂选自包含至少75％磷脂酰胆碱或至少70％磷脂酰胆碱的蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。在另一个实施方案中，可以使用含71.5％w/w(±7.5％w/w)蛋PC(磷脂酰胆碱)和15％w/w(±3％w/w)蛋PE(磷脂酰乙醇胺)的蛋卵磷脂。在特定的实施方案中，所述磷脂选自Lipoid E 80 S和Lipoid E 80。在优选的实施方案中，所述磷脂是Lipoid E 80 S。当使用Lipoid E 80时，在制剂中可以任选地包含油酸钠作为胶体稳定性的稳定剂。
在优选的实施方案中，对磷脂进行选择以促进化合物A更快地释放入血流中。
如本文所用的‘有机浓缩物’指这样的组合物：它是包含化合物A的、包含水互溶性有机溶剂的溶液，其适于与脂质体载体混合以能够装载脂质体。特别地，所述有机浓缩物适于与如本文所述的脂质体载体混合和装载该脂质体载体。所得混合物适于施用于患者。
‘装载’指将化合物A从有机浓缩物并入或转移至脂质体中。
‘带负电荷或极性磷脂稳定剂’指包含至少一些带负电荷脂质或极性脂质的磷脂。特别地，带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、Lipoid S 75、Lipoid E 80 S和油酸钠。特别地，带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠或铵盐或Lipoid E 80 S，优选1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐。所述‘带负电荷或极性磷脂稳定剂’促进化合物A装载至脂质体中。
‘带负电荷或极性磷脂稳定剂’还可以是蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
‘张力调节剂’指可以加入制剂中使其与人血浆等张的可药用化合物。张力调节剂包括例如右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl，特别是蔗糖或甘油，更特别是蔗糖。张力是‘有效渗透压’，等于能够发挥渗透压穿过膜的溶质的总浓度。胃肠道外制剂应当与血浆等张。张力调节剂是本领域技术人员熟知的。
熟练制剂人员可以选择适当的溶剂。在本文的有机浓缩物中，溶剂(一种或多种)可以选自丙二醇、乙醇、PEG300、
Figure BDA0002043213810000071
PEG300、PEG400和
Figure BDA0002043213810000072
PEG400，特别是丙二醇和乙醇。
Figure BDA0002043213810000073
指PEG300或PEG400的高纯度级别。
‘缓冲剂’用于阻止溶液的pH变化，适宜的实例是熟练制剂人员熟知的。
‘容器’指适于容纳用于胃肠道外施用的组合物的具有橡胶塞和盖子的安瓿或小瓶、单室或双室注射器、由聚合材料或玻璃制备的输液袋或瓶。其还包括用于容纳液体的任意容器。
如本文所用的‘游离分子’指化合物不以通过外部抗衡离子形成的盐的形式进行使用。化合物A可以以两性离子形式存在，如本文所用的术语‘游离分子’包括两性离子形式。
如本文所用的术语‘包含’指‘包括’，其不意欲排除存在任何另外的组分，上下文另有提示除外，例如当组分总和至100％时。
如本文所用的术语‘治疗’任意疾病或障碍在一个实施方案中指缓解疾病或障碍(例如减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，‘治疗’指缓解或改善至少一个身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，‘治疗’指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)或两者上调节疾病或障碍。
如本文所用的‘对抗胶凝的稳定剂’指对抗包含化合物A的组合物的胶凝的稳定剂。稳定剂的该定义包括例如电解质或聚合物。适宜电解质的实例有氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，优选氯化钠。可以酌情将水与电解质一起加入制剂中。适宜聚合物的实例有PEG300和PEG400，特别是PEG300。对抗胶凝的稳定性可以通过本领域技术人员熟知的技术来进行检查，特别是可以使用本文所述的技术。本文的实施例12提供了可用于测试胶凝的技术。当知道所选组合物的胶凝倾向时，熟练制剂人员可以使用信息来选择对包含化合物A的组合物而言最佳的储存条件。
在一个任选的实施方案中，PEG300是
Figure BDA0002043213810000081
PEG300，其为高纯度PEG300。
在一个优选的实施方案中，选择阻止包含化合物A的组合物的胶凝和还减少或阻止包含化合物A的组合物的组分沉淀的稳定剂。例如，PEG300在此方面是特别感兴趣的。在一个任选的实施方案，PEG300是
Figure BDA0002043213810000082
PEG300，和其还帮助维持化合物A的化学稳定性。
‘在临施用至患者前’混合指在施用至患者前至多3天、特别是至多24小时、例如至多6小时。
如本文所用的‘组氨酸’指特别是‘L-组氨酸’。
有利地，在本发明的一些实施方案中，由于脂质体的粒度非常小，制剂显示是透明的，这允许在施用前目测检查化合物A的溶解是否完全。在特定的实施方案中，组合物经静脉内施用于患者。
实施方案
下文描述了本发明的多个实施方案。
E1.有机浓缩组合物，包含化合物A和带负电荷或极性磷脂稳定剂，所述化合物A为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。
E2.根据实施方案E1的有机浓缩组合物，包含化合物A和带负电荷或极性磷脂稳定剂，所述化合物A为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。
E3.根据实施方案E1或E2的有机浓缩组合物，其中化合物A是游离分子。
E4.根据实施方案E1至E3任一项的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、Lipoid E 80 S和油酸钠。
E5.根据实施方案E1至E4任一项的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐或Lipoid E 80 S。
E6.根据实施方案E5的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐。
E7.根据实施方案E1至E6任一项的有机浓缩组合物，还包含一种或多种溶剂。
E8.根据实施方案E1至E7任一项的有机浓缩组合物，包含选自如下的至少一种溶剂：丙二醇、乙醇、PEG300和PEG400。
E9.根据实施方案E1至E8任一项的有机浓缩组合物，包含选自如下的至少一种溶剂：
·丙二醇和乙醇，或
·丙二醇、PEG300和乙醇。
E10.根据实施方案E1至E9任一项的有机浓缩组合物，包含丙二醇和乙醇两者。
E11.根据实施方案E1至E10任一项的有机浓缩组合物，还包含选自如下的稳定剂：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，优选氯化钠。
E12.根据实施方案E1至E11任一项的有机浓缩组合物，还包含水。
E13.脂质体载体，包含磷脂和张力调节剂。
E14.根据实施方案E13的脂质体载体，包含5％w/w至20％w/w的磷脂，特别是7％w/w至13％w/w的磷脂。
E15.根据实施方案E13或E14的脂质体载体，其中磷脂选自：
Figure BDA0002043213810000101
其中
·R1表示C10-C24酰基；
·R2表示C10-C24酰基，或者R2表示氢或C10-C20酰基；
