IT9067434A1 - Procedimento per migliorare l'efficacia terapeutica di corticosteroidi liposolubili e composizione per l'attuazione di tale procedimento - Google Patents
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- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "PROCEDIMENTO PER MIGLIORARE L'EFFICACIA TERAPEUTICA DI CORTICOSTEROIDI LIPOSOLUBILI COMPOSIZIONE PER L'ATTUAZIONE DI TALE PROCEDIMENTO" .
La presente invenzione riguarda un procedimento per migliorare l'efficacità terapeutica di corterosteroidi ed una composizione per l'attuazione di tale procedimento.
I corticosteroidi sono derivati ormonali estratti dalla corteccia delle capsule surrenali o ottenuti per sintesi, che comprendono un nucleo di ciclopentanofenantrene. Sono agenti antiinfiammatori utilizzati in particolare nel trattamento di alcune malattie della pelle, quali eczema di contatto o dermatite atopica. In questo caso, i corticosteroidi sono generalmente utilizzati sotto forma di pomata in miscela con corpi grassi, e sono applicati per via topica a dosi assai rilevanti che producono frequentemente effetti secondari indesiderabili, quali atrofie cutanee e depigmentazioni.
Si cerca quindi, per evitare gli effetti secondari indesiderabili, di utilizzare per un trattamento terapeutico dato, quantità di corticosteroidi più basse possibili. Una delle vie per ottenere questo risultato consiste nel migliorare l'efficacità terapeutica di un corticosteroide in modo che sia la più elevata possibile per una dose determinata. Qualsiasi miglioramento di questa efficacità terapeutica è assai importante, poiché permette di prolungare i trattamenti ed aumenta quindi la possibilità di guarigione della malattia trattata.
E', peraltro, noto che alcuni lipidi possono formare, mediante dispersione in una fase acquosa, vescicole costituite da uno o più foglietti lamellari di lipidi, disposti approssimativamente in forma concentrica e che incapsulano una fase acquosa. Nel caso in cui le vescicole sono preparate partendo da lipidi anfifili non ionici, si ottengono vescicole non ioniche; nel caso in cui si utilizzano lipidi anfifili ionici, si ottengono liposomi. Le vescicole non ioniche, come pure un procedimento per prepararle sono descritti, per esempio, nel brevetto FR-A-315.991. In forma nota, le vescicole incapsulano una fase acquosa E e sono disperse in una fase acquosa D, le fasi acquose E e D potendo contenere additivi identici o differenti.
Si è già proposto di introdurre corticosteroidi idrosolubili, e in particolare 1'idrocortisone, nella fase acquosa incapsulata E di vescicole lipidiche, che sia nei liposomi (domanda internazionale 87/07502) o in vescicole non ioniche (FR-A-2.315.991). Ma essendo i corticosteroidi idrosolubili solo debolmente solubili nell'acqua, le quantità di corticosteroidi incapsulabili nelle vescicole lipidiche sono limitate ed è difficile ottenere un prodotto che ha una efficacità terapeutica sufficiente.
E' noto il fatto di mettere in soluzione in una fase lipidica i corticosteroidi 1iposolubili e di preparare una pomata mediante emulsione olio nell'acqua o acqua nell'olio. Queste pomate sono correntemente utilizzate per via topica ma non danno risultati molto soddisfacenti per i trattamenti che richiedono dosi elevate di corticosteroidi, in particolare, ancora a causa delle basse solubilità dei prodotti attivi.
Si è pure proposto di introdurre i corticosteroidi in foglietti lipidici di liposomi ed è noto che il prodotto ottenuto ha una efficacità terapeutica nettamente accresciuta rispetto ad una pomata dove gli stessi corticosteroidi sono contenuti in un lipide in emulsione. La struttura a foglietti delle vescicole di lipide(i) ionico(i) che contiene un corticosteroide liposolubile migliora quindi l'efficacità terapeutica dei corticosteroidi.
Secondo la presente invenzione, si è trovato che, in forma sorprendente, l'efficacità terapeutica dei corticosteroidi è ancora notevolmente migliorata quando si introducono i detti corticosteroidi nei foglietti di vescicole di lipidi anfifili non ionici invece di introdurli nei foglietti di vescicole di lipidi anfifili ionici, cioè di liposomi. Bisogna notare che non era per nulla prevedibile che una variazione nella natura ionica dei lipidi utilizzati per la preparazione delle vescicole avesse un'influenza sulla efficacità terapeutica dei corticosteroidi liposolubili. L'introduzione dei corticosteroidi liposolubili nei foglietti di vescicole non ionici permette quindi di ottenere una composizione farmaceutica, la cui efficacità terapeutica è migliorata .
