FR2648462A1 - Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede - Google Patents
Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede Download PDFInfo
- Publication number
- FR2648462A1 FR2648462A1 FR8907947A FR8907947A FR2648462A1 FR 2648462 A1 FR2648462 A1 FR 2648462A1 FR 8907947 A FR8907947 A FR 8907947A FR 8907947 A FR8907947 A FR 8907947A FR 2648462 A1 FR2648462 A1 FR 2648462A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- vesicles
- composition according
- lipid
- phase
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Le procédé consiste à mettre le (les) corticostérode(s) en solution dans la phase lipidique de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques constitués d'un ou plusieurs feuillet(s) lipidique(s) lamellaire(s). Composition pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus dans laquelle les vésicules sont dispersées dans une phase aqueuse D, ont un diamètre moyen compris entre 10 et 5000 nm et contiennent comme corticostérodes des mono ou diesters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de prednisone, de prednisolone ou de 6-methylprednisolone, les corticostérodes représentant 0,5 à 2,5 % en poids des lipides totaux des feuillets.
Description
PROCEDE POUR AMELIORER L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE
DE CORTICOSTEROIDES LIPOSOLLUBLES ET COMPOSITION
POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDE.
La présente invention concerne un procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéroTdes et une composition pour la mise en
oeuvre de ce procédé.
Les corticostéroTdes sont des dérivés hor-
monaux extraits du cortex des capsules surrénales ou obtenus par synthèse, qui comportent un noyau de
cyclopentanophénanthrène. Ce sont des agents anti-
Inflammatoires utilisés notamment dans le traitement de certaines maladies de la peau, telles que eczéma de contact ou dermatite atopique. Dans ce cas, les corticostéroYdes sont généralement utilizsé sous forme de pommade en mélange avec des corps gras, et sont
appliqués par voie topique à des doses assez impor-
tantes produisant fréquemment des effets secondaires lndeFirables, tels que des atrophies cutanées et des
dépigmentations.
On cherche donc, pour éviter les effets
secondaires indésirables, à utiliser pour un traite-
ment thérapeutique donné, des quantités de corticostéroTdes aussi faibles que possible. Une des voies pour obtenir ce résultat consiste à améliorer l'efficacité thérapeutique d'un corticostérolde de façon qu'elle soit aussi élevée que possible pour une
dose déterminée. Toute amélioration de cette effica-
cité thérapeutique est très importante, car elle per-
met de prolonger les traitements et augmente donc les
chances de guérison de la maladie traitée.
Il est, par ailleurs, connu que certains lipides sont susceptibles de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillets lamellaires de lipides, dirposés approximativement de façon concentrique et encapsulant une phase aqueuse. Dans le cas o les
vésicules sont préparées à partir de lipides amphi-
philes non-ioniques, on obtient des vésicules non-
ioniques; dans le cas o on utilise des lipides S amphiphiles ioniques, on obtient des liposomes. Les vésicules non-loniques, ainsi qu'un procédé pour les préparer sont décrits, par exemple, dans le brevet
FR-A-2 315 991. De façon connue, les vésicules encap-
sulent une phase aqueuse E et sont dispersées dans une phase aqueuse D, les phases aqueuses E et D pouvant
contenir des additifs identiques ou différents.
On a déjà proposé d'introduire des corticostéroIdes hydrosolubles, en particulier l'hydrocortisone, dans la phase aqueuse encapsulée E
de vésicules lipidiques, que ce soit dans les lipo-
somes (demande internationale 87/07502) ou dans des vsLicules nonfoniques (FR-A-2 315 991). Mais les corticostérodes hydrosolubles, n'étant que faiblement solubles dans l'eau, les quantités de corticostéroYdes encapsulables dans les vésicules lipidiques sont limitées et Il est difficile d'obtenir un produit
ayant une efficacité thérapeutique suffisante.
Il est connu de mettre en solution dans une phase lipidique les corticostérodes liposolubles et de préparer une pommade par émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Ces pommades sont couramment utilisées par voie topique mais ne donnent pas des résultats très satisfaisants pour les traitements nécessitant des doses élevées de corticostéroldes, notamment, là encore, en raison des faibles
solubilités des produits actifs.
