ES2834006T3 - Preparados farmacéuticos a base de lípidos para aplicación tópica - Google Patents

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Abstract

Una composición lipídica que comprende los compuestos activos finasterida y minoxidil disueltos en un sistema disolvente-agua no tóxico, donde la composición contiene fosfatidilcolina, y donde la composición se puede obtener mezclando los compuestos activos disueltos y la fosfatidilcolina juntos, para su uso como tratamiento tópico en un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparados farmacéuticos a base de lípidos para aplicación tópica
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones lipídicas que comprenden los compuestos activos finasterida y minoxidil disueltos en un sistema disolvente-agua no tóxico, donde la composición contiene fosfatidilcolina, y donde la composición se puede obtener mezclando los compuestos activos disueltos y la fosfatidilcolina juntos, para su uso como tratamiento tópico de un sujeto y, en particular, para su uso en el tratamiento tópico y/o transdérmico de una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en alopecia androgénica y caída del cabello.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La alopecia androgénica (AGA) es la forma más común de caída del cabello, que afecta aproximadamente del 30 al 40 por ciento de los hombres y mujeres adultos. En general, se considera que la incidencia es mayor en hombres que en mujeres. En los hombres, la afección también se llama calvicie de patrón masculino. Los tratamientos habituales para la alopecia androgénica incluyen trasplantes de folículos pilosos, terapias tópicas y antiandrógenos recetados por vía oral (JL Roberts, 1997). La estimulación hiperandrogénica que provoca la alopecia también produce otros síntomas fisiológicos indeseables que incluyen acné vulgar, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo femenino y seborrea.
Los primeros intentos para proporcionar un agente quimioterapéutico para contrarrestar los resultados indeseables de la hiperandrogenicidad resultaron en el descubrimiento de varios antiandrógenos esteroideos que tienen actividades hormonales indeseables por su propia cuenta. El principal mediador de la actividad androgénica en algunos órganos diana, por ejemplo, la próstata, es la 5a-dihidrotestosterona (DHT), formada localmente en el órgano diana por la acción de la testosterona-5-a-reductasa. Los inhibidores de la testosterona-5a-reductasa servirán para impedir o disminuir los síntomas de la estimulación hiperandrogénica en estos órganos (Gormley y col. Pat. De los EE. UU. N.° 5.981.543, 1999 y Rasmusson y col. Pat. De los EE. UU. N.° 4.377.584, 1983).
El minoxidil (óxido de 6-(1-piperidinil)-2,4-pirimidindiamida 3) es un fármaco conocido para el tratamiento de la AGA. El minoxidil es efectivo cuando se administra por vía tópica en una concentración comprendida entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 5 %. La solución tópica de minoxidil se comercializa actualmente como «Rogaine» con una concentración de minoxidil al 2 % en una solución de propilenglicol (60 % v/v) y agua. De manera desventajosa, los ensayos clínicos han demostrado que la aplicación tópica de una solución de minoxidil al 2 % en sujetos que padecen caída del cabello estimula el crecimiento de cabello denso solo en menos del 5 % de los sujetos y el recrecimiento moderado del cabello en solo aproximadamente el 30 % de los sujetos (E.A. Olsen, y col., 1985; J. Roberts, 1987), S. Niemiee y col. Pat. de los EE. UU. N.° 6.419.913 B1, 2002).
La finasterida es un inhibidor androgénico sintético actualmente comercializado como PROSCAR® para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. También se ha comercializado por vía oral en forma de dosis baja como PROPECIA® para el tratamiento de la alopecia androgénica (AGA) (caída del cabello). Químicamente, la finasterida es (5a, 17p) -W-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-azaandrost-1-eno-17-carboxamida y es prácticamente insoluble en agua, y solo es soluble en disolventes orgánicos tales como etanol y metanol. Se sabe que la finasterida inhibe la 5a-reductasa tipo 2.
Aunque la finasterida se administra actualmente por vía oral, no está disponible por vía tópica como producto autorizado para el tratamiento de la AGA. Los efectos secundarios como resultado de la administración por vía oral de finasterida incluyen disfunción eréctil, impotencia, libido baja, ginecomastia y crecimiento de vello facial.
Es necesario el desarrollo de una nueva formulación basada en lípidos para mejorar la administración por vía oral o transdérmica y reducir la toxicidad asociada con composiciones tales como la finasterida y el minoxidil.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe nuevos procedimientos para preparar formulaciones lipídicas de compuestos activos y procedimientos para usar la formulación en el tratamiento de una enfermedad o síntoma en un sujeto. Las composiciones de la invención son composiciones de lípidos que comprenden los compuestos activos finasterida y minoxidil disueltos en un sistema disolvente-agua no tóxico, donde la composición contiene fosfatidilcolina, y donde la composición se puede obtener mezclando los compuestos activos disueltos y la fosfatidilcolina juntos, para su uso como tratamiento tópico de un sujeto y en particular para su uso en el tratamiento tópico y/o transdérmico de una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en alopecia androgénica y caída del cabello.
La invención se presenta en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. La presente invención también describe un procedimiento que comprende preparar una composición que comprende al menos un compuesto activo, por ejemplo, finasterida, y uno o más lípidos y administrar la composición a un sujeto. En determinadas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el sujeto es un ser humano.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formulaciones lipídicas que comprendan al menos un componente activo y al menos un lípido, por ejemplo, un fosfolípido o lípido neutro formado en un vehículo adecuado. El vehículo adecuado en la presente invención comprende un disolvente no tóxico o un medio acuoso.
La cantidad de fosfolípido incluido en una composición según la presente invención no está limitada a ninguna cantidad o porcentaje concreto (p. ej., en peso) de la composición final. En algunas realizaciones, la proporción de al menos un fosfolípido está comprendida entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 98 % de los lípidos totales (p. ej., una forma utilizable comercialmente) en peso. En algunas realizaciones preferidas de la invención, la cantidad de al menos un fosfolípido está comprendida entre el 0,5 % y el 90 % en peso del complejo lipídico.
Una formulación lipídica de la presente invención es para su uso como tratamiento tópico de un sujeto y, en particular, para su uso en el tratamiento tópico y/o transdérmico de una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en alopecia androgénica y caída del cabello.
Un sistema acuoso o un sistema disolvente no tóxico de la presente invención también se puede usar en la formación de complejos lipídicos no cargados (p. ej., sin ningún ingrediente activo encapsulado) para su uso, p. ej., como controles para complejos que comprenden componentes activos.
Es posible encapsular o atrapar finasterida en el sistema de liposomas de la invención. Tal producto farmacéutico es en particular adecuado para aplicación tópica. Además, los principios activos conocidos son para el tratamiento de la alopecia androgénica (calvicie masculina y femenina) y la prevención de la caída del cabello, el hirsutismo femenino, el acné vulgar y la seborrea.
El uno o más lípidos de una composición según la presente invención comprenden una fosfatidilcolina. En algunas realizaciones en particular preferidas de la invención, un fosfolípido de soja usado en los procedimientos y composiciones de la presente invención comprende una gran concentración de fosfatidilcolina. En realizaciones aún más en particular preferidas de la invención, un fosfolípido de soja usado en los procedimientos y composiciones de la presente invención contiene al menos un 90 % en peso de fosfatidilcolina.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende además polietilenglicol (PEG). En algunas realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio que varía entre 200 y 20.000, mientras que en ciertas realizaciones preferidas de la invención, el peso molecular promedio del PEG está entre 500-2000.