La presente invenzione ha quindi per oggetto un procedimento per migliorare l'efficacità terapeutica di corticosteroide (i) liposolubile (i) , secondo il quale si introduce il (i) corticosteroide (i) in una fase lipidica anfifila che può formare, mediante dispersione in una fase acquosa, vescicole costituite da uno o più foglietto (i) lamellare (i) , e che, in forma nota, si formano le dette vescicole, caratterizzato dal fatto che si sceglie, come lipide(i) anfifilo(i), uno (o più) lipide(i) non ionico(i).
Il (i) corticosteroide (i) liposolubile(i) è (sono), preferibilmente scelto (i) nel gruppo formato dai mono- o di-esteri in 17 e/o 21 di idrocortisone, di cortisone, di prednisone, diprednisolone o di 6-metilprednisolone.
Il (i) corticosteroide (i) è(sono) più particolarmente scelto (i) tra:
- il 21-acetato, 17-propionato di idrocortisone
il 17-butirrato di idrocortisone
il 17-valerato di idrocortisone il 17-but irrato, 21-propionato di idrocortisone
il 21-acetato di cortisone
il 21-acetato di prednisone
il 21-acetato di prednisolone il 21-acetato di 6-metilprednisolone I lipidi anfifili non ionici che costituiscono i foglietti delle vescicole hanno, preferibilmente, per formula:
formula nella quale:
n è un valore statistico medio compreso tra 2 e 6;
R rappresenta un radicale o , dove è un radicale alifatico, lineare o ramificato,
e è un radicale alifatico, lineare o ramificato,
R' rappresenta un radicale R1 quale sopra definito.
In forma nota, si possono associare ai lipidi anfifili non ionici diversi additivi per modificare la permeabilità o la carica superficiale delle vescicole. Questi additivi sono, in forma nota, alcoli e dioli a lunga catena; steroli, più particolarmente il colesterolo e il betasitosterolo; animine a lunga catena e loro derivati ammonio quaternari, per esempio il bromuro di dodecildimetilammonio o bis-idrossialchilammine ; animine grasse poliossietilenate o loro sali; esteri di amminoalcoli a lunga catena come pure loro sali e derivati ammonio quaternari; alchilsolfati, per esempio il cetilsolfato di sodio; e derivati ionici di steroli, quali il fosfato e solfato di colesterolo. Nel contesto della presente invenzione, gli esteri fosforici di alcool grasso, per esempio il dicetil- o il dimiristirilfosfato o i sali di sodio corrispondenti, sono particolarmente adatti; questi esteri fosforici possono vantaggiosamente essere anche associati a colesterolo.
Gli additivi associati rappresentano meno del 10% in peso dei lipidi anfifili non-ionici.
Il (o i) corticosteroide (i) introdotto ( i) nella fase lipidica lamellare delle vescicole rappresenta (rappresentano) dallo 0,5% al 2,5% in peso dei lipidi totali, che costituiscono i foglietti delle vescicole, cioè dei lipidi non ionici più, eventualmente, gli additiviassociati.
Le vescicole hanno, preferibilmente un diametro medio compreso tra 10 nm e 5000 nm e meglio ancora tra 10 e 1000 nm.
La presente invenzione ha pure come oggetto, quale prodotto nuovo, una composizione per l'attuazione del procedimento, secondo l'invenzione costituita da vescicole di lipide (i) anfifilo (i) non-ionico (i) disperse in una fase acquosa di dispersione D, le vescicole avendo un diametro medio compreso tra 10 e 5000 nm, preferibilmente tra 10 e 1000 nm, il (i) corticosteroide (i) contenuto (i) nella fase lipidica lamellare essendo scelto (i) nel gruppo formato da:
il 21-acetato, 17-propionato di idrocortisone
il 17-butirrato di idrocortisone il 17-valerato di idrocortisone - il 17-butirrato, 21-propionato di idrocortisone
il 21-acetato di cortisone
il 21-acetato di prednisone
il 21-acetato di prednisolone
il 21-acetato di 6-metilprednisolone e che rappresentano dallo 0,5 al 2,5% in peso rispetto ai lipidi totali che costituiscono i foglietti delle vescicole.
