CN109310634A - 用于治疗前段眼部疾病的持续输送他克莫司的纳米脂质体 - Google Patents

用于治疗前段眼部疾病的持续输送他克莫司的纳米脂质体 Download PDF

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Abstract

根据本公开，提供了纳米脂质体在制备用于预防和/或治疗前段眼部疾病的药物中的用途。所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，且所述脂质双层包封包含他克莫司的疏水性药物，其中所述疏水性药物和所述多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。本公开内容还提供了这样的纳米脂质体和基于所述纳米脂质体的预防和/或治疗前段眼部疾病的方法。

Description

用于治疗前段眼部疾病的持续输送他克莫司的纳米脂质体
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月19日提交的新加坡专利申请No.10201603094P的优先权，其内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开一般涉及包含疏水性药物如他克莫司的纳米脂质体，和所述纳米脂质体在预防和/或治疗前段眼部疾病中的用途。
背景技术
他克莫司(也称为FK506或FK-506)是具有免疫调节和抗炎活性的大环内酰胺衍生物。他克莫司已被用于滴眼液且局部他克莫司滴眼液在临床上已经常规用于治疗各种前段眼部疾病。通常，他克莫司滴眼剂可用于治疗季节性过敏(例如结膜炎)、眼表疾病(例如干眼症)、小梁切除术的术后处理和移植物排斥。虽然长时间使用滴眼液往往是更好的治疗反应所必需的，但它可能导致并发症，如副作用和患者不依从。例如，过于频繁使用滴眼液的一些潜在缺点可能是对上述病症或疾病的次优管理，和/或严重的副作用，例如眼睛中的血管损伤或永久性发红。
为了减轻滴眼液的长期使用或滥用，需要开发提供他克莫司持续释放的替代治疗策略。该治疗策略还需要最小化他克莫司的侵入性和/或风险性施用(例如玻璃体内注射)。
基于上述内容，因而需要提供一种药物输送方法，其具有上述优点，同时改善了如上所述的一个或多个缺点。
发明内容
在一方面，公开了纳米脂质体在制备用于预防和/或治疗前段眼部疾病的药物中的用途，其中所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，所述脂质双层包封有包含他克莫司的疏水性药物，且其中所述疏水性药物和所述多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。
在另一方面，公开了一种纳米脂质体用于预防和/或治疗前段眼部疾病，其中所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，所述脂质双层包封有包含他克莫司的疏水性药物，且其中所述疏水性药物和所述多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。
在另一方面，公开了一种通过施用包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，所述脂质双层包封包含他克莫司的疏水性药物的纳米脂质体来预防和/或治疗前段眼部疾病的方法，其中所述疏水性药物和所述多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。
附图的简要说明
在附图中，相同的附图标记在不同视图中通常指代相同的部分。附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在下述描述中，参考下述附图描述本公开的各种实施方式，其中：
图1示出随时间(天)他克莫司释放累积百分比(％)图。该图描绘了根据本文公开的实施方式制备的负载他克莫司蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)脂质体的三个独立样品(标记为A、B和C)的体外药物释放曲线。对于每个样品，1ml脂质体用40ml pH为7.4的PBS透析。
图2示出随时间(天)他克莫司释放累积百分比(％)图。该图描绘了根据本文公开的实施方式制备的负载他克莫司1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)脂质体的三个独立样品的体外药物释放曲线。对于每个样品，1ml脂质体用40ml pH为7.4的PBS透析。每个数据点代表三个样本的平均读数。
