JPS61112021A - 脂質膜構造体 - Google Patents
脂質膜構造体Info
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- JPS61112021A JPS61112021A JP59233742A JP23374284A JPS61112021A JP S61112021 A JPS61112021 A JP S61112021A JP 59233742 A JP59233742 A JP 59233742A JP 23374284 A JP23374284 A JP 23374284A JP S61112021 A JPS61112021 A JP S61112021A
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- acid ester
- lipid membrane
- membrane structure
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/249921—Web or sheet containing structurally defined element or component
- Y10T428/249994—Composite having a component wherein a constituent is liquid or is contained within preformed walls [e.g., impregnant-filled, previously void containing component, etc.]
- Y10T428/249995—Constituent is in liquid form
- Y10T428/249997—Encapsulated liquid
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は脂質膜構造体、更に詳しくは乳糖モノ脂肪酸エ
ステルを含有する脂質膜構造体に関する。
ステルを含有する脂質膜構造体に関する。
〈産業上の利用分計〉
本発明の脂質膜構造体は肝臓特に肝実質Ｍ胞に対し特異
的指向性を有し、医療上有用なものである。
的指向性を有し、医療上有用なものである。
〈従来の技術〉
従来、肝臓への標的化を目的としたリポソームの製剤研
究は種々報告されており、ながでも肝実質細胞への標的
化を目的としたものとしては５ｕｒｏｌｉａ等の報告（
Ｂ、Ｂ、Ａ、、４９７．７６０〜７６５（１９７７））
、特開昭５５−９８１２１号公報及び５ｃｈｅｒｐｈｏ
ｆ等の報告（Ｂ、Ｂ、Ａ、、 ７３４゜４０〜４７（１
９８３））等が知られている。
究は種々報告されており、ながでも肝実質細胞への標的
化を目的としたものとしては５ｕｒｏｌｉａ等の報告（
Ｂ、Ｂ、Ａ、、４９７．７６０〜７６５（１９７７））
、特開昭５５−９８１２１号公報及び５ｃｈｅｒｐｈｏ
ｆ等の報告（Ｂ、Ｂ、Ａ、、 ７３４゜４０〜４７（１
９８３））等が知られている。
これらの先行技術においては、肝実質細胞への指向性を
生じさせるためにリポソーム脂質膜に含有させる物質と
してアシアロガングリオシド。
生じさせるためにリポソーム脂質膜に含有させる物質と
してアシアロガングリオシド。
ジガラクトシルグリセリドの脂肪酸ジエステル又はラク
トシルセラミド等の天然物質が用イラれており、これら
の物質は工業的生産が困難である。従って、前記のよう
な天然物質を含有するリポソームは実験室的に製しえて
も工業的生産は難かしい。
トシルセラミド等の天然物質が用イラれており、これら
の物質は工業的生産が困難である。従って、前記のよう
な天然物質を含有するリポソームは実験室的に製しえて
も工業的生産は難かしい。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者等は、肝実質細胞への特異的指向性を有し、か
つ１声的、に再現性よく大量生産可能な脂質膜構造体に
ついて鋭意検討した結果本発明を完成した。
つ１声的、に再現性よく大量生産可能な脂質膜構造体に
ついて鋭意検討した結果本発明を完成した。
〈発明の構成〉
本発明は乳糖モノ脂肪酸エステルを含有する脂質膜Ｎｏ
造体に関する。
造体に関する。
本発明にかかわる乳糖モノ脂肪酸エステルとは、乳糖の
グリコジル基の水酸基の１つに炭素数１２〜８０のアシ
ル基が結合した化合物を意味する。該化合物は、乳糖に
