JP2006508912A - 非小胞性カチオン脂質調製物 - Google Patents
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Abstract
Description
− 直接的な製剤学的用途に適切である
− 活性化合物を負荷するために適切である
− 高い捕捉率と狭い粒度分布を有するリポソームの製造に適切である。
DDAB、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド;N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムメチルスルフェート(DOTAP);1,2−ジアシルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパン、(次のものに限定されるわけではないが、ジオレオイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイルおよびジステアロイルが含まれる;また2個の異なるアシル鎖はグリセロール主鎖に結合することができる);N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N−ジメチルアミン(DODAP);1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、(次のものに限定されるわけではないが、ジオレオイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイルおよびジステアロイルが含まれる;2個の異なるアシル鎖はグリセロール主鎖に結合することができる);N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);1,2−ジアシルオキシ−3−ジメチルアンモニウムプロパン、(次のものに限定されるわけではないが、ジオレオイル、ジミリスチル、ジラウリル、ジパルミチルおよびジステアリルが含まれる;2個の異なるアルキル鎖はグリセロール主鎖に結合することができる);
ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS);3β−[N−(N', N'−ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Chol);2,3−ジオレオイルオキシ−N−(2−(スペルミンカルボキサミド)−エチル)−N,N−ジメチル−1−プロパンアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);β−アラニルコレステロール;セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB);diC14−アミジン;N−tert−ブチル−N'−テトラデシル−3−テトラデシルアミノプロピオンアミジン;14Dea2;N−(アルファ−トリメチルアンモニオアセチル)ジドデシル−D−グルタメートクロリド(TMAG);O,O'−ジテトラデカノイル−N−(トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド;1,3−ジオレオイルオキシ−2−(6−カルボキシ−スペルミル)−プロピルアミド(DOSPER);N,N,N',N'−テトラメチル−N,N'−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジオレオイルオキシ−1,4−ブタンジアンモニウムヨージド;Solodin et al. (1995) Biochem. 43:13537-13544に記載されているような1−[2−(アシルオキシ)エチル]2−アルキル(アルケニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド誘導体、例えば、1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−(8(Z)−ヘプタデセニル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド)(DOTIM)、1−[2−(ヘキサデカノイルオキシ)エチル]−2−ペンタデシル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DPTIM)、例えば、Felgner et al.