图3示出负载他克莫司POPC脂质体的三个独立样品的体外药物释放图。将每日(计算的)他克莫司质量释放(μg)对时间(天)作图。对于每个样品，1ml脂质体用40ml pH为7.4的PBS透析。基于滴眼液的他克莫司的释放曲线也包括在图3中，用实线表示。每个数据点代表三个样本的平均读数。
图4示出随时间(天)累积的他克莫司释放(％)曲线。该图描绘了根据本文公开的实施方式制备的负载他克莫司二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)脂质体的三个独立样品(标记为E、F和G)的体外药物释放曲线。对于每个样品，1ml脂质体用40ml pH为7.4的PBS透析。
图5示出如本文所公开的纳米脂质体的非限制性示例性实施方式。具体而言，图5示出他克莫司包封在脂质双层中。
详细说明
以下详细描述参考了附图，附图通过图示的方式示出了可以实践本发明的具体细节和实施方式。足够详细地描述了这些实施方式，以使本领域技术人员能够实施本发明。可以利用其他实施方式，并且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行改变。各种实施方式不一定是相互排斥的，因为一些实施方式可以与一个或多个其他实施方式组合以形成新的实施方式。
在一个实施方式的上下文中描述的特征可以相应地适用于其他实施方式中的相同或相似的特征。即使未在这些其他实施方式中明确描述，在一个实施方式的上下文中描述的特征也可以相应地适用于其他实施方式。此外，在一个实施方式的上下文中所描述的特征的添加和/或组合和/或替代可以相应地适用于其他实施方式中的相同或相似的特征。
在本公开中，开发了包封他克莫司的持续释放纳米脂质体作为各种前段眼部疾病的有效治疗策略。此类疾病的非限制性实施例可包括前眼部分中的炎性病症(例如过敏性结膜炎)，眼表面问题(例如干眼症)和与缺乏免疫抑制相关的病症(例如角膜移植后)。本公开的纳米脂质体可以通过风险较低的程序施用，例如结膜下注射而不是玻璃体内注射。
有利地，通过使用如本文公开的持续释放纳米脂质体，可以避免与需要每天使用他克莫司滴眼剂以延长治疗功效的现有临床治疗策略相关的问题。因为纳米脂质体可以通过结膜下注射施用，不仅使用滴眼液的需要被避免，而且药物还可能在更长的时间内(例如数天至数月)释放，因此可以更有效地管理治疗反应。这极大地提高了患者的依从性，并最大限度地减少了因阻止疾病进展所需的频繁滴眼液施用而产生的潜在副作用。
考虑到上述情况，本公开提供了纳米脂质体在制备用于预防和/或治疗前段眼部疾病的药物中的用途。本公开还提供了这种纳米脂质体用于预防和/或治疗前段眼部疾病。本公开还提供了通过施用这种纳米脂质体来预防和/或治疗前段眼部疾病的方法。在所述纳米脂质体及其用途的上下文中描述的实施方式对于如本文所述的治疗方法类似地有效，反之亦然。
在进入纳米脂质体及其用途的细节之前，基于这种纳米脂质体的治疗方法和各种实施方式，首先讨论某些术语、表达或短语的定义。
在本公开的上下文中，术语“纳米脂质体”是指具有至多200nm的尺寸的脂质体。
在本公开的上下文中，术语“疏水的”是指材料或物质不溶解和/或溶胀于水。因此，“疏水的”材料或物质倾向于与水不混溶和/或倾向于与水保持分相。在这方面，短语“不混溶”是指材料或物质在放置时不会混合和/或倾向于分离。
当参考数值使用“高达”的表达时可以理解为小于或等于该数值。换句话说，该表达包括它所指的数值。例如，“高达0.2”将覆盖可能小于0.2的实例和等于0.2的实例。
“基本上”一词不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，可以从本发明的定义中省略“基本上”一词。
在各种实施方式的上下文中，关于特征或元素使用的冠词“一”、“一个”和“所述”包括对一个或多个特征或元素的引用。
在各种实施方式的上下文中，应用于数值的术语“约”或“近似”包含精确值和合理方差。
如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。
如本文所用，形式为“A和B中的至少一个”的短语可包括A或B或A和B两者。相应地，形式为“A和B和C中的至少一个”的短语，或包括进一步列出的项目，可包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。
除非另有说明，否则术语“包括”和“包含”及其语法变体旨在表示“开放”或“包含”语言，使得它们包括所列举的元素，但也允许包含附加的，未列举的元素。同时，术语“由......组成”和“由......构成”及其语法变体旨在表示“接近”或“排他”语言，使得它们仅包括所列举的元素，但排除了附加的，未列举的元素。
已经定义了各种术语、表达和短语，本发明纳米脂质体及其用途，基于这种纳米脂质体的治疗方法和各种实施方式的细节现在在下面描述。