I lipidi utilizzati sono preferibilmente scelti tra quelli che hanno per formula:
formula nella quale:
n è un valore statistico medio compreso tra 2 e 6;
R rappresenta un radicale o , dove è un radicale alifatico, lineare o ramificato,
e è un radicale alifatico, lineare o ramificato,
R' rappresenta un radicale quale sopra definito .
Il lipide anfifilo non-ionico è, preferibilmente, associato ad un estere fosforico di alcool grasso, questo estere essendo, preferibilmente, il dicetil- o il dimiristilfosfato o loro sali e, in particolare, i sali di sodio. L'estere fosforico di alcool grasso è, preferibilmente, associato a colesterolo.
Secondo la presente invenzione, la fase acquosa D, nella quale sono disperse le vescicole può essere gelificata. Le vescicole possono essere anche disperse in una fase acquosa sotto forma di una dispersione di un liquido non miscibile all'acqua in una fase continua acquosa, gelificata o non.
Per ottenere un gel, si aggiunge alla fase acquosa di dispersione un gelificante. Tra i gelificanti utilizzabili, si possono citare i derivati di cellulosa; derivati di alghe o anche di gomme naturali. Si preferisce utilizzare, a titolo di gelificante, l'idrossietilcellulosa o un acido policarbossivinilico tal quale, per esempio il "Carbopol 940” venduto dalla società "Goodrich".
Il gelificante può essere introdotto in quantità comprese tra lo 0,1 e il 2% in peso rispetto al peso totale della composizione.
E' noto dai brevetti FR-A-2.485 .921 e 2.490.504 che le vescicole di lipide (i) anfifilo (i) non-ionico (i) stabilizzano dispersioni, in fase acquosa di liquidi non miscibili all'acqua, senza che sia necessario aggiungere un agente emulsionante. Si sfrutta questa proprietà aggiungendo un liquido non miscibile alla fase acquosa di dispersione D.
Il liquido non miscibile con l'acqua è, preferibilmente, un olio. L'olio utilizzato è vantaggiosamente preso nel gruppo formato dagli esteri di acidi grassi e di polioli, e gli esteri di acidi grassi e di alcoli ramificati di formula nella quale rappresenta un residuo di un acido grasso superiore ed
rappresenta una catena idrocarboniosa ramificata
Se l'olio e un estere di acido grasso di poliolo, si preferisce che sia scelto nel gruppo formato dagli oli di tornasole, di mais, di soia, di zucca, di vinaccioli, di sesamo, di macadamia, di borragine, di ribes nero e dal tricaprocaprilato di glicerolo. Se l'olio è un estere di acido grasso superiore e di alcool ramificato, si preferisce che questo sia l'olio di Purcellin. Altri oli vegetali possono anche essere utilizzati, quale l'olio di giuggiolo.
Secondo l'invenzione, il liquido non miscibile all'acqua può anche essere un idrocarburo, o essere un polisilossano. L'idrocarburo è, per esempio, vaselina o olio di paraffina.
La quantità di liquido non miscibile con l'acqua raggiunge al massimo il 50% in peso rispetto al peso totale della composizione.
Si possono introdurre nella fase di dispersione D altri additivi idrosolubili farmaceuticamente accettabili; sono, preferibilmente, presi nel gruppo formato dalle vitamine, gli ormoni, i battericidi, gli antiossidanti, i conservanti, gli agenti chelanti, gli opacizzanti o i coloranti.
Gli additivi idrosolubili utilizzabili nella fase acquosa di dispersione D possono anche essere aggiunti alla fase acquosa incapsulata E, gli additivi contenuti nelle fasi E e D essendo identici o differenti.
Le composizioni secondo l'invenzione possono essere preparate mediante qualsiasi procedimento noto di preparazione di vescicole di lipide (i) non ionico (i) . Il corticosteroide è aggiunto alla miscela lipidica prima di effettuare l'idratazione di detta miscela lipidica e di formare le vescicole.
Si può, per esempio, utilizzare il procedimento descritto nel brevetto FR-A-2.315.598. Si mescolano il lipide anfifilo non-ionico, il corticosteroide e, eventualmente, l'additivo associato, ad una temperatura almeno eguale alla temperatura di fusione della miscela; si mette la miscela ottenuta a contatto con la fase acquosa da incapsulare e si agita in modo da ottenere una fase lamellare; si aggiunge quindi una fase acquosa di dispersione che si agita in modo da ottenere le vescicole.