On a également proposé d'introduire les corticostéroYdes dans les feuillets lipidiques de liposomes et il est connu que le produit obtenu a une efficacité thérapeutique nettement accrue par rapport à une pommade o les mnmes corticosteroTdes sont contenus dans un lipide en émulsion. La structure en
feuillets des vésicules de lipide(s) ionique(s) con-
tenant un corticostérode liposoluble améliore donc
l'efficacité thérapeutique des corticostéroTdes.
Selon la présente invention, on a trouvé que, de façon surprenante, l'efficacité thérapeutique des corticostéroTdes est encore notablement améliorée lorsqu'on introduit lesdits corticostéroTdes dans les
feuillets de vésicules de lipides amphiphiles non-.
ioniques au--------------------------
lieu de les introduire dans les feuillets de vésicules
de lipides amphiphiles ionique.s, c'est-à-dire de lipo-
somes. Il faut noter qu'il n'était aucunement prévisible qu'un changement dans la nature ionique des lipides utilisés pour la préparation des vésicules aurait une influence sur l'efficacité thérapeutique des cortlcostéroldes liposolubles. L'introduction de corticostéroTdes liposolubles dans les feuillets de
vésicules non-ioniques permet donc d'obtenir une com-
position pharmaceutique, dont l'efficacité
thérapeutique est améliorée.
La présente invention a donc pour objet un procédé pour amMliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéro!de(s) liposoluble(s), selon lequel on introduit le(s) corticostérode(s) dans une phase lipidique amphiphile susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s)
lamellaire(s), et que, de façon connue, on forme les-
dites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme lipide(s) amphiphile(s), un (ou des)
lipide(s) non-ionique(s).
Le(s) corticostérode(s) liposoluble(s) est (sont), de préférence, choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de prednisone, de
prednisolone ou de 6-méthyl prednisolone.
Le(s) cortlcostéroTde(s) est (sont) plus particulièrement choisi(s) parmi: - le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21propionate d'hydrocortisone - le 23-acetate de cortisone - le 21-acetate de prednisone - le 23-acétate de prednisolone - le 21-acétate de 6méthylprednisolone
Les lipides amphiphiles non-ioniques consti-
tuant les feuillets des vésicules ont, de préférence, pour formule: R
R 9_ H-O-- CH2 C HO H I
CH OH
formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R et R' sont des radicaux R1 ou R2CO, 'oi R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12- C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié
en C11- C17.
De façon connue, on peut associer aux lipides amphiphiles non-ioniques divers additifs en
vue de modifier la perméabilité ou la charge superfi-
cielle des vésicules. Ces additifs sont, de façon con-
nue, des alcools et des diols à longue chaîne; des stérols, plus particulièrement le cholestérol et le b@ta-sitostérol; des amines à longue chaÂne et leurs dérivés ammonium quaternaires, par exemple le bromure
de. dod4cyldiméthylammonium ou des bis-
hydroxyalkylamines; des amines grasses
polyoxyéthylénées ou leurs sels; des esters d'amino-
alcools à longue chatne ainsi que leurs sels et dérivés ammonium quaternaires; des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium; et des dérivés
ioniques des stérols, tels que les phosphate et- sul-
fate de cholestérol. Dans le cadre de la présente invention, les esters phosphoriques d'alcool gras, par exemple le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants, sont particulièrement
appropriés; ces esters phosphoriques peuvent avan-
tageusement être également associés à du cholestérol.
Les additifs associés représentent moins de
% en-poids des lipides amphiphiles non-ioniques.
Le (ou les) corticostéroTdeE(s) introduit(s) dans la phase lipidique lamellaire des vésicules repréernte(nt) de 0,5 % à 2,5 % en poids des lipides totaux, constituant les feuillets des vésicules,
c'est-à-dire des lipides non-ioniques plus, éven-
tuellement, les additifs associés.
