KR20200079502A - 남성 패턴 대머리를 포함하는 피부학적 장애를 치료하기 위한 국소 제형 - Google Patents

남성 패턴 대머리를 포함하는 피부학적 장애를 치료하기 위한 국소 제형 Download PDF

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KR20200079502A
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water
liposomal
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빅터 하슨
마우로 카스티글리오니
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토피릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 장벽 형성 실리콘 성분을 갖는 리포좀 국소 제형 또는 리포좀 국소 제형 베이스, 이를 제조하는 방법, 및 남성 패턴 대머리를 포함하는 피부과 질환 및 상태의 치료에서 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

남성 패턴 대머리를 포함하는 피부학적 장애를 치료하기 위한 국소 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/577,869호의 이익을 주장하며, 그 전체 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 피부과 질환 및 장애를 치료하기 위한 제형, 이러한 제형의 제조 방법, 및 이러한 제형을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
남성 및 여성 모두의 탈모 패턴은 안드로겐성(androgenic)일 수 있다. 일반적으로 남성 성 호르몬은 모낭의 건강에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 모낭은 안드로겐과 결합하는 안드로겐 수용체를 함유하고; 생성되는 복합체는 모낭의 소형화를 야기할 수 있고, 모발 축에 공급되는 영양분을 감소시킬 수 있다.
이와 같이, 항-안드로겐은 탈모의 관리에 유용할 수 있다. 예를 들어, 피나스테라이드는 남성 패턴 대머리(male pattern baldness)를 치료하기 위한 경구 제형(상표명 프로페시아(ProciniaR)로 시판됨)의 활성 성분이다. 피나스테라이드의 작용 기전은 테스토스테론을 보다 강력한 안드로겐, 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 효소인 5-α-리덕타제의 억제이다. 경구 피나스테라이드는 두피의 DHT 수준을 효과적으로 낮출 수 있고, 이는 탈모의 진행을 정지시키거나 새로운 모발 성장을 촉진시킬 수 있다.
비록 경구 피나스테라이드가 남성의 탈모를 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있지만, 그것은 다수의 중요한 바람직하지 않은 전신 부작용과 관련되고, 이는 또한 불량한 환자 순응성을 초래할 수 있다. 예를 들어, 경구 피나스테라이드의 사용은 낮은 성욕, 발기 부전, 각성 감소 및 오르가즘과 관련된 문제점에 연결되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Irwig, MS, Kolukula, S J Sex. Med. 8(6), 1747-53(2011)]을 참조한다. 일반적으로, 혈청 DHT의 억제는 이들 및 다른 바람직하지 않은 부작용에 대한 마커이다.
피나스테라이드의 초기 연구에 기초하여, 피나스테라이드 사용자들 사이의 성기능 장애 부작용의 발생률은 약 2%인 것으로 생각되고, 약물의 중단시 역전되는 것으로 나타났다. 그러나, 지난 10년 동안, 축적된 증거는 사용자들간의 발기 부전의 발생률이 이전의 연구에서 밝혀진 2%보다 훨씬 더 높다는 것을 시사한다. 또한, 특정 개체에서 "피나스테라이드후 증후군(post-finasteride syndrome; PFS)"으로 공지된 상태인 영구적인 발기 부전의 증거가 있다.
피나스테라이드를 함유하는 일부 국소 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 0.25% w/w의 피나스테라이드를 함유하고 하이드로이프로필 키토산(HPCH) 필름-형성 기술을 사용하는 국소 용액 제형(P-3074로서 공지됨)이 보고되었다(참조: Casterini et al. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2016, 54:19-27). 그러나, P-3074는 강력하게 투여량-의존 방식으로 혈청 DHT를 낮추는 것으로 밝혀졌다. 일부 투여량에서, P-3074는 통상적인 경구 피나스테라이드 요법으로 관찰되는 것과 동일한 (또는 일부 경우에 초과하는) 정도로 혈청 DHT를 억제했다(치료전 기준선에 대해 측정될 때). 또한, 안드로겐성 탈모증을 효과적으로 치료하는 데 요구되는 P-3074의 투여량은 불명확하다.
따라서, 본 기술 분야에서는, 활성 약제학적 성분(APIs: active pharmaceutical ingredients)을 피부에 국소적으로 전달하면서 이의 혈청 흡수를 최소화할 수 있는 조성물이 필요하다.
국소 피부과 용도를 위한 약제학적 제형이 본원에 개시되어 있다. 상기 제형은 특히 활성 약제학적 성분(API), 특히 경피 활성제의 지속 방출 및/또는 서방출을 위한 국소 데포로서 적합하다.
본원에 기재된 국소 제형은 특히 남성-패턴 대머리를 치료하는데 적합하다. 비록 안드로겐 수용체는 일반적으로 두피에 존재하지만, 그들은 비-대머리 두피 위보다 대머리 두피(예: 더 작은 모낭) 위에 더 높은 농도로 존재한다. 따라서, 5-α-리덕타제 억제제의 대머리 두피로의 고도로 국소화된 전달은 탈모를 정지, 지연 또는 역전시키는데 효과적일 수 있다. 본원에 기재된 국소 제형은 5-α-리덕타제 억제제가 피부의 더 깊은 부분으로 충분히 혈관화되어 있지 않은 피부, 예를 들어 표피 및 진피의 일부의 외부 층에 대부분 보유되는 "데포" 효과를 제공하여, 경구 치료 또는 동일한 억제제를 갖는 공지된 국소 치료와 비교될 때, α-리덕타제 억제제의 혈청 농도를 상당히 감소시킨다. 차례로, α-리덕타제 억제제의 더 낮은 혈청 농도는 감소된 혈청 DHT 억제(즉, 더 높은 혈청 DHT 농도)와 상관된다. 혈청 DHT 억제와 다수의 부작용(예: 성기능 장애)의 연관성을 감안하면, 이들 국소 제형은 생성되는 최소화된 전신 노출로 인해 상응하는 경구 제형 또는 국소 조성물(예: P-3074)과 비교될 때 보다 바람직한 위험-이익 프로파일을 제공한다.
하나의 구현예는 복수의 리포좀; 및 상기 복수의 리포좀이 분산된 수성 겔 매트릭스를 포함하는 리포좀 국소 제형 베이스를 제공하며, 여기서 상기 수성 겔 매트릭스는 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제 및 물을 포함한다. 필름 형성제의 예는 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐)피롤리돈, 및 이들의 공중합체, 및 폴리실세스퀴옥산 화합물, 바람직하게는 폴리(알킬실세스퀴옥산), 가장 바람직하게는 폴리(메틸실세스퀴옥산)을 포함한다. 베이스는 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)의 첨가를 위해 사용자, 예를 들어, 배합 약국에 공급될 수 있다.
따라서, 본 발명의 구현예는 복수의 리포좀; 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API); 및 상기 복수의 리포좀이 분산된 수성 겔 매트릭스를 포함하는 리포좀 국소 제형을 제공하며, 여기서 상기 수성 겔 매트릭스는 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제 및 물을 포함한다. 필름 형성제의 예는 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐)피롤리돈, 및 이들의 공중합체, 및 폴리실세스퀴옥산 화합물, 바람직하게는 폴리(알킬실세스퀴옥산), 가장 바람직하게는 폴리(메틸실세퀴옥산)을 포함한다. 다양한 구현예에서, API는 5-α-리덕타제 억제제이다. 보다 구체적인 구현예에서, API는 피나스테라이드 또는 두타스테라이드이다.
하나의 구현예는 복수의 리포좀, 적어도 하나의 5-α-리덕타제 억제제, 및 상기 복수의 리포좀이 분산된 수성 겔 매트릭스를 포함하는 리포좀 국소 제형을 제공하며, 여기서 상기 수성 겔 매트릭스는 겔화제, 수용성 실리콘 화합물 및 물을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 5-α-리덕타제 억제제는 피나스테라이드 또는 두타스테라이드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 수성 겔 매트릭스는 필름 형성제를 추가로 포함한다. 필름 형성제의 예는 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐)피롤리돈, 및 이들의 공중합체, 및 폴리실세스퀴옥산 화합물, 바람직하게는 폴리(알킬실세스퀴옥산), 가장 바람직하게는 폴리(메틸실세스퀴옥산)을 포함한다.
하나의 구현예는 남성 패턴 대머리와 같은 피부학적 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본원에 개시된 다양한 구현예에 따르는 리포좀 국소 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
특정의 다른 구현예는 광범위한 범위의 치료적 용도에 대해 유용성을 갖고, 안드로겐 탈모증(androgenic alopecia)(남성 패턴 대머리), 진균 감염(fungal infection), 박테리아 감염(bacterial infection), 여드름(acne), 습진(eczema), 건선(psoriasis), 장미증(rosacea), 백반증(vitiligo) 및 염증(inflammation)과 같은 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 조성물을 제공한다. 따라서, 다른 구현예는 피부과 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 본원에 개시된 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
도면에서, 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 식별한다. 도면의 요소의 크기 및 상대적 위치는 반드시 축척대로 그려진 것은 아니며, 이들 요소 중 일부는 확대되고 배치되어 도면의 가독성을 향상시킨다. 또한, 도시된 바와 같은 요소의 특정 형상은 특정 요소의 실제 형상에 관한 임의의 정보를 전달하도록 의도되지 않으며, 단지 도면에서 인식의 용이함을 위해 선택되었다.
