JP7186093B2 - 前眼部疾患の治療のためのタクロリムスの持続送達用ナノリポソーム - Google Patents
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Description
本開示の文脈において、用語「ナノリポソーム」とは、大きくても200nmのサイズのリポソームのことをいう。
種々の実施形態の文脈において、数値に使用される用語「約」または「おおよそ」は、正確な値と妥当な変動とを含む。
本明細書において、「AおよびBの少なくとも1つ」という形式の語句には、AもしくはBまたはAおよびBの両方を含めてもよい。同様に、「AおよびBおよびCの少なくとも1つ」という形式の語句またはさらなる記載項目を含む語句には、関連する記載項目の一以上のありとあらゆる組み合わせが含まれてもよい。
本開示では、前眼部疾患の予防および/または治療のための医薬の製造におけるナノリポソームの使用が開示され、ナノリポソームは、タクロリムスを含む疎水性薬物をカプセル化する少なくとも1つの脂質二重層を形成する複数の不飽和脂質および/または飽和脂質を含み、疎水性薬物と複数の不飽和脂質および/または飽和脂質とが0.2までの重量比を有している。
種々の実施形態において、ナノリポソームは、80nm~150nm、85nm~110nm、85nm~105nm、85nm~100nm、90nm~115nm、90nm~100nm、90nm~95nmの平均サイズを有してもよく、これらの特定の範囲内に入る任意の他の平均サイズを有してもよい。使用される脂質に応じて、他のサイズが可能である。ナノリポソームは、充填される薬物の有無によらず、貯蔵前にこれらの範囲内に入るサイズを有してもよい。種々の例において、ナノリポソームは、4℃での貯蔵の前にこれらの平均サイズのいずれかを有してもよい。例えば、EggPCナノリポソームは、貯蔵(例えば4℃での貯蔵)の前に89.64nm±0.78nmであってもよい。別の例において、DPPCナノリポソームは、貯蔵(例えば4℃での貯蔵)の前に106.37nm±1.00nmであってもよい。
種々の実施形態において、ナノリポソームは、貯蔵の前後で0.3未満、0.2未満、さらに言えば0.1未満の多分散指数を有してもよい。使用される脂質の種類に基づいて、他の多分散指数が可能である。いくつかの例において、EggPCナノリポソームは、貯蔵の前に0.052±0.018の多分散指数を有してもよく、一方で、DPPCナノリポソームは、貯蔵の前に0.28±0.016の多分散指数を有してもよい。種々の例によれば、(例えば4℃での)貯蔵の後に、EggPCナノリポソームは、0.014±0.007の多分散指数を有してもよく、一方で、DPPCナノリポソームは、0.218±0.036の多分散指数を有してもよい。(例えば4℃での)貯蔵の前後の多分散指数に基づけば、これによって、本ナノリポソームが、その構造完全性および薬物完全性が損なわれることなく、薬物が充填されていても長期間保存できることが再び示される。
上記のように、本開示は、前眼部疾患の予防および/または治療に使用されるナノリポソームにも関し、ナノリポソームは、タクロリムスを含む疎水性薬物をそれぞれがカプセル化する少なくとも1つの脂質二重層を形成する複数の不飽和脂質および/または飽和脂質を含み、疎水性薬物と複数の飽和脂質および/または不飽和脂質とが0.2までの重量比を有している。ナノリポソームに関連する実施形態について前述してきたが、以下にも繰り返して述べる。
前述のように、本開示はさらに、タクロリムスを含む疎水性薬物をカプセル化する少なくとも1つの脂質二重層を形成する複数の不飽和脂質および/または飽和脂質方を含んだナノリポソームを投与することによって前眼部疾患を予防および/または治療する方法に関し、疎水性薬物と複数の飽和脂質および/または不飽和脂質とが0.2までの重量比を有している。
投与されるナノリポソームの複数の不飽和脂質および/または飽和脂質は、ホスホコリンおよびスフィンゴ脂質からなる群から選択されてもよい。ホスホコリンは、卵黄ホスファチジルコリン(EggPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、およびジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)からなる群から選択されてもよい。EggPCの成分については前述した。ナノリポソームの少なくとも1つの脂質二重層を形成するために、他の適切なホスホコリンを用いてもよい。一方、スフィンゴ脂質は、スフィンゴミエリン、スフィンゴシン、セラミドなどを含んでもよい。