[Felgner et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 2550−2561]に記載されているような、第四アミンにヒドロキシアルキル部分を有している2,3−ジアルキルオキシプロピル第四アンモニウム化合物誘導体、例えば1,2−ジオレイル−3−ジメチルーヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORI)、1,2−ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、1,2−ジオレオイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド(DORIE-HP)、1,2−ジパルミチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシブチルアンモニウムブロミド(DORIE-HB)、1,2−ジオレオイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド(DORIE-Hpe)、1,2−ジミリスチルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、1,2−ジパルミトイルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DPRIE)、1,2−ジステリルオキシプロピル−3−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DSRIE);Santanielloら.により報告されているアシルカルニチンのカチオンエステル[US5498633];ホスファチジルコリンのカチオントリエステル、すなわち、1,2−ジアシル−sn−グリセロール−3−エチルホスホコリン、その際、炭化水素鎖はC12〜C24の鎖長を有する飽和または不飽和であり、かつ分枝または非分枝であり、2個のアシル鎖は必ずしも同一でなくてもよい。
(a)カチオン性両親媒性物質、場合によりもう1つの両親媒性物質、場合により安定剤、場合により活性化合物および水相を用意し、
(b)工程(a)の成分に、等方性で透明で、実質的に均一な調製物が形成されるような条件を課す
工程からなる。
図の説明文:
図1 単相溶剤蒸発(single phase solvent evaporation)による本発明の調製物を製造するためのスキーム:(カチオン)両親媒性物質、有利には脂質の希釈溶液および他の成分(場合により活性化合物)を有する溶液を混合し、均一な相を製造する。有機溶剤を、有利にはエタノールと、場合には水溶液の部分を所望の濃度が達成されるまで蒸発する。調製物はクリアで透明な非小胞性相として残った。濃縮調製物を希釈した後にリポソームが形成された。
図2 約250mg/g(w/w)の濃度での、水中のDOTAP含有の濃縮調製物。調製物は透明であり、液体のようであった。
図3 種々のリポソーム調製物中の遊離カンプトテシン(CPT)の測定値。450mMDOTAP と50mMCPTの非小胞性調製物を希釈して、23.5mMDOTAPと2.5mM CPTリポソーム懸濁液にした。リポソームが形成された直後に、懸濁液10mlをさらに1:10に希釈し、クロスフロー濾過を行った。濾液の5mlアリコートを取り、UV-vis測定値を前形成して、遊離CPTを測定した。グラフ中、369nmでの吸収が示されている。同じ23.5mM DOTAPリポソーム懸濁液を形成し、系が平衡になったと予想された時に、さらに10mlを2日後に希釈した。このことから分かるように、この場合に、放出は希釈直後に約2倍であった。比較のために、23.5mM DOTAPと2.5mM CPTリポソーム懸濁液をエタノール注入により直に製造した。押出しした(200nm)リポソーム調製物の10mlを1:10に希釈し、同様に試験した。このことから分かるように、遊離CPTの値は、2日後に非小胞調製物を希釈した懸濁液と同じ範囲であった。
図4 リポソーム調製物中での粒度分布を測定するための超遠心分離の分析測定値。測定は、2.5mM DOTAPと0.25mM CPTでそれぞれ行った。上のグラフでは、エタノール注入法と押出し(UF60)により25mMの全体濃度にした、従来のリポソーム調製物の測定結果が示されている。測定のために、試料を1:10に希釈した。下のグラフには、1:200に希釈後に、500mM(UF62)の全体濃度で非小胞性調製物から得られたようなリポソームの測定結果が示されている。非小胞性調製物を希釈して得られる試料の粒度分布は、むしろ狭く、押出ししたリポソームのうちの1つよりも良好である。
図5 リポソーム懸濁液と本発明の非小胞性調製物の濁度を比較するUV-vis分光分析法による測定値。30mMDOTAPリポソーム(200nmで押出し)と270mM DOTAPの非小胞性調製物を測定した。リポソーム懸濁液からの吸収は、非小胞性調製物よりもはるかに高かった。但し、後者は、ほとんど10倍濃縮されている。定量分析(400nm)は、リポソーム懸濁液のモル吸収(散乱による)が非小胞性調製物のモル吸収よりも50倍以上高いことを示している。
実施例
例1