En algunas realizaciones, uno o más lípidos de una composición según la presente invención comprenden fosfatidilcolina de soja hidrogenada, donde la proporción molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está entre aproximadamente 1:1 y 1:80. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está entre aproximadamente 1:1 y 1:60.
En algunas realizaciones, uno o más lípidos de una composición según la presente invención comprenden fosfatidilcolina de soja, donde la proporción molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja se encuentra entre aproximadamente 1:1 y 1:80. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja está entre aproximadamente 1:1 y 1:60. En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende compuesto activo (por ejemplo, finasterida) en una concentración entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 200 mg/ml, mientras que en algunas realizaciones preferidas de la invención, el compuesto activo (por ejemplo, finasterida) de la composición está en una concentración de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones en particular preferidas de la invención, la composición de la invención comprende compuesto activo (por ejemplo, finasterida) en una concentración entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende compuesto activo (por ejemplo, finasterida) en una concentración entre aproximadamente 0,5 mg/g y aproximadamente 200 mg/g, mientras que en algunas realizaciones preferidas de la invención, el compuesto activo (por ejemplo, finasterida) de la composición está en una concentración de entre aproximadamente 1 mg/g y aproximadamente 50 mg/g. En algunas realizaciones en particular preferidas de la invención, la composición de la invención comprende compuesto activo (por ejemplo, finasterida) en una concentración entre aproximadamente 1 mg/g y aproximadamente 10 mg/g
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende una concentración o proporción de lípidos totales comprendida entre aproximadamente 0,5 % en peso y aproximadamente 95 % en peso, mientras que en algunas realizaciones preferidas de la invención; la composición comprende una concentración total de lípidos comprendida entre aproximadamente 0,5 % en peso y aproximadamente 80 % en peso. En ciertas realizaciones en particular preferidas de la invención, la composición comprende una concentración total de lípidos comprendida entre aproximadamente 10 % en peso y aproximadamente 90 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y lípidos totales que tienen una relación peso-peso que varía entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, mientras que, en ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación está comprendida entre 1:1 y aproximadamente 1:60.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende una composición seleccionada de entre el grupo que consiste en una micela y una emulsión. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la composición comprende una pluralidad de micelas, donde dichas micelas están en forma de micelas monoméricas, diméricas, poliméricas o mixtas.
La presente invención no se limita a ninguna forma particular de composición de la invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición según la presente invención está en forma liofilizada. En algunas realizaciones, la composición comprende además un crioprotector. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el crioprotector comprende uno o más azúcares, mientras que en realizaciones en particular preferidas de la invención; los uno o más azúcares comprenden trehalosa, maltosa, lactosa, sacarosa, glucosa y/o dextrano.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención comprende complejos, liposomas, micelas, vesículas que tienen un diámetro de aproximadamente 20 micrones o menos, mientras que en algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 10 micrones o menos. En algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 5 micrones o menos, mientras que, en algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 1 micrón o menos. En algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 500 nm o menos, mientras que en algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 200 nm o menos. En algunas realizaciones preferidas de la invención, los complejos, liposomas, micelas, vesículas tienen un diámetro de aproximadamente 100 nm o menos.
En algunas realizaciones, una composición según la presente invención está en forma de polvo, mientras que en algunas realizaciones, el complejo está en forma de solución. En algunas realizaciones, la composición está en forma de suspensión, mientras que en otras realizaciones, la composición está en forma de emulsión, mientras que en otras realizaciones más, la composición está en forma de micela o forma micelar mixta o en forma de liposoma. En algunas realizaciones, la composición está en forma de gel o liofilizado, mientras que en algunas realizaciones, la composición está en forma de pasta. En algunas realizaciones, la composición es una mezcla de forma mixta de micelas, liposomas o vesículas.
La composición producida según el presente procedimiento inventivo se puede llenar directamente en las correspondientes ampollas, viales, botellas, tubos en un estado listo para usar. El producto se puede liofilizar, si se desea, para proporcionar la composición en forma de polvo, que se puede mezclar en un vehículo adecuado para aplicación tópica. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite, gel, pasta, loción, champú, jabón y similares. En algunas realizaciones, el polvo liofilizado puede usarse para la administración por vía oral de un agente terapéutico (por ejemplo, finasterida).
Se contempla que los procedimientos y composiciones de la presente invención se usen para tratar la alopecia androgénica, tales como la calvicie masculina y femenina, la prevención de la caída del cabello, el hirsutismo femenino, el acné vulgar y la seborrea. En algunas realizaciones, la presente invención comprende el uso de las composiciones descritas anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto para, p. ej., la alopecia androgénica tal como calvicie masculina y femenina, la prevención de la caída del cabello, el hirsutismo femenino, el acné vulgar y la seborrea.
Se contempla que en algunas realizaciones, la exposición de una célula en un sujeto comprende la administración tópica de la composición al sujeto. En algunas realizaciones preferidas de la invención, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones en particular preferidas de la invención, el mamífero es un ser humano.
DEFINICIONES
El término «composición de lípidos» como se usa en esta invención se refiere a compuestos anfóteros que son capaces de formar liposomas, formar vesículas, formar micelas y formar emulsiones y que son sustancialmente no tóxicos cuando se administran a las concentraciones necesarias como liposomas. La composición de lípidos puede incluir, sin limitación, fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidilcolina de soja (SPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosohatidilcolina (DPPC), disteroilfosfatidilglicerol (DSPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DMPG), colesterol (Chol), sulfato de colesterol y sus sales (CS), hemisuccinato de colesterol y sus sales (Chems), fosfato de colesterol y sus sales (CP), colesterilfosfolina y otros derivados del hidroxicolesterol o amino colesterol, guggulsterol o derivados del guggulsterol, p. ej., guggulsulfato y sus sales, guggullaurato, guggulmiristato u otros derivados de ácidos grasos saturados o insaturados de guggulsterol.
Como se usa en esta invención, el término «acuoso» como se usa en referencia a un solvente, líquido o sistema, se refiere a un solvente, líquido o sistema a base de agua que no contiene ningún solvente orgánico. El sistema acuoso puede contener además tampón(es). Los ejemplos de base o tampón incluyen, pero no se limitan a, succinato de sodio dibásico, acetato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, citrato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Como se usa en esta invención, el término «disolvente no tóxico» se refiere a alcoholes y aceites. Los ejemplos de alcoholes incluyen, pero sin limitarse, etanol, 1-propanol, alcohol isopropílico, propilenglicol, butanol y t-butanol. Los ejemplos adecuados de aceites incluyen, pero no se limitan a aceite de oliva, aceite de soja, aceite de coco, aceite de almendras, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite vegetal, aceite de canola, aceite de coco, aceite de semilla de sésamo, aceite de aguacate, aceite de bacalao y similares.