在本公开中，公开了纳米脂质体在制备用于预防和/或治疗前段眼部疾病的药物中的用途，其中所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，所述脂质双层包封有包含他克莫司的疏水性药物，并且其中疏水性药物和多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。
所述疏水性药物可以负载到纳米脂质体中，浓度高达1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml，或这些范围内的任何其他负载量。因此，根据各种实施方式，所述纳米脂质体可具有高达1mg/ml的药物负载量。装载的疏水性药物可以是一种或多种疏水性药物的混合物。在一些实例中，负载的疏水性药物可包含他克莫司或由他克莫司组成。他克莫司的结构如下所示。
所述疏水性药物可以包封在所述纳米脂质体中。所述纳米脂质体可以由至少一个脂质双层形成。脂质双层可包含多种不饱和和/或饱和脂质或由多种不饱和和/或饱和脂质组成。因此，疏水性药物可以包封在脂质双层中。例如，他克莫司可以包封在形成双层的脂质的疏水性尾部之间或双层内的任何其他位置。
在各种实施方式中，多种不饱和和/或饱和脂质可选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。在一些实例中，不饱和脂质可包含磷酸胆碱和/或鞘脂或由磷酸胆碱和/或鞘脂组成。在其他实例中，饱和脂质可包含磷酸胆碱和/或鞘脂或由磷酸胆碱和/或鞘脂组成。
磷酸胆碱可以选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。其他合适的磷酸胆碱也可用于形成纳米脂质体的至少一个双层。同时，鞘脂可能包括鞘磷脂、鞘氨醇、神经酰胺等。
在优选的实施方式中，多种不饱和和/或饱和脂质可包含至少一种不饱和脂质或由其组成，所述至少一种不饱和脂质占所述至少一个脂质双层的50wt％以上。
在延长的时期(例如几天)内表现出更好的疏水性药物(例如他克莫司)持续释放的纳米脂质体，可优选具有不饱和脂质尾部连接PC“头部”作为主要成分。PC“头部”可以理解为结合胆碱作为头部基团的磷脂酰胆碱(PC)。根据优选的实施方式，构成所述至少一种脂质双层的50wt％以上的至少一种不饱和脂质可以由结合胆碱作为头部基团的磷脂酰胆碱(PC)组成。具有胆碱基团的非限制性示例性不饱和脂质(例如POPC)的结构如下所示。
如本文公开的各种实施方式中所使用的，EggPC通常可含有约超过50wt％或甚至约95wt％的POPC和/或具有不饱和尾部的其他PC，以及约50wt％或更少，或甚至约5wt％的具有不饱和尾部的鞘磷脂。EggPC中可能存在的一些主要成分的结构如下所示。
1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)：
磷脂酰乙醇胺(PE)：
鞘磷脂：
1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC或二油基)：
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)：
尽管示出了各种脂质，但由完全饱和的脂质组成的纳米脂质体的药物释放曲线可能不是理想的。因此，用于形成纳米脂质体的脂质可优选含有不饱和脂质或具有至少一种不饱和脂质作为主要组分的脂质混合物。优选的不饱和脂质可包括但不限于POPC、DOPC、鞘脂等。同时，饱和脂质可形成纳米脂质体的次要组分。也就是说，纳米脂质体中的饱和脂质可以以存在约50wt％或小于50wt％。
根据所用的不饱和和/或饱和脂质的类型，纳米脂质体可具有不同的尺寸。纳米脂质体的尺寸在储存后可能无明显变化。
在各种实施方式中，纳米脂质体可具有80nm至150nm、85nm至110nm、85nm至105nm、85nm至100nm、90nm至115nm、90nm至100nm、90nm至95nm的平均尺寸，或落在这些指定范围内的任何其他平均尺寸。取决于所使用的脂质，其他尺寸也是可能的。纳米脂质体在储存之前可具有落入这些范围内的尺寸，有或没有载药。在各种实例中，纳米脂质体在4℃下储存之前可具有任何这些平均尺寸。例如，EggPC纳米脂质体在储存(例如在4℃储存)之前可以是89.64nm±0.78nm。在另一个实施例中，DPPC纳米脂质体在储存(例如在4℃储存)之前可以是106.37nm±1.00nm。