A:高濃度での水中のDOTAP非小胞性調製物(single phase evaporation)
DOTAPエタノール性溶液33ml(濃度=6mM)とトレハロース0.5%水溶液10mlを丸底フラスコ中で混合した。クリアな溶液が得られた。フラスコ中の溶液の重さが690mgになるまで溶剤を40℃、圧力100mbarで蒸発させた。散乱粒子が存在する兆候がなく、濃縮物はクリアで均一な相であった。調製物の濃度は、約1g/mlであり、得られたDOTAP濃度は約290mMであり、得られたトレハロース濃度は約7%であった。
B.希釈によるリポソーム懸濁液の形成
パートAの濃縮調製物を10%トレハロース水溶液約7mlで希釈し、約25mM DOTAPの最終濃度にした。希釈後に、クリアな相がタンパク光のリポソーム懸濁液になった。リポソームの大きさは、準弾性光散乱測定の実験(Zetasizer 300, Malvern, Herrenberg, Germany)により測定した。
例2
25mM〜400mMの範囲内の種々の濃度での、DOTAPの非小胞性調製物(単相蒸発)
全ての調製物は、エタノール中のDOTAP(DOTAP-Cl)、濃度=25mMの溶液と水中の10%トレハロース溶液を用いて形成した。濃度=25mM、100mM、200mM、300mMおよび400mM(所望の最終濃度を得るために必要である等量容積)を有するDOTAP調製物を製造するために、表に挙げられているようなトレハロース水溶液と水を混合した。
高濃度(高圧ホモジナイゼーション)での水中のDOTAP非小胞性調製物
DOTAP硫酸メチル8.13gに、水35mlを添加した。この混合物を高圧ホモジナイザーの圧力室に移した。750bar、室温で、懸濁液を10回ホモジナイズして300mMの透明なゲル様調製物約40mlが得られた。
例4
高濃度(高圧ホモジナイゼーション)でのDOTAPと水中のGd錯体の非小胞性調製物
高圧ホモジナイザー(Gaulin Micron LAB 40)を試料容積40mlに保持した。0.5M Gd錯体(Omniscan)の36mlとDOTAP硫酸メチル4.65gの試料を、圧力室に懸濁させた。ホモジナイゼーション法(室温、750bar)を10回繰り返した結果、個々の材料が得られた。実験は150mMと300mMの2つのDOTAP濃縮物を用いて行った。
例5
A:非小胞性DOTAP/CPT濃縮調製物:DOTAP500mM、CPT50mM(single phase evaporation)
DOTAP(6mM)のエタノール性溶液を、1%トリス/HCl−緩衝液含有(pH7.5)の0.5%トレハロース中のCPT−カルボキシレート(濃度=2mM)の水溶液に添加した。溶剤を蒸発させ(30℃および25mbar)て500mM DOTAPと50mMカンプトテシンの全体濃度にした。
クリアなパートAの濃縮調製物を希釈して1mM(1:500)の濃度のDOTAPにした。希釈後に、タンパク光リポソーム懸濁液が形成された。
例6
予備形成した非小胞性DOTAP濃縮調製物へのCPTの添加
高圧ホモジナイゼーションにより得られた水中のDOTAPの280mM非小胞性調製物5ml(例3参照)に、水中のCPTカルボキシレート14mM溶液の5ml溶液を添加した。クリアな、わずかに黄色い相が得られた。
例7
非小胞性DOTAP/CP調製物から得られたリポソームのマウスにおける許容性
非小胞性調製物、DOTAP450mM、カンプトテシン25mMを10%トレハロース水溶液で戻し、約25mM(希釈1:20)のリポソーム懸濁液にした。希釈直後、マウスを5μmol/gの1回注射で処置した。注射は許容可能であり、副作用は何も見られなかった。
例8
ヒトの治療プロトコール
この例は、開示した調製物と懸濁液を用いるヒトの治療プロトコールに関する。治療は、増強した血管新生活性と関連する様々なヒトの症状と疾患を診断および/または治療するために使用される。抗腫瘍治療、例えば、充実性腫瘍および血液学的悪性疾患を患った患者の治療において、または乾癬のような様々な慢性炎症疾患の治療において特に有効であると考えられる。
本発明は、製剤学的に有効量の本発明の調製物または活性化合物を有しているリポソーム懸濁液を、これを必要とする対象の血管新生の血管標的部位に輸送する方法を包含する。“これを必要とする対象”とは、この場合にホ乳類、例えば、ヒトを意味する。
Claims (22)
- 全体の両親媒性物質濃度に対して、約10mM〜約600mMの濃度で少なくとも1つのカチオン性両親媒性物質、場合により約60mol%までの少なくとも1つの更なる両親媒性物質ならびに場合により水相中に約10mM〜約600mMの濃度で少なくとも1つの安定剤を有している非小胞性調製物において、前記調製物が透明で、等方性であり、かつ実質的に均一であることに特徴づけられる、非小胞性調製物。