El término «cantidad encapsulante» o «cantidad atrapante» se refiere a la cantidad de lípido necesaria para encapsular o atrapar el compuesto poco soluble y formar liposomas o partículas lipídicas con un tamaño de partícula medio apropiado inferior a 5.000 nm de diámetro, preferentemente entre 30 y 1000 nm. La cantidad encapsulante dependerá de los compuestos farmacéuticamente activos y de las condiciones del procedimiento seleccionadas, pero en general varía en una relación compuesto-lípido de entre 2:1 y aproximadamente 1:100, preferentemente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:50.
El término «partícula lipídica» como se usa en esta invención se refiere a partículas de estructura indefinida que constan de un lípido adecuado y un compuesto farmacéuticamente activo encapsulado o complejado. Las partículas lipídicas pueden tener una estructura laminar pero no es necesario que exhiban ninguna estructura definida.
Tal como se usa en esta invención, el término «cantidad eficaz» hace referencia a la cantidad de una composición activa (p. ej., una composición o compuesto farmacéutico proporcionada como componente en una formulación de lípidos) suficiente para provocar resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particular.
Como se usa en esta invención, los términos «activo» o «farmacéuticamente activo» como se usan en referencia a un agente, composición o compuesto, se refieren a un agente que, tras la administración o aplicación, produce un resultado beneficioso, deseado o esperado. La administración puede ser en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particular. El término no se limita a ningún nivel particular de actividad. Por ejemplo, una formulación de lípidos de un agente activo no necesita tener el mismo nivel de actividad que una formulación distinta de un agente activo, siempre que el agente activo en la formulación de lípidos sea lo suficientemente activo como para que se pueda administrar una cantidad eficaz del agente activo mediante la administración de la formulación lipídica del agente.
Los términos «agente» y «compuesto» se usan en esta invención indistintamente para referirse a cualquier átomo, molécula, mezcla o composición más compleja que tenga una característica atribuida. Por ejemplo, un «agente activo» o «compuesto activo» se refiere a cualquier átomo, molécula, preparación, mezcla, etc., que, tras la administración o aplicación, produzca un resultado beneficioso, deseado o esperado.
Como se usa en esta invención, el término «administración» se refiere al acto de administrar un fármaco, profármaco u otro agente activo, o tratamiento terapéutico (p. ej., composiciones de la presente invención) a un sujeto. Las vías de administración ejemplares del cuerpo humano pueden ser por la boca y a través de la piel. La administración puede ser en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no pretende limitarse vía de administración particular.
Como se usa en esta invención, el término «coadministración» se refiere a la administración de al menos dos agentes (p. ej., dos composiciones lipídicas por separado, que contienen distintos compuestos activos) o tratamientos a un sujeto. En algunas realizaciones, la coadministración de dos o más agentes o tratamientos es concurrente. En otras realizaciones, se administra un primer agente/tratamiento antes de un segundo agente/tratamiento. Los expertos en la técnica entienden que las formulaciones y/o vías de administración de los distintos agentes o tratamientos usados pueden variar. La dosis apropiada para la coadministración puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. En algunas realizaciones, cuando se coadministran agentes o tratamientos, los respectivos agentes o tratamientos se administran en dosis más bajas que las apropiadas para su administración individual. Por tanto, la coadministración es especialmente deseable en realizaciones en las que la coadministración de los agentes o terapias reduce la dosis necesaria de un agente o agentes potencialmente nocivos (p. ej., tóxicos).
Como se usa en esta invención, el término «tóxico» se refiere a cualquier efecto perjudicial o nocivo en un sujeto, una célula o un tejido en comparación con la misma célula o tejido antes de la administración del tóxico.
Tal como se usa en la presente, la expresión «composición farmacéutica» se refiere a la combinación de un agente activo (p. ej., un compuesto farmacéutico activo) con un portador inerte o activo (p.ej., un fosfolípido), que hace a la composición especialmente adecuada para el uso diagnóstico o terapéutico in vivo o ex vivo.
Los términos «farmacéuticamente aceptable» o «farmacológicamente aceptable», como se usan en esta invención, se refieren a composiciones que no producen sustancialmente reacciones adversas, p. ej., reacciones tóxicas, alérgicas o inmunitarias, cuando se administran a un sujeto.
Como se usa en esta invención, el término «tópicamente» se refiere a la aplicación de las composiciones de la presente invención a la superficie de la piel y las células y tejidos de las mucosas (p. ej., mucosa alveolar, bucal, lingual, masticatoria o nasal, y otros tejidos y células que recubren órganos huecos o cavidades corporales).
Como se usa en esta invención, el término «vehículo farmacéuticamente aceptable» se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar que incluyen, entre otros, un disolvente no tóxico, una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (p. ej., tales como emulsiones aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes, todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, lauril sulfato de sodio, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón de sodio) y similares. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de vehículos, estabilizadores y adyuvantes, véase, p. ej., Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1975), incorporado aquí como referencia. Además, en determinadas realizaciones, las composiciones de la presente invención se pueden formular para uso hortícola o agrícola. Tales formulaciones incluyen inmersiones, atomizadores, apósitos para semillas, inyecciones en el tallo, atomizadores y nebulizadores. El término «sal farmacéuticamente aceptable» tal como se usa en esta invención, se refiere a cualquier sal (p. ej., obtenida por reacción con un ácido o base) de un compuesto de la presente invención que sea fisiológicamente tolerada en el animal diana (p. ej., un mamífero). Las sales de los compuestos de la presente invención pueden derivar de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de ácidos incluyen, de modo no taxativo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-psulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, sulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Se pueden emplear otros ácidos, tales como los oxálicos, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitarse a, hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (p. ej.., magnesio), amoníaco, y compuestos de fórmula NW4+, donde W es alquilo C1-4 y similares.
Ejemplos de sales incluyen, pero sin limitarse a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yodo, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato,fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención combinados con un catión adecuado tal como Na+, NH4+, y NW4+ (donde W es un grupo alquilo C1-4) y similares. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. No obstante, también pueden utilizarse sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. No obstante, también pueden utilizarse sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
El término «polietilenglicol (PEG)» incluye polímeros de óxido de alquileno inferior, en particular óxido de etileno (polietilenglicoles) que tiene un grupo hidroxilo esterificable al menos en un extremo de la molécula de polímero, así como los derivados de tales polímeros que tienen grupos carboxilo esterificables. Se prefieren los polietilenglicoles de un peso molecular medio que varía entre 200 y 20.000; se prefieren particularmente los que tienen un peso molecular medio que varía entre 500 y 2000.
Se debe interpretar que el uso de los términos «un», «uno», «una» y «el» y «la» y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) incluye tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente invención o que el contexto lo contradiga claramente. Se debe considerar que las expresiones «que comprende», «que tiene», «que incluye» y «que contiene» son expresiones abiertas (es decir, que significan «que incluye, pero no se limita a»), a menos que se indique lo contrario. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o un lenguaje ejemplar (por ejemplo, «tal como») proporcionado en esta solicitud pretende simplemente aclarar la invención y no plantea una limitación en el alcance de ninguna reivindicación a menos que se indique lo contrario. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como indicando cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a la preparación de una solución, suspensión, liposomas, complejo lipídico o micelas en un sistema disolvente acuoso o no tóxico. La preparación de la invención implica al menos un fosfolípido tal como la fosfatidilcolina de soja en medio acuoso o en un disolvente no tóxico con compuestos insolubles o poco solubles terapéuticamente activos.