Lez vésicules ont, de préférence un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5 000 nm et mieux encore
entre 10 et 1 000 nm.
La présente invention a également comme objet, à titre de produit nouveau, une composition pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention constituée par des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D, les vésicules ayant un diamètre moyen compris entre 10 et 5 000 nm, de préférence entre 10 et I 000 nm, le (les) corticostéroTde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire étant choisi(s) dans le groupe formé par: - le 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone - le 21-acétate de prednisone - le 21-acétate de prednisolone - le 21-ac#tate de 6-m. éthylprednisolone représentart 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des
vésicules.
Les lipides utilisés sont, de préférence, choisis parmi ceux ayant pour formule: R - H2
R Q- O CH2 CHOEU H(I)
CH OH formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R et R' sont des radicaux R 1ou R2CO, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12- C1 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié,
en C l C17.
Le lipide amphiphile non-ionique est, de préférence, associé à un ester phosphorique d'alcool gras, cet ester étant, de préférence, le dicéty]- ou
le dimyristylphosphate ou leurs sels et, en particu-
lier, les sels de sodium. L'ester phosphorique d'alcool gras est, de préférence, associé à du cholestérol. Selon la présente invention, la phase aqueuse D, dans laquelle sont dispersées les vésicules
peut être gélifiée. Les vésicules peuvent être égale-
ment dispersées dans une phase aqueuse sous forme d'une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau
dans une phase continue aqueuse, gélifiée ou non.
Pour obtenir un gel, on ajoute à la phase aqueuse de dispersion un gélifiant. Parmi les géliffants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose; des dérivés d'algues ou encore des gommes naturelles. On préfère utiliser, à titre de gélifiant,
l'hydroxyéthylcellulose ou un acide polycarboxyvi-
nylique tel que, par exemple, le WCARPOPOL 940" vendu
par la Société "GOODRICH".
Le gélifiant peut être introduit en
quantités comprises entre 0,1 et 2 % en poids par rap-
port au poids total de la composition.
Il est connu par les brevets FR-A-2 485 921 et 2 4a90 504 que les. vésicules de lipide(s)
amphiphile(s) non-ionique(s) stabilisent des disper-
sions; en phase aqueuse de liquides non-miscibles A l'eau, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un agent émulsifiant. On utilise cette propriété en ajoutant un liquide non-miscible à la phase aqueuse de dispersion D. Le liquide non-miscible à l'eau est, de
préférence, une huile. L'huile utilisée est avan-
tageusement priee dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4 COOR5, dans laquelle R représente un reste d'un acide gras supérieur enC C20et R5 représente une chatne hydrocarbonée ramifiée en C3- C20. Si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de mats, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de macadamia, de bourrache, de cassis et par le tricaprocaprylate de glycérol. Si l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ce soit l'huile de Purcellin. D'autres huiles végétales peuvent aussi
Otre utilisees. telles que l'huile de Jojoba.
Selon l'invention, le liquide non-miscible à l'eau peut également Otre un hydrocarbure, ou Otre un polysiloxane. L'hydrocarbure est, par exemple, de la
vaseline ou de l'huile de paraffine.
La quantité de liquide non-miscible à l'eau s'élève au plus A 50 % en poids par rapport au poids
total de la composition.
On peut introduire dans la phase de disper-
sion D d'autres additifs hydrosolubles pharmaceutique-
ment acceptables; ils sont, de préférence, pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les conservateurs, les
agents chélatants, les opacifiants ou les colorants.
Les additifs hydrosolubles utilisables dans la phase aqueuse de dispersion D peuvent également Otre ajoutés à la phase aqueuse encapsulée E, les
additifs contenus dans les phases E et D étant iden-
tiques ou différents.
L.es compositions selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé connu de fabrication de vésicules de lipide(s) non-ionique(s). Le corticostéroTde, est ajouté au mélange lipidique avant d'effectuer l'hydratation dudit mélange lipidique et
de former les vésicules.