Quando si aggiunge un agente gelificante o un liquido non miscibile con l'acqua, questi .ultimi sono aggiunti alla fase acquosa di dispersione come descritto nel brevetto FR-A-2.485.921.
Si può anche utilizzare il procedimento descritto nel brevetto US-A-4 .772.471. Secondo questo procedimento si scioglie il lipide anfifilo non-ionico, il corticosteroide e, eventualmente, l'additivo associato, in un solvente; si evapora il solvente in un evaporatore rotativo; si mette a contatto la pellicola lipidica ottenuta con una fase acquosa; e si disperde sotto agitazione per ottenere le vescicole disperse in una fase acquosa. Il gel ed eventualmente l'olio sono aggiunti, sotto agitazione, dopo la fase di dispersione.
Le composizioni secondo l'invenzione possono essere utilizzate in un procedimento di trattamento terapeutico del corpo umano o animale.
Gli esempi dati qui sotto, a titolo puramente illustrativo e non limitativo, permetteranno di comprendere meglio l'invenzione.
Esempio 1 (paragone)
1) Preparazione delle composizioni controllate Si è preparato:
a) una composizione A secondo l'invenzione, sotto forma vescicolare, nella quale la miscela lipidica che costituisce le vescicole ha come formulazione (% in peso):
lipide non-ionico di formula
Questa miscela è dispersa in 58 g di acqua in modo da ottenere vescicole di 200 nm di diametro medio. Si aggiungono quindi 15 g di olio di vaselina allo scopo di ottenere una dispersione fine. Si introducono quindi 16 g di un pre-gel acquoso contenente 0,42 g di un acido policarbossivinilico venduto sotto la denominazione commerciale "Carbopol 940". Si neutralizza infine con 0,35 g di trietanolammina pura. Si completa con la quantità sufficiente di acqua per 100 g.
b) una composizione B che non fa parte dell'invenzione, sotto forma vescicolare, nella quale la miscela lipidica che costituisce le vescicole ha come formulazione (% in peso):
lipide ionico costituito da
fosfolipidi di soia venduto
dalla Società "Lucas Meyer" sotto
la denominazione "Epikuron 145 V" 10 g 21-acetato, 17-propionato di
idrocortisone 0,127 g
Questa miscela è dispersa in 58 g di acqua in modo da ottenere vescicole di 200 nm di diametro medio. Si aggiungono quindi 15 g di olio di vaselina al fine di ottenere una dispersione fine. Si introducono quindi 16 g di un pre-gel acquoso contenente 0,42 g di un acido policarbossivinilico venduto sotto la denominazione commerciale "Carbopol 940'’. Si neutralizza infine con 0,35 g di trietanolammina pura. Si completa con la quantità sufficiente di acqua per 100 g.
c) una emulsione olio nell'acqua C (che non fa parte dell'invenzione) di formulazione seguente:
- olio di vaselina 15 g - miscela di gliceril stearato e
di stearato di polietilene-glicol a
100 moli di ossido di etilene messo
in commercio dalla società "ICI AMERICAS"
sotto la denominazione "ARLACEL 165" 3 g alcool stearilico 1 g - stearato di polietilene-glicol a
50 moli di ossido di etilene messo
in commercio dalla società "ICI AMERICAS" sotto la denominazione "MYRJ 53" 3 g 21-acetato, 17-propionato di
idrocortisone 0,127 g acqua q.b.p 100 g
La fase olio è dispersa in 77,6 g di acqua contenente 0,42 g di un acido policarbossivinilico venduto sotto la denominazione commerciale "CARBOPOL 940" in modo da ottenere una emulsione olio nell'acqua le cui goccioline hanno un diametro medio di 3000 nm. Si neutralizza infine con 0,3 g di trietanolammina.
2) Descrizione delle prove
Secondo questa prova, si fa un'applicazione delle tre composizioni A, B, C sulle facce interna ed esterna dell'orecchia destra di un ratto. Un'ora dopo, si applica la soluzione di olio di croton. Sei ore dopo questa applicazione, le due orecchie sono prelevate poi pesate.
A partire da un lotto di controllo e da un lotto trattato, si calcola la percentuale dell'inibizione dovuta al prodotto provato.
I risultati sono dati nella tabella I qui sotto.