Las realizaciones de la invención se describen en el Resumen y en esta Descripción detallada de la invención. Pese a que la invención se ha descrito en relación a modalidades específicas, se deberá entender que la invención como se reivindica no debería limitarse indebidamente a estas modalidades específicas. En algunas realizaciones, la composición está en forma de soluciones, micelas, emulsiones o mezcla de micelas y vesículas, geles, pasta. Las micelas de la presente invención pueden estar en forma, p. ej., de micelas monoméricas, diméricas, poliméricas o mixtas. En algunas realizaciones, la composición que incluye micelas, emulsiones o mezcla de micelas y vesículas está predominantemente en el intervalo de tamaño comprendido entre 50 nm y 20 micrones, mientras que en algunas realizaciones preferidas de la invención, las micelas y emulsiones están en el intervalo de tamaño comprendido entre 50 nm y 5 micrones.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, las composiciones también incluyen a-, p-, Y-tocoferoles, vitamina E, calciferol, derivados de ácidos orgánicos de a-, p-, Y-tocoferoles, tales como hemisuccinato de a-tocoferol (THS), succinato de a-tocoferol o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, las composiciones de lípido-agente activo (por ejemplo, composición de lípido-finsterida) contienen esteroles. Los ejemplos de esteroles que encuentran uso en la presente invención incluyen p-sitosterol, estigmasterol, estigmastanol, lanosterol, a-espinasterol, latosterol, campesterol y/o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, la composición de lípido-agente activo (por ejemplo, composición de lípido-finasterida) contiene guggulsterol y derivados del guggulsterol, tales como sulfato de guggul y su sal (preferentemente sal sódica), derivados del guggullaurato y el guggulsterol que contienen ácidos grasos saturados o insaturados de cadena larga o de cadena corta (como el gugguloleato).
Las composiciones de la presente invención también incluyen compuestos activos (por ejemplo, finasterida) con sales libres y/o ésteres de ácidos grasos. En algunas realizaciones preferidas de la invención, los ácidos grasos varían desde longitudes de cadena de carbono de aproximadamente C2 a C34, preferentemente entre aproximadamente C4 y aproximadamente C24, e incluyen ácido tetranoico (C40), ácido pentanoico (C50), ácido hexanoico (C60), ácido heptanoico (C7:0), ácido octanoico (C8:0), ácido nonanoico (Cm ), ácido decanoico (Cmü), ácido undecanoico (C110), ácido dodecanoico (C120), ácido tridecanoico (C130), ácido tetradecanoico (mirístico) (C140), ácido pentadecanoico (C15:0), ácido hexadecanoico (palmático) (Cmü), ácido heptadecanoico (C17:0), ácido octadecanoico (esteárico) (Cmü), ácido nonadecanoico (C190), ácido eicosanoico (araquídico) (C200), ácido heneicosanoico (C210), ácido docosanoico (behénico) (C22:0), ácido tricosanoico (C23:0), ácido tetracosanoico (C24:0), ácido 10-undecenoico (Cm), ácido 11-dodecenoico (C12:1), ácido 12-tridecenoico (C13:1), ácido miristoleico (C14:1), ácido 10-pentadecenoico (C15:1), ácido palmitoleico (Cm1 ), ácido oleico (C18:1), ácido linoleico (C18:2), ácido linolénico (C18:3), ácido eicosenoico (C20:1), ácido eicosdienoico (C202), ácido eicosatrienoico (C203), ácido araquidónico (ácido c/s-5,8,11,14-eicosatetraenoico) y ácido c/s-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico, entre otros. También se pueden emplear otras cadenas de ácidos grasos en las composiciones. Ejemplos de estas incluyen ácidos grasos saturados tales como el ácido etanoico (o acético), ácido propanoico (o propionico), ácido butanoico (o butírico), ácido hexacosanoico (o cerótico), ácido octacosanoico (o montánico), ácido triacontanoico (o melíssico), ácido dotriacontanoico (o laceroico), ácido tetratriacontanoico (o gédico), ácido pentatriacontanoico (o ceroplástico), y similares; ácidos grasos insaturados monoetenoicos tales como ácido trans-2-butenoico (o crotónico), ácido c/s-2-butenoico (o isocrotonoico), ácido 2-hexenoico (o isohidrosórbico), 4-decanoico (o obtusílico), ácido 9-decanoico ( o caproleico), ácido 4-dodecenoico (o lindérico), ácido 5-dodecenoico (o denticético), ácido 9-dodecenoico (o lauroleico), ácido 4-tetradecenoico (o tsuzuico), ácido 5-tetradecenoico (o fisetérico), ácido 6-octadecenoico (o petroselénico), ácido trans-9-octadecenoico (o elaídico), ácido trans-11-octadecenoico (o vacínico), ácido 9-eicosenoico (o gadoleico), ácido 11-eicosenoico (o gondoico), ácido 11-docosenoico (o cetoleico), ácido 13-decosenoico (o erúcico), ácido 15-tetracosenoico (o nervónico), ácido 17­ hexacosenoico (o ximénico), ácido 21-triacontenoico (o lumequeico), y similares; ácidos grasos insaturados dienoicos, tales como ácido 2,4-pentadienoico (o p-vinilacrílico), ácido 2,4-hexadienoico (o sórbico), ácido 2,4-decadienoico (o stillíngico), ácido 2,4-dodecadienoico, ácido 9, 12-hexadecadienoico, ácido c/s-9, c/s-12-octadecadienoico (o alinoleico), ácido trans-9, trans-12-octadecadienoico (o linlolelaídico), ácido trans-10, trans-12-octadecadienoico, ácido 11,14-eicosadienoico, ácido 13,16-docosadienoico, ácido 17,20-hexacosadienoico y similares; ácidos grasos insaturados trienoicos tales como ácido 6,10,14-hexadecatrienoico (o hiragónico), ácido 7,10,13-hexadecatrienoico, ácido c/s-6, c/s-9- c/s-12-octadecatrienoico (o Y-linoleico ), ácido trans-8, trans-10- trans-12-octadecatrienoico (o pcaléndico), ácido c/s-8, trans-10- c/s-12-octadecatrienoico, ácido c/s-9, c/s-12- c/s-15-octadecatrienoico (o alinolénico), ácido trans-9, trans-12- trans-15-octadecatrienoico (o a- linolenelaídico), c/s-9, trans-11- trans-13-octadecatrienoico (o a-eleosteárico), ácido trans- 9, trans-11- trans-13-octadecatrienoico (o p-eleosteárico), ácido c/s-9, trans-11- c/s-13-octadecatrienoico (o punícico), ácido 5,8,11-eicosatrienoico, ácido 8,11 ,14-eicosatrienoico y similares; ácidos grasos insaturados tetraenoicos tales como ácido 4,8,11,14-hexadecatetraenoico, ácido 6,9,12,15-hexadecatetraenoico, ácido 4,8,12,15-octadecatetraenoico (o moróctico), ácido 6,9,12,15 - octadecatetraenoico, ácido 9,11,13,15- octadecatetraenoico (o a- o p-parinárico), ácido 9,12,15,18-octadecatetraenoico, ácido 4,8,12,16-eicosatetraenoico, ácido 6,10, 14,18-eicosatetraenoico, ácido 4,7,10,13-docasatetraenoico, ácido 7,10,13,16­ docosatetraenoico, ácido 8,12,16,19-docosatetraenoico y similares; ácidos grasos insaturados penta y hexaenoicos tales como ácido 4,8,12,15,18-eicosapentaenoico (o timnodónico), ácido 4,7,10,13,16-docosapentaenoico, ácido 4,8,12,15,19 -docosapentaenoico (o clupanodónico), ácido 7,10,13,16,19-docosapentaenoico, ácido 4,7,10, 13,16,19-docosahexaenoico, ácido 4,8,12,15,18,21-tetracosahexaenoico (o nisínico) y similares; ácidos grasos de cadena ramificada tales como ácido 3-metilbutanoico (o isovalérico), ácido 8-metildodecanoico, ácido 10-metilundecanoico (o isolaurico), ácido 11-metildodecanoico (o isoundecílico), ácido 12-metiltridecanoico (o isomirístico), ácido 13-metiltetradecanoico (o isopentadecílico), ácido 14-metilpentadecanoico (o isopalmítico), ácido 15-metilhexadecanoico, ácido 10-metilheptadecanoico, ácido16-metilheptadecanoico (o isostearico), ácido18-metilnonadecanoico (o isoaraquídico), ácido 20-metilheneicosanoico (o isobehénico), ácido 22-metiltricosanoico (o isolignocérico), ácido 24-metilpentacosanoico (o isocerótico), ácido 26-metilheptacosanoico (o isomonatónico), ácido 2,4,6­ trimetiloctacosanoico (o micoceránico o micoserósico), ácido 2-metil-c/s- 2-butenoico (angélico), ácido 2-metil-trans-2-butenoico (o tíglico), ácido 4-metil-3-pentenoico (o piroterébico) y similares.