·R3表示氢、2-三甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-C4烷基、被羧基取代的C1-C5烷基、被羧基和羟基取代的C2-C5烷基、被羧基和氨基取代的C2-C5烷基、肌醇基团或甘油基团；
或该化合物的盐。
E16.根据实施方案E13或E14的脂质体载体，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或合成磷脂。
E17.根据实施方案E13至E16任一项的脂质体载体，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，尤其是POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，特别是POPC。
E18.根据实施方案E13、E14、E16或E17任一项的脂质体载体，其中磷脂选自包含至少75％磷脂酰胆碱或至少70％磷脂酰胆碱的蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
E19.根据实施方案E13、E14、E16、E17或E18任一项的脂质体载体，其中磷脂是Lipoid E 80 S。
E20.根据实施方案E13至E19任一项的脂质体载体，其中张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。
E21.根据实施方案E20的脂质体载体，其中张力调节剂是蔗糖或甘油，特别是蔗糖。
E22.根据实施方案E13至E21任一项的脂质体载体，还包含缓冲剂。
E23.根据实施方案E22的脂质体载体，其中缓冲剂是组氨酸。
E24.根据实施方案E13至E23任一项的脂质体载体，还包含水。
E25.根据实施方案E13至E24任一项的脂质体载体，其中脂质体载体中存在的脂质体具有20nm至300nm、优选20nm至100nm的平均尺寸。
E26.根据实施方案E25的脂质体载体，其中脂质体具有20nm至80nm、优选40nm至70nm的平均尺寸。
E27.药用组合物，包含磷脂和化合物A，所述化合物A为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。
E28.药用脂质体组合物，包含：
a.如实施方案E15至E19任一项中所述的磷脂，和
b.化合物A，所述化合物A为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。
E29.根据实施方案E27的药用组合物，其中化合物A是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其盐，优选是游离分子。
E30.根据实施方案E28的药用脂质体组合物，其中化合物A是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其盐，优选是游离分子。
E31.用于输注或静脉内注射的实施方案E27至E30任一项的药用组合物。
E32.根据实施方案E27至E31任一项的药用组合物，包含5％w/w至20％w/w的磷脂，特别是7％w/w至13％w/w的磷脂。
E33.根据实施方案E27至E32任一项的药用组合物，其中磷脂选自实施方案E15至E19、特别是E18或E19中所述的那些。
E34.根据实施方案E27至E33任一项的药用组合物，还包含带负电荷或极性磷脂稳定剂。
E35.根据实施方案E34的药用组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、Lipoid E 80 S和油酸钠，特别是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐和Lipoid E 80 S.
E36.根据实施方案E27至E35任一项的药用组合物，还包含一种或多种溶剂，特别是实施方案E8、E9或E10任一项中所述的那些溶剂。
E37.根据实施方案E27至E36任一项的药用组合物，还包含选自如下的稳定剂：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，优选氯化钠。
E38.根据实施方案E27至E37任一项的药用组合物，还包含张力调节剂。
E39.根据实施方案E38的药用组合物，其中张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl，特别是蔗糖和/或甘油，更特别是蔗糖。
E40.根据实施方案E27至E39任一项的药用组合物，还包含缓冲剂，特别是组氨酸。
E41.根据实施方案E27至E40任一项的药用组合物，包含脂质体。
E42.实施方案E27至E41任一项的药用组合物，其中磷脂(来自脂质体载体)比作为游离分子的化合物A的重量份比例为100:1至4.5:1。
E43.根据实施方案E42的药用组合物，其中来自脂质体载体的磷脂比作为游离分子的化合物A的重量份比例是50:1至6:1，特别是20:1至9:1。
E44.根据实施方案E27至E43任一项的药用组合物，其中装载的脂质体具有20nm至100nm、特别是50nm至90nm、更特别是50nm至80nm的平均尺寸。
E45.用于输注或静脉内注射的药用组合物，包含实施方案E13至E26任一项的脂质体载体和实施方案E1至E12任一项的有机浓缩组合物的混合物。
E46.根据实施方案E45的用于输注的药用组合物，还包含用于输注的葡萄糖。
E47.有机浓缩组合物，包含：
a.化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，
b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，和
c.至少一种选自丙二醇、乙醇、PEG300和PEG400的溶剂。
E48.根据实施方案E47的有机浓缩组合物，包含丙二醇、乙醇和PEG300，特别是丙二醇和乙醇两者。
E49.根据实施方案E47或E48的有机浓缩组合物，还包含选自如下的稳定剂：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，特别是氯化钠。
E50.用于输注或静脉内注射的药用组合物，包含：
a.磷脂，选自实施方案E15至E19任一项中所述的那些，
b.化合物A，其为(2R)-2-{[
Figure BDA0002043213810000151
-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，和
c.带负电荷或极性磷脂稳定剂，选自实施方案E4至E6任一项中所述的那些。
E51.根据实施方案E50的药用组合物，还包含选自如下的稳定剂：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，特别是氯化钠。
E52.根据实施方案E50或E51的药用组合物，还包含丙二醇和乙醇两者。
E53.药盒，包含：
a.根据实施方案E13至E26任一项的脂质体载体，和
b.根据实施方案E1至E12、或E47至E49、或E55至E66、E81或E82任一项的有机浓缩组合物。
E54.根据实施方案E53的药盒，其中a.和b.意欲在临施用于患者前相互混合。
E55.有机浓缩组合物，包含：
a.化合物A，其为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，或其可药用盐，
b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，和
c.对抗胶凝的稳定剂。
E56.根据实施方案E55的有机浓缩组合物，包含化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，或其可药用盐。
E57.根据实施方案E55或E56的有机浓缩组合物，其中化合物A是游离分子。