도 1은 본 개시 내용의 구현예에 따라 피나스테라이드의 2.5% w/w 조성물의 국소 투여 후 시점에서의 피나스테라이드의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 2는 치료 전 및 치료 3주째의 T0(즉, 투여전)의 DHT 혈청 농도의 비교를 도시한다.
도 3은 24시간의 시간 경과에 따른 DHT의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 4는 3가지 유형의 제형을 사용하여 인간 표피를 통한 피나스테라이드 투과 프로파일을 도시한다.
도 5a-i는 본 개시 내용의 구현예에 따라 피나스테라이드 제형(2.5% w/w)의 국소 투여 전 및 후 대상체의 두피 모발 성장을 도시한다. 보다 구체적으로, 도 5a는 치료 0개월 및 6개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5b는 치료 0개월 및 7개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5c는 치료 0개월 및 13개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5d는 치료 0개월 및 24개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5e는 치료 0개월 및 6개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5f는 치료 0개월 및 12개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5g는 치료 0개월 및 6개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5h는 치료 0개월 및 6개월 후의 대상체를 도시한다. 도 5i는 치료 0개월 및 14개월 후의 대상체를 도시한다.
하나 이상의 API의 고도로 국소화된 느린 방출이 가능한 리포좀 국소 제형이 본원에 개시된다. 유리하게는, 본원에 개시된 제형의 실리콘 성분에 의해 제공되는 국소 데포 효과 및 장벽 기능에 기인하여, API는 표피의 각질층을 통해 관통하며, 표피 및 진피에 주로 한정된다. 그 결과, API의 치료적으로 효과적인 국소(피부) 농도가 유지될 수 있는 반면, API의 전신 노출은 최소화된다. 결과적으로, 리포좀 국소 제형은 발기 부전, 성기능 장애 등과 같은 전신 노출과 관련된 부작용을 감소 또는 제거하면서 치료 효과를 제공한다.
다양한 구현예에서, 본원에 개시된 리포좀 국소 제형은 적합한 강도로 하나 이상의 API(들)가 적재될 수 있거나; 하나 이상의 API(들)가 첨가될 수 있는 베이스로서 작용할 수 있다.
따라서, 한 구현예는 API, API를 포획하는 복수의 리포좀, 상기 복수의 리포좀이 분산된 수성 겔 매트릭스를 포함하는 API-적재된 리포좀 국소 제형을 제공하며, 여기서 상기 수성 겔 매트릭스는 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 폴리실세스퀴옥산 화합물과 같은 필름 형성제, 및 물을 포함한다.
또 다른 구현예는 복수의 리포좀; 상기 복수의 리포좀이 분산된 수성 겔 메트릭스를 포함하는 리포좀 국소 베이스 제형을 제공하고, 여기서 상기 수성 겔 매트릭스는 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 폴리실세스퀴옥산 화합물과 같은 필름 형성제, 및 물을 포함한다.
임의의 첨가제가 본원에 개시된 국소 제형에 존재할 수 있다. 이들 첨가제는 용매, 공용매, 습윤제(humectant), 점도 조절제, 산화방지제, 안정화제, 침투 증진제 등으로 작용한다.
국소 제형은, API가 적재되든 적재되지 않든, 겔 또는 로션의 점조도(consistency) 및 퍼짐성(spreadability)을 갖는다. 국소 제형은 또한 크림, 스프레이, 폼, 세럼 등의 형태일 수 있다.
이들 및 다른 임의의 첨가제는 하기에 더욱 상세히 기재된다.
리포좀
리포좀은 이중층으로 배열된 양친매성 지질을 포함하는 작은 소포이다. 리포좀은 수성 채널(다층 소포 또는 MLV)에 의해 분리된 몇몇 동심 지질 이중층을 함유할 수 있거나, 또는 대안적으로 그들은 단일 막 이중층(단층 소포)을 함유할 수 있으며, 이는 작은 단층 소포(SUV) 또는 큰 단층 소포(LUV)일 수 있다.
소포-형성 양친매성 지질은 바람직하게는 2개의 탄화수소 쇄, 전형적으로 아실 쇄, 및 극성 헤드 그룹을 갖는 것이다. 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린을 포함하는 다양한 합성 소포-형성 지질 및 천연 소포-형성 지질이 있으며, 여기서 2개의 탄화수소 쇄는 길이가 전형적으로 약 12 내지 40개, 보다 전형적으로 14 내지 22개의 탄소 원자이다. 탄화수소 쇄는 다양한 불포화도(즉, 0 내지 최대 6개의 이중 결합)를 함유할 수 있다. 2개의 탄화수소 쇄(또는 지방 쇄)는 전형적으로 인산염 또는 암모늄과 같은 이온화된 잔기를 포함하는 극성 헤드 그룹에 공유 결합된다. 상기한 지질 및 인지질은 상업적으로 수득되거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다른 적합한 지질은 당지질 및 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 소포-형성 지질은 전형적으로 동물 및 식물 조직(예: 난황 또는 대두)으로부터 유도된 양친매성 화합물인 레시틴이다. 일반적으로, 레시틴은 스테아르산, 팔미트산 및 올레산과 같은 2개의 지방산의 디글리세라이드를 포함한다. 디글리세라이드는 콜린 잔기를 포함하는 인산에 (제3 하이드록실 그룹을 통해) 커플링된다. 레시틴 그룹의 지질은 또한 일반적으로 포스파티딜콜린으로 칭명된다. 레시틴은 제어된 방식으로 수소화되어 수소화 레시틴을 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 레시틴은 수소화 레시틴, 예를 들어, 레시놀 S-10(Nikkol Group, Nikko Chemical Co, Ltd)이다.
수성 매질에서, 양친매성 지질 분자는 자발적으로 수성 내부 구획을 한정하는 이중층 막을 갖는 소포로 배열된다. 2개의 지질 단층으로 구성된 이중층 막은 2개의 지질 단층의 꼬리가 이중층의 중심을 향해 배향되는 소수성 영역, 및 지질 단층의 헤드가 소포의 수성 내부 및 리포좀이 분산된 수성 매질을 향해 배향되는 친수성 영역을 갖는다.
수성 매질 중의 소포-형성 지질의 양은 안정한 리포좀을 형성하기 위해 임계 농도에 도달해야 한다. 전형적으로, 레시틴은 국소 제형의 총 중량의 0.1 내지 5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 상기 양은 0.1 내지 4%, 0.1 내지 3%, 0.1 내지 2%, 0.1 내지 1% 및 0.5 내지 1%의 범위일 수 있다
활성 약제학적 성분(API)
리포좀은 수용성 및 지용성 화합물 모두를 용해시킬 수 있어 그들을 API의 효과적인 담체이도록 한다. 소정의 API의 경우, 그것은 물 또는 지질에서의 그의 용해도에 따라, 분배 계수에 따라 수성 내부 구획, 지질 이중층, 또는 둘 다에 포획될 수 있다. 극성 API(예: 염)는 친수성이고, 대부분 수성 구획에 포획되는 반면, 비극성 API는 대부분 지질 이중층 내에 포획된다.
리포좀은 동적 구조이다. 포획된 API는, 수성 내부 또는 지질 이중층 내에 있든, 느리거나 제어된 방식으로 방출될 수 있다.
다양한 구현예에서, 적합한 API는 다양한 피부학적 장애의 증상을 치료 또는 감소시키는 국소 활성제이다. API의 예는, 제한 없이, 항진균제, 항생제, 항-고혈압 혈관확장제, 스테로이드, 여드름 방지제, 국소 항염증제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
바람직한 구현예에서, API는 5-α-리덕타제 억제제이다. 5-α-리덕타제는 모두 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는데 관여하는 3개의 이소형을 갖는다. 따라서, 5-α-리덕타제의 억제제는 두피 DHT 수준을 감소시키고 탈모를 막는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 5-α-리덕타제 억제제는 4-아자에스터로이드 화합물, 예를 들어, 피나스테라이드, 두타스테라이드 및 에프리스테라이드이다. 이러한 스테로이드 화합물은 고도로 친유성이고, 본원에 개시된 국소 제형의 리포좀의 지질 이중층에 효율적으로 포획될 수 있고 고도로 국소화된 방식으로 방출될 수 있다.
피나스테라이드(하기 제시된 구조)는 타입 II 및 타입 III 5-α-리덕타제를 선택적으로 억제하여 전형적으로 지속적인 경구 투여 후 혈청 DHT 수준을 약 65 내지 70%까지 감소시킨다. 피나스테라이드가 타입 I 5-α-리덕타제를 억제하지 않기 때문에, 그것은 DHT 생산을 완전히 억제하지는 않는다.
Figure pct00001
두타스테라이드(하기 제시된 구조)는 모두 3개의 5-α-리덕타제 이소형을 억제하며, 지속적인 경구 투여 후 DHT 생산을 최대 99% 억제할 수 있다.