On peut, par exemple, utiliser le procédé décrit dans le brevet FR-A-2 315 598. On mélange le lipide amphiphile non-ionique, le corticostérotde et, éventuellement, l'additif associé, à une température au moins égale à la température de fusion du mélange; on met le mélange obtenu en contact avec la phase aqueuse à ercapsuler et on agite de façon à obtenir une phase lamellaire; on ajoute ensuite une phase aqueuse de dispersion que l'on agite de façon à
obtenir les vésicules.
Lorsqu'on ajoute un agent gélifiant ou un liquide non-miscible à l'eau, ces derniers sont ajoutés à la phase aqueuse de dispersion comme décrit
dans le brevet FR-A-2 485 921.
On peut également utiliser le procédé décrit dans le brevet US-A-4 772 471. Selon ce procédé on dissout le lipide amphiphile non-ionique, le corticostérolde et, éventuellement, I'additif associé, dans un solvant; on évapore le solvant dans un
évaporateur rotatif; on met en contact le film lipi-
dique obtenu avec une phase aqueuse; et on disperse sous agitation pour obtenir les vésicules dispersées dans une phase aqueuse. Le gel et éventuellement l'huile sont ajoutés, sous agitation, après le stade
de dispersion.
Les exemples donnés ci-dessous, à titre purement illustratif et non limitatif, permettront de
mieux comprendre l'invention.
FXEMPLE 1 (Comparatif) 1) Préparation des compositions testées -On a préparé: a) une composition A selon l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids): - Lipide non-ionique de formule
R
R > H-O-4CH2 -CHO H)
CH20H o n = 6
R =C12H25
R'= C 14H29/C 16H33 9,5 g - Dimyristylphosphate 0.5 g - 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone 0,127 g Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de facon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16 g
d'un pré-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide poly-
carboxyvinylique vendu sous la dénomination commer-
ciale "CARBOPOL 940". On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité
suffisante d'eau pour 100 g.
b) une composition B ne faisant pas partie de l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids): - Lipide ionique constitué par des phospholipides de soja vendu par la Société "LUCAS MEYER" sous la dénomination "EPIKURON i45 V" 1P g - 21-acetate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On-ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16 g
d'un pré-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide poly-
carboxyvinylique vendu sous la dénomination commer-
ciale 'CARBOPOL 940". On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité
suffisante d'eau pour 100 g.
c) une émulsion huile dans l'eau C (ne faisant pas partie de l'invention) de formulation suivante: - Huile de vaseline t5 g - Mélange de glycéryl stêarate et de stearate de polyéthylène-glycol à 100 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société 'ICI AMEPRICAe sous la dénomination "ARLACEL 165' 3 g - Alcool stéarylique 1 g - Stéarate de polyéthylène-glycol à 50 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société ICI AMERICAS" sous la dénomination 'MYRJ 53" 3 g - 21-acetate, 17propionate d'hydrocortisone 0,127 g - Eau... q.s.p. 100 g La phare huile est dispersée dans 77,6 g d'eau contenant 0,42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu rouF la dénomination commerciale "CAREOPOL. 940" de façon à obtenir une émulsion huile dans l'eau dont les gouttelettes ont un diamètre moyen de 3 000 nm. On
neutralise enfin avec 0,3 g de triéthanolamine.
2) Descriotion des tests Selon ce test, on fait une application des trois compositions A, B, C sur les faces internes et externes de l'oreille droite d'un rat. Une heure après, on applique la solution d'huile de croton. Six heures apr&ès cette application, les deux oreilles sont
prélevées puis pesées.
A partir d'un lot de contrOle et d'un lot traité, on calcule le pourcentage de l'inhibition due
au produit testé.
Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-dessous.
- Tableau I -
Composition Inhibition d'oedème (en %)
A B5
-B 78
C 50
1S Ces essais montrent que la composition A, o le corticostérolde est dans les feuillets lipidiques des vésicules non-ioniques, a une action antiinflammatcire nettement plus élevée que celle de la composition B, o le corticostéroyde est dans les feuillets lipidiques des liposomes, et que celle de la composition C, o le corticostéroTde est dans la phase
dispersée d'une émulsion huile dans eau.