- 約25mM〜約500mMの濃度で、有利には約100mM〜約400mMの濃度で、最も有利には約200mM〜約300mMの濃度で、少なくとも1つのカチオン性両親媒性物質を有する、請求項1に記載の調製物。
- 約100mM〜約500mMの濃度、有利には約200mM〜約400mMの濃度で安定剤を有している、請求項1または2に記載の調製物。
- カチオン性両親媒性物質は、正の実効電荷を有する脂質、リゾ脂質、ペグ化脂質から選択される、請求項1から3までのいずれか1項に記載の調製物。
- カチオン性両親媒性物質は、N−[1−(2,3−ジアシルオキシ)プロピル]−N,N−ジメチルアミンまたはN−[1−(2,3−ジアシルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムのような少なくとも1個の第三アミノ基または第四アンモニウム基を有するカチオン脂質から選択される、請求項4に記載の調製物。
- 更なる両親媒性物質は、負または中性の実効電荷を有する、請求項1から5までのいずれか1項に記載の調製物。
- 更なる両親媒性物質は、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質、リゾリン脂質、スフィンゴ脂質またはペグ化脂質のような負または中性の実効電荷を有するステロールまたは脂質から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の調製物。
- 中性の両親媒性物質は、ジアシルホスファチジルコリンである、請求項7に記載の調製物。
- 安定剤は、トレハロース、マルトース、スクロール、グルコース、ラクトース、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖またはアルコール、またはこれらの組合せから選択される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の調製物。
- 安定剤は、トレハロースまたはグルコースである、請求項9に記載の調製物。
- さらに、活性化合物を有し、該活性化合物は親水性、疎水性または両親媒性物質であってよい、請求項1から10までのいずれか1項に記載の調製物。
- 化合物は、治療薬、有利にはカンプトテシンまたはこれらの誘導体、タキサン、または、エポチロン、ディスコデルモライド、ラウリマライド、イソラウリマライド、エレウテロビン、コルキシンおよび/またはこれらの誘導体、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド、オキサリプラチンのような白金錯体、ドキソルビシンのようなアントラサイクリン、またはスタチン(例えば、ロバスタチン)のような微小管と相互作用する他の薬剤、より有利にはカンプトテシンまたはカルボキシレートの形のこれらの誘導体から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 治療剤は、全体の両親媒性物質の濃度に対して、約0.1mol%〜約20mol%の範囲内、有利には約1mol%〜約15mol%の範囲内、より有利には約3mol%〜約10mol%の範囲内である、請求項12に記載の調製物。
- 化合物は、診断薬、有利にはイメージング剤である、請求項11に記載の調製物。
- 診断薬は、全体の両親媒性物質の濃度に対して、約0.1mol%〜約50mol%の範囲内、有利に約10mol%〜約50mol%の範囲内、より有利に約30mol%〜約50mol%の範囲内である、請求項14に記載の調製物。
- リポソーム懸濁液を製造するための、請求項1から15までのいずれか1項に記載の調製物の使用。
- 請求項1から15までのいずれか1項に記載の調製物から得られるカチオン性リポソーム懸濁液。
- 請求項1から15までのいずれか1項に記載の調製物または請求項17に記載の懸濁液を、場合により製剤学的に認容性のキャリヤー、希釈剤および/または補助剤と一緒に有している、製剤学的組成物。
- 医薬品または診断調製物を製造するための、請求項1から15までのいずれか1項に記載の調製物、請求項17に記載の懸濁液または請求項18に記載の製剤学的組成物の使用。
- 癌、慢性もしくは急性炎症疾患、リウマチ様関節炎、皮膚炎、乾癬または創傷のような症状と関連する血管新生に有効な医薬品を製造するための請求項19に記載の使用。
- 次の:
(a)カチオン性両親媒性物質、場合により更なる両親媒性物質、場合により安定剤、場合により活性化合物および水相を用意し、
(b)工程a)の成分に、等方性で透明で、実質的に均一な調製物が形成されるような条件を課す
工程からなる、請求項1から15までのいずれか1項に記載の非小胞性調製物を製造する方法。 - 工程b)は、単相蒸発または高圧ホモジナイゼーション法を含む、請求項21に記載の方法。
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