Figure pct00002
다른 구현예는 비-스테로이드성 5-α-리덕타제 억제제를 제공한다. 이들 화합물은 기술적으로 스테로이드가 아니지만, 그들은 또한 융합된 또는 비-융합된 사이클릭 구조를 가지며, 특정 아자스테로이드의 구조적 유사체로 간주된다. 적합한 화합물은 벤조[c]퀴놀리지논(예: 벡슬로스테라이드), 벤조[f]퀴놀로논, 피페리돈 등을 포함한다.
추가의 구현예에서, API는 소우 팔메토(saw palmeto) 추출물, 멜라토닌, 또는 소우 팔메토 추출물 및 멜라토닌 둘 다이다.
또 다른 특정 구현예에서, API는 감염, 여드름, 색소 침착, 조기 노화 등을 표적화하는 피부과적 활성제일 수 있다. 제한 없이, 이러한 API의 예는 소랄렌, 마크롤라이드, 레티노이드, 아졸계 항진균제, 알릴아민, 모르폴리노계 항진균제, 셀레늄계 항진균제, 하이드로퀴논, 칼륨 채널 개방제, 테트라사이클린, 모녹시딜 또는 이들의 조합을 포함한다.
"항생제(antibiotic)" 또는 "항생제(antibiotic agent)"는 박테리아, 원생동물 및/또는 미생물을 포함하는 미생물의 성장을 파괴하거나 억제하는 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "항생제"는 항균제, 항미생물제 등을 포함한다. 항생제의 예는 페니실린, 세팔로스포린, 폴리믹신, 리파마이신, 리피아마이신, 퀴놀론, 설폰아미드, 마크롤라이드, 린코사미드, 테트라사이클린, 사이클릭 리포펩티드, 글리실사이클린, 옥사졸리디논 및 리피마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"항진균제" 또는 "살진균제"는 마이코스를 치료 또는 예방하는 (즉, 진균의 성장을 사멸하거나 억제하는) 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 항진균제는 폴리엔(예: 암포테리신 B, 캔디시딘, 필리핀, 해마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘), 이미다졸(예: 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 루리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸), 트리아졸(예: 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸), 티아졸(예: 아바펀진), 알릴아민(예: 아모롤핀, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀), 에키노칸딘(예: 아니두라펀진, 카스포펀진, 미카펀진), 아우론, 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 및 페루의 발삼(Balsam of Peru)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시 내용에 대한 적합한 API는 상기 특정 예로 제한되지 않는다는 것이 주목된다. 오히려, 본원에 개시된 리포좀 국소 제형은 임의의 API가 적재될 수 있다,
API는 특정 장애의 치료 또는 예방에 적합한 강도로 그의 효능에 따라 적합한 양으로 적재될 수 있다. 5-α-리덕타제 억제제는 국소 제형의 총 중량의 약 0.5 내지 5%(w/w)로 적재될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 양은 0.5 내지 4%, 0.5 내지 3%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 2 내지 5%, 2.5 내지 4%, 4 내지 5% 등의 범위이다. 바람직한 구현예에서, 피나스테라이드 또는 두타스테라이드는 국소 제형의 총 중량의 2.5%(w/w)로 존재한다.
겔화제
겔화제는 물에 불용성이지만, 물을 흡수할 수 있고 이의 원래 용적의 최대 1000배로 팽윤될 수 있는 친수성 중합체이다. 흡수된 물을 가지며 겔로 팽윤된 겔화제는 리포좀이 균일하게 분산될 수 있는 매트릭스를 제공한다.
적합한 겔화제는, 예를 들어, 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 카보폴(이제 카보머로서 공지됨), 셀룰로스계 중합체, 젤라틴, 폴록사머(플루로닉스), 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트 및 크산탄 검을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 겔화제는 카보머이고, 이는, 예를 들어, 디비닐 글리콜 및 폴리알케닐 에테르에 의해 가교결합된 아크릴산 또는 아크레이트(아크릴산의 에스테르)의 중합체의 부류를 지칭한다. 카보머는 물에 용해되지 않고 용이하게 물을 흡수한다. 가교결합된 구조는 중합체가 팽윤되어 겔상 점조도를 형성할 수 있게 한다. 폴리아크릴레이트 중합체의 예는, 제한 없이, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴산 및 알킬 아크릴레이트 가교중합체를 포함한다. 폴리아크릴레이트 중합체는 또한 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리 부틸아크릴레이트, 폴리 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 폴리(C10-C30 알킬 아크릴레이트) 가교중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아크릴레이트 중합체는 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 예를 들어, 카보폴 울트레즈(UltrezR) 21(Lubrizol Advanced Materials, Inc)을 포함한다.
다른 구현예에서, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스계 중합체가 겔화제로서 사용된다
겔화제는 제형의 제제 및 표적 점도에 따라 0.5중량% 내지 10중량%의 농도로 사용된다. 카보머(예: 카보폴 울트레즈(UltrezR) 21)의 경우, 총 국소 제형의 중량 기준 양은 약 0.1 내지 5%이다. 보다 전형적으로, 상기 양은 0.5 내지 4%, 0.1 내지 4%, 0.1 내지 3%, 0.5 내지 2%, 0.5 내지 1% 등의 범위이다. 바람직한 구현예에서, 카보머는 국소 제형의 총 중량의 0.8%(w/w)로 존재할 수 있다.
수용성 실리콘 화합물
폴리실록산으로도 공지된 실리콘은 중합체 주쇄에 복수의 규소-탄소 결합 및 실록산 결합(-Si-O-Si-)을 갖는 유기규소 중합체의 부류이다. 폴리실록산은 전형적으로 선형 중합체이지만, 다른 화학적 잔기 또는 중합체의 분지 또는 펜던트를 함유하도록 변형될 수 있다.
가장 일반적인 실리콘은 하기 구조를 갖는 폴리(디메틸실록산), 또는 PDMS 또는 디메티온이다:
(CH3)3Si-[O(Si(CH3)2)O]n-Si(CH3)3
상기 식에서,
n은 정수이고, n의 수는 폴리디메틸실록산의 분자량, 점도, 밀도를 결정한다.
비변형된 PDMS는 고도로 소수성이고, 수성-기반 제형과 상용성이 아니다. 그러나, PDMS(또는 다른 폴리실록산)는 친수성 펜던트 또는 캡핑 그룹을 함유하도록 변형될 수 있다. 이러한 친수성 그룹은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함한다. 변형된 수용성 실리콘의 예는 PEG-변형된 실리콘 또는 PPG-변형된 실리콘을 포함한다.
PEG 또는 PPG 잔기는 하나 이상의 메틸 그룹을 대체하거나 하이드록실과 같은 반응성 그룹을 갖는 변형된 메틸 그룹에 커플링시킴으로써 임의의 하나 이상의 반복 단위에 부가될 수 있다. PEG 또는 PPG 잔기는 또한 PDMS의 말단 메틸 그룹 중 하나 또는 둘 다를 대체할 수 있다. PDMS 쇄에 부가된 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 단위의 수가 증가함에 따라, 친수성은 증가하고 변형된 PDMS는 점점 더 수용성으로 된다. 친수성은 친수성-친유성 균형(HLB) 값에 의해 측정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "수용성 실리콘 화합물"은 10 이상의 HLB를 갖는 실리콘을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수용성 실리콘 화합물의 실리콘 부분의 분자량은 10,000 미만, 더욱 바람직하게는 8,000 미만, 또는 6,000 미만이다. 다양한 구현예에서, n은 20 내지 100, 더욱 바람직하게는 20 내지 80, 또는 더욱 바람직하게는 30 내지 60의 범위이다.
한 구현예에서, PEG 또는 PPG-변형된 실리콘이 현저하게 수용성이도록 적어도 6개의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 단위가 PDMS의 각 분자에 대해 존재한다. 더욱 바람직하게는, 적어도 8개의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 단위가 PDMS의 각 분자에 대해 존재한다. 다양한 구현예에서, 수용성 실리콘은 PEG-X 실리콘 또는 PPG-X 실리콘으로 표시되고, 여기서 x는 6 내지 40의 정수이고, x는 에틸렌 옥사이드 단위의 수를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, x는 8 내지 20이고, 더욱 더 바람직하게는 x는 8 내지 15이다.
바람직한 구현예에서, 수용성 실리콘 화합물은 PEG-8 디메티콘, 예를 들어, SilwaxR WS-4(Siltech Corporation，Toronto, Ontario)이다.
다른 구현예에서, 수용성 실리콘 화합물은 비스-PEG-18 메틸 에테르 디메틸폴리실록산이고, 여기서 폴리실록산 쇄의 2개의 캡핑 그룹은 PEG-18(에틸렌 옥사이드의 18 단위)이다.
수용성 실리콘 화합물은 국소 제형의 총 중량의 0.5 내지 20%, 또는 더욱 바람직하게는 5 내지 20%(w/w)의 농도로 사용된다. 다양한 구현예에서, 수용성 실리콘 화합물의 양은 5 내지 15%, 또는 5 내지 10% 또는 8 내지 15% 또는 8 내지 10% 등의 범위이다. 바람직한 구현예에서, PEG-8 디메티콘은 국소 제형의 총 중량의 10%(w/w)로 존재할 수 있다.