EXEMPLE Z
On prépare une composition sous forme de gel ayant la formulation suivante (en poids): - Lipides vésiculaires dont.: 10,95 Lipide non- ionique de formule (1) (9,50 %) ú I
R 'QH-QCP2CHO F M
CH20H ou = 6
R C12 25
R' = C14 H29/C16 33
Dimyristylphosphate (0,50 %) Cholestérol (0,95 %) - 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone 0,3 % - Sl de sodium de l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA) 0,05 % Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination ccomerciale "CARBDPOL 940" par la Société'tOODRICH" 0,42 % - Triethanolamine 0,4 % - Conservateurs 0,1 % - Eau pturifiée q.s.p. 100 Pour préparer la composition, on mélange par fusion le lipide non- ionioue de formule (1), le
cholestérol, le phosphate de dimyristyle et le 21-
acétate, 17-propionate d'hydrocortisone. On hydrate ensuite le mélange lipidique obtenu par de l'eau additionnée du sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracotique. On agite pour obtenir les vésicules. Ensuite on introduit et on disperse le gel de "CARROPOL 940" contenant les conservateurs. Pour finir, on ajuste à une valeur de 5 le pH du mélange par addition de triéthanolamine. On a controlé par microscopie l'absence de cristaux de corticostérolde dans la phase aqueuse de dispersion D, c'est-à-dire que IF corticostéroTde est bien inclus dans les
lipides vésiculaires.
On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de lésions eczémateuses corticosensibles pendant une durée de 7 jours et on constate une amélioration significative de
l'état inflammatoire des zones traitées.
EXEMPLE 3
On prépare une crème ayant la formulation suivante (% en poids): - Lipides vésiculaires dont: 10 % Lipide non-ionique de l'exemple 3
(9,5 %)
Dimyrirtylphosphate (.0,5 %) - 17-butyrate d'hydrocortisone 0,1 % - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,05 % - Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CAPFPOI. 940# par la sociéte"GOODRICH" 0,42 % - Triéthanolamine 0,4 % - Huile de vaseline 15,00 % - Conservateurs 0,1.% - Eau purifi4e q.s.p. 100 % La composition est préparée de la façon suivante. On mélange par fusion les lipides vésiculaires et le 17-butyrate d'hydrocortisone. On hydrate le mélange lipidique obtenu par de l'eau purifiée additionnée de sel disodique de l'acide
éthylène diamine tétracétique. On homogénéise par agi-
tation avec une turbine de façon à obtenir la disper-
sion de vésicules lipidiques dans une phase aqueuse.
On ajoute et on disperse l'huile de vaseline. On
introduit ensuite le "CARBOPOL 940" contenant les con-
servateurs. Pour finir, on neutralise par la
triéthanolamine.
On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de psoriasis pendant une durée de 10 jours et on constate une amélioration
significative des lésions inflammatoires squameuses.
Claims (17)
1 - Procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéro[de(s) liposoluble(s), dans lequel on introduit le(s) corticostérolde(s) 5.dans une phase lipidique amphiphlle susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s) lamellaire(s), et on forme lesdites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit comme lipide(s) amphiphile(s), un (ou des)
lipide(s} non-ionique(s).
2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le(s) corticostérolde(s) liposoluble(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de prednisone, de
prednisolone ou de 6-méthylprednisolone.
3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le(s) corticostéroide(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par: - le 21acétate, 17-propionate d'hydrocortlsone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone - le 21-acétate de prednisone - le 21-acétate de prednisolone - le 21-acétate de 6méthylprednlsolone
4 - Procédé selon l'une des revendications 1
à 3, caractérisé par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) nonionlque(s) constituant les feuillets des vésicules a (ont) pour formule "2 1 J H-C-QCi [HO)3 CH 2H
formule dans laquelle:-
n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R représente un radical R1 ou R2C0, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C1-Cl17;
R' représente un radical R tel que ci-dessus défini.
i
- Procédé selon l'une des revendications 1
à 4, caractérisé par le fait que le lipide amphiphile non-lonique est associé à un ester phosphorique
d'alcool gras.