Las composiciones de la presente invención también incluyen compuestos activos (por ejemplo, finasterida) con alcoholes que tienen una cadena alquilo larga. En algunas realizaciones preferidas de la invención, los alcoholes varían desde longitudes de cadena de carbono entre aproximadamente C5 y C34, preferentemente entre aproximadamente C4 y aproximadamente C24. La cadena de alquilo de la presente invención puede estar saturada o insaturada.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, los compuestos activos (por ejemplo, finasterida) comprenden fosfolípidos. Se puede usar cualquier tensioactivo adecuado. Por ejemplo, los fosfolípidos pueden obtenerse a partir de fuentes naturales o sintetizarse químicamente. Ejemplos de fosfolípidos que encuentran uso en la presente invención incluyen fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (PI), ácido fosfatídico (PA), esfingomielina y similares, ya sea usados por separado o en combinación. Los fosfatidilgliceroles pueden ser de cadena corta o cadena larga, saturados o insaturados, tales como dimiristoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, diestearoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, diaraquidonoilfosfatidilglicerol, fosfatidilglicerol de cadena corta (Ca-C8) y mezclas de los mismos. Ejemplos de fosfatidilcolinas que se pueden utilizar incluyen dimiristoilfofatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, diaraquidonoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina de huevo, fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada o mezclas de las mismas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y derivados de mono, di y triglicéridos. Los ejemplos de los glicéridos que encuentran uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a 1-oleoil glicerol (monooleína) y 1,2-dioctanoil-sn-glicerol. Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición que tenga al menos un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) con al menos un lípido a base de carbohidrato. Los ejemplos de lípidos basados en carbohidratos que encuentran uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, galactolípidos, manolípidos, galactolecitina y similares.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición que comprende al menos un compuesto activo (por ejemplo, finsterida) con derivados de fosfolípidos tales como fosfolípidos pegilados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de polietilenglicol (pegilado, PEG) de diestearoilfosfatidilglicerol, dimiristoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol y similares.
Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y polietilenglicol (PEG) y uno o más lípidos.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y uno o más lípidos. Ejemplos incluyen composiciones que comprenden finasterida, colesterol o derivados del colesterol y uno o más fosfolípidos. Otros ejemplos de composiciones según la invención incluyen finasterida, p-sitosterol y uno o más fosfolípidos. En algunas realizaciones preferidas de la invención, la composición de la presente invención es finasterida, colesteril sulfato y fosfatidilcolina de soja hidrogenada o fosfatidilcolina de soja.
La composición de la presente invención se puede preparar disolviendo un compuesto activo, por ejemplo, finasterida, en alcohol isopropílico al 70 % a una concentración comprendida entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml. En algunas realizaciones, el compuesto activo se disuelve a una concentración comprendida entre 1 mg /ml y aproximadamente 50 mg /ml. En determinas realizaciones preferidas de la invención, el compuesto activo se disuelve a una concentración comprendida entre 1 mg /ml y aproximadamente 20 mg /ml. En realizaciones en particular preferidas de la invención, el compuesto activo se disuelve a una concentración comprendida entre 1 mg /ml y 10 mg /ml.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención contienen entre aproximadamente un 2,5 % y aproximadamente un 95 % en peso de lípidos totales, preferiblemente entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 90 % en peso de lípidos totales o más, preferiblemente entre aproximadamente un 20 % y aproximadamente un 90 % en peso de lípidos totales.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención contienen al menos un compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y lípido (s) en una relación molar comprendida entre 1: 1 y 1: 100, por ejemplo, una relación molar entre 1: 1 y 1:20 o una relación molar entre 1: 1 y 1:30 o una relación molar entre 1: 1 y 1:40 o una relación molar entre 1: 1 y 1:50, o una relación molar entre 1 :1 y 1:60, o relaciones molares entre 1:1 y 1:70, o relaciones molares entre 1: 1 y 1:80. Como se usa en esta invención, el término «entre» incluye los límites de un intervalo mencionado. Por ejemplo, una relación molar «entre» 1:1 y 1:20 incluye relaciones de 1:1 y 1:20.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y colesteril sulfato en una composición que contiene compuesto activo (por ejemplo, finasterida), colesteril sulfato y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está comprendida entre 1:0,25 y 1:20, como entre 1:0,5 y 1:10, o entre 1:1 y 1:5 o 1:1 y 1:2. En realizaciones en particular preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y sulfato de colesterilo está comprendida entre 1:0,5 y 1:5.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la proporción molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y sulfato de guggul en una composición que contiene compuesto activo (por ejemplo, finasterida), sulfato de guggul y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está comprendida entre 1:0,25 y 1:20, como entre 1:0,5 y 1:10, o entre 1:1 y 1:5 o 1:1 y 1:2. En realizaciones en particular preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y sulfato de guggul está comprendida entre 1:0,5 y 1:5.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada en una composición que contiene el compuesto activo (por ejemplo, finasterida), colesteril sulfato y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está comprendida entre aproximadamente 1:1 y 1:90, por ejemplo, entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones en particular preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada está comprendida entre 1:5 y 1:60.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja en una composición que contiene el compuesto activo (por ejemplo, finasterida), colesteril sulfato y fosfatidilcolina de soja está comprendida entre 1:1 y 1:90, p. ej., entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones en particular preferidas, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja está comprendida entre 1:5 y 1:60.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja en una composición que contiene el compuesto activo (por ejemplo, finasterida), sulfato de guggul y fosfatidilcolina de soja está comprendida entre aproximadamente 1:1 y 1:90, p. ej., entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones en particular preferidas , la relación molar de compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja está comprendida entre 1:5 y 1:60.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención contienen compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y lípidos totales que tienen una relación peso-peso entre una relación 1:1 y 1:100, tal como entre una relación 1:1 y 1:20 o entre 1:1 y 1:30 o entre 1:1 y 1:40 o entre 1:1 y 1:50, o entre 1:1 y 1:60, o entre 1:1 y 1:70, y entre 1:1 y 1:80, o entre 1:1 y 1:90.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención contienen compuesto activo (por ejemplo, finasterida) y fosfatidilcolina de soja que tienen una relación peso-peso entre una relación 1:1 y 1:100, tal como entre una relación 1:1 y 1:20 o entre 1:1 y 1:30 o entre 1:1 y 1:40 o entre 1:1 y 1:50, o entre 1:1 y 1:60, o entre 1:1 y 1:70, y entre 1:1 y 1:80, o entre 1:1 y 1:90.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención contienen dos compuestos activos (por ejemplo, finasterida y minoxidil) y fosfatidilcolina de soja que tienen una relación peso-peso entre una relación 1:1 y 1:100, tal como entre una relación 1:1 y 1:20 o entre 1:1 y 1:30 o entre 1:1 y 1:40 o entre 1:1 y 1:50, o entre 1:1 y 1:60, o entre 1:1 y 1:70, y entre 1:1 y 1:80, o entre 1:1 y 1:90.