필름 형성제
본원에 사용된 바와 같이, "필름 형성제"는 응집성 필름 또는 메쉬를 형성할 수 있는 유기 또는 무기 중합체 또는 올리고머, 또는 유기-무기 공중합체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 필름-형성제는 그들의 반복 단위에 친수성 잔기를 함유하는 중합체 또는 공중합체이다. 필름 형성제의 예는 폴리아크릴아미드, 폴라아크릴레이트, 폴리(비닐)피롤리돈, 및 이들의 공중합체를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 필름 형성제는 폴리실세스퀴옥산 화합물이다.
폴리실세스퀴옥산 화합물은 화학식 [RSiO3/2]n을 갖는 분지된 실록산 중합체이고, 여기서 n은 0보다 큰 정수이고, R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 하이드록시 또는 알콕시이다.
본원에 사용된 바와 같이, n은 전형적으로 100 이하의 정수이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 탄화수소 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 환 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
폴리실세스퀴옥산 화합물은 일반적으로 Si-O-Si 결합을 갖는 케이지형 또는 사다리형 구조를 채택한다. 바람직한 구현예에서, 폴리실세스퀴옥산 화합물은 폴리(알킬실세스퀴옥산)이다. 더욱 더 바람직하게는, 폴리실세스퀴옥산 화합물은 폴리(메틸실세스퀴옥산)(즉, R은 메틸이다)이며, 이는 상표명 Gransil PSQR(Grand Industries, Inc, Elmwood Park, NJ)하에 시판된다.
폴리실세스퀴옥산 화합물은 특히 바람직한 필름-형성 중합체이다. 국소적으로(두피 상 포함) 적용될 때, 폴리실세스퀴옥산 화합물은 단독으로 또는 수용성 실리콘과 함께 장벽을 형성하여 API의 투과 및 확산을 늦출 수 있다. 폴리실세스퀴옥산 화합물은 피부에 적용될 때 3D 메쉬 구조를 형성하는 것으로 생각된다. 메쉬 구조는 두피의 마스크형 커버링에서 리포좀을 포획하는 역할을 한다. API(예: 피나스테라이드)는 피부로 제어된 방식으로 방출되고, 그것은 그 후 유지된다. 매우 적은 양의 피나스테라이드만이 피부를 통해 완전히 투과할 수 있다.
폴리실세스퀴옥산 화합물은 국소 제형의 총 중량의 1 내지 20%(w/w)의 농도로 존재한다. 다양한 구현예에서, 수용성 실리콘의 양은 1-10%, 또는 5-10% 또는 1-5% 또는 10-20% 등의 범위이다. 바람직한 구현예에서, 폴리실세스퀴옥산 화합물은 Gransil PSQR이다. 더욱 더 바람직하게는, Gransil PSQR은 국소 제형의 총 중량의 5%(w/w)로 존재한다.
임의의 첨가제
국소 제형에 적합한 용매 및 공용매는, 제한 없이, 하나 이상의 알콜, 또는 이소소르바이드를 포함한다.
알콜성 용매는 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 임의의 용매일 수 있다. 알콜성 용매는 물 및 유기 물질(예: PEG-실리콘 및 폴리실세스퀴옥산) 모두와 혼화성일 수 있다. 알콜성 용매는, 제한 없이, 프로판디올, 페녹시에탄올, 아미노메틸 프로판올 등일 수 있다.
임의적 첨가제는 이소소르바이드를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 물 및 유기 용매 둘 다와 상용성인 다목적 용매이다. 이소소르바이드는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 각각의 R이 메틸일 때, 상기 화합물은 디메틸 디소소르바이드(또는 DMI)이며, 이는 상표명 GransolveR DMI(Grant Industries, Elmwood Park, NJ)하에 시판된다.
임의의 첨가제는 국소 적용 후 수분 손실을 감소시키는 것을 돕는 습윤제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부류의 습윤제의 예는 글리세롤(1,2,3-프로판트리올)로부터 유도된 화합물을 지칭하는 글리세릴 유도체이며, 여기서 글리세롤의 하이드록실 그룹의 하나 이상의 수소는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄에 의해 대체된다. 글리세릴 유도체는 글리세린의 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 예를 들어, 글리세릴 카프릴레이트(카프릴릴 글리콜), 에틸헥실글리세린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 글리세릴 유도체는 카프릴릴 글리콜, 예를 들어, NeofectR 403(IMCD N.V., Rotterdam, the Netherlands)이다.
다른 구현예에서, 조성물은 임의로 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 방부제를 포함한다. 적합한 방부제는 수은 함유 물질, 예를 들어, 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
조성물의 또 다른 구현예는 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
조성물의 또 다른 구현예는 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 산화방지제를 포함한다. 적합한 산화방지제는 단지 예로서 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 비타민 E, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
국소 제형을 제조하는 방법
본 개시 내용의 국소 제형은 먼저 리포좀을 형성하고, 이어서 겔 매트릭스를 형성함으로써 순차적으로 제조될 수 있다. 소포-형성 지질은 교반하면서 물과 혼합하고, 이에 의해 지질은 혼합의 전단력하에서 리포좀으로 형성된다. 이 혼합물에 겔화제, 수용성 실리콘 화합물 및, 필요할 경우, 폴리실세스퀴옥산 화합물을 균질하고 균일한 제형이 형성될 때까지 교반하에 첨가할 수 있다.
추가의 임의의 첨가제는 공정의 임의의 시점에, 바람직하게는 리포좀 형성 후에 첨가될 수 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, 리포좀 국소 베이스 제형은 API 없이 형성될 수 있다. 베이스 제형은 겔의 형태 및 점조도를 취하고, 그 후 하나 이상의 API(들)가 적재될 수 있다.
대안적으로, API는 리포좀의 형성 동안 또는 리포좀의 형성 후에, 그러나 겔 매트릭스의 형성 전에(즉, 겔화제를 첨가하기 전에) 적재된다.
수용성 실리콘 화합물 및, 존재하는 경우, 폴리실세스퀴옥산 화합물을 포함하는 실리콘 성분은 (API를 포함하거나 포함하지 않고) 리포좀에 첨가될 수 있다. 이들 실리콘 성분은 필름-형성 화합물이고, 국소 제형으로부터 API 방출의 데포 효과에 기여한다.
국소 제형의 용도
본원에 개시된 국소 제형은 대상체의 두피를 포함하는 피부에 적용될 수 있다. "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료제 및 수의학적 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 논의된 바와 같이, 데포 효과로 인해, API는 느리게, 그리고 고도로 국소화된 방식으로 방출될 수 있다. 특히, 피나스테라이드-적재된 국소 제형이 피부 투과 및 보유에 대해 시험된 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 개시 내용에 따르는 제형이 규산 성분이 없는 공지된 국소 제형보다 약 1.5 내지 5.5배 적은 정상 상태 혈장 농도를 초래했음이 관찰되었다. 또한, 피부를 투과한 피나스테라이드의 유동 및 양이 본 개시 내용의 구현예에 따라 제조된 제형에 대해 크게 감소될 수 있음이 관찰되었다.
일부 구현예에서, 조성물은 다수의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 하루에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 1개월에 1회, 2주 마다 1회, 1주일에 1회, 또는 격일에 1회이다. 또 다른 구현예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여가 달성되고, 필요한 만큼 유지된다. 예를 들어, 한 구현예에서, 상기 구현예 중 어느 하나의 조성물은 3주 동안 1일 1회 투여된다.
조성물의 투여는 필요한 만큼 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은, 예를 들어, 만성 상태의 치료 또는 예방을 위해 지속적으로 만성적으로 투여된다.