6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'ester phosphorique
d'alcool gras est le dicétyl- ou le dlmyristyl-
phosphate ou les sels de sodium correspondants.
7 - Procédé selon les revendications 5 ou 6,
caractérisé par le fait que l'ester phosphorique
d'alcool gras est associé à du cholestérol.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1
à 7, caractérisé par le fait que le (les) corticostérolde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représente(nt) 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets
des vésicules.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1
à 8, caractérisé par le fait que les vésicules ont un
diamètre moyen compris entre 10 nm et 5 000 nm.
- Composition pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans une phase aqueuse de dispersion D, des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) ayant un diamètre moyen compris entre nm et 5 000 nm, le(s) corticostéroide(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représentant 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux
constituant les feuillets des vésicules.
11 - Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphil'e(s) non-ionique(s) constituant les vésicules a (ont) pour formule: 1?7
R' -H-O-- CH - HO H ()
CH OH formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R représente un radical R1 ou R2CO, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C8 et R2 est un radical aliphatlque, linéaire ou ramifié, en Cl1-C17;
R' représente un radical R1 tel que ci-dessus défini.
12 - Composition selon l'une des revendications
ou 11, caractérisée par le fait que le lipide amphi-
phile non-ionique est associé à un ester phosphorique
d'alcool gras.
13 - Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que l'ester phosphorique
d'alcool gras est le dicétyl- ou le dimyristyl-
phosphate ou les sels de sodium correspondants.
14 - Composition selon les revendications 12
ou 13, caractérisée par le fait que l'ester phos-
phorique d'alcool gras est associé à du cholestérol.
- Composition selon l'une des revendica-
tions 10 à 14, caractérisee par le fait que la phase
aqueuse de dispersion D est gélifiée.
16 - Composition selon l'une des revendica-
tions 10 à 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de dispersion D est une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase aqueuse
continue gélifiée ou non.
17 - Composition selon l'une des revendica-
tions 15 ou 16, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant utilisé est pri.s dans le groupe formé par les dérivés d- cellulose, les dérivés d'algues et les
gommes naturelles.
IP - Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que le liquide non-miscible A
l'eau ert une huile.
19 - Composifi6n selon la revendication E8, caractérisée par le fait que l'huile est un ester d'acide gras et de polyol ou un ester d'acide gras et d'alcool ramifié de formule R - COOR, dans laquelle
4 5
R 4représente le.reste d'un acide gras supérieur en C 8 - C 20 et R 5représente une chatne hydrocarbonée
ramifiée en C3- C20.
- Composition selon la revendication 16.
caractérisée par le fait que le liquide non-miscible à l'eau est un hydrocarbure, un polysiloxane ou l'huile
de jojoba.
21 - Composition selon l'une des revendica-
tions 10 A 20, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E et/ou la phase de dispersion D contien(nen)t au moins un additif hydrosoluble pharmaceutiquement
acceptable.