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican solubilizar compuesto(s) activo(s), por ejemplo, finasterida y lípido(s), en agua o un tampón adecuado. La solución de compuesto activo-complejo lipídico se puede filtrar a través de filtros adecuados para controlar la distribución del tamaño de los complejos formados.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican disolver el compuesto activo, p. ej., finasterida, en un disolvente no tóxico y mezclar el compuesto activo disuelto y el(los) lípido(s) juntos. El disolvente no tóxico en la presente invención incluye, pero no se limita a, etanol, 1-propanol, isopropanol, propilenglicol y 1-butanol. El porcentaje del disolvente no tóxico en la presente invención varía entre el 100 % y el 10%, por ejemplo, entre el 80 % y el 20 %, como entre el 60 % y el 40 %. En una realización preferida de la invención, el porcentaje de disolvente no tóxico varía entre el 80 % y el 50 %.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican disolver el compuesto activo, p. ej., finasterida, en un sistema disolvente-agua no tóxico y mezclar el compuesto activo disuelto y el(los) lípido(s) juntos. El disolvente no tóxico en el sistema disolvente-agua en la presente invención incluye, pero no se limita a, etanol, 1­ propanol, isopropanol, propilenglicol y 1-butanol. El porcentaje del disolvente no tóxico en la presente invención varía entre el 100 % y el 10%, por ejemplo, entre el 80 % y el 20 %, como entre el 60 % y el 40 %. En una realización preferida de la invención, el porcentaje de disolvente no tóxico varía entre el 80 % y el 50 %.
En alguna realización, los procedimientos de la presente invención implican disolver compuesto(s) activo(s), p. ej., finasterida y/o minoxidil y lípido(s) juntos en más de un disolvente no tóxico y agua. Por ejemplo, finasterida y/o minoxidil se pueden disolver en un sistema alcohol isopropílico-propilenglicol-agua. El porcentaje del disolvente no tóxico total en la presente invención varía entre el 90 % y el 10 %, por ejemplo, entre el 80 % y el 20 %, como entre el 60 % y el 40 %. En una realización preferida de la invención, el porcentaje de disolvente no tóxico varía entre el 80 % y el 50 %.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto activo y lípido(s), por ejemplo, finasterida y fosfatidilcolina de soja en una solución de alcohol isopropílico y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de alcohol isopropílico en la solución de agua y alcohol isopropílico varía entre el 10 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento. En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto activo y lípido(s), por ejemplo, finasterida y fosfatidilcolina de soja en una solución de etanol y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de etanol en la solución de agua y etanol varía entre el 10 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención implican más de un compuesto activo y uno o más lípidos. Por ejemplo, la composición contiene finasterida como agente activo y minoxidil como segundo agente activo. La relación molar entre un agente activo y otro agente activo en la presente invención varía entre 1:0,5 y 1:100, p. ej., una relación molar comprendida entre 1:1 y 1:20 o entre 1:1 y 1:30, o una relación molar entre 1:1 y 1:40 o una relación molar entre 1:1 y 1:50, o una relación molar entre 1:1 y 1:60, o una relación molar entre 1:1 y 1:70 y relaciones molares entre 1:1 y 1:80. Como se usa en esta invención, el término «entre» incluye los límites de un intervalo mencionado. Por ejemplo, una relación molar «entre» 1:1 y 1:20 incluye relaciones de 1:1 y 1:20.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de alcohol isopropílico y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de alcohol isopropílico en la solución de agua y alcohol isopropílico varía entre el 30 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y/o minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de etanol y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de etanol en la solución de agua y etanol varía entre el 30 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuestos activos (por ejemplo, finasterida / y minoxidil) y lípidos, por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de etanol y agua que contiene polisorbato 80 hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de etanol en la solución de agua y etanol varía entre el 30 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento El porcentaje de polisorbato 80 en la solución de agua y etanol varía entre el 10 y el 60 por ciento, por ejemplo, entre el 20 y el 50 por ciento, como entre el 25 y el 40 por ciento.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuestos activos (por ejemplo, finasterida / y minoxidil) y lípidos, por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de alcohol isopropílico y agua que contiene polisorbato 80 hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de alcohol isopropílico en la solución de agua y alcohol isopropílico varía entre el 30 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 40 y el 80 por ciento, como entre el 50 y el 70 por ciento. El porcentaje de polisorbato 80 en la solución de agua y etanol varía entre el 10 y el 60 por ciento, por ejemplo, entre el 20 y el 50 por ciento, como entre el 25 y el 40 por ciento. En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y/o minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en alcohol oleílico hasta que la solución sea completamente transparente.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuestos activos, (por ejemplo, finasterida / y minoxidil) y lípidos, por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en propilenglicol y homogeneizado o sonicado hasta que la solución sea completamente transparente.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y/o minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de propilenglicol, alcohol isopropílico y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de alcohol isopropílico en la solución de propilenglicol, agua y alcohol isopropílico varía entre el 10 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 30 y el 80 por ciento, como entre el 40 y el 70 por ciento. El porcentaje de propilenglicol en la solución de propilenglicol, agua y alcohol isopropílico varía entre el 10 y el 80 por ciento, por ejemplo, entre el 20 y el 60 por ciento, como entre el 25 y el 50 por ciento.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y/o minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en una solución de propilenglicol, etanol y agua hasta que la solución sea completamente transparente. El porcentaje de etanol en la solución de propilenglicol, etanol y agua varía entre el 10 y el 90 por ciento, por ejemplo, entre el 30 y el 80 por ciento, como entre el 40 y el 70 por ciento. El porcentaje de propilenglicol en la solución de propilenglicol, etanol y agua varía entre el 10 y el 80 por ciento, por ejemplo, entre el 20 y el 60 por ciento, como entre el 25 y el 50 por ciento.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención implican mezclar compuesto(s) activo(s) (por ejemplo, finasterida y/o minoxidil) y lípido(s), por ejemplo, fosfatidilcolina de soja en un aceite adecuado y homogeneizado o sonicado hasta que la solución sea completamente transparente. Los ejemplos de aceite adecuado incluyen pero no se limitan a aceite vegetal, como aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de canola, aceite de soja, aceite de guisante, aceite de coco, aceite de semillas de sésamo y aceite de almendras.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención que tienen más de un agente activo (por ejemplo, finasterida y minoxidil), la relación peso-peso entre un agente activo y el segundo agente activo está comprendida entre 1:0,5 y 1:100, como una relación entre 1:1 y 1:20 o entre 1:1 y 1:30 o entre 1:1 y 1:40 o entre 1:1 y 1:50, o en entre 1:1 y 1:60, o entre 1:1 y 1:70, o entre 1:1 y 1:80, o entre 1:1 y 1:90.