E58.根据实施方案E55至E57任一项的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、蛋卵磷脂(例如Lipoid E 80 S)、大豆卵磷脂(例如Lipoid S 75)和油酸钠，优选DMPG钠盐。
E59.根据实施方案E58的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠或铵盐、蛋卵磷脂(例如Lipoid E 80 S)、大豆卵磷脂(例如Lipoid S 75)，或优选1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐。
E60.根据实施方案E55至E59任一项的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是聚合物或电解质。
E61.根据实施方案E60的有机浓缩物，其中对抗胶凝的稳定剂是选自如下的电解质：氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠以及硫酸铵。
E62.根据实施方案E61的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是氯化钠。
E63.根据实施方案E60的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是选自如下的聚合物：PEG300和PEG400，优选PEG300。
E64.根据实施方案E63的有机浓缩组合物，其中PEG300以浓缩组合物的5％w/w至30％w/w、特别是15％w/w至20％w/w、更特别是15％w/w存在。
E65.根据实施方案E55至E64任一项的有机浓缩组合物，还包含溶剂。
E66.根据实施方案E65的有机浓缩组合物，还包含选自丙二醇和乙醇的溶剂，特别是包含丙二醇和乙醇两者。
E67.由实施方案E1至E12、或E47至E49、或E55至E66任一项的有机浓缩组合物和脂质体载体的混合物产生的药用组合物，其中所述脂质体载体包含磷脂和张力调节剂，特别是其中所述张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。
E68.根据实施方案E67的药用组合物，其中磷脂具有下式：
Figure BDA0002043213810000181
其中
·R1表示C10-C24酰基；
·R2表示C10-C24酰基，或者R2表示氢或C10-C20酰基；
·R3表示氢、2-三甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-C4烷基、被羧基取代的C1-C5烷基、被羧基和羟基取代的C2-C5烷基、被羧基和氨基取代的C2-C5烷基、肌醇基团或甘油基团；
或该化合物的盐。
E69.根据实施方案E67的药用组合物，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或合成磷脂。
E70.根据实施方案E67至E69的药用组合物，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)、DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，尤其是POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，特别是POPC。
E71.根据实施方案E67、E69或E70任一项的药用组合物，其中磷脂选自包含至少75％磷脂酰胆碱或至少70％磷脂酰胆碱的蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，特别是选自Lipoid E80 S。
E72.根据实施方案E67至E71任一项的药用组合物，其中张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl，特别是蔗糖或甘油。
E73.脂质体药用组合物，除脂质体外还包含：
a.化合物A，其为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，或其可药用盐；和
b.对抗胶凝的稳定剂。
E74.根据实施方案E73的脂质体药用组合物，包含：
a.如实施方案E2至E3任一项中所述的化合物A，和
b.如实施方案E60至E63任一项中所述的对抗胶凝的稳定剂。
E75.根据实施方案E74的脂质体药用组合物，还包含带负电荷或极性磷脂稳定剂。
E76.根据实施方案E75的脂质体药用组合物，其中所述带负电荷或极性磷脂稳定剂如E4至E6或E58或E59中所述。
E77.根据实施方案E73至E76任一项的脂质体药用组合物，还包含溶剂。
E78.根据实施方案E77的脂质体药用组合物，其中所述溶剂选自丙二醇和乙醇，或特别是包含丙二醇和乙醇两者。
E79.根据实施方案E73至E78任一项的脂质体药用组合物，包含如实施方案E15至E19任一项或实施方案E68至E71任一项中所述的磷脂。
E80.根据实施方案E73至E79任一项的脂质体药用组合物，还包含张力调节剂，特别是其中所述张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。
E81.有机浓缩组合物，包含；
a.化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，或其可药用盐，优选游离分子，
b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，例如选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、Lipoid E 80 S和油酸钠，和
c.稳定剂，选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，优选氯化钠。
E82.有机浓缩组合物，包含：
a.化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，
b.带负电荷或极性磷脂稳定剂,例如选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、蛋卵磷脂(例如Lipoid E 80 S)、大豆卵磷脂(例如Lipoid E75)和油酸钠，尤其是DMPG钠；和
c.对抗胶凝的稳定剂,例如选自
·聚合物，其中所述聚合物特别是PEG300和PEG400，和
·电解质，其中所述电解质特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，更特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵，尤其是氯化钠。
E83.药用组合物，包含：
a.磷脂，选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)、DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，尤其是POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)，特别是POPC，或者其中磷脂选自包含至少70％磷脂酰胆碱的蛋卵磷脂或大豆卵磷脂；
b.化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其盐，优选游离分子，
c.带负电荷或极性磷脂稳定剂，例如DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、Lipoid E 80 S和油酸钠，尤其是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠或铵盐、蛋卵磷脂或Lipoid E 80S，优选1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐；和