22 - Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que l'additif hydrosoluble est pris dans le groupe formé par les vitaminps, les
hormones, les bactéricides, les antioxydants, les con-
servateurs, les agents ch&latants, les opacifiants et
les colorants.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907947A FR2648462B1 (fr) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
| CH1974/90A CH681275A5 (fr) | 1989-06-15 | 1990-06-11 | |
| DE4018995A DE4018995C2 (de) | 1989-06-15 | 1990-06-13 | Corticoidsteroidhaltiges Mittel und Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit von lipidlöslichen Corticosteroiden |
| US07/536,891 US5190936A (en) | 1989-06-15 | 1990-06-13 | Process for improving the therapeutic efficacy of fat-soluble corticosteroids and composition for carrying out this process |
| IT67434A IT1240473B (it) | 1989-06-15 | 1990-06-14 | Procedimento per migliorare l'efficacia terapeutica di corticosteroidi liposolubili e composizione per l'attuazione di tale procedimento |
| BE9000606A BE1007693A5 (fr) | 1989-06-15 | 1990-06-14 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede. |
| CA002019013A CA2019013C (fr) | 1989-06-15 | 1990-06-14 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
| JP2155544A JPH0647543B2 (ja) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | 脂溶性コルチコステロイドの治療効果を改良する方法およびこの方法を実施するための組成物 |
| GB9013408A GB2232593B (en) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Process for improving the therapeutic efficacy of fat-soluble corticosteriods and composition for carrying out this process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907947A FR2648462B1 (fr) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2648462A1 true FR2648462A1 (fr) | 1990-12-21 |
| FR2648462B1 FR2648462B1 (fr) | 1994-01-28 |
Family
ID=9382756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8907947A Expired - Fee Related FR2648462B1 (fr) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5190936A (fr) |
| JP (1) | JPH0647543B2 (fr) |
| BE (1) | BE1007693A5 (fr) |
| CA (1) | CA2019013C (fr) |
| CH (1) | CH681275A5 (fr) |
| DE (1) | DE4018995C2 (fr) |
| FR (1) | FR2648462B1 (fr) |
| GB (1) | GB2232593B (fr) |
| IT (1) | IT1240473B (fr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4345186C2 (de) * | 1993-12-27 | 1997-08-14 | Galderma Sa | Hydrocortison-21-acetat-17-propionat enthaltende W/O-Lotionen |
| JPH0882127A (ja) * | 1994-09-12 | 1996-03-26 | Takigen Mfg Co Ltd | 引出し回転型扉用ロックハンドル装置 |
| AU4472396A (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-24 | American Home Products Corporation | Clear non-alcoholic hydrocortisone solutions |
| WO1997021428A1 (fr) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Vesifact Ag | Pulverisateur d'hydrocortisone pour administration topique |
| TWI241915B (en) | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
| KR100369706B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2003-01-29 | 정병현 | 코르티코스테로이드에 의한 의원성 질병 예방용 복합제제 |
| DK1347743T3 (da) * | 2000-12-07 | 2006-07-03 | Univ Utrecht Holding Bv | Præparat til behandling af inflammatoriske lidelser |
| US20050152962A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-07-14 | Metselaar Josbert M. | Composition for treatment of inflammatory disorders |
| EP1393720A1 (fr) * | 2002-08-27 | 2004-03-03 | Universiteit Utrecht | Vesicules encapsulant des corticosteroides pour le traitement du cancer |
| US20050043283A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | L'oreal S.A. | Compositions containing topical active agents and pentylene glycol |
| US20060018852A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-01-26 | L'oreal | Compositions containing topical active agents and pentylene glycol |
| WO2008035246A2 (fr) | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions contenant des composés ammonium quaternaire |
| US20080026013A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Laura Rabinovich-Guilatt | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| BE1018506A3 (nl) * | 2009-02-26 | 2011-02-01 | Bogaert Gina Van | Samenstelling van een hydrocortisone, zijn derivaten, metabolieten, prodrugs of mengsels daarvan houdende liposomale gel en het gebruik ervan. |
| WO2013075116A2 (fr) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Heliae Development, Llc | Compositions riches en oméga 7 et procédés d'isolement d'acides gras oméga 7 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217344A (en) * | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
| GB2189457A (en) * | 1986-04-22 | 1987-10-28 | Oreal | Formation of niosomes dispersed in an aqueous phase |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2315991A1 (fr) * | 1975-06-30 | 1977-01-28 | Oreal | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
| FR2408387A2 (fr) * | 1975-06-30 | 1979-06-08 | Oreal | Compositions a base de dispersions aqueuses de spherules lipidiques |