通常のアシル化剤。
グリコジル基の水酸基の１つに炭素数１２〜８０のアシ
ル基が結合した化合物を意味する。該化合物は、乳糖に
通常のアシル化剤。
例えば脂肪酸ハライドを反応させることにより製造する
ことができる。
ことができる。
アシル基としてはドデカノイル、ペンタデカメイル、オ
クタデカノイル、エイコサノイル。
クタデカノイル、エイコサノイル。
ヘキサコサノイル、トリアコンタノイル、４−ドデセノ
イル、５−ドデセノイル、９−へキサデセノイル、９−
オクタデセノイル、１１−オクタデセノイル、１３−ド
コセノイル、１５−テトラコセノイル、９．１２−オク
タデカジェノイル、 ９，１２．１５−オクタデカト
リエノイル。
イル、５−ドデセノイル、９−へキサデセノイル、９−
オクタデセノイル、１１−オクタデセノイル、１３−ド
コセノイル、１５−テトラコセノイル、９．１２−オク
タデカジェノイル、 ９，１２．１５−オクタデカト
リエノイル。
４．８．１２．１６−ニイコサテトラエノイル、 ４，
８゜１２、１５．１９−ドコサペンタエノイル等の飽和
及び不飽和脂肪酸由来のアシル基があげられる。
８゜１２、１５．１９−ドコサペンタエノイル等の飽和
及び不飽和脂肪酸由来のアシル基があげられる。
乳糖モノ脂肪酸エステルを製造する際には。
乳糖のガラクトシル基の６位水酸基の水素原子がアシル
基で置換されたものが副生ずることがあるが、生成物か
らこれを分離することなくそのまま使用してもよい。
基で置換されたものが副生ずることがあるが、生成物か
らこれを分離することなくそのまま使用してもよい。
脂質膜構造体とは極性脂質の極性基が界面の水相側に向
かって配列した膜構造を有する粒子を意味し、その例と
してはリポソーム、水溶性ミセル及びマイクロエマルジ
、ン等があげられる。
かって配列した膜構造を有する粒子を意味し、その例と
してはリポソーム、水溶性ミセル及びマイクロエマルジ
、ン等があげられる。
次に本発明の乳糖モノ脂肪酸エステルを含有する脂質膜
構造体の製造法を前記のような脂質膜構造体の例につい
て説明するっ ａ）乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するリポソームの製
造法 レシチン、スフィンゴミエリン及びジアシルホス７アチ
ジリルエタノールアミン等のリン脂質、糖脂質並びにジ
アルキル型合成界面活性剤等の膜成分物質を用いて公知
の方法〔アニュアル、レビュウー、オプ、バイオフィジ
ックス アンド バイオエンジニアリング 主、４６７
（１９８０））に従いリポソームの水分散液を調製する
。かかるリポソームは膜安定化剤としてコレステロール
、コレスタノール等のステロール類、ジアルキルホスフ
ェート、ジアシルホスファチジン酸、ステアリルアミン
等の荷電物質及びα−トコフェロール等の酸化防止剤等
を含んでいても良い。調製したリポソームの水分散液に
乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放置、
好ましくは膜の相転移温度以上もしくは４０°Ｃ以上に
加温し次いで放冷することにより目的とする乳糖モノ脂
肪酸エステルを含有らかしめ混合し、これを公知のリポ
ソームの製造法に従って処理することによっても乳糖モ
ノ脂肪酸エステルを含有するリポソームを製造すること
ができる。
構造体の製造法を前記のような脂質膜構造体の例につい
て説明するっ ａ）乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するリポソームの製
造法 レシチン、スフィンゴミエリン及びジアシルホス７アチ
ジリルエタノールアミン等のリン脂質、糖脂質並びにジ
アルキル型合成界面活性剤等の膜成分物質を用いて公知
の方法〔アニュアル、レビュウー、オプ、バイオフィジ
ックス アンド バイオエンジニアリング 主、４６７
（１９８０））に従いリポソームの水分散液を調製する
。かかるリポソームは膜安定化剤としてコレステロール
、コレスタノール等のステロール類、ジアルキルホスフ
ェート、ジアシルホスファチジン酸、ステアリルアミン
等の荷電物質及びα−トコフェロール等の酸化防止剤等
を含んでいても良い。調製したリポソームの水分散液に
乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放置、
好ましくは膜の相転移温度以上もしくは４０°Ｃ以上に
加温し次いで放冷することにより目的とする乳糖モノ脂
肪酸エステルを含有らかしめ混合し、これを公知のリポ