d.对抗胶凝的稳定剂,例如选自
·聚合物，其中所述聚合物特别是PEG300和PEG400，和
·电解质，其中所述电解质是特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵和精氨酸，更特别是氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、硫酸铵，尤其是氯化钠。
E84.使如实施方案E1、E2或E3任一项中所述的化合物A在水性环境中増溶的方法，该方法包括混合如下物质：
a.根据实施方案E13至E26任一项的脂质体载体，和
b.根据实施方案E1至E12、或E47至E49、或E55至E66、E81或E82任一项的有机浓缩组合物。
E85.适于胃肠道外施用的化合物A的组合物的制备方法，该方法包括混合如下物质：
a.根据实施方案E13至E26任一项的脂质体载体，和
b.根据实施方案E1至E12或E47至E49、或E55至E66、E81或E82任一项的有机浓缩组合物。
E86.根据实施方案E84或E85的方法，其中混合在临施用至患者前发生。
E87.根据实施方案E84、E85或E86任一项的方法，其中混合和脂质体装载是通过反复倒转容器来进行的，特别是通过倒转容器剧烈振摇来进行的。
E88.根据实施方案E84至E87任一项的方法，其中混合和脂质体装载是通过倒转、特别是反复倒转含有a.和b两者的容器或者通过倒转来剧烈振摇来进行的，直至混合物不含有可视颗粒。
E89.调节个体的Mcl-1受体活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的实施方案E27至E46、或E50至E52、或E67至E80、或E83任一项的组合物。
E90.治疗癌症的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的实施方案E27至E46、或E50至E52、或E67至E80、或E83任一项的组合物。
E91.根据实施方案E90的方法，其中癌症选自膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，慢性淋巴性白血病，结肠、食道和肝的癌症，淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病，淋巴瘤如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，黑素瘤，恶性血液病如骨髓发育不良综合征，骨髓瘤如多发性骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，和小细胞肺癌。
E92.根据实施方案E91的方法，其中癌症选自非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、慢性淋巴性白血病和急性髓性白血病。
E93.根据实施方案E27至E46、或E50至E52、或E67至E80、或E83任一项的药用组合物，用作药剂。
E94.根据实施方案E93的用途的药用组合物，其中所述用途是治疗癌症，特别是其中癌症选自膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，慢性淋巴性白血病，结肠、食道和肝的癌症，淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病，淋巴瘤如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，黑素瘤，恶性血液病如骨髓发育不良综合征，骨髓瘤如多发性骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，和小细胞肺癌。
E95.根据实施方案E94的用途的药用组合物，其中所述癌症选自非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、慢性淋巴性白血病和急性髓性白血病。
E96.根据实施方案E1至E12、或E47至E49、或E55至E66、E81或E82任一项的有机浓缩组合物的用途，用于制备治疗癌症的药剂。
E97.根据实施方案E96的用途，用于制备治疗癌症的脂质体药剂。
E98.根据实施方案E96或E97的用途，其中癌症选自膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，慢性淋巴性白血病，结肠、食道和肝的癌症，淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病，淋巴瘤如非霍奇金B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，黑素瘤，恶性血液病如骨髓发育不良综合征，骨髓瘤如多发性骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，和小细胞肺癌，特别是非霍奇金B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、慢性淋巴性白血病和急性髓性白血病。
E99.组合产品，包含：
·根据实施方案E27至E46、或E50至E52、或E67至E80、或E83任一项的药用组合物，和
·一种或多种治疗活性剂，用于同时、依次或分别使用。
E100.组合物，包含如E1、E2或E3中所定义的化合物A和对抗胶凝的稳定剂。
在特定的实施方案中，例如根据如下标准选择患者：
首要纳入标准：
·年龄≥18周岁
对于多发性骨髓瘤患者：
·组织学确认为淋巴瘤或确认为多发性骨髓瘤。在多发性骨髓瘤患者的特定实施方案中，多发性骨髓瘤是复发的和/或难以用标准治疗来治疗
·具有特征的染色体异常
·可测量的疾病：
-血清M-蛋白≥0.5g/dl
-尿液M-蛋白≥200mg/24小时，或
-血清游离轻链(FLC)水平≥100mg/L的所牵涉的FLC。
对于组织学确认为DLBCL的患者：
·已记录的通过荧光原位杂交(FISH)或免疫组织化学(IHC)定义的MYC阳性
·可测量的疾病(根据霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的初始评价、分级和响应评价的推荐(Recommendations for Initial Evaluation,Staging,and Response Assessmentof Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma))
首要排除标准
1.已知有慢性肝病史，包括
·活动性乙型或丙型肝炎感染
·原发性胆汁性肝硬化
·肝硬化，或
·门静脉高压
2.慢性胰腺炎病史
3.具有肿瘤溶解综合征(TLS)的高风险的患者
4.肺炎、间质性肺病或炎性肠病的病史或诊断。
5.心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括如下任一种：
·左心室射血分数(LVEF)<50％，如通过多门采集扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)测定
·与Fredericia's相关的QT(QTcF)>450ms(男性患者)、>460ms(女性患者)
6.在研究者看来可影响个体安全性或损害研究结果评价的严重和/或失控的医学病症。
7.用Mcl-1抑制剂进行的在先治疗。
8.用Bcl-2抑制剂进行的在先治疗(对于剂量扩大中纳入的患者)。
9.患有原发性CNS肿瘤或CNS肿瘤牵涉的患者。