本明細書に記載の実施形態のすべてにおいて、前眼部疾患は、眼炎症疾患、眼表面疾患、および、免疫抑制の欠如に関連する疾患または障害(例えば眼の移植片拒絶)を指してもよい。
本発明は、眼疾患の治療のためのタクロリムスの持続送達用および/または放出用のナノリポソームに関する。下記の実施例に基づいて、ナノリポソームにおけるタクロリムスの高い充填濃度が、受動的充填技術を用いて達成された。さらに、ナノリポソームからのタクロリムスの放出制御および持続放出が、in vitro透析において達成された。in vitro透析に基づいて、薬物の放出が2週間を超えて維持されることがこれらの実施例によって明らかにされた。
脂質を計量し、真空デシケータ中に1時間入れて、計量前に残存水分を除去した。薬物(タクロリムス)もまた、計量前に乾燥させた。リポソームの各バッチを5mlに調製し、最初の脂質濃度を18ミリモル(mM)にした。
タクロリムスなどの疎水性薬物は、その薬物の溶解性に基づいて、脂質二重層と連続緩衝液相との間で分配される。分配係数は、これらの二つの相の間の濃度の比に基づいて算出した。分配係数の値は、押出ステップの前のMLVから推定した。
P.C.=(薬物の総量-緩衝液における薬物量)/緩衝液における薬物量
実施例3: 閉じ込めた薬物の濃度の測定
一般に、種々のリポソーム試料を1:5(リポソーム:IPA)の容積比のイソプロピルアルコール(IPA)で破壊し、次いでpH7.4のPBSで希釈した。希釈率を考慮し、pH7.4のPBS中のタクロリムスの標準品に対して比較することによって、HPLC法を用いてリポソームの薬物濃度を測定した。
リポソームナノ担体からのタクロリムスの放出を評価するために透析法を使用した。実施例において、受容媒体は、薬物が充填されたリポソームから透析膜によって物理的に分離された。放出された薬物の濃度は、受容媒体からHPLCによって経時的に評価した。本実施例のために、薬物が充填されたリポソーム1mlを、セルロースエステル透析バッグ(100kDの分画分子量(MWCO)を有している)に充填し、両端を透析クリップで留めた。pH7.4のPBS緩衝液(137mM NaCl、2.68mM KC1、1.76mM KH2PO4、10.14mM Na2HP04)を40ml計量し、琥珀色のボトルに入れた。透析バッグをこのPBS緩衝液に浮遊させ、37℃の温度のインキュベータに入れた。毎日、透析媒体2mlをサンプリングし、全PBS媒体を毎日補充した。経時的に放出された薬物の量をHPLCを用いて測定し、時間に対してプロットした累積放出百分率として示した。
リポソームの平均サイズおよび粒度分布(多分散指数)は、マルバーン社のゼータサイザーナノZSを用いて解析した。作製後に粒径を測定し、貯蔵(4℃)中に継続的にモニターした。
不飽和リポソームは、卵黄ホスファチジルコリン(EggPC)リポソームに基づいたものであった。EggPCは、限定するものではないが、POPC、ホスファチジルエタノールアミン、DPPC、DOPC、およびスフィンゴミエリンなどを含む。EggPCリポソームは、0.2のD/L重量比を有し、1mg/mlの薬物(タクロリムス)充填濃度を有している。充填濃度は、1日量を数日間適切に送達するのに必要な濃度によって決めてもよい。
EggPCリポソームからのタクロリムス放出を透析技術によって評価し、図1に示すように、経時的な累積薬物放出(%)によって表した。図1において、タクロリムスが充填されたEggPCリポソームの3つの独立した試料についての実施されたin vitro薬物放出の研究(pH7.4のPBS40mlに対して1mlのリポソームが透析される)が示されている。3つすべての試料が、同じ薬物充填量およびD/L比を有していた。
実施例6c: 結果-不飽和リポソーム(POPCリポソーム)におけるタクロリムスのin vitro薬物放出の研究