ソームの製造法に従って処理することによっても乳糖モ
ノ脂肪酸エステルを含有するリポソームを製造すること
ができる。
ｂ）乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するミセルの製造法
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅ
ｅｎ ）、脂肪酸ナトリウム及びポリオキシエチレン等
のミセル形成界面活性物質をミセル形成臨界濃度以上の
濃度で水に加え。
ｅｎ ）、脂肪酸ナトリウム及びポリオキシエチレン等
のミセル形成界面活性物質をミセル形成臨界濃度以上の
濃度で水に加え。
ミセルの水分散液を調製する。４四したミセルの水分散
液に乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放
置、好ましくは４０°Ｃ以上に加温し次いで放冷するこ
とにより目的とする乳糖モノ脂肪酸エステルを含有する
ミセルを製造することができる。又、ミセル形成物質と
乳糖モノ脂肪酸エステルをあらかじめ混合し９次いで公
知のミセルの製造法に従って処理することによっても、
乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するミセルを製造するこ
とができる。
液に乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放
置、好ましくは４０°Ｃ以上に加温し次いで放冷するこ
とにより目的とする乳糖モノ脂肪酸エステルを含有する
ミセルを製造することができる。又、ミセル形成物質と
乳糖モノ脂肪酸エステルをあらかじめ混合し９次いで公
知のミセルの製造法に従って処理することによっても、
乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するミセルを製造するこ
とができる。
Ｃ）乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するマイクロエマル
ジョンの製造法 前記ｂ）に従って製造した乳糖モノ脂肪酸エステルを含
有するミセルに大豆油等の油脂を加えてミセル内を飽和
させ不可逆的な油層分離が生じない程度まで油相を増加
させることにより目的とする乳糖モノ脂肪酸エステルを
含有するマイクロエマルジョンを製造することができる
。又、公知の方法に従って調製シタマイクロエマルジョ
ンに乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放
置、好ましくは４０°Ｃ以上に加温し次いで放冷するこ
とによっても乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するマイク
ロエマルジ、ンを製造することができる。
ジョンの製造法 前記ｂ）に従って製造した乳糖モノ脂肪酸エステルを含
有するミセルに大豆油等の油脂を加えてミセル内を飽和
させ不可逆的な油層分離が生じない程度まで油相を増加
させることにより目的とする乳糖モノ脂肪酸エステルを
含有するマイクロエマルジョンを製造することができる
。又、公知の方法に従って調製シタマイクロエマルジョ
ンに乳糖モノ脂肪酸エステルの水溶液を加え一定時間放
置、好ましくは４０°Ｃ以上に加温し次いで放冷するこ
とによっても乳糖モノ脂肪酸エステルを含有するマイク
ロエマルジ、ンを製造することができる。
以上のような脂質膜構造体の製造法において全脂質成分
に対する乳糖モノ脂肪酸エステルの割合を変化させるこ
とにより生成する脂質膜構造体の種類を変化させること
ができる。例えば脂質として乳糖モノ脂肪酸エステル以
外にレシチンのみを用いた場合には、乳糖モノ脂肪酸エ
ステルの全脂質成分に対する割合を約十モル比以下にす
るとリポソームが生成し、又それ以上にするとミセル又
はマイクロエマルジョンが生成する。
に対する乳糖モノ脂肪酸エステルの割合を変化させるこ
とにより生成する脂質膜構造体の種類を変化させること
ができる。例えば脂質として乳糖モノ脂肪酸エステル以
外にレシチンのみを用いた場合には、乳糖モノ脂肪酸エ
ステルの全脂質成分に対する割合を約十モル比以下にす
るとリポソームが生成し、又それ以上にするとミセル又
はマイクロエマルジョンが生成する。
このようにして製造される本発明の脂質膜構造体が肝実
質細胞への指向性を有するには１通常その調製工程にお
いて乳糖モノ脂肪酸エステルの全脂質膜成分に対する割