국소 제형에 의해 다루어지거나 치료될 수 있는 피부과 상태 또는 장애는, 제한 없이, 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리), 감염(박테리아 또는 진균 감염), 여드름, 습진, 건선, 장미증, 백반증, 염증, 통증, 가려움 등을 포함한다. 보다 구체적으로, 이러한 질환 및 증상은 예로서 제한 없이 피부 상태, 피부 암, 진균증(mycosis), 피부염(dermatitis), 수포(blister), 옴(scabies), 피부 감염(예: 진균, 박테리아 또는 다른 미생물), 알러지 반응(allergic reaction), 홍반(erythema), 피부 궤양(skin ulcer), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 피부 감염(skin infection), 여드름, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 흑색종(melanoma), 사마귀(wart), 백반증, 건선, 피부 발진(skin rash), 두드러기(hives), 농포(pustule), 단순 포진(herpes simplex), 백선(ringworm), 자가면역 질환(autoimmune disease), 건피증(xeroderma), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 농가진(impetigo), 각화증(keratosis), 기저 세포 암종(basal-cell carcmoma), 편평 세포 피부암(squamous ce11 skin cancer), 결절(nodules), 장미증, 과색소 침착(hyperpigmentation), 화상(예: 1도, 2도, 3도, 일광 화상), 낭포(cyst), 편평태선(lichen planus), 피부 천공(skin puncture) 또는 자상(cut)(즉, 상처(wound)), 대상 포진(shingles), 수포성 류천포창(bullous pemphigoid), 어린선(ichthyosis), 전염성 연속종(moullscum contagiosum), 무좀(athlete's foot), 원형 탈모증(alopecia areata), 모낭염(folliculitis), 봉와직염(cellulitis), 수포창(pemphigus), 비강진(pityriasis) 및 칸디다증(candidiasis)을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
2.5% w/w 피나스테라이드 국소 조성물의 제조
살균된 터보-유화제에 물에 이어 레시놀 S-10을 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 고속으로 교반하였다. 교반을 유지하면서, 혼합물을 70℃로 가온하고, 70℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 카보폴 UltrezR 21을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 10분 동안 중간 속도로 교반하고, 70℃의 온도에서 30분 동안 정치시켜 아크릴레이트 중합체가 용매화되었음을 보장했다. 이 혼합물에 1,3-프로판 디올 중의 피나스테라이드의 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 10분 동안 고속으로 교반시켰다. 교반을 유지하면서, 혼합물을 30℃로 냉각시키고 NeofectR 403, 페녹시에탄올, SilwaxR WS 및 디메틸 이소소르바이드를 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 균질한 혼합물에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 첨가한 후, 10분 동안 고속으로 교반하였다. 그 후, Gransil PSQR을 혼합물에 첨가한 다음, 10분 동안 고속 교반하여 균질한 겔을 수득하였다.
각 성분의 최종 농도는 하기 표 1에 제시된다:
2.5% w/w 피나스테라이드 국소 조성물에 대한 성분 농도
성분(상표명) 농도(%w/w) INCI 명칭
정제수 59.9 Aqua
레시놀 S-10 0.5 수소화 레시틴
카보폴 UltrezR 21 0.8 아크릴레이트/C 10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체
피나스테라이드 2.5 -
1,3-프로판디올 10.0 프로판디올
NeofectR 403 0.8 카프릴릴 글리콜/글리세릴 카프릴레이트/에틸헥실 글리세린
페녹시에탄올 0.2 페녹시에탄올
Silwax WSR 10.0 PEG-8 디메티콘
GransolveR DMI 10.0 디메틸 이소소르바이드
AMP 0.3 (아미노메틸)프로판올
Gransil PSQR 5.0 폴리(메틸실세스퀴옥산)
실시예 2
겔 베이스의 제조
살균된 터보-유화제에 물에 이어 레시놀 S-10을 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 고속으로 교반하였다. 교반을 유지하면서, 혼합물을 70℃로 가온하고, 70℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 카보폴 UltrezR 21을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 10분 동안 중간 속도로 교반하고, 70℃의 온도에서 30분 동안 정치시켜 아크릴레이트 중합체의 용매화를 달성했다. 교반을 유지하면서, 혼합물을 30℃로 냉각시키고, NefectR 403, 페녹시에탄올, SilwaxR WS 및 디메틸 이소소르바이드를 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 균질한 혼합물에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 첨가한 후, 10분 동안 고속으로 교반하였다. Gransil PSQR을 혼합물에 첨가한 다음, 10분 동안 고속 교반하여 균질한 겔을 수득하였다. 각 성분의 최종 농도는 하기 표 2에 제시된다:
대표적인 겔 베이스의 성분 농도
성분(상표명) 농도(%w/w) INCI 명칭
정제수 72.4 Aqua
레시놀 S-10 0.5 수소화 레시틴
카보폴 UltrezR 21 0.8 아크릴레이트/C 10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체
NeofectR 403 0.8 카프릴릴 글리콜/글리세릴 카프릴레이트/에틸헥실 글리세린
페녹시에탄올 0.2 페녹시에탄올
Silwax WSR 10.0 PEG-8 디메티콘
GransolveR DMI 10.0 디메틸 이소소르바이드
AMP 0.3 (아미노메틸)프로판올
Gransil PSQR 5.0 폴리(메틸실세스퀴옥산)
실시예 3
배합을 통한 2.5 w/w 피나스테라이드 국소 겔의 제조
피나스테라이드(2.5g) 및 실시예 2의 리포좀 겔 베이스(2.5g)의 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 전자 모르타르 및 막자(예: Unguator E/S, Galenova，Inc., Saint-Hyacinthe, QC，Canada)로 분말화했다(즉, 함께 밀링했다). 추가의 리포좀 겔 베이스(95g)를 10분에 걸쳐 적가하고, 가시적으로 균질한 혼합물이 수득될 때까지 분말화를 계속했다.
실시예 4
2.5% w/w 피나스테라이드 국소 조성물이 투여된 대상체의 약동학적 분석
약동학적(PK)및 약역학적(PD) 임상 연구를 수행하여 실시예 3의 국소 리포좀 제형(즉, 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 조성물)이 인간 대상체에서 피나스테라이드의 적당한 전신 노출을 유도하는지의 여부를 확인하고, 실시예 1의 국소 리포좀 제형을 3주 동안 두피에 매일 적용이 통상적인 피나스테라이드 요법으로 관찰된 혈장 디하이드로테스토스테론(DHT)의 감소의 감쇠를 유도하는지 여부를 결정하였다.
생분석
인간 혈장에서 피나스테라이드 및 DHT의 정량화를 위한 초고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광법(UPLC-MS/MS) 검정이 개발 및 검증되었다.
피나스테라이드에 대한 검정은 안정한 동위원소 표지된(중수소화된) 내부 표준을 사용하였고, 8-포인트 교정 곡선을 사용하여 0.05ng/mL(정량화의 하한치) 내지 50ng/mL(결정화 계수 = 0.9985)의 선형 범위에 걸쳐 검증되었다. 정량화의 하한치에서 신호-대-잡음 비는 > 10였다. 품질 제어(QC) 표준은 공칭 농도 0.2ng/mL(낮은 QC), 1ng/mL(중간 QC) 및 40ng/mL(높은 QC)에서 블랭크 인간 혈장의 피나스테라이드를 사용하여 제조했다. 품질 제어 표준을 4회 분석하였고, 피나스테라이드의 농도는 피크 면적비 방법론 대 내부 표준을 사용하여 선형 교정 곡선으로부터 보간되었다. 각각의 반복 계산된 농도는 낮은, 중간 및 높은 QC 표준 각각에 대한 공칭 농도의 ± 13% 이내였다. 또한, 블랭크 샘플은 분석물 캐리오버(carry-over)의 부재를 확인하기 위해 규칙적인 간격으로 주입하였다. 따라서, 검정은 인간 혈장에서 피나스테라이드의 정확한 결정에 대해 검증된 것으로 간주되었다.
DHT에 대한 검정은 안정한 동위원소 표지된(중수소화된) 내부 표준을 사용하였고, 8-포인트 교정 곡선을 사용하여 50pg/mL(정량화의 하한치) 내지 10,000pg/mL(결정화 계수 = 0.9985)의 선형 범위에 걸쳐 검증되었다. 정량화의 하한치에서 신호-대-잡음 비는 > 10였다. 품질 제어(QC) 표준은 공칭 농도 50pg/mL(낮은 QC), 200pg/mL(낮은-중간 QC), 1,000pg/mL(중간-높은 QC) 및 8,000pg/mL(높은 QC)에서 블랭크 인간 혈장의 DHT를 사용하여 제조했다. 품질 제어 표준을 4회 분석하였고, DHT의 농도는 피크 면적비 방법론 대 내부 표준을 사용하여 선형 교정 곡선으로부터 보간되었다. 각각의 반복 계산된 농도는 낮은, 중간 및 높은 QC 표준 각각에 대한 공칭 농도의 ± 14% 이내였다. 또한, 블랭크 샘플은 분석물 캐리오버의 부재를 확인하기 위해 규칙적인 간격으로 주입하였다. 따라서, 검정은 인간 혈장에서 DHT의 정확한 결정에 대해 검증된 것으로 간주되었다.
연구 설계
제어된 연구에서, 피나스테라이드로 이전에 처리되지 않은 6명의 남성 대상체, 및 피나스테라이드로 이전에 처리되었지만 선행하는 7일 동안 피나스테라이드 요법을 중단한 1명의 남성 대상체는 피나스테라이드 및 DHT의 기준선 수준을 확립하기 위해 채취된 치료전 혈액을 투여하였다. 이전에 처리되지 않은 대상체에서 피나스테라이드는 검출되지 않았고; 이전에 처리된 대상체는 0.098ng/mL의 기준선 피나스테라이드 수준을 가졌고, 여기서 검출 하한치는 0.05ng/mL였다. 대상체는 실시예 3의 제형을 제공하였고, 이를 20일 연속 동안 두피에 매일(박층으로서) 적용하도록 지시되었다. 이어서, 대상체는 그들의 최종 투여 일(즉, 21일째)에 클리닉으로 복귀하도록 지시되었다. 투여 전 혈액 샘플을 취한 후, 대상체는 이들의 최종(즉, 21번째) 투여량을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 1, 2, 4, 8 및 24시간에 채취했다. 혈액 샘플을 혈장으로 처리하고, UPLC/MS-MS 분석 전에 -80℃에서 저장하였다.