本文所述的脂质体载体可以通过产生具有至多1000nm、优选至多300nm、特别是至多100nm的平均粒径的脂质体的任意生产方法来生产。如本文所述的脂质体尺寸指根据ISO13321采用光子相关光谱法测定的Z平均直径(其描述了所产生的平均粒度)和多分散指数。典型的生产方法包括分散、高剪切混合和随后高压匀化，这类方法是本领域技术人员熟知的。
有机浓缩物通过将组分混合直至获得化合物A溶解在其中的均匀溶液。
为了形成用于施用的组合物，将浓缩物加至脂质体载体中，然后立即混合，例如通过反复倒转或剧烈振摇。或者，可以将浓缩物在涡旋下加入载体中。
有利地，在本发明的特定实施方案中，提供了可以在临施用前与化合物A混合以产生透明组合物的脂质体载体。特别地，这通过将脂质体载体与如本文所述的包含化合物A的有机浓缩物混合来获得。透明是期望的，以便检查化合物A在施用前是否溶解。这可以通过目测来判断，或者在最适当波长(取决于脂质浓度)处测定澄清度，例如660nm或采用1cm透射池或比色杯。在本发明的一个方面，与脂质体载体相比，用于施用的药用组合物(装载了化合物A的脂质体)的透射的减少应当不多于30％，优选不多于20％，最优选不多于10％。
在本发明的优选实施方案中，脂质体载体当与化合物A混合时使化合物A在脂质体中的装载最大，特别是当化合物A作为本文所述的有机浓缩物存在时。
在本文的实施例中，‘化合物A’指(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(没有盐)。
实施例1：包含化合物A和氯化钠的有机浓缩物
Figure BDA0002043213810000271
原料溶剂的制备：
向容器中加入注射用水，然后加入无水乙醇，然后加入DMPG-Na，进行搅拌使DMPG-Na粉末变湿。然后加入大约四分之一的丙二醇，将混合物搅拌和温热。继续搅拌，维持温度90分钟或直至DMPG-Na完全溶解。在完全溶解后，然后将混合物冷却至室温，加入剩余的丙二醇并将混合物搅拌直至其均匀。然后加入氯化钠，将混合物温热90分钟或直至氯化钠完全溶解。将所得溶液冷却至室温。
有机药物浓缩物的制备：
将如上所述制备的原料溶剂加入容器中，加入化合物A，将混合物搅拌以使化合物A粉末变湿。继续搅拌60分钟或直至化合物A完全溶解。将浓缩物经无菌0.2μm Pall
Figure BDA0002043213810000272
II DFL膜在KleenpakTM Capsules KA3DFLP1G或KA3DFLP1中过滤。过滤后，将所得有机药物产品浓缩物(61.75mg/ml)转移至无菌的去热原小瓶中。
实施例2：用于稀释的脂质体载体
Figure BDA0002043213810000273
Figure BDA0002043213810000281
用于稀释的脂质体载体的制备
由于卵磷脂(ePL)容易氧化，因此无论何处在技术上可能时除去氧，材料优选通过氮气覆盖进行保护。
向容器中加入注射用水，然后加入L-组氨酸，搅拌直至L-组氨酸完全溶解。加入蔗糖，将混合物搅拌直至蔗糖完全溶解。检测pH并通过添加1N盐酸或1N氢氧化钠溶液调节至6.5±0.2，然后搅拌溶液直至均匀。然后向容器中加入Lipoid E 80 S。将混合物搅拌直至获得均匀分散液。
在线混合
经由在线匀化器(Kinematica MEGATRON MT-SV 1-45M)将上文获得的分散液搅拌并转移至另一个容器中，调节流速至2-5L/min。继续在线混合直至源容器是空的。
高压匀化
将含有上文获得的卵磷脂分散液的容器与高压匀化器(Avestin EmulsiflexC160)以再循环环路连接，将分散液冷却至2-8℃，同时于300rpm搅拌。在对容器施压至0.5巴后，将泵设置在最大速度，开放阀门除去系统中的空气对高压匀化器进行修饰。然后将高压匀化器的泵设置为60Hz，流速至130-140L/h和压力至950至1050巴，高压匀化器进行19次通路(约7.5-8小时)，然后在第20次通路将容器内容物经由高压匀化器转移至另一个容器。
用PVDF(聚二氟乙烯膜)0.2μm滤器进行预过滤，将过滤的溶液于室温储存。然后将溶液经PVDF灭菌级滤器进行无菌过滤，然后转移至通过干热处理脱热原的无菌小瓶中。
该水性制剂可以原样注射或输注或者在输注前用输注溶液(例如5％葡萄糖)进行稀释。
实施例3A：用于输注的制剂
将来自实施例1的有机浓缩物与来自实施例2的脂质体载体如下进行混合。通过在混合前至少30分钟从冰箱中取出使来自实施例2的脂质体载体温热至室温(即20至25℃)。可以如下表3A.1所示测定将施用至患者的活性脂质体载体的总体积。脂质体载体含有小脂质体，用作増溶载体，在与包含化合物A的有机浓缩物混合后能够使化合物A在水性环境中溶解。
表3A.1：
Figure BDA0002043213810000291
将一个小瓶的化合物A有机浓缩物(185.25mg[包括过量]化合物A,在3mL中)与一个小瓶的脂质体载体(2.1克Lipoid E 80 S,在21mL中)合并，得到24mL包含化合物A的活性脂质体载体(含有总共180mg化合物A)的可抽取体积。对于一个患者，可能需要制备多个小瓶。必须制备足以给患者给药的适当数量的小瓶的活性脂质体载体。
在无菌条件下精确抽取化合物A有机浓缩物(3mL)，快速注入一个小瓶的脂质体载体中，通过将小瓶倒转≥40次立即混合。初始的浑浊将消失。与用于稀释的脂质体载体相比，所得活性脂质体载体制剂将是略微更浑浊的。其在混合后必须不含可视颗粒。如果需要给患者施用多于180mg的化合物A，则酌情重复添加和混合步骤。
然后计算待从输液袋中除去的葡萄糖溶液的总体积(例如采用葡萄糖5％Ecobag或葡萄糖5％Ecoflac)。该体积与表3A.1中给出的活性脂质体载体的体积相同。在无菌条件下从输液袋中精确抽取计算体积的葡萄糖溶液(并弃去)。
在无菌条件下从一个或多个小瓶中精确抽取活性脂质体载体(包含化合物A)的计算体积并注入上文制备的葡萄糖袋中，通过将袋倒转至少10次进行充分混合。如果需要少于多个180mg化合物A，则需要弃去小瓶中的残余物。
所制备的即可输注的输液袋必须进行颗粒物质的目测。输液袋的内容物可以出现乳光或略微浑浊，这取决于化合物A的浓度。如果颗粒是可视的，则弃去输液袋并制备新鲜的输液袋。
化合物A是略微光敏的，因此将输液袋放置在遮光罩中。
一个方法实例如下。将新鲜制备的输液袋于室温(即20至25℃)储存一直到5小时和在冰箱条件(2至8℃)下储存一直到8小时，其包括实际输注时间。如果保持在室温20至25℃下，则可以制备在输液袋中的用于输注的稀释溶液，在施用后两小时内开始输注和以受控室温进行施用。如果静脉内溶液不立即施用，则仅可以将溶液于2至8℃冷藏短于8小时。如果所制备的溶液在施用前是冷藏的，则在施用前使输液袋至室温。含有所需浓度的化合物A药物产品的输注制剂可以通过输注线和在输液袋后的1.2μm在线滤器进行输注，其被放置尽可能接近导管。
实施例3B：用于输注的制剂
采用与实施例3A相同的方法，将来自实施例2的脂质体载体与如下组成的有机溶液混合：
描述 每mL的组成[mg] 赋形剂功能
化合物A 100
Lipoid E 80 S 18.54 稳定剂
丙二醇 410.73 溶剂
乙醇 410.73 溶剂
可以使用如下混合比例：
Figure BDA0002043213810000311
实施例4：采用一周一次静脉内施用方案进行的化合物A脂质体制剂在裸鼠MV4；11 急性髓性白血病异种移植物模型中的功效
方法
表4.1:用于制备载体组的给药溶液的有机溶剂组成：
成分 每mL的组成[mg]
蛋卵磷脂Lipoid E 80 S 20
丙二醇 443.0
乙醇 443.0
表4.2：用于制备载体组的给药溶液的脂质体载体的组成
成分 每mL的组成[mg]
蛋卵磷脂Lipoid E 80 S 100
蔗糖 90
L-组氨酸 1.552
注射用水 适量至1.00mL
采用表4.2的组分和本文实施例2中所述的方法获得了脂质体载体。将有机溶液(表4.1)与脂质体载体以1:32.33(v/v)比例混合，用于以10mL/kg给载体组给药。