En algunas realizaciones, el procedimiento de la presente invención implica mezclar lípido (s) y compuesto (s) activo (s) juntos en un disolvente no tóxico.
La solución de compuesto activo-composición lipídica se puede filtrar a través de filtros adecuados para controlar la distribución del tamaño de los complejos formados.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparación de la presente invención comprende mezclar compuesto activo (por ejemplo, finasterida), derivado de colesterilo (por ejemplo, sulfato de colesterilo) y fosfatidilcolina, tal como fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada, en agua o tampón. La suspensión resultante se puede homogeneizar o sonicar a cualquier temperatura deseada en el intervalo comprendido entre 20 y 60 ° C. Los ejemplos de base o tampón incluyen, pero no se limitan a, succinato de sodio dibásico, acetato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, citrato de sodio, hidróxido de sodio y similares. La suspensión resultante se puede homogeneizar o sonicar para reducir el tamaño de partícula. En algunas realizaciones, la suspensión hidratada se filtra a través de filtros adecuados para controlar la distribución de tamaño de los complejos formados. En alguna composición, la suspensión hidratada se puede liofilizar para obtener la composición en forma de polvo. En algunas realizaciones, la composición hidratada se puede esterilizar en autoclave. En algunas realizaciones, se puede añadir un crioprotector, como azúcares, para facilitar la liofilización. Los ejemplos de azúcares incluyen, pero sin limitarse a, trehalosa, dextrosa, sacarosa, lactosa, maltosa y similares. El porcentaje de azúcar puede variar entre el 5 % y aproximadamente el 25 %.
En algunas realizaciones, un procedimiento de preparación de la presente invención comprende mezclar uno o más compuestos activos (por ejemplo, tacrolimus o anfotericina B), un derivado de colesterol (porejemplo, colesteril sulfato) y una fosfatidilcolina tales como fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada en etanol o isopropanol. La solución o suspensión resultante se puede mezclar con una base adecuada que se usa normalmente en ungüentos y aerosoles.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención se puede esterilizar filtrando a través de un filtro de 0,22 |jm o 0,45 |jm en condiciones asépticas. En otras realizaciones, la composición de la presente invención se puede esterilizar mediante autoclave en el intervalo comprendido entre 110 ° C y 130 ° C durante 15-20 minutos.
Las preparaciones farmacéuticas que encuentran uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, emulsiones y ungüentos; supositorios y geles pueden ser preparaciones farmacéuticas adecuadas. En algunas realizaciones, para aplicación tópica, la composición de compuesto activo-lípido (por ejemplo, composición de finasterida-lípido) se proporciona en forma de soluciones, geles, aceites y emulsiones, tales como las conocidas mediante la adición de una solución adecuada soluble en agua o excipientes insolubles en agua, por ejemplo polietilenglicoles, ciertas grasas y ésteres, compuestos que tienen un mayor contenido de ácidos grasos poliinsaturados y derivados de los mismos. Los derivados incluyen, pero no se limitan a, mono, di y triglicéridos y sus ésteres alifáticos (por ejemplo, aceites de pescado, aceites vegetales, etc.) o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los excipientes que encuentran uso junto con las composiciones de la presente invención comprenden aquellos en los que los complejos de fármacos son suficientemente estables para permitir el uso terapéutico.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención se puede mezclar con otras sustancias vehículo conocidas en la técnica. Los ejemplos de sustancias vehículo incluyen, pero no se limitan a, glicerina, aceites, aceite mineral, propilenglicol, alcohol, gel de aloe vera, alantoína, vitamina A y E, propionato de miristilo de PPG2 y similares. Dicha mezcla de composición y sustancia vehículo se puede administrar por vía tópica en forma de soluciones, cremas, geles, lociones, champú, pasta (véase, por ejemplo, Rasmusson y col., EP 0285382, 1988).
Las preparaciones de la composición de compuesto activo-lípido (por ejemplo, composición de finasterida-lípido) de la presente invención pueden comprender una composición de tamaño variable, o pueden comprender una composición de tamaño sustancialmente uniforme. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición tiene un intervalo de tamaño de aproximadamente 1 mm o menos, mientras que en las realizaciones preferidas de la invención, la composición está en el intervalo de micrones o submicrones. En algunas realizaciones, la composición tiene un diámetro de aproximadamente 5 pm o menos, como 0,2 pm o menos, o incluso 01. pm o menos.
La composición de compuesto activo-lípido (por ejemplo, composición de finasterida-lípido) de la presente invención puede comprender o consistir esencialmente en micelas, micelas mixtas, liposomas y vesículas de distintas formas y tamaños.
Como se señaló anteriormente, la tecnología descrita en la presente invención para la preparación de la composición de finasterida también es adecuada para su uso con cualquier otro fármaco insoluble en agua.
La composición de la presente invención se puede emplear para tratar la alopecia androgénica y promover el crecimiento del cabello en los hombres. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención también se puede emplear para impedir la caída del cabello en los hombres. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención también se puede emplear para tratar el hirsutismo en mujeres. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención también se puede emplear para tratar el acné vulgar y la seborrea.
Los ejemplos de la presente invención se ilustran a continuación (Ejemplos IX a XXIII) pero la invención no se limita a los siguientes ejemplos y pueden realizarse modificaciones sin apartarse de los propósitos descrito en esta aplicación. Los ejemplos I a VIII y XXIV son ejemplos de referencia.
EJEMPLO I
Se mezclaron finasterida (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (4 g) en citrato de sodio monobásico (100 ml) y a continuación se sometieron a homogeneización a alta presión. El tamaño de partícula se determinó usando Nicomp Particle Sizer 380. El diámetro del volumen medio ascendió a menos de 200 nm.