검정 성능 및 품질 제어
약동학적(PK) 검정을 개발하여 인간 혈청에서 피나스테라이드 및 디하이드로테스토스테론(DHT) 농도를 각각 검출했다. 검정 성능은 표준 허용 기준(즉, 교정 곡선의 선형성, 표준의 회수, 작동 범위에 걸친 QC 샘플의 바이어스 등) 내였다. 시험 대상체 1은 0.098ng/mL(98pg/mL)의 시험전 피나스테라이드 혈청 농도를 가졌으며, 이는 부적합한 연구전 워시-아웃(wash-out)에 속했다. 모든 다른 시험 대상체는 시험전 샘플에 대해 예상되었던 검정의 정량화 하한치(즉, < 50pg/mL) 미만의 피나스테라이드 농도를 가졌다.
2.5% w/w 피나스테라이드 국소 조성물의 약동학적 분석
실시예 3의 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 조성물을 3주 동안 1일 1회 투여한 후, 혈장 수준을 시험하여 피나스테라이드 혈청 농도를 결정하였다. 결과는 피나스테라이드 혈청 농도가 24시간 PK 모니터링 간격(즉, 약 4.31ng/mL과 7.37ng/mL 사이)에 걸쳐 일관되었고, 투여 후 극적인 증가(즉, "스파이크")를 나타내지 않았음을 나타냈다. 대조적으로, 피나스테라이드의 경구 제형은 전형적으로 투여 후 혈청 피나스테라이드 농도의 극적인 증가를 나타낸다. 국소 치료에서 안정한 혈청 농도는 피나스테라이드의 피부로부터 혈장으로의 느리고 안정적인 배출을 나타낸다. 이들 데이터는 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 조성물이 투여될 때 조성물의 "데포(depot)" 또는 "앵커(anchor)" 효과를 반영한다. 즉, 피부에서 피나스테라이드의 농도는 매우 국소화되고, 치료제(즉, 피나스테라이드)는 서서히 방출되지만, 피나스테라이드 혈청 농도는 극적인 또는 실질적인 증가를 나타내지 않는다. 시간 경과 연구의 결과를 하기 표 3 및 도 1에 제시된다.
[표 3]
Figure pct00004
검출된 최고 개별 혈장 농도 수준은 13.90ng/mL였다.
2.5% w/w 피나스테라이드 국소 조성물의 약력학적 분석
상기한 바와 같이 치료 3주 후에, 31% ± 21%(범위: 0-53%)의 혈청 중의 디하이드로테스토스테론(DHT)의 농도의 적당한 감소가 관찰되었다. 비교를 통해, 경구 제형에 대한 DHT 혈청 농도의 전형적인 감소는 60 내지 70%의 범위이다. 즉, 본 발명의 조성물은 경구 피나스테라이드 요법과 비교될 때 DHT 혈청 농도의 대략 2배 적은 감소를 나타낸다.
결과는 시험전 DHT 혈청 농도를 최종 치료의 T0(즉, 3주째)에서의 DHT 혈청 농도와 비교함으로써 수득되었다. 데이터는 하기 표 4 및 도 2에 제시된다.
[표 4]
Figure pct00005
또한, 시간 경과 평균 DHT 혈청 농도는 24시간 모니터링 간격에 걸쳐 현저하게 일관되었다. 데이터는 DHT 혈청 농도의 급격한 증가 또는 강하를 나타내지 않고, 이는 활성 치료제(즉, 피나스테라이드)의 느린 지속적 방출을 나타낸다. 시간 경과 DHT 혈청 농도 PD 연구의 결과는 하기 표 5 및 도 3에 제시된다.
[표 5]
Figure pct00006
결론
데이터는 피나스테라이드의 리포좀 제형에 의한 피나스테라이드의 전달이 피부의 최상층에 크게 제한된다는 것을 입증한다. 전신 순환으로 피나스테라이드의 느린 지속적 방출이 관찰되었지만, 혈장 피나스테라이드 수준은 일반적으로 매우 적당하였다(어떤 경우에도 14ng/mL를 초과하지 않음). 피나스테라이드에 의한 혈장 DHT의 평균 감소는 경구 피나스테라이드 요법(60-70%)보다 피나스테라이드의 리포좀 제형의 조성물(31%)로 훨씬 덜 현저하였다. 따라서, 데이터는 피나스테라이드의 리포좀 제형이 피나스테라이드를 감소된 전신 노출과 함께 피부로 효과적으로 전달하며, 경구 피나스테라이드 요법으로 발생하는 것보다 전신 DHT 수준의 감소가 덜 발생한다는 것을 보여준다.
실시예 5
안정성 시험
실시예 1에 따라 제조된 조성물을 안정성 시험에 적용했다. 안정성 시험은 물리적 안정성, 가속화 및 장기간 물리화학적 안정성, 및 미생물 오염의 부재를 결정하기 위해 수행되었다. 제형은 투여되는 각 시험에 대한 시험 조건하에서 예외적으로 견고했다.
물리적 안정성
제형을 5시간 동안 원심분리했다. 샘플의 회수시, 상 분리는 관찰되지 않았고, 이는 제형이 엄격한 물리적 조건하에서 물리적으로 안정하였음을 나타냈다.
가속화 및 장기간 안정성
또한, 제형을 가속화 및 장기간 안정성 시험에 적용했다. 가속화 안정성 시험을 위해, 샘플을 40℃에서 3개월 동안 유지하였다. 장기간 안정성은 샘플을 25℃에서 12개월 동안 유지시킴으로써 시험하였다. 이어서, 샘플을 물리적 특성의 임의의 변화에 대해 관찰하였다. 유리하게는, 제형은 각 연구의 결론에서 우수한 안정성을 나타내었으며, 이는 본원에 개시된 제형의 구현예가 탁월한 안정성을 가짐을 입증한다.
미생물 시험
제형을 오염에 대해 시험하였다. 0, 1, 3 및 12개월의 시점에서 샘플을 효모, 곰팡이 및 박테리아에 대해 시험하였다. 각 시점에서, 조성물은 미생물 오염 또는 미생물 성장의 검출가능한 징후를 나타내지 않았다. 따라서, 본원에 개시된 제형의 구현예는 임의의 원하지 않는 오염물 없이 유지하면서 장기간 저장될 수 있다.
실시예 6
두타스테라이드의 시험관내 피부 투과 평가
두타스테라이드 적재된 제형에서 실리콘 성분의 영향을 조사하기 위해, 시험관내 시험을 수행하여 (피나스테라이드를 두타스테라이드로 대체함으로써) 실시예 1의 동일한 방법에 따라 제조된 두타스테라이드 적재된 실리콘 겔 제형의 피부 표피를 통한 투과 및 표피에서의 보유를 측정하였다. 비교로서, 실리콘(PEG-8 디메티콘 또는 폴리(메틸실세스퀴옥산))이 없는 두타스테라이드의 겔 스프레이를 또한 제조하였다. 원래의 프란츠형 확산 셀 시스템을 변형시켜 넓어진 수직 컬럼 및 보울 형태의 제거를 수용하였다. 확산 영역은 약 3.0mL의 수신기 용량을 갖는 0.636cm2였다. 각 세포에 대한 수신기 용적을 개별적으로 교정하였다.
피부 제조
인간 표피 샘플을 표준 프로토콜에 따라 제조하였다. 샘플은 2명의 30 내지 50세 유라시아 공여체의 복부 피부로부터 수득하였다. 샘플을 프란츠 셀 중의 2개의 챔버 사이의 막으로 사용하였다. 약 6 내지 8시간 후, 지방 세포를 전체 두께 피부로부터 조심스럽게 제거하였다. 피부 부분을 2.5 × 2.5cm 정사각형으로 절단하고, 알루미늄 호일로 밀봉하고, -20℃에서 냉동시켰다. 제조 전에, 샘플을 실온으로 해동시키고, 60℃ 물에 침지시키고, 표피를 겸자를 사용하여 나머지 조직으로부터 완만하게 분리하고, 건조시켰다.
피부 완전성
프란츠 셀 상에 장착되기 전에, 각각의 표피 시트를 시각적으로 검사하여 임의의 가능한 결함을 회피하였다. 또한, 단리된 표피의 전기 저항을 측정하여 장벽 막의 완전성을 보장했다. 18kΩ/cm3 이상의 저항을 갖는 표피 샘플을 실험에 사용하였다.
피부 투과
프란츠 셀의 상부 및 하부 부분을 파라핀 필름으로 밀봉하고, 클램프에 의해 함께 고정시켰다. 막은 공여체 및 수용체 구획 사이의 밀봉부로서 작용하도록 위치시켰다. 피부는 아래쪽으로 향하는 진피 및 샘플 제형과 접촉하는 각질층을 갖는 프란츠 셀의 하부 절반에 조심스럽게 장착시켰다. 실험 초기에, 반고체 제형은 천공된 규소 실린더를 사용하여 공여체 상(약 10mg/0.636cm2)으로서 피부에 적용하였다. 수신기 구획을 0.2㎛ 막을 통해 여과되고 진공하에 초음파 처리하여 공기를 제거한 식염수 용액을 충전시켰다. 수용체 매질 및 수용체 구획 내의 진피 사이에 기포가 존재하지 않도록 샘플을 제조하였다.