在各种其他实施方式中，存储后，纳米脂质体可具有90nm至120nm、90nm至110nm、90nm至100nm、100nm至120nm、110nm至120的平均尺寸，或落在这些指定范围内的任何其他平均尺寸。取决于所使用的脂质，其他尺寸也是可能的。纳米脂质体在储存后可具有落入这些范围内的尺寸，有或没有载药。在各种实例中，纳米脂质体在储存(例如在4℃)一段时间(数天或数月)后可具有任何这些平均尺寸。例如，EggPC纳米脂质体在储存(例如在4℃)后可以是90.67nm±0.49nm。在另一个实施例中，DPPC纳米脂质体在储存(例如在4℃)后可以是112.8nm±1.05nm。
基于储存(例如在4℃)之前和之后的尺寸变化，纳米脂质体可以在延长的时间段有利地储存，即使负载药物，也不会使其结构和药物完整性受到损害。在各种实例中，纳米脂质体的大小可以指其直径。
除了尺寸之外，所用脂质的类型可以影响纳米脂质体的多分散指数。纳米脂质体的多分散性在储存后可能无明显改变。
在各种实施方式中，纳米脂质体在储存之前和之后可具有小于0.3、0.2或甚至0.1的多分散指数。基于所用脂质的类型，其他多分散指数也是可能的。在一些实例中，EggPC纳米脂质体在储存前可具有0.052±0.018的多分散指数，而DPPC纳米脂质体在储存前可具有0.28±0.016的多分散指数。在储存(例如在4℃)后，根据各种实例，EggPC纳米脂质体可具有0.014±0.007的多分散指数，而DPPC纳米脂质体可具有0.218±0.036的多分散指数。基于储存(例如在4℃)之前和之后的多分散指数，这再次证明本发明的纳米脂质体可以长时间储存，即使负载药物，纳米脂质体和药物的完整性也没有受损。
根据各种实施方式，如上所述的纳米脂质体可以是多层囊泡或单层囊泡。
如上所述，本公开还涉及纳米脂质体用于预防和/或治疗前段眼部疾病，其中所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，各包封有包含他克莫司的疏水性药物，并且其中所述疏水性药物和所述多种饱和和/或不饱和脂质的重量比高达0.2。以上已经描述了与纳米脂质体有关的实施方式，并在下面重申。
纳米脂质体可具有高达1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml的药物负载量，或这些范围内的任何其他负载量。所述疏水性药物可以是一种或多种疏水性药物的混合物。所述疏水性药物可包含他克莫司或由他克莫司组成。
所述疏水性药物可以包封在纳米脂质体中，其中纳米脂质体可以具有至少一个由多种不饱和和/或饱和脂质形成的脂质双层。因此，所述疏水性药物可以包封在脂质双层中。例如，他克莫司可以包封在形成双层的脂质的疏水性尾部之间或双层内的任何其他位置。
所述多种不饱和和/或饱和脂质可选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。所述磷酸胆碱可选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。上面已经描述了EggPC的成分。其他合适的磷酸胆碱可用于形成纳米脂质体的至少一个双层。同时，鞘脂可包括鞘磷脂、鞘氨醇、神经酰胺等。
在优选的实施方式中，多种不饱和和/或饱和脂质可包含至少一种不饱和脂质或由其组成，所述不饱和脂质占所述至少一种脂质双层的50wt％以上。
证明疏水性药物(例如他克莫司)在延长的时间段(例如几天)内更好地持续释放的纳米脂质体的优选实施方式可以包含连接于PC“头部”的不饱和脂质尾部或由其组成来作为主要成分。这意味着构成至少一个脂质双层的50wt％以上的至少一种不饱和脂质可以由结合胆碱作为头部基团的磷脂酰胆碱(PC)组成。
取决于所用的不饱和或饱和脂质的类型，纳米脂质体在储存之前或之后可具有不同的尺寸。纳米脂质体的尺寸在储存后可能无明显地改变。
纳米脂质体在储存(例如在4℃)之前可具有80nm至150nm、85nm至110nm的平均尺寸。上面已经描述了在存储之前涉及其他尺寸或尺寸范围的实施方式。
纳米脂质体在储存(例如在4℃)后可具有90nm至120nm的平均尺寸。上面已经描述了在储存(例如，在4℃)之后涉及其他尺寸或尺寸范围的实施方式。
如上所述，所用脂质的类型可影响纳米脂质体的多分散指数。纳米脂质体的多分散性在储存后可能无明显改变。在各种实施方式中，纳米脂质体在储存之前和之后可具有小于0.3、0.2或甚至0.1的多分散指数。上文已经描述了基于EggPC纳米脂质体和DPPC纳米脂质体的储存之前和之后的非限制性实施方式。
根据本文公开的各种实施方式，纳米脂质体可以是多层囊泡或单层囊泡。
如上所述，本公开进一步涉及通过施用包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，且所述脂质双层包封有包含他克莫司的疏水性药物的纳米脂质体来预防和/或治疗前段眼部疾病的方法，其中所述疏水性药物和多种饱和和/或不饱和脂质的重量比高达0.2。