该研究在载有MV4；11肿瘤的裸鼠中评价了在基于脂质体的制剂中的化合物A在静脉输注后的抗肿瘤活性和耐受性。在雌性Crl:NIH-Foxn1rnu裸鼠(Charles River)中进行了实验。
由来自患者的亲本MV4；11细胞建立了MV4；11luc人急性髓性白血病(AML)细胞系。亲本MV4；11细胞获自DSMZ细胞库。MV4；11luc细胞用于所有体内研究，于37℃、在5％CO2在空气中的氛围中在RPMI-1640培养基(BioConcept Ltd.Amimed,#1-41F01-I)中培养，所述培养基补充有10％FCS(GE health care life sciences,#H30071.03)、4mM L-谷氨酰胺(BioConcept Ltd.Amimed,#5-10K00-H)、0.6mg/ml遗传霉素(Life Technologies,#10131-027)。将细胞维持在0.2和1.1x106个细胞/mL之间。为了建立MV4；11luc异种移植物，收集细胞并重新混悬在HBSS(Gibco,#14175)中，与Matrigel(BD Bioscience,#354234)(1:1v/v)混合，然后在用异氟烷麻醉的动物右侧皮下注射含1x107个细胞的200μL。在细胞接种前24小时，所有动物采用γ-照射器以5Gy照射超过2分钟。
在细胞接种后规律监测肿瘤生长，当肿瘤达到适当体积时将动物随机分入治疗组。如下计算肿瘤尺寸(mm3)：(LxW2xπ/6)，其中W＝肿瘤宽度，L＝肿瘤长度。
将载有肿瘤的动物纳入治疗组(n＝5)，平均肿瘤体积为约450mm3。然后将动物用载体或化合物A制剂以10和30mg/kg剂量进行治疗。
采用有机药物浓缩物(在实施例1中所述)和载体(在本文实施例2中所述)将化合物A配制在基于脂质体的制剂中。如下形成给药溶液：将实施例1和2的产品以1:7.236(v/v)混合，然后将该混合物通过对10mg/kg剂量而言以1:6.50(v/v)添加5％葡萄糖和对30mg/kg剂量而言以1:1.50(v/v)添加5％葡萄糖进行进一步稀释。
通过在侧面尾静脉以10mL/kg静脉15分钟输注施用了载体和化合物A，每周一次(QW)。将动物用异氟烷/O2麻醉20分钟以进行输注。采用卡钳测定肿瘤体积，每周2-3次。动物每周称重2-3次，经常检查任何副作用的明显迹象。
采用GraphPad Prism 7.00(GraphPad Software)对肿瘤和体重变化数据进行统计学分析。如果数据差异是正态分布，则对于治疗组和对照组的比较采用单因素ANOVA和事后(post hoc)Dunnett’s检验对数据进行分析。对于组内比较采用事后Tukey’s检验。否则，采用Kruskal-Wallisranked test post hoc Dunn’s。当可应用时，结果作为平均值±SEM给出。
作为功效的度量，在实验结束时根据下式计算％T/C值：
(Δ肿瘤体积经治疗/Δ肿瘤体积对照)*100
根据下式计算肿瘤消退：
-(Δ肿瘤体积经治疗/肿瘤体积经治疗,在开始时)*100
其中Δ肿瘤体积表示在评价当天的平均肿瘤体积减去在开始实验时的平均肿瘤体积。
结果：功效和耐受性
基于脂质体的化合物A制剂在输注施用后呈现出显著的剂量相关功效。10mg/kgQW输注剂量在首次剂量后引起最大抗肿瘤响应(在治疗开始后第3天消退61％)，响应在每个后续剂量中减弱，导致肿瘤体积随时间推移逐渐增加。在第24天(载体组中的肿瘤体积测定的最后一天)，在10mg/kg QW剂量后消退为6％(与载体组相比p<0.05)。在输注30mg/kg化合物A脂质体制剂QW达2周后，在治疗开始后第13天在所有MV4；11异种移植物中获得完全消退(CR)。完全消退在所有动物中维持到第21天，之后在3只动物中观察到肿瘤再生长，2只动物在达到CR后另外60天未显示出肿瘤生长。在开始30mg/kg治疗后第25天，平均肿瘤体积显示出92％消退(与载体组相比p<0.05)。基于体重变化，脂质体制剂的两种给药方案均是良好耐受的。结果显示在图1和2中。
实施例5：实施例1的组合物的稳定性数据
通过测试直至3个月的储存期和光稳定性评价了实施例1的组合物(化合物A185.25mg在3.0mL中)的稳定性。
5.1.于5℃/环境RH(相对湿度)测试
在5℃/环境RH条件下在小瓶中储存3个月的期间，观察到实施例1的组合物(化合物A 185.25mg/3.0mL)是物理和化学稳定的。未观察到化学或物理性质有显著变化。
5.2.于25℃/60％RH测试
在25℃/60％RH条件下在小瓶中储存3个月的期间，观察到实施例1的组合物(化合物A 185.25mg/3.0mL)是物理稳定的。对于3个月未观察到显著变化。观察到不希望的阻转异构体的水平增加。所有结果保持在规格限度内。
5.3.于40℃/75％RH测试
在40℃/75％RH条件下在小瓶中储存3个月的期间，观察到实施例1的组合物(化合物A 185.25mg/3.0mL)是物理稳定的。对于3个月未观察到显著变化，除了不希望的阻转异构体的水平随时间推移而增加。在1.5个月后，所有结果均在规格限度内。
5.4.光稳定性
在小瓶中测试光稳定性期间，观察到实施例1的组合物(化合物A 185.25mg/3.0mL)在化学上和物理上是不稳定的。观察到避光保护的样品的所有结果均在规格限度内。
结论
在于5℃/环境RH和25℃/60％RH达3个月和于40℃/75％RH达1.5个月已经获得了令人满意的稳定性数据。可获得的稳定性数据指示了实施例1的组合物(化合物A185.25mg/3.0mL)具有令人满意的稳定性。避光将是必要的。
实施例6：实施例2的组合物的稳定性数据
通过测试直至3个月的储存期和光稳定性评价了实施例2的载体(21.7mL)的组合物的稳定性。
6.1.于5℃/环境RH测试
于5℃储存一直到3个月，当与初始结果相比时，在容器外观、内容物外观和磷脂定量方面没有观察到变化。对于pH和粒度均没有观察到显著变化。
6.2.于25℃/60％RH测试
于25℃储存一直到3个月，当与初始结果相比时，在容器外观和内容物外观方面没有观察到变化。对于3个月，初始pH6.6分别降低至pH 6.3。一直到3个月都没有观察到通过光子相关光谱法测定的粒度和磷脂定量方面的显著变化。亚可视颗粒物质增加，但是值保持在可接受的范围内。
6.3.于40℃/75％RH测试
于40℃储存一直到3个月，当与初始结果相比时，在容器外观和内容物外观方面没有观察到变化。对于pH观察到略微的变化，在于40℃储存3个月后从初始的pH 6.6略微降低至6.3。
于40℃储存一直到3个月没有观察到通过光子相关光谱法测定的粒度和磷脂定量方面的显著变化。在亚可视颗粒物质测试中观察到显著差异。但是，与5℃长期储存相比，这些条件被认为是应激条件。
6.4.光稳定性
用在玻璃小瓶中的产品进行了光稳定性测试，并与在纸板箱中避光保护的小瓶进行了比较。在光稳定性研究中，在储存后，在容器外观、内容物外观、溶液pH、可视颗粒物质和磷脂定量的参数方面没有观察到显著变化。
结论
证实了5℃长期储存和25℃/60％RH加速条件一直到3个月的统计学稳定性数据。对于40℃/75％RH加速条件一直到1.5个月显示出令人满意的稳定性数据，受限于亚可视颗粒物质结果。对于容器外观、内容物外观和粒度，对于所有储存条件一直到3个月都没有观察到变化。pH值是稳定的，对于所有储存条件均在规格范围内。在5℃/环境RH长期储存条件下显示出令人满意的稳定性数据。载体被认为是光稳定的。
实施例7：化合物A体外释放分析：化合物A从小脂质体至作为大多室脂质体(MLVs) 存在的包含过量脂质的接受体的释放