제조된 프란츠 셀을 37℃의 온도에서 자기 교반 막대를 사용하여 연속적으로 교반하였다. 1, 3, 5, 7 및 24시간의 시점에서, 0.2mL 샘플을 수신기 구획으로부터 취하고 신선한 매질로 대체하였다. 실험 내내 싱크 조건을 유지하였다. 공여체당 시험 제제당 3회 반복을 수행하였다. 수신기 구획으로부터의 샘플을 기체 크로마토그래피를 사용하여 시험하여 표피를 통해 투과된 화합물의 농도를 결정하였다.
표피 유지
상기한 24시간 투과 실험 후, 표피 샘플을 회수하고, 임의의 잔류 제형을 표피의 표면으로부터 제거하고, 이어서 10mL 메탄올 세척하여 임의의 추가 잔류 제형을 제거하였다. 표피 샘플을 작은 조각으로 절단하고, 5mL의 메탄올을 함유하는 튜브로 수집하였다. 샘플을 30분 동안 초음파 처리하고, 정치시켰다. 24시간 동안 정치 후, 상청액을 23℃에서 10분 동안 3000rpm으로 원심분리하고, HPLC로 분석하였다.
두타스테라이드 농도의 분석
두타스테라이드 농도는 하기 파라미터에 따라 LC/MS-MS를 사용하여 결정했다.
기기: ESI 및 삼중 사중극자 검출기를 갖는 Acquity TQD(Waters)
컬럼: 포로쉘(Poroshell) 120(Agilent) SB-C8 2.7㎛; 2.1 x 100mm
이동상: 상 A(5mM 완충액, 0.1% 포름산/상 B(아세토니트릴)
크로마토그래피 방법: 20% 상 A/80% 상 B- 7분 동안 등용매
주입 용적: 10μL
컬럼 온도: 40℃
다중 반응 모니터링(MCM)을 529.4 > 95.27에서 단편화를 위해 사용하였다. 표준을 메탄올 중 10 5 및 1 ㎍/mL의 농도로 제조하였다. 수신기 구획으로부터의 샘플을 희석하지 않고 주입하였다.
결과- 두타스테라이드
수신기 구획에서, 두타스테라이드는 결코 검출되지 않았으며, 이는 실험 조건에 적용될 때 인간 표피(피부)를 통해 투과되지 않았음을 나타낸다. 2개의 상이한 제형을 사용하여 24시간 후에 인간 표피 샘플 내에 두타스테라이드의 보유된 양은 통계적으로 상이하지 않았다. 결과는 하기 표 6에 요약된다.
[표 6]
Figure pct00007
실시예 7
피나스테라이드의 피부 투과 평가
피부 투과 연구를 사용하여 시험관내에서 인간 피부(표피)를 통해 피나스테라이드의 투과 프로파일을 결정하였다. 샘플을 제조하고, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 각각 피나스테라이드 농도 2.5% w/w를 갖는 3개의 상이한 제형, (1) 실시예 1에 따라 제조된 제형("제형 1"), (2) 실리콘 성분 또는 리포좀 없는 카보머계 겔("carb 겔"), 및 (3) 실리콘 성분 없는 리포좀 겔("lipo 겔")을 제조하였다. 표피 샘플을 통한 3개의 상이한 제형에 대한 프로파일은 표피를 통한 극적으로 상이한 투과뿐만 아니라 시험된 다른 제형의 것들보다 훨씬 낮은 24시간 후 제형 1에 대한 계산된 유동을 나타냈다(도 4). 제형 1은 최저 투과 프로파일 및 시험된 다른 제형에 비해 상당히 감소된 계산된 유동을 나타냈음이 관찰될 수 있다.
시험관내 및 생체내 데이터를 비교하기 위해, 식을 사용하여 시험관내 투과 데이터에 기초하여 추정된 피나스테라이드의 정상-상태 혈장 농도를 계산하였고; 식은 이하 제공된다:
Css =(A × J)/ CL
Css는 피나스테라이드에 대한 정상 상태 혈장 농도이고, A는 확산에 이용가능한 피부 영역이고, J는 시험관내 투과 속도(유동; ㎍/cm2h)이고, CL은 경구 투여 후 전신 클리어런스(피나스테라이드의 경우 165mL/분)이다. 각 제형에 대해 계산된 Css 값을 1mg 피나스테라이드 캡슐의 매일 경구 투여 후 수득된 정상 상태에서의 최대 농도(Cmax)와 비교하였다.
겔의 적용 면적은 200cm2인 것으로 가정하였고, 165mL/분의 클리어런스 값을 사용하여 동일한 공여체로부터의 인간 피부로 수행된 시험관내 실험으로부터 혈장 정상 상태 농도(Css)를 추정하였다. 이들 데이타는 하기 표 7에 제시된다.
[표 7]
Figure pct00008
본 개시 내용의 구현예에 따라 제조된 제형으로 피나스테라이드가 인간 피부에 투여된 경우, 생성되는 정상 상태 혈장 농도가 다른 공지된 국소 제형에 따라 투여된 경우보다 약 1.5배 내지 5.5배 미만이었음이 관찰되었다. 또한, 피부를 투과한 피나스테라이드의 유동 및 양이 본 개시 내용의 구현예에 따라 제조된 제형에 대해 크게 감소되었음이 관찰되었다. 표 7 및 도 4의 데이타에 의해 입증되는 바와 같이, 이들 연구는 본 발명의 구현예에 따라 제조된 국소 제형에 의해 나타내는 바람직한 "약물 데포" 품질을 나타낸다.
실시예 8
국소 피나스테라이드 연구
임상 연구를 수행하여 실시예 3에 기재된 피나스테라이드 제형과 관련된 효능을 평가하였다.
연구 중인 환자들은 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리)을 갖는 것으로 긍정적으로 확인되었다. 이어서, 대머리 정도를 노우드 해밀턴 스케일(Norwood Hamilton Scale)에 따라 평가하였다. 변화가 탈모 밀도이고 새로운 모발 성장이 이러한 경우에 더 용이하게 평가될 것이기 때문에 이러한 스케일에서 보다 개선된 손실을 갖는 개체가 선택되었다. 배제 기준은 이전 6개월 내에 피나스테라이드 또는 임의의 다른 탈모 치료 및/또는 호르몬 요법의 사용을 포함하였다.
환자들은 겔을 두피로 마사지하는 패턴 대머리에 의해 영향을 받는 두피 영역에 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 국소 겔을 적용하도록 지시되었다. 환자들은 아침 샤워 후 모발을 타월-건조시킨 후, 매일 한번 겔을 적용하도록 지시되었다. 환자들은 연구 과정 동안 헤어 스타일링 제품을 사용하지 않도록 지시되었다.
모든 환자들은 경구 피나스테라이드의 공지된 부작용을 알게 되었다. 그들은 이러한 부작용 중 어느 것을 경험해야 하는 연구를 수행하는 의사와 접촉하도록 지시되었다. 또한, 그들은 겔 적용 부위에서 국소 문제를 포함하여 경험된 임의의 다른 증상을 보고하도록 지시되었다.
후속 평가는 그들이 모발 성장의 상당한 변화를 관찰하면 환자에 의해 개시되었다. 추가의 후속 평가는 환자의 위치에 따라 6개월 간격, 또는 연구 의사의 방문 시간에 수행되었다. 이들 평가는 패턴 대머리에 의해 영향을 받는 영역에 초점을 맞춰 두피의 전반적인 사진술(global photography)을 사용하여 기록되었다.
결과
9명의 환자가 본 연구의 목적을 위해 선택되었다. 9명의 환자 모두는 증가된 모발 밀도 및 새로운 모낭 성장을 입증했다. 전방 영역 및 정점 영역 모두에서 개선이 관찰되었다. 가장 명백한 밀도 증가를 갖는 영역은 후방 크라운 영역의 아래쪽 경계를 따라 있었다(도 5a-5i 참조). 경구 피나스테라이드와 관련된 성기능 장애 또는 발기 부전의 결여를 포함하여, 연구 기간 동안 부작용은 보고되지 않았다.
결론
데이터는 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 겔이 패턴 대머리의 진행을 중지시키는데 매우 효과적이었음을 입증한다. 또한, 데이터는 영향을 받은 모낭의 현저한 재성장을 입증한다. 놀랍게도, 2.5% w/w 피나스테라이드 국소 리포좀 조성물의 결과로서 국소 또는 전신 부작용은 확인되지 않았다.