本发明的方法是有利的，因为它减轻了玻璃体内注射的风险，因为本发明的纳米脂质体可以通过较低风险的结膜下注射给药。有利地，结膜下注射能够维持疏水性药物从本发明的纳米脂质体的释放，然后这避免了对他克莫司滴眼液的频繁局部给药的需要，从而避免了频繁局部施用滴眼剂的副作用。如上所述的关于纳米脂质体及其用途的实施方式都适用于本发明治疗前段眼部疾病的方法。
在各种实施方式中，施用的纳米脂质体可具有高达1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml的药物负载量，或这些范围内的任何其他负载量。疏水性药物可以是一种或多种疏水性药物的混合物。疏水性药物可包含他克莫司或由他克莫司组成。
疏水性药物可以包封在纳米脂质体中，其中纳米脂质体具有纳米脂质体的至少一个脂质双层，其中疏水性药物(例如他克莫司)如上所述被包封。
所施用的纳米脂质体的多种不饱和和/或饱和脂质可选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。磷酸胆碱可选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。上面已经描述了EggPC的成分。其他合适的磷酸胆碱可用于形成纳米脂质体的至少一个脂质双层。同时，鞘脂可包括鞘磷脂、鞘氨醇、神经酰胺等。
在优选的实施方式中，多种不饱和和/或饱和脂质可包含至少一种不饱和脂质或由其组成，所述不饱和脂质占所述至少一种脂质双层的50wt％以上。
如上所述，优选实施方式的纳米脂质体证明当它们具有连接至PC“头部”的不饱和脂质尾部作为主要组分时，疏水性药物(例如他克莫司)在长时间(例如几天)内具有更好的持续释放。换句话说，构成至少一个脂质双层的50wt％以上的至少一种不饱和脂质可以由结合胆碱作为头部基团的磷脂酰胆碱(PC)组成。
取决于所用的不饱和或饱和脂质的类型，所施用的纳米脂质体在储存之前或之后可具有不同的尺寸。纳米脂质体的尺寸在储存后可能无明显改变。
施用的纳米脂质体在储存(例如在4℃储存)之前可具有80nm至150nm、85nm至110nm的平均尺寸。上面已经描述了在存储之前涉及其他尺寸或尺寸范围的实施方式。基于EggPC和DPPC脂质体的非限制性实施方式也已在上文中描述。
施用的纳米脂质体在储存后(例如在4℃)可具有90nm至120nm的平均尺寸。上面已经描述了在储存(例如，在4℃)之后涉及其他尺寸或尺寸范围的实施方式。基于EggPC和DPPC脂质体的非限制性实施方式也在已上文中描述。
如上所述，所用脂质的类型可影响待施用的纳米脂质体的多分散指数。纳米脂质体的多分散性在储存后可能无明显改变。在各种实施方式中，所施用的纳米脂质体在储存之前和之后可具有小于0.3、0.2或甚至0.1的多分散指数。上文已经描述了基于EggPC纳米脂质体和DPPC纳米脂质体的储存之前和之后的非限制性实施方式。
根据如上所述的各种实施方式，施用的纳米脂质体可以是多层囊泡或单层囊泡。
在本文所述的所有实施方式中，前段眼部疾病可以指眼部炎性疾病、眼表疾病，以及与缺乏免疫抑制(例如眼部移植物排斥)相关的疾病或病症。
总之，本公开涉及纳米脂质体用于递送他克莫司以治疗各种眼部炎性疾病或失调、眼表疾病和用于预防眼移植物排斥(例如角膜移植后)的免疫抑制。
纳米脂质体可以由脂质制备，例如但不限于磷酸胆碱和鞘脂。更具体地，含有所需负载浓度的他克莫司的纳米脂质体可以通过被动负载技术制备。
有利地，载药的纳米脂质体可以通过结膜下注射施用，并且可以在延长的持续时间(数天至数月)内维持药物的释放。这极大地改善了患者的依从性，并最大限度地减少了与为阻止疾病的进展而频繁局部滴注(例如滴眼液)相关的副作用。
纳米脂质体可以被认为包含饱和和/或不饱和脂质或由其组成的脂质体物质的组合物。每个脂质体中包封的药物负载量可高达1mg/ml，药物/脂质重量比可高达0.2。该组合物有利地维持他克莫司的释放超过两周。
虽然上述方法被示出并描述为一系列步骤或事件，但应理解，这些步骤或事件的任何排序不应被解释为限制性意义。例如，一些步骤可以以不同的顺序发生和/或与除了这里示出和/或描述的那些之外的其他步骤或事件同时发生。另外，可能不需要所有示出的步骤来实现本文描述的一个或多个方面或实施方式。而且，本文描述的一个或多个步骤可以在一个或多个单独的动作和/或阶段中执行。
实施例
本发明涉及用于持续递送和/或释放他克莫司以治疗眼部疾病的纳米脂质体。基于下面描述的实施例，使用被动负载技术实现纳米脂质体中高负载浓度的他克莫司。此外，在体外透析中实现了从纳米脂质体中控制和持续释放他克莫司。实施例证明，基于体外透析，药物的释放持续超过两周。
此外，以下实施例举例说明了纳米脂质体中高负载浓度的他克莫司的包封，其中对于不饱和脂质体和饱和脂质体均实现了高达0.2的理想的高药物/脂质(D/L)重量比。当D/L比超过0.2时，药物的包封效率降低，从而导致药物从纳米脂质体中丢失。他克莫司如何包封在纳米脂质体中的实施例在图5中示出。