Tabella I
Queste prove illustrano che la composizione A, dove il corticosteroide è nei foglietti lipidici delle vescicole non-ioniche, ha una azione anti infiammatoria nettamente superiore a quella della composizione B, dove il corticosteroide è nei foglietti lipidici dei liposomi, e a quella della composizione C, dove il corticosteroide è nella fase dispersa di una emulsione olio in acqua.
Esempio 2 .
Si prepara una composizione sotto forma di gel con la formulazione seguente (in peso):
lipidi vescicolari di cui: 10,95% lipide non-ionico di formula (I) (9,50%)
dove n - 6
. dimiristilfosfato (0,50%)
. colesterolo (0,95%)
21-acetato, 17-propionato
di idrocortisone 0,13% - sale di sodio dell'acido etilenediammino tetracetico (EDTA) 0,05% acido policarbossivinilico venduto
sotto la denominazione commerciale "Carbopol 940" dalla Società
"Goodrich" 0,42% trietanolammina 0,4% Conservanti 0,1%
- Acqua purificata q.b.p. 100%
Per preparare la composizione, si mescola mediante fusione il lipide non-ionico di formula (I), il colesterolo, il fosfato di dimiristile e il 21-acetato, 17-propionato di idrocortisone. Si idrata quindi la miscela lipidica ottenuta mediante l'acqua addizionata del sale disodico dell'acido etilenediammino tetracetico. Si agita per ottenere le vescicole. Quindi si introduce e si disperde il gel di "Carbopol 940" che contiene i conservanti. Per terminare, si regola ad un valore di 5 il pH della miscela mediante addizione di trietanolammina. Si è controllato mediante microscopia l'assenza di cristalli di corticosteroide nella fase acquosa di dispersione D, cioè che il corticosteroide è ben incluso nei lipidi vescicolari.
Si utilizza questa composizione in due applicazioni topiche per giorno (100 mg/cm<2>) per il trattamento di un soggetto colpito da lesioni eczematose corticosensibili per una durata di sette giorni e si constata un miglioramento significativo dello stato infiammatorio delle zone trattate.
Esempio 3
Si prepara una crema che ha la seguente formulazione (% in peso):
lipidi vescicolari di cui: 10%
. lipide non-ionico dell'esempio 3
(9,5%)
dimiristilfosfato (0,5%)
17-butirrato di idrocortisone 0,1%
sale disodico dell'acido etilenediammino tetracetico 0,05% acido policarbossivinilico venduto
sotto la denominazione commerciale
"Carbopol 940" dalla società
"Goodrich" 0,42% trietanolammina 0,4%
olio di vaselina 15,00% conservanti 0,1%
acqua purificata q.b.p. 100%
La composizione è preparata nella forma seguente. Si mescolano mediante fusione i lipidi vescicolari e il 17-butirrato di idrocortisone. Si idrata la miscela lipidica ottenuta mediante acqua purificata addizionata del sale disodico dell'acido etilenediammino tetracetico. Si omogeneizza mediante agitazione con una turbina in modo da ottenere la dispersione di vescicole lipidiche in una fase acquosa. Si aggiunge e si disperde l'olio di vaselina. Si introduce quindi il "Carbopol 940" contenente i conservanti. Per terminare, si neutralizza con la trietanolammina.
Si utilizza questa composizione per due applicazioni topiche per giorno (100 mg/cm ) per il trattamento di un soggetto colpito da psoriasi per una durata di 10 giorni e si constata un miglioramento significativo delle lesioni infiammatorie squamose.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1 ) Procedimento per migliorare l'efficacità terapeutica di corticosteroide (i) liposolubile (i), nel quale si introduce il ( i) corticosteroide ( i) in una fase lipidica anfifila capace di formare, mediante dispersione in una fase acquosa, vescicole costituite da uno o più foglietto (i) lamellare (i), e si formano le dette vescicole, caratterizzato dal fatto che si sceglie come lipide (i) anfifilo ( i) , uno (o più) lipide(i) non-ionico (i).
- 2 Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il ( i) corticosteroide (i) liposolubile (i) è (sono) scelto (i) nel gruppo formato dai mono- o di-esteri in 17 e/o 21 di idrocortisone, di cortisone, di prednisone, di prednisolone o di 6-metilprednisolone .
- 3 Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il ( i) cortecosteroide(i) è (sono) scelto (i) nel gruppo formato da: il 21 -acetato, 17-propionato di idrocortisone il 17-butirrato di idrocortisone il 17-valerato di idrocortisone il 17-butirrato, 21-propionato di idro cortisone - il 21-acetato di idrocortisone il 21-acetato di prednisone il 21-acetato di prednisolone il 21-acetato di 6-metilprednisolone.