本实验的目的是研究化合物A从小单室脂质体(SUV；本文用作药物载体系统，参见实施例3A)至大多室脂质体(MLVs)的释放速率，所述多室脂质体由蛋磷脂组成，用作药物释放的亲脂接受体(参见Shabbits J.A.,Chiu G.N.和Mayer L.D.“Development of an invitro drug release assay that accurately predicts in vivo drug retention forliposome-based delivery systems”Journal of Controlled Release 2002,84(3),161-170)。
采用多室脂质体作为接受体进行的释放研究的制备和性能
MLVs的制备和表征
通过采用膜水合(Film-Hydration)方法制备了多室脂质体。简言之，称重蛋磷脂(Lipoid E 80 S)，将其完全溶解在有机溶剂(EtOH/DCM,4:1v/v)中以确保所有组分的均匀混合物。
接下来，采用旋转蒸发除去有机溶剂(第一步：200mbar,50℃,2小时；第二步：30mbar,50℃,45分钟)以获得均匀脂质膜。为了确保完全除去有机溶剂，将烧瓶用氮气冲洗。然后，采用磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)使膜再水合，产生MLV，一旦再水合完全则将mLVs进行超声处理15分钟。
为了使MLVs重新混悬于与SUVs相同的缓冲系统中，将混悬液于14,000g离心10分钟，除去上清液(PBS)，替换以蔗糖组氨酸缓冲液。最后，将混合物充分涡旋以确保MLVs完全重新分散于新培养基中，然后开始释放实验。
在用PBS稀释1:5000后，采用HELOS KR(SympaTec)系统通过激光衍射基于它们的尺寸表征了MLV制剂，给出了x10、x50和x90值。
x10＝相应于10％累积尺寸过小分布的颗粒尺寸，x50＝中位颗粒尺寸(即,50％的颗粒是较小的，50％的颗粒是较大的)，和x90＝相应于90％累积尺寸过小分布的颗粒尺寸。
表7.1：MLVs的尺寸分布
Figure BDA0002043213810000371
采用MLVs进行的释放研究
对于采用MLVs进行的释放研究，以下设置用于所有实验：
在搅拌(500rpm)下，将SUVs(供体)与MLVs(接受体)在具有塞子的25mLErlenmeyer烧瓶中以不同比例(1:40、1:100、1:200、1:500；SUV:MLVv/v)混合。在不同时间点取1mL样品并立即离心(14’000rpm,10分钟)以从SUVs分离出MLVs用于进一步操作。本文的图3是描绘基于MLV的释放分析的原则的示意图。
接下来，经抽吸除去MLV部分，将50μl SUV部分与450μl ACN:H2O混合用于HPLC样品制备。然后将样品离心(14’000rpm,10分钟)，上清液采用0.22μm滤器过滤，进样至HPLC中进行分析。
用于化合物A的高效液相色谱法
采用了包括如下设备设置和溶剂系统的具有UV检测的高效液相色谱(HPLC)系统：
Figure BDA0002043213810000381
用于HPLC的溶剂梯度
Figure BDA0002043213810000382
采用MLV进行的化合物A释放分析
采用MLVs作为接受室测定化合物A释放。在此，以不同比例(v/v)将装载化合物A的SUVs(7.5mg/ml)添加至这些MLVs中。图4显示了在各种不同SUV:MLV比例(v/v)下化合物A从SUV至100％ePL的释放曲线。
注释：对于所有MLV释放实验，通过将7.5mg/ml装载的SUVs代替MLVs以1至40、1至100、1至200或1至500(v/v)在蔗糖组氨酸缓冲液中稀释获得了最大浓度(maxC＝100％)。
采用这种类型的实验设置，观察到非常快速的从SUV至接受体MLVs的化合物A释放。在此，对于1至40稀释度，仅2分钟后在样品的SUV部分中可检测到化合物A的初始量的仅约44％。因此，在此点已经有～60％被释放或转移至接受体MLV部分。而且，增加稀释因子(1:100,1:200,1:500 SUV:MLV v/v)仅加速和增加药物释放，因为在t＝2分钟，1至100稀释度显示了～70％的释放，1至200稀释度显示了～80％，对于1至500稀释度在t＝2分钟时在SUVs中几乎90％的总药物量不能再被检测到，因此是释放至接受体室的。
结论
化合物A的快速释放性质得以证明，在仅2分钟后释放一直到90％的药物物质。数据显示，脂质体在物理上不保留在过量脂质存在下包囊的化合物A，但是化合物A快速重新分布在培育期间存在的所有脂质中。预期了体内相当的行为。该制剂提供了化合物A的有效増溶和化合物A的所期望的快速释放性质之间的特别有利的平衡。
实施例8：包含化合物A和PEG300的有机浓缩组合物，变体1
Figure BDA0002043213810000391
采用与实施例1类似的方法或采用本领域技术人员熟知的方法可以制备组合物。
实施例9：包含化合物A和PEG300的有机浓缩组合物，变体2
Figure BDA0002043213810000401
采用与实施例1类似的方法或采用本领域技术人员熟知的方法可以制备组合物。
实施例10：包含化合物A和PEG300的有机浓缩组合物，变体3
Figure BDA0002043213810000402
采用与实施例1类似的方法或采用本领域技术人员熟知的方法可以制备组合物。
参比实施例11：包含化合物A的有机浓缩物，不含对抗胶凝的稳定剂
Figure BDA0002043213810000403
采用与实施例1类似的方法或采用本领域技术人员熟知的方法可以制备组合物。
实施例12：实施例1、8至10的有机浓缩物的物理稳定性检测
采用两种单独方法评价了物理稳定性检查：a)对接种的抵抗和b)于250rpm连续搅拌下的探索稳定性，2℃。
a.如下进行接种实验：向实施例1、8和9的澄清浓缩物中添加～1μL的胶凝化制剂(化合物A：60mg/ml，DMPG：4.0mg/ml，丙二醇851mg/ml，乙醇：94mg/ml：当于2℃在搅拌下储存时该溶液胶凝化)。将样品涡旋10秒，于2-8℃在冰箱中储存过夜。实施例1、8和9未显示出化合物A在接种后出现胶凝。
b.如下进行在连续搅拌下的探索稳定性实验：将2ml每种有机浓缩物加入玻璃试管中，在2℃于250rpm均匀搅拌。如下表所示，在10天期间，在实施例1、8至10中所述的制剂未出现胶凝。13天后，实施例1的组合物胶凝，而实施例8至10中所述的制剂保持稳定，即澄清溶液。
Figure BDA0002043213810000411
有利地，包含PEG300的制剂在上述搅拌实验中抵抗了胶凝以及抵抗了接种。实施例1的胶凝可以通过选择适当的储存温度来管理，例如于室温储存。
实施例13：采用实施例1、8至10的浓缩组合物进行的脂质体装载
采用与实施例3A中所述相同的操作，以23.7mL的规模测试了脂质体的装载。
实施例8至10的有机浓缩物呈现出与实施例1相当的脂质体装载特性。实施例8至10产生了具有与实施例1所产生的浑浊度相当的浑浊度的脂质体制剂。
Figure BDA0002043213810000421
尺寸,nm,如本文所述计算；PDI:多分散指数
为了促进实施例8和实施例9的脂质体装载，检测了用19G针进行的装载并与21G针进行了比较。与使用21G针注射相比，使用19G针产生了略微更小的粒度和略微较低的浑浊度。
实施例14：安慰剂有机浓缩物制剂的物理稳定性
于-20℃(可加速制剂组分的可能沉淀的极端条件)测试了安慰剂组合物(不含化合物A)。检测下述安慰剂有机浓缩物的物理稳定性直至17天。
Figure BDA0002043213810000422
Figure BDA0002043213810000423
Figure BDA0002043213810000431
在实施例1的安慰剂组合物中观察到沉淀。实施例8和10的安慰剂组合物保持澄清，在实验期间未观察到沉淀。
实施例15：实施例1、8和9的活性有机浓缩物的化学稳定性
测试了实施例1、8和9的制剂中的活性化合物的化学稳定性，特别是旨在研究由氧化降解产生的杂质的水平和不想要的阻转异构体的形成。
通过HPLC进行的鉴别、分析和降解产物