Claims (110)

  1. 복수의 리포좀;
    수성 겔 매트릭스로서, 상기 복수의 리포좀이 분산되고, 상기 수성 겔 매트릭스가 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제, 및 물을 포함하는, 수성 겔 매트릭스; 및
    하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)을 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 필름 형성제가 폴리실세스퀴옥산 화합물인, 리포좀 국소 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)이 5-α-리덕타제 억제제를 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 5-α-리덕타제 억제제가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드인, 리포좀 국소 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(알킬실세스퀴옥산)인, 리포좀 국소 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(메틸실세스퀴옥산)인, 리포좀 국소 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 리포좀 국소 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 리포좀 국소 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 리포좀 국소 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 리포좀 국소 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 리포좀 국소 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸 이소소르바이드(DMI)를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜성 용매를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알콜성 용매가 프로판디올, 페녹시에탄올, 아미노메틸 프로판올 또는 이들의 조합인, 리포좀 국소 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  17. 제16항에 있어서, 상기 습윤제가 카프릴릴 글리콜, 에틸헥실글리세린 또는 이들의 혼합물인, 리포좀 국소 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 리포좀 국소 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형.
  21. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 총 조성물의 1 내지 10중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항진균제, 항생제, 항-고혈압 혈관확장제, 스테로이드 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  23. 복수의 리포좀을 형성하는 단계; 및
    상기 리포좀을 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제 및 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)과 혼합하는 단계를 포함하는, 리포좀 제형의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 리포좀이 소포-형성 지질을 교반하면서 물과 혼합함으로써 형성되는, 방법.
  25. 제23항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 형성제가 폴리실세스퀴옥산 화합물인, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)이 5-α-리덕타제 억제제를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 5-α-리덕타제 억제제가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드인, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(알킬실세스퀴옥산)인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(메틸실세스퀴옥산)인, 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 방법.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 방법.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 방법.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  38. 제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 총 조성물의 1 내지 10중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  40. 피부학적 장애의 치료 또는 예방에서 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 리포좀 국소 제형의 용도.
  41. 제40항에 있어서, 상기 피부학적 장애가 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia)(남성 패턴 대머리(male pattern baldness))이고, 상기 API가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드인, 용도.
  42. 제40항에 있어서, 상기 피부학적 장애가 진균 감염(fungal infection), 박테리아 감염(bacterial infection), 여드름(acne), 습진(eczema), 건선(psoriasis), 장미증(rosacea), 백반증(vitiligo) 또는 염증(inflammation)인, 용도.
  43. 피부학적 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 리포좀 국소 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 API가 5-α-리덕타제 억제제를 포함하고, 상기 피부학적 장애가 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리)인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, API가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드를 포함하는, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 피부학적 장애가 진균 감염, 박테리아 감염, 여드름, 습진, 건선, 장미증, 백반증 또는 염증인, 방법.
  47. 복수의 리포좀;
    수성 겔 매트릭스로서, 상기 복수의 리포좀이 분산되고, 상기 수성 겔 매트릭스가 겔화제, 수용성 실리콘 화합물 및 물을 포함하는, 수성 겔 매트릭스; 및
    피나스테라이드 및 두타스테라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)을 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  48. 제47항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  49. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 리포좀 국소 제형.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 리포좀 국소 제형.
  51. 제50항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 리포좀 국소 제형.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 리포좀 국소 제형.
  53. 제52항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 리포좀 국소 제형.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸 이소소르바이드(DMI)를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜성 용매를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  56. 제55항에 있어서, 상기 알콜성 용매가 프로판디올, 페녹시에탄올, 아미노메틸 프로판올 또는 이들의 조합인, 리포좀 국소 제형.
  57. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형.
  58. 제57항에 있어서, 상기 습윤제가 카프릴릴 글리콜, 에틸헥실글리세린 또는 이들의 혼합물인, 리포좀 국소 제형.
  59. 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 리포좀 국소 제형.
  60. 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형.
  61. 제47항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형.
  62. 복수의 리포좀을 형성하는 단계; 및
    상기 리포좀을 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제 및 피나스테라이드 및 두타스테라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)과 혼합하는 단계를 포함하는, 리포좀 제형의 제조 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 리포좀이 소포-형성 지질을 교반하면서 물과 혼합함으로써 형성되는, 방법.
  64. 제62항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 방법.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 방법.
  68. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 방법.
  70. 제62항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 방법.
  71. 제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  72. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  73. 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리)의 치료 또는 예방에서 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 리포좀 국소 제형의 용도.
  74. 복수의 리포좀; 및
    수성 겔 매트릭스로서, 상기 복수의 리포좀이 분산되고, 상기 수성 겔 매트릭스가 겔화제, 수용성 실리콘 화합물, 필름 형성제, 및 물을 포함하는, 수성 겔 매트릭스를 포함하는 리포좀 국소 제형 베이스.
  75. 제74항에 있어서, 상기 필름 형성제가 폴리실세스퀴옥산 화합물인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  76. 제75항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(알킬실세스퀴옥산)인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  77. 제76항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(메틸실세스퀴옥산)인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  79. 제78항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  81. 제80항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  83. 제82항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  84. 제74항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸 이소소르바이드(DMI)를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  85. 제74항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜성 용매를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  86. 제85항에 있어서, 상기 알콜성 용매가 프로판디올, 페녹시에탄올, 아미노메틸 프로판올 또는 이들의 조합인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  87. 제74항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 추가로 포함하는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  88. 제87항에 있어서, 상기 습윤제가 카프릴릴 글리콜, 에틸헥실글리세린 또는 이들의 혼합물인, 리포좀 국소 제형 베이스.
  89. 제74항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  90. 제74항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  91. 제74항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  92. 제74항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 총 조성물의 1 내지 10중량% 범위의 농도를 갖는, 리포좀 국소 제형 베이스.
  93. 제74항 내지 제92항 중 어느 한 항의 리포좀 국소 제형 베이스를 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)과 혼합하는 단계를 포함하는, 치료적 리포좀 국소 제형의 제조 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API)이 5-α-리덕타제 억제제를 포함하는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 5-α-리덕타제 억제제가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드인, 방법.
  96. 복수의 리포좀을 형성하는 단계; 및
    상기 리포좀을 겔화제, 수용성 실리콘 화합물 및 필름 형성제와 혼합하는 단계를 포함하는, 리포좀 제형 베이스의 제조 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 리포좀이 소포 형성 지질을 교반하면서 물과 혼합함으로써 형성되는, 방법.
  98. 제96항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 형성제가 폴리실세스퀴옥산 화합물인, 방법.
  99. 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(알킬실세스퀴옥산)인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 폴리(메틸실세스퀴옥산)인, 방법.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 레시틴을 포함하는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 레시틴이 수소화 레시틴인, 방법.
  103. 제96항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 아크릴레이트 중합체인, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 아크릴레이트 중합체가 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체인, 방법.
  105. 제96항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-X 실리콘이고, 여기서 X는 6 내지 20의 정수인, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 수용성 실리콘 화합물이 PEG-8 디메티콘인, 방법.
  107. 제96항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 리포좀이 총 조성물의 약 0.1 내지 1.0중량% 범위의 농도로 존재하는, 방법.
  108. 제96항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔화제가 총 조성물의 약 0.3 내지 1.3중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  109. 제96항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 실리콘이 총 조성물의 약 6 내지 14중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
  110. 제96항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리실세스퀴옥산 화합물이 총 조성물의 1 내지 10중량% 범위의 농도를 갖는, 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021225987A1 (en) * 2020-05-02 2021-11-11 XYON Health Inc. Topical formulations comprising dutasteride for treating dermatological disorders including male pattern baldness
WO2022060744A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-24 Eric Rauch Methods of treating androgenic alopecia and/or skin conditions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0319638A1 (en) * 1987-12-08 1989-06-14 Estee Lauder Inc. Liposome containing cosmetic and pharmaceutical compositions and methods for utilizing such compositions
US5498420A (en) * 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
US6663885B1 (en) * 1993-03-15 2003-12-16 A. Natterman & Cie Gmbh Aqueous liposome system and a method for the preparation of such a liposome system
WO1998025623A1 (en) 1996-12-09 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
US20080118537A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Grant Industries, Inc. Cosmetic composition containing hydrophilic spherical polymethylsilsesquioxane powder
US20100048598A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
US20100080768A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Mcgraw Thomas L Compositions and Methods for the Treatment of Inflammatory Dermatosis and Other Pathological Conditions of the Skin
LT2344198T (lt) * 2008-09-27 2021-02-25 Jina Pharmaceuticals Inc. Farmaciniai preparatai lipidų pagrindu, skirti vietiniam naudojimui
JP5695308B2 (ja) * 2009-10-02 2015-04-01 株式会社フェース コラーゲン修飾リポソームからなる化粧料基剤およびそれを含有する皮膚化粧料
US9180112B2 (en) * 2010-03-23 2015-11-10 Ermis Labs, LLC Dermal compositions containing gorgonian extract
CN102811708B (zh) 2010-03-31 2014-11-05 株式会社资生堂 含有囊泡的组合物
KR101995267B1 (ko) 2012-12-21 2019-07-02 웅진코웨이 주식회사 즉각적인 주름 개선 효과를 갖는 삼중캡슐 및 이를 안정화한 유중수형 주름 개선용 화장료 조성물
CN106361703A (zh) * 2016-10-31 2017-02-01 长沙晶易医药科技有限公司 非那雄胺纳米脂质体、凝胶及其制备方法

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