实施例1：负载他克莫司脂质体的制备
脂质称重并在称重之前置于真空干燥器中1小时以除去任何残留的水分。在称重之前，药物他克莫司也被干燥。每批脂质体以5ml制备，初始脂质浓度为18毫摩尔(mM)。
然后将称重的脂质和药物在圆底烧瓶中混合，并溶解在含有比例为1：2的甲醇和氯仿的有机相混合物中。然后将烧瓶保持在40℃的水浴温度下并在旋转操作器中在减压下旋转1小时以除去有机相，最终留下覆盖烧瓶底部的薄的载药脂质膜。向薄的脂质膜中加入5ml磷酸盐缓冲溶液(pH为7.4的PBS)以瞬间形成负载有药物的多层囊泡(MLV)。
使用购自加拿大北部脂质公司(Northern Lipids Inc)的台式挤出机，以0.2μm(5倍)和0.08μm(10倍)相应尺寸序列通过聚碳酸酯滤膜挤出来减小脂质体(MLV)的尺寸。在这些挤出步骤之后，形成尺寸分布为约100±20nm的负载药物的大单层囊泡(LUV)。
实施例2：分配系数测量
疏水性药物，例如他克莫司，基于药物的溶解度，分布在脂质双层和缓冲液的连续相之间。基于在这两相之间测量的浓度比计算分配系数。在挤出步骤之前从MLV估算分配系数值。
简而言之，将微量离心管中的MLV以13000转/分钟(rpm)或16249相对离心力(rcf)离心半小时。由于微米尺寸的囊泡，可以清楚地分离脂质沉淀与上清液。上清液在视觉上清澈，这表明可以完全分离。
通过高效液相色谱(HPLC)估算MLV中药物的总量和上清液中药物的量。从上清液中测量的药物计算连续(缓冲)相药物量。通过从总药物量中减去在上清液中测量的药物来计算分配到双层中的药物量。然后使用下面给出的以下表达式估算MLV中的药物分配系数(P.C.)。
实施例3：包埋药物浓度的测量
通常，用异丙醇(IPA)以1：5的体积比(脂质体：IPA)破坏各种脂质体样品，然后用pH为7.4的PBS稀释。用HPLC方法测量脂质体的药物浓度，同时考虑稀释因子并与pH为7.4的PBS中的他克莫司标准进行比较。
实施例4：每天的体外药物释放研究和实际药物释放
使用透析方法评价他克莫司从脂质体纳米载体的释放。在实施例中，通过透析膜将受体介质与负载药物脂质体物理分离。通过HPLC从受体介质评价随时间释放的药物浓度。对于这个实施例，将1ml负载药物的脂质体填充到纤维素酯透析袋(截留分子量(MWCO)为100kD)中，并在两端用透析夹夹住。40ml pH为7.4的PBS缓冲液(137mM NaCl、2.68mMKCl、1.76mM KH2PO4、10.14mM Na2HPO4)被测量并置于琥珀色瓶中。将透析袋悬浮在PBS缓冲液中并置于温度为37℃的培养箱中。每天取样2ml透析介质，每天补充整个PBS介质。使用HPLC测量随时间释放的药物量，并表示为相对于时间绘制的累积百分比释放。
实施例5：负载药物脂质体的表征-尺寸稳定性研究
通过使用马尔文纳米粒度电位仪(Malvern Zetasizer Nano ZS)表征脂质体的平均尺寸以及尺寸分布(多分散指数)。粒子尺寸在制备后测量并在储存期间(4℃)连续监测。
实施例6a：结果-他克莫司在不饱和脂质体(EggPC脂质体)中的体外尺寸稳定性
不饱和脂质体基于蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)脂质体。EggPC含有但不限于POPC、磷脂酰乙醇胺、DPPC、DOPC和鞘磷脂等。EggPC脂质体的D/L重量比为0.2，药物(他克莫司)的负载浓度为1mg/ml。所述负载浓度可取决于在几天内充分递送每日量所需的浓度。
用Zetasizer粒度仪(马尔文仪器，马尔文，英国)连续监测脂质体在储存期间的大小变化。如下表1中所示，发现负载他克莫司EggPC脂质体在4℃储存至少一个月是稳定的且脂质体的平均大小(Zavg)为约90nm，具有小于0.1的窄的多分散指数(PDI)。
表1-负载他克莫司EggPC脂质体在挤出后立即尺寸测量和在4℃储存一个月后的尺寸测量。
实施例6b：结果-他克莫司在不饱和脂质体(EggPC脂质体)中的体外药物释放研究
通过透析技术评估他克莫司自EggPC脂质体的释放，并且表示为累积药物释放(％)随时间的变化，如图1所示。在图1中，示出了实施的三个独立的负载他克莫司EggPC脂质体样品体外药物释放研究(1ml脂质体以40ml pH为7.4的PBS透析)。所有三个样品具有相同的药物负载量和D/L比。
尽管在最初几天观察到爆发释放，但是自脂质体的他克莫司的释放在体外维持超过两周(约60％)。
实施例6c：结果-他克莫司在不饱和脂质体(POPC脂质体)中的体外药物释放研究