| DE3161962D1 (en) * | 1980-07-01 | 1984-02-23 | Oreal | Process for obtaining stable dispersions in an aqueous phase of at least a water immiscible liquid phase, and corresponding dispersions |
| FR2485921A1 (fr) * | 1980-07-01 | 1982-01-08 | Oreal | Composition cosmetique a base d'une dispersion aqueuse de spherules lipidiques |
| FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
| AU564876B2 (en) * | 1982-03-29 | 1987-08-27 | Liposome Company, Inc., The | Stable plurilamellar vesicles |
| EP0152379A3 (fr) * | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des liposomes unilamellaires |
| GB8613811D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
| JPS61112021A (ja) * | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脂質膜構造体 |
| EP0198765A3 (fr) * | 1985-04-09 | 1987-10-21 | Georgetown University | Préparation de liposomes |
| US4698263A (en) * | 1985-05-23 | 1987-10-06 | Becton Dickinson And Company | Sac having a marker linked thereto |
| DE3542773A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Roehm Pharma Gmbh | Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger |
| DE3776966D1 (de) * | 1986-05-20 | 1992-04-09 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Funktionelle gruppen tragende liposome und verfahren zu deren herstellung. |
-
1989
- 1989-06-15 FR FR8907947A patent/FR2648462B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-11 CH CH1974/90A patent/CH681275A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 DE DE4018995A patent/DE4018995C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-13 US US07/536,891 patent/US5190936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-14 IT IT67434A patent/IT1240473B/it active IP Right Grant
- 1990-06-14 BE BE9000606A patent/BE1007693A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 CA CA002019013A patent/CA2019013C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-15 JP JP2155544A patent/JPH0647543B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-15 GB GB9013408A patent/GB2232593B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217344A (en) * | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
| GB2189457A (en) * | 1986-04-22 | 1987-10-28 | Oreal | Formation of niosomes dispersed in an aqueous phase |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STN INTERNATIONAL FILE SERVER (KARLSRUHE) & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 104, no. 17, 28 avril 1986, résumé no. 142371m, Columbus, Ohio, US; M.M. SAKET et al.: "The partitioning of some 21-alkyl steroid esters between human stratum corneum and water", & INT. J. PHARM., 27(2-3), 287-98 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1007693A5 (fr) | 1995-10-03 |
| IT9067434A1 (it) | 1991-12-14 |
| CA2019013C (fr) | 1998-06-02 |
| JPH0647543B2 (ja) | 1994-06-22 |
| JPH0341025A (ja) | 1991-02-21 |
| FR2648462B1 (fr) | 1994-01-28 |
| IT1240473B (it) | 1993-12-17 |
| CA2019013A1 (fr) | 1990-12-15 |
| GB9013408D0 (en) | 1990-08-08 |
| GB2232593A (en) | 1990-12-19 |
| DE4018995A1 (de) | 1990-12-20 |
| US5190936A (en) | 1993-03-02 |
| IT9067434A0 (it) | 1990-06-14 |
| CH681275A5 (fr) | 1993-02-26 |
| GB2232593B (en) | 1993-03-24 |
| DE4018995C2 (de) | 1995-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1007693A5 (fr) | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede. | |
| EP0265468B1 (fr) | Dispersion de spherules lipidiques | |
| JP6196943B2 (ja) | 経口適用および局所適用のための脂質系薬学的調製物、ならびにそれらの組成物、方法、および使用 | |
| EP0265467B1 (fr) | Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes | |
| EP0584315B1 (fr) | Composition cosmetique et/ou pharmaceutique contenant une dispersion de vesicules lipidiques, procede de preparation de ladite dispersion et dispersion de vesicules lipidiques | |
| BE1005481A4 (fr) | Procede pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. | |
| EP0582503B1 (fr) | Composition formée d'une dispersion aqueuse de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques stabilisées | |
| WO2003092621A2 (fr) | Composition et procede pour un traitement dermatologique | |
| CA2089494C (fr) | Dispersion de vesicules dans un milieu apolaire | |
| US20030104046A1 (en) | High-concentration lidocaine compositions and methods for their preparation | |
| EP0538442B1 (fr) | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique d'agents antifongiques liposolubles de la famille des imidazoles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede | |
| EP1414412A2 (fr) | Composition a base de vesicules lamellaires lipidiques incorporant au moins un compose a base de dhea | |
| JP2549497B2 (ja) | 入浴水に加える美容用組成物 | |
| FR2544198A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques topiques a base d'acide meclophenamique | |
| JPH0529007B2 (fr) | ||
| FR2645440A1 (fr) | Composition pour favoriser la cicatrisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20080229 |