本実施例における不飽和リポソームは、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)に基づいたものであった。これらのリポソームからのタクロリムスの放出を前述のように透析技術によって評価し、図2に示すように、経時的な累積薬物放出(%)によって表した。図2において、タクロリムスが充填されたPOPCリポソーム(pH7.4のPBS40mlに対して透析される1mlのリポソーム)の3つの独立した試料についての実施されたin vitro薬物放出の研究が示されている。次いで、タクロリムス放出の累積百分率を時間(日数)に対してプロットした。POPCからのほぼ完全なタクロリムスの放出は、in vitroで42日間維持され、抑制されたバーストが最初の数日間で観察された。POPCリポソームについての薬物充填濃度およびD/L比はEggPCと同じである。
飽和リポソームは、実施例1に従って製造したジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)リポソームに基づいたものであった。このDPPCリポソームは、0.2のD/L重量比を有し、1mg/mlの薬物(タクロリムス)充填濃度を有している。以下の表2に示すように、薬物が充填されたDPPCリポソームは、4℃での少なくとも1ヶ月間の貯蔵でサイズが安定であった。
DPPCリポソームからのタクロリムスの放出を前述のように透析技術によって評価し、図4に示すように、経時的な累積薬物放出(%)によって表した。図4において、タクロリムスが充填されたDPPCリポソームの3つの独立した試料についての実施されたin vitro薬物放出の研究(pH7.4のPBS40mlに対して1mlのリポソームが透析される)が示されている。累積タクロリムス放出(%)を時間(日数)に対してプロットした。それぞれについて。最初の数日で小さなバーストが観察されたにもかかわらず、リポソームからのタクロリムスの放出は、in vitroで2週間(約35%)を超えて維持された。EggPCリポソームと比較して、DPPCリポソームの初期のバーストは小さく、EggPCリポソーム(約60%)と比較して、2週間の終わりに薬物の約35%のみが放出される。
Claims (12)
- 前眼部疾患の予防および/または治療のための医薬の製造におけるナノリポソームの使用であって、前記ナノリポソームは、タクロリムスを封入する少なくとも1つの脂質二重層を形成する脂質を含み、前記脂質は卵黄ホスファチジルコリン(EggPC)および/または1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)であり、前記タクロリムス/前記脂質が0.2までの重量比を有する、使用。
- 前記ナノリポソームが、1mg/mlまでの薬物充填量を有している、請求項1に記載の使用。
- 前記ナノリポソームが、4℃での貯蔵前に80nm~150nmの平均サイズを有している、請求項1または2に記載の使用。
- 前記ナノリポソームが、4℃での貯蔵後に90nm~120nmの平均サイズを有している、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記ナノリポソームが、貯蔵の前後で0.3未満の多分散指数を有している、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記ナノリポソームが、多層小胞または単層小胞である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。
- 前眼部疾患の予防および/または治療に使用するためのナノリポソームであって、前記ナノリポソームは、タクロリムスを封入する少なくとも1つの脂質二重層を形成する脂質を含み、前記脂質は卵黄ホスファチジルコリン(EggPC)および/または1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)であり、前記タクロリムス/前記脂質が0.2までの重量比を有する、ナノリポソーム。
- 前記ナノリポソームが、1mg/mlまでの薬物充填量を有している、請求項7に記載のナノリポソーム。
- 前記ナノリポソームが、4℃での貯蔵前に80nm~150nmの平均サイズを有している、請求項7または8に記載のナノリポソーム。
- 前記ナノリポソームが、4℃での貯蔵後に90nm~120nmの平均サイズを有している、請求項7~9のいずれか1項に記載のナノリポソーム。
- 前記ナノリポソームが、貯蔵の前後で0.3未満の多分散指数を有している、請求項7~10のいずれか1項に記載のナノリポソーム。
- 前記ナノリポソームが、多層小胞または単層小胞である、請求項7~11のいずれか1項に記載のナノリポソーム。
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