EJEMPLO II
Se mezclaron finasterida (100 mg), colesteril sulfato de sodio (66 mg) y fosfatidilcolina de soja (3,94 g) en citrato de sodio monobásico (100 ml) y a continuación se sometieron a homogeneización a alta presión. El tamaño de partícula se determinó usando Nicomp Particle Sizer 380. El diámetro del volumen medio ascendió a menos de 200 nm. EJEMPLO III
Se mezclaron finasterida (10 mg) y fosfatidilcolina de soja (25 mg) en aceite de soja (2 ml) y se sonicaron durante 40 minutos.
EJEMPLO IV
Se mezclaron finasterida (200 mg) y fosfatidilcolina de soja ( 1 g) en alcohol isopropílico al 70 % (40 ml) y se sonicaron hasta que se formó una solución.
EJEMPLO V
Se solubilizó finasterida (10 mg), fosfatidilcolina de soja (50 mg) y polisorbato 80 (0,5 ml) en etanol (0,5 ml) y se añadió agua (1 ml) y se agitó enérgicamente.
EJEMPLO VI
Se solubilizó finasterida (10 mg), fosfatidilcolina de soja (50 mg) y polisorbato 80 (0,5 ml) en etanol (0,5 ml) y se añadió agua (1 ml) y se agitó enérgicamente.
EJEMPLO VII
Se solubilizó finasterida (10 mg) y fosfatidilcolina de soja (50 mg) en alcohol isopropílico (0,5 ml) y se añadió agua (0,5 ml) y se agitó enérgicamente.
EJEMPLO VIII
Se solubilizó finasterida (10 mg) y fosfatidilcolina de soja (50 mg) en alcohol isopropílico (2,5 ml) y se añadió agua (2,5 ml) y se agitó enérgicamente.
EJEMPLO IX
Se solubilizó finasterida (2 mg) y fosfatidilcolina de soja (10 mg) en alcohol isopropílico al 70 % en agua (1 ml) y se añadió a una suspensión de minoxidil (50 mg) en propilenglicol al 60 % en agua (1 ml). La suspensión se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fue transparente.
EJEMPLO X
Se solubilizó finasterida (2 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en alcohol isopropílico al 70 % en agua (1 ml) y se añadió a una suspensión de minoxidil (80 mg) en propilenglicol al 60 % en agua (1 ml). La suspensión se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fue transparente.
EJEMPLO XI
Se solubilizó finasterida (2 mg), minoxidil (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en propilenglicol (2 ml).
EJEMPLO XII
Se solubilizó finasterida (2 mg), minoxidil (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en una solución que contenía alcohol isopropílico (0,7 ml), propilenglicol (0,6 ml) y agua (0,6 ml).
EJEMPLO XIII
Se solubilizó finasterida (2 mg), minoxidil (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en una solución que contenía alcohol isopropílico (0, 32 ml), propilenglicol (1,2 ml) y agua (0, 48 ml).
EJEMPLO XIV
Se solubilizó finasterida (2 mg), minoxidil (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en una solución que contenía alcohol isopropílico (1,2 ml), propilenglicol (0,4 ml) y agua (0,4 ml).
EJEMPLO XV
Se solubilizó finasterida (2 mg), minoxidil (100 mg) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en una solución que contenía alcohol isopropílico (0,8 ml), propilenglicol (0,6 ml) y agua (0,6 ml).
EJEMPLO XV
Se solubilizó finasterida (20 mg), minoxidil (1 g) y fosfatidilcolina de soja (20 mg) en una solución que contenía alcohol isopropílico (0,4 ml), propilenglicol (1,2 ml) y agua (0,4 ml).
EJEMPLO XVI
Se tomó finasterida (20 mg) y minoxidil (1 g) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en propilenglicol (20 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que todos los ingredientes fueran completamente solubles.
EJEMPLO XVII
Se tomó finasterida (20 mg) y minoxidil (1g) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en propilenglicol (20 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XVIII
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (50:30:20, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XIX
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (400 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (50:30:20, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XX
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (50:40:10, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XXI
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (400 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (50:40:10, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XXII
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (40:50:10, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XXIII
Se tomó finasterida (40 mg) y minoxidil (2 g) y fosfatidilcolina de soja (400 mg) en isopropanol: propilenglicol: agua (40:50:10, 40 ml) y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
EJEMPLO XXIV
Se tomó tacrolimus (20 mg) y fosfatidilcolina de soja (200 mg) en isopropanol y se homogeneizó o sonicó hasta que la solución fuera completamente transparente.
BIBLIOGRAFÍA
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10. Rasmusson, G.H., Reynolds, G.F. EP Patent No. 0285382B1, 1988
11. Valeriote, F.; Lynch, R.; Medoff, G.; and Kumar, B.V. J. Natl. Cancer. Inst. 1976, 56, 557-559.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición lipídica que comprende los compuestos activos finasterida y minoxidil disueltos en un sistema disolvente-agua no tóxico, donde la composición contiene fosfatidilcolina, y donde la composición se puede obtener mezclando los compuestos activos disueltos y la fosfatidilcolina juntos, para su uso como tratamiento tópico en un sujeto.
2. Una composición lipídica que comprende los compuestos activos finasterida y minoxidil disueltos en un sistema disolvente-agua no tóxico, donde la composición contiene fosfatidilcolina, y donde la composición se puede obtener mezclando los compuestos activos disueltos y la fosfatidilcolina juntos, para su uso en el tratamiento tópico y /o transdérmico de una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en alopecia androgénica y caída del cabello.
3. La composición lipídica de la reivindicación 1 o 2, donde dicha fosfatidilcolina se selecciona de entre el grupo que consiste en fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilcolina de soja (SPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
4. La composición lipídica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición comprende además polietilenglicol (PEG), que tiene un peso molecular medio que varía entre aproximadamente 200 y 20.000.
5. La composición lipídica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la composición comprende además al menos un alcohol, donde dicho alcohol se selecciona de entre el grupo que consiste en etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, propilenglicol y butanol.
6. La composición lipídica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la composición comprende además al menos un aceite seleccionado de entre el grupo que consiste en aceite de soja, aceite vegetal, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de girasol, aceite de almendras, aceite de canola, aceite de semilla de sésamo, aceite de maní, aceite de maíz y aceite de bacalao.
7. La composición lipídica de la reivindicación 1 o 2, donde dicha composición comprende una forma seleccionada de entre el grupo que consiste en una solución transparente, suspensión, emulsión, micela, mezcla de micelas mixtas, partícula lipídica, gel, champú, pasta y forma de crema.
8. La composición lipídica de la reivindicación 1 o 2, donde dicha composición comprende agua o tampón acuoso y /o uno o más disolventes no tóxicos seleccionados de entre un grupo que consiste en etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, propilenglicol y butanol.
9. La composición lipídica de la reivindicación 1 o 2, donde dicha composición comprende finasterida, minoxidil y fosfatidilcolina de soja en propilenglicol.
10. La composición lipídica de la reivindicación 1 o 2, donde dicha composición comprende finasterida, minoxidil y fosfatidilcolina de soja en una solución de propilenglicol, alcohol isopropílico y agua, donde la composición se puede obtener de a partir de la mezcla de finasterida, minoxidil y fosfatidilcolina de soja en una solución de propilenglicol, alcohol isopropílico y agua hasta que la solución sea completamente transparente.
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