合を約古モル比以上にすることが望ましい。
質細胞への指向性を有するには１通常その調製工程にお
いて乳糖モノ脂肪酸エステルの全脂質膜成分に対する割
合を約古モル比以上にすることが望ましい。
本発明の脂質膜構造体が保持しうる薬物は脂質膜構造体
の種類によって異なる。例えばリポソームが保持しうる
ちのとしては特に制限がなく水溶性薬物及び脂溶性薬物
をあげることができる。又、ミセルの場合には水１ｇ溶
性の薬物を。
の種類によって異なる。例えばリポソームが保持しうる
ちのとしては特に制限がなく水溶性薬物及び脂溶性薬物
をあげることができる。又、ミセルの場合には水１ｇ溶
性の薬物を。
更にマイクロエマルジョンの場合には脂溶性薬物を保持
可能なものとしてあげることができる。
可能なものとしてあげることができる。
本発明の脂質膜構造体において乳糖モノ脂肪で遊離する
乳糖モノ脂肪酸エステルは非常に少ないことをゲル濾過
法によって確認した。
乳糖モノ脂肪酸エステルは非常に少ないことをゲル濾過
法によって確認した。
〈発明の効果〉
本発明の脂質膜構造体は優れた肝実質細胞への指向性を
有し、かつ再現性よく大量生産することができる。又、
従来の技術において肝実質細胞への指向性を生じさせる
ことが可能な脂質膜構造体はリポソームのみであったが
１本発明においては、リポソームのみならずミセル、マ
イクロエマルジョン等にも肝実質細肪への指向性を生じ
させることができる。更に、従来技術において脂質膜構
造体に肝実質細胞への指向性を生じさせる物質、Ｊ！Ｉ
Ｊち脂質膜構造体の表面修飾物質は水に不溶であったが
２本発明において使用される乳糖モノ脂肪酸エステルは
水に可溶であり、既製の脂質膜構造体の水分散液を乳糖
モノ脂肪酸エステルの水溶液と混合し２次いでインキュ
ベートすることにより容易に乳糖モノ脂肪酸エステルを
脂質膜構造体に組込ませることができる。
有し、かつ再現性よく大量生産することができる。又、
従来の技術において肝実質細胞への指向性を生じさせる
ことが可能な脂質膜構造体はリポソームのみであったが
１本発明においては、リポソームのみならずミセル、マ
イクロエマルジョン等にも肝実質細肪への指向性を生じ
させることができる。更に、従来技術において脂質膜構
造体に肝実質細胞への指向性を生じさせる物質、Ｊ！Ｉ
Ｊち脂質膜構造体の表面修飾物質は水に不溶であったが
２本発明において使用される乳糖モノ脂肪酸エステルは
水に可溶であり、既製の脂質膜構造体の水分散液を乳糖
モノ脂肪酸エステルの水溶液と混合し２次いでインキュ
ベートすることにより容易に乳糖モノ脂肪酸エステルを
脂質膜構造体に組込ませることができる。
〈実施例〉
本発明を更に参考例、実施例及び試験例により説明する
っ 参考例１ 乳糖１８０りを水７５−に溶解させる。これに５０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを９に調整する。５０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９に保ち、か
つ水１２５りを少量づつ添加することにより適度な流動
性を保ちながら５０℃でアラキシン酸クロリド１２５９
を徐々に加え、同温で１時間攪拌する。生成する沈殿物
を濾取しメタノールより再結晶する。
っ 参考例１ 乳糖１８０りを水７５−に溶解させる。これに５０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを９に調整する。５０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９に保ち、か
つ水１２５りを少量づつ添加することにより適度な流動
性を保ちながら５０℃でアラキシン酸クロリド１２５９
を徐々に加え、同温で１時間攪拌する。生成する沈殿物
を濾取しメタノールより再結晶する。
得られた結晶を乳糖モノアラキシン酸エステルとして使
用する。
用する。
参考例２
乳糖及びステアリン酸り四リドを用いて参考例１と同様
に処理し生成物を得る。これを乳糖モノステアリン酸エ
ステルとして使用する。
に処理し生成物を得る。これを乳糖モノステアリン酸エ
ステルとして使用する。
実施例１
ｎｔＲレシチン７２μｍｏｌ 、コレステロール２４
μｍ０１．ホスファチジン酸８μｍ０１．乳糖モノアラ
キシン酸エステル４μｍｏｌ、 ３Ｈ−ジパルミトイル
ホスファチジルフリン１５μＣｉ ヲクロロホルムとメ
タノールの混液に溶かす。これを試験管に加え、窒素ガ
ス気流中で溶媒を留去し”Ｃ−トラネキサム酸１１５μ