- 4) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il(i) lipide(i) anfifilo(i) non-ionico (i) che costituisce i foglietti delle vescicole ha(hanno) come formula:formula nella quale: n è un valore statistico medio compreso tra 2 e 6; R rappresenta un radicale dove è un radicale alifatico, lineare o ramificato, e è un radicale alifatico, lineare o ramificato,R' rappresenta un radicale R1 quale sopra definito.
- 5) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, caratterizzato dal fatto che il lipide anfifilo non-ionico è associato ad un estere fosforico di alcool grasso. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che l'estere fosforico di alcool grasso è il dicetil- o il dimiristil-fosfato o i sali di sodio corrispondenti. Procedimento secondo le rivendicazioni 5 o 6, caratterizzato dal fatto che l'estere fosforico di alcool grasso è associato a colesterolo. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 7, caratterizzato dal fatto che il (i) corticosteroide (i) contenuto (i) nella fase lipidica lamellare rappresenta(rappresentano) dallo 0,5 al 2,5% in peso rispetto ai lipidi totali che costituiscono i foglietti delle vescicole. 9) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 8, caratterizzato dal fatto che le vescicole hanno un diametro medio compreso da 10 nm e 5000 nm. Composizione per l‘applicazione del procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che comprende, in una fase acquosa di dispersione D, vescicole di lipide(i) anfifilo(i) non-ionico (i) con un diametro medio compreso tra 10 nm e 5000 nm, il ( i) corticosteroide (i) contenuto ( i) nella fase lipidica lamellare rappresentando dallo 0,5 al 2,5% in peso rispetto ai lipidi totali che costituiscono i foglietti delle vescicole. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che il (i) lipide(i) anfifilo(i) non-ionico(i) che costituisce le vescicole ha (hanno) come formula:formula nella quale: n è un valore medio compreso tra 2 e 6; R rappresenta un radicale dove è un radicale alifatico, lineare o ramificato e è un radicale alifatico, lineare o ramificato,R' rappresenta un radicale quale sopra definito. Composizione secondo una delle rivendicazioni 10 o 11, caratterizzata dal fatto che il lipide anfifilo non-ionico è associato ad un estere fosforico di alcool grasso. Composizione secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che l'estere fosforico di alcool grasso è il dicetil- o il dimiristilfosfato o i sali di sodio corrispondenti. 14) Composizione secondo le rivendicazioni 12 o 13, caratterizzata dal fatto che l'estere fosforico di alcool grasso è associato a colesterolo. Composizione secondo una delle rivendicazioni 10 a 14, caratterizzata dal fatto che la fase acquosa di dispersione D è gelificata. Composizione secondo una delle rivendicazioni 10 a 15, caratterizzata dal fatto che la fase acquosa di dispersione D è una dispersione di un liquido non miscibile all'acqua in una fase acquosa continua gelificata o non. Composizione secondo una delle rivendicazioni 15 o 16, caratterizzata dal fatto che l'agente gelificante utilizzato è preso nel gruppo formato dai derivati di cellulosa, i derivati di alghe e le gomme naturali. Composizione secondo la rivendicazione 16, caratterizzata dal fatto che il liquido non miscibile all'acqua è un olio. Composizione secondo la rivendicazione 18, caratterizzata dal fatto che l'olio è un estere di acido grasso e di poliolo o un estere di acido grasso e di alcool ramificato di formulanella quale rappresenta il residuo di un acido grasso superiore ed rappresenta una catena idrocarboniosa ramificataComposizione secondo la rivendicazione 16, caratterizzata dal fatto che il liquido non miscibile all'acqua è un idrocarburo un polisilossano o l'olio di giuggiolo. Composizione secondo una delle rivendicazioni 10 a 20, caratterizzata dal fatto che la fase acquosa E e/o la fase di dispersione D contiene (contengono) almeno un additivo idrosolubile farmaceuticamente accettabile Composizione secondo la rivendicazione 21, caratterizzata dal fatto che l'additivo idrosolubile è preso nel gruppo formato dalle vitamine, gli ormoni, i battericidi, gli antiossidanti, i conservanti, gli agenti chelanti, gli opacizzanti e i coloranti. 23) Composizione secondo una delle rivendicazioni 10 a 22 destinata ad essere utilizzata in un procedimento terapeutico per il trattamento del corpo umano o animale.
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