原则 具有离子配对和UV检测的RP HPLC方法
试剂
Figure BDA0002043213810000432
材料
玻璃器皿 应当使用琥铂色玻璃器皿
设备
Figure BDA0002043213810000433
Figure BDA0002043213810000441
色谱条件
Figure BDA0002043213810000442
梯度表
Figure BDA0002043213810000443
Figure BDA0002043213810000444
Figure BDA0002043213810000451
Figure BDA0002043213810000452
*低于报道水平；％表示为峰面积％；Ox1和Ox2是两种氧化降解产物。总DP’s是除阻转异构体以外的降解产物的总和，在报道水平之上。‘实施例1’组合物在研究前8个月时制备，于25℃储存至研究开始。‘实施例1,新鲜制备’组合物是在临研究开始前制备，并立即分别放置于5℃和40℃。
在上述所有制剂变体中氧化降解产物是低的。所检测的不期望的阻转异构体的增加是温度和时间相关的，但是不因所测试的制剂变体而改变。
目测显示，在上述所测试的任何制剂中均未出现浓缩物颜色的改变。

Claims (32)

1.有机浓缩组合物，包含
a.化合物A，其为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，
b.带负电荷或极性磷脂稳定剂，和
c.对抗胶凝的稳定剂，其中所述对抗胶凝的稳定剂是聚合物或电解质，其中所述聚合物选自PEG300或PEG400，和其中所述电解质是氯化钠。
2.根据权利要求1的有机浓缩组合物，包含化合物A，其为(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中化合物A是游离分子。
4.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂选自DMPG钠或铵盐(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、POPG钠盐(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DOPS钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸)、DOPG钠盐(1,2-二油酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])、DPPG(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、DSPG(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3[磷酸-rac-(1-甘油)])钠或铵盐、大豆磷脂酸(PA)钠盐、蛋磷脂酸(PA)钠盐、大豆磷脂酰丝氨酸(PS)钠盐、蛋磷脂酰甘油(PG)钠盐、大豆磷脂酰甘油(PG)钠盐、磷脂酰肌醇(PI)钠盐、蛋卵磷脂、大豆卵磷脂和油酸钠。
5.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠或铵盐、蛋卵磷脂、大豆卵磷脂。
6.根据权利要求5的有机浓缩组合物，其中带负电荷或极性磷脂稳定剂是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油,钠盐。
7.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是氯化钠。
8.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，其中对抗胶凝的稳定剂是选自如下的聚合物：PEG300和PEG400。
9.根据权利要求1或2的有机浓缩组合物，还包含溶剂。
10.根据权利要求1或9的有机浓缩组合物，还包含选自丙二醇和乙醇的溶剂。
11.根据权利要求10的有机浓缩组合物，其中所述溶剂包含丙二醇和乙醇两者。
12.由权利要求1至11任一项的有机浓缩组合物和脂质体载体的混合物产生的药用组合物，其中所述脂质体载体包含磷脂和张力调节剂。
13.如权利要求12所要求的药用组合物，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂或合成磷脂。
14.如权利要求12或13所要求的药用组合物，其中磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、POPC(棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)。
15.如权利要求12或13所要求的药用组合物，其中磷脂选自包含至少70％磷脂酰胆碱的蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
16.如权利要求12或13所要求的药用组合物，其中张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。
17.脂质体药用组合物，其除脂质体外还包含：
a.化合物A，其为2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐；和
b.对抗胶凝的稳定剂，其中所述对抗胶凝的稳定剂是聚合物或电解质，其中所述聚合物选自PEG300或PEG400，和其中所述电解质是氯化钠。
18.如权利要求17所要求的脂质体药用组合物，包含：
a.如权利要求2或3中所述的化合物A，和
b.如权利要求7或8中所述的对抗胶凝的稳定剂。
19.如权利要求17或18所要求的脂质体药用组合物，还包含带负电荷或极性磷脂稳定剂。
20.如权利要求19所要求的脂质体药用组合物，其中所述带负电荷或极性磷脂稳定剂如权利要求4或5中所述。
21.如权利要求17或18所要求的脂质体药用组合物，还包含溶剂。
22.如权利要求21所要求的脂质体药用组合物，其中所述溶剂选自丙二醇和乙醇。
23.如权利要求22所要求的脂质体药用组合物，其中所述溶剂包含丙二醇和乙醇两者。
24.如权利要求17或18所要求的脂质体药用组合物，包含如权利要求13至15任一项所述的磷脂。
25.如权利要求17或18所要求的脂质体药用组合物，还包含张力调节剂。
26.如权利要求25所要求的脂质体药用组合物，其中所述张力调节剂选自右旋糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘油和NaCl。
27.根据权利要求12、13、17和18任一项的药用组合物，用作药剂。
28.根据权利要求27的用途的药用组合物，其中所述用途是治疗癌症。
29.根据权利要求28的用途的药用组合物，其中所述癌症选自膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，慢性淋巴性白血病，结肠、食道和肝的癌症，淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病，淋巴瘤，黑素瘤，恶性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，胰腺癌，和小细胞肺癌。
30.权利要求1至11任一项的有机浓缩组合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
31.组合产品，包含：
a.权利要求12至26任一项的药用组合物，和
b.一种或多种治疗活性剂，用于同时、依次或分别使用。
32.药盒，包含：
a.脂质体载体，和
b.权利要求1至11任一项的有机浓缩组合物。
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