Ｇｉ を含有するリン酸緩衝化生理食塩水２ｄを加えて
振とうしリポソームの懸濁液を調製する。これを４０−
４５°Ｃに加温し１次いで０．４μｍの孔径を有するポ
リカーボネイト製メンブランフィルタ−を通過さ１５分
、３回）シ、リポソームに保持されなかった１４Ｃ−ト
ラネキサム酸を除去し、リン酸緩衝化生理食塩水を加え
全量１．６艷のリポソームの懸濁液を得る。得られた懸
濁液は０．５−あたり２．３μＣ１の頬−ジパルミトイ
ルホス７アチジルコリン及び１．８μＣ１の１４０−
）ラネキサム酸をリポソームに保持していた。
μｍ０１．ホスファチジン酸８μｍ０１．乳糖モノアラ
キシン酸エステル４μｍｏｌ、 ３Ｈ−ジパルミトイル
ホスファチジルフリン１５μＣｉ ヲクロロホルムとメ
タノールの混液に溶かす。これを試験管に加え、窒素ガ
ス気流中で溶媒を留去し”Ｃ−トラネキサム酸１１５μ
Ｇｉ を含有するリン酸緩衝化生理食塩水２ｄを加えて
振とうしリポソームの懸濁液を調製する。これを４０−
４５°Ｃに加温し１次いで０．４μｍの孔径を有するポ
リカーボネイト製メンブランフィルタ−を通過さ１５分
、３回）シ、リポソームに保持されなかった１４Ｃ−ト
ラネキサム酸を除去し、リン酸緩衝化生理食塩水を加え
全量１．６艷のリポソームの懸濁液を得る。得られた懸
濁液は０．５−あたり２．３μＣ１の頬−ジパルミトイ
ルホス７アチジルコリン及び１．８μＣ１の１４０−
）ラネキサム酸をリポソームに保持していた。
実施例２
乳糖モノアラキシン酸エステルを８μｍｏｌ用いう一４
１≧、よ、□ヶ、２□、わ、全量１、８ ＷＬｔのリポ
ソームの懸濁液を得る。得られた懸濁液は０．５−あた
り２．３μＣ１の鮒〜ジパルミトイルホス７丁チジルコ
リン及び１．８μＣｉの＋４ｃｉ −）ラネキサム酸を
リポソームに保持していた。
１≧、よ、□ヶ、２□、わ、全量１、８ ＷＬｔのリポ
ソームの懸濁液を得る。得られた懸濁液は０．５−あた
り２．３μＣ１の鮒〜ジパルミトイルホス７丁チジルコ
リン及び１．８μＣｉの＋４ｃｉ −）ラネキサム酸を
リポソームに保持していた。
実施例δ
乳糖モノアラキシン酸エステルを１６μｍｏｌ用いる以
外は実施例１と同様に処理し、全量１．８−のリポソー
ムの懸濁液を得る。得られた懸濁液は０．５−あたり２
．３μＣ１のジパルミトイルホス７アチジルコリン及び
１．６μＣ１のトラネキサム酸をリポソームに保持して
いた。
外は実施例１と同様に処理し、全量１．８−のリポソー
ムの懸濁液を得る。得られた懸濁液は０．５−あたり２
．３μＣ１のジパルミトイルホス７アチジルコリン及び
１．６μＣ１のトラネキサム酸をリポソームに保持して
いた。
実施例４
卵黄レシチン２１．６■、コレステロール３．５■、ホ
スファチジン酸２．０■及び乳糖モノステアリン酸エス
テル３．６１１ｇをクロロホルムとメタノールの混液に
とかし、これを試験管に加える。
スファチジン酸２．０■及び乳糖モノステアリン酸エス
テル３．６１１ｇをクロロホルムとメタノールの混液に
とかし、これを試験管に加える。
窒素ガス気流中で溶媒を留去し、リン酸緩衝化生理食塩
水０．７５ｄを加えて振とうする。これを４０〜４５℃
に加温し１次いで０．４μｍの孔径を有するポリカーボ
ネート製メンブランフィルタ−を通過させ１粒径０．４
μ篇以下のリポソームの懸濁液を調製する。
水０．７５ｄを加えて振とうする。これを４０〜４５℃
に加温し１次いで０．４μｍの孔径を有するポリカーボ
ネート製メンブランフィルタ−を通過させ１粒径０．４
μ篇以下のリポソームの懸濁液を調製する。
試験例１
（１） 卵黄レシチン２１．６”９．コレステロール
３．５１１１９．ホスファチジン酸２．０■及びリン酸
緩衝化生理食塩水０．７５−を用いて実施例４と同様に
処理し、リポソームの懸濁液を得る。これをゲル濾過ク
ロマトグラフィー〔カラム：５ａｐ−ｈａｒｏｓｅ Ｃ
Ｌ−４Ｂ、 ２．２Ｃ１１φｘ４２ｃｍ、溶出液ニリン
酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７，４）、 ７ツクシ。
３．５１１１９．ホスファチジン酸２．０■及びリン酸
緩衝化生理食塩水０．７５−を用いて実施例４と同様に
処理し、リポソームの懸濁液を得る。これをゲル濾過ク
ロマトグラフィー〔カラム：５ａｐ−ｈａｒｏｓｅ Ｃ
Ｌ−４Ｂ、 ２．２Ｃ１１φｘ４２ｃｍ、溶出液ニリン
酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７，４）