该实施例中的不饱和脂质体基于1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)。通过如上所述的透析技术评估他克莫司从这些脂质体的释放，并且表示为累积药物释放(％)随时间的变化，如图2所示。在图2中，示出了实施的三个独立的负载他克莫司POPC脂质体样品体外药物释放研究(1ml脂质体以40ml pH为7.4的PBS透析)。然后将他克莫司释放的累积百分比相对时间(天)作图。从POPC中他克莫司几乎完全释放在体外持续42天，在最初几天观察到抑制的爆释。POPC脂质体的药物负载浓度和D/L比与EggPC相同。
他克莫司滴眼液与他克莫司POPC脂质体之间的他克莫司释放曲线的比较示于图3中。在图3中，示出了实施的三个独立的负载他克莫司POPC脂质体样品(1ml脂质体，以40mlpH为7.4的PBS透析)的体外药物释放研究。将每日(计算的)他克莫司质量释放曲线相对时间(天)作图，如图3所示。基于滴眼液的他克莫司的释放曲线也包括在图3中，用实线表示。
与需要0.72μg/天的每日释放速率(在图3中表示为实线)的他克莫司滴眼液的常规方案相比，可观察到他克莫司从本发明脂质体的体外释放在整个持续释放期间达到或甚至超过常规释放目标。基于这些结果，本发明的脂质体不仅避免了与他克莫司滴眼剂相关的问题，而且还提供了提高的持续药物递送的持续时间。
实施例7a：结果-他克莫司在饱和脂质体(DPPC脂质体)中的体外尺寸稳定性
饱和脂质体是基于二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)脂质体，根据实施例1制备。DPPC脂质体的D/L重量比为0.2，药物(他克莫司)负载浓度为1mg/ml。如下表2所示，负载药物DPPC脂质体在4℃储存至少1个月尺寸稳定。
表2–负载他克莫司的DPPC脂质体在挤出后立即尺寸测量和在4℃储存一个月后的尺寸测量。
从表2中，发现脂质体的平均尺寸(Zavg)为约110nm，具有小于0.3的窄的多分散指数(PDI)。
实施例7b：结果-他克莫司在饱和脂质体(DPPC脂质体)中的体外药物释放研究
通过如上所述的透析技术评估他克莫司从DPPC脂质体的释放，并且表示为累积药物释放(％)随时间的变化，如图4所示。在图4中，示出了实施的三个独立的负载他克莫司DPPC脂质体样品的体外药物释放研究(1ml脂质体以40ml pH为7.4的PBS透析)。将他克莫司释放的累积百分比相对时间(天)作图。对于每一种。他克莫司从自脂质体的释放在体外持续超过两周(约35％)，尽管在最初几天观察到较小的爆释。与EggPC脂质体相比，DPPC脂质体具有较小的初始爆释，并且与EggPC脂质体(约60％)相比，在两周结束时仅释放约35％的药物。
虽然已经参考具体实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不脱离本发明的精神和所附权利要求限定的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。因此，本发明的范围由所附权利要求指示，且因此旨在涵盖落入权利要求的等同的含义和范围内的所有改变。

Claims (31)

1.纳米脂质体在制备用于预防和/或治疗前段眼部疾病的药物中的用途，其特征在于，所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，且所述脂质双层包封包含他克莫司的疏水性药物，其中所述疏水性药物和所述多种不饱和和/或饱和脂质的重量比高达0.2。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纳米脂质体的药物负载量高达1mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述多种不饱和和/或饱和脂质选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，磷酸胆碱选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述多种不饱和和/或饱和脂质包含至少一种不饱和脂质，所述不饱和脂质占所述至少一个脂质双层的50wt％以上。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述至少一种不饱和脂质包括蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、鞘脂和/或1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存之前具有80nm至150nm的平均尺寸。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存后具有90nm至120nm的平均尺寸。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述纳米脂质体在储存之前和之后具有小于0.3的多分散指数。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其特征在于，所述纳米脂质体是多层囊泡或单层囊泡。
11.一种纳米脂质体用于预防和/或治疗前段眼部疾病，其特征在于，所述纳米脂质体包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，且所述脂质双层包封包含他克莫司的疏水性药物，并且其中所述疏水性药物和所述多种饱和和/或不饱和脂质的重量比高达0.2。
12.根据权利要求11所述的纳米脂质体，其特征在于，所述纳米脂质体具有高达1mg/ml的药物负载量。
13.根据权利要求11或12所述的纳米脂质体，其特征在于，所述多种不饱和和/或饱和脂质选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。
14.根据权利要求13所述的纳米脂质体，其特征在于，所述磷酸胆碱选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
15.根据权利要求11-13中任一项所述的纳米脂质体，其特征在于，所述多种不饱和和/或饱和脂质包含至少一种不饱和脂质，所述不饱和脂质占所述至少一个脂质双层的50wt％以上。
16.根据权利要求15所述的纳米脂质体，其特征在于，所述至少一种不饱和脂质包括蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、鞘脂和/或1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)。
17.根据权利要求11-16任一项所述的纳米脂质体，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存之前具有80nm至150nm的平均尺寸。
18.根据权利要求11-17任一项所述的纳米脂质体，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存后具有90nm至120nm的平均尺寸。
19.根据权利要求11-18任一项所述的纳米脂质体，其特征在于，所述纳米脂质体在储存之前和之后具有小于0.3的多分散指数。
20.根据权利要求11-19任一项所述的纳米脂质体，其特征在于，所述纳米脂质体是多层囊泡或单层囊泡。
21.一种预防和/或治疗前段眼部疾病的方法，所述方法通过施用包含多种不饱和和/或饱和脂质形成的至少一个脂质双层，且所述脂质双层包封包含他克莫司的疏水性药物的纳米脂质体，其中所述疏水性药物和所述多种饱和和/或不饱和脂质的重量比高达0.2。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述纳米脂质体通过结膜下注射施用。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所施用的所述纳米脂质体具有高达1mg/ml的药物负载量。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其特征在于，施用的所述纳米脂质体的多种不饱和和/或饱和脂质选自下组：磷酸胆碱和鞘脂。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述磷酸胆碱选自下组：蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
26.根据权利要求21-24中任一项的所述的方法，其特征在于，所述多种不饱和和/或饱和脂质包含至少一种不饱和脂质，所述不饱和脂质占所述至少一个脂质双层的50wt％以上。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述至少一种不饱和脂质包括蛋黄磷脂酰胆碱(EggPC)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、鞘脂和/或1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存之前具有80nm至150nm的平均尺寸。
29.根据权利要求21-28中任一项所述的方法，其特征在于，所述纳米脂质体在4℃储存后具有90nm至120nm的平均尺寸。
30.根据权利要求21-29中任一项所述的方法，其特征在于，所述纳米脂质体在储存之前和之后具有小于0.3的多分散指数。
31.根据权利要求21-30中任一项所述的方法，其特征在于，施用的所述纳米脂质体是多层囊泡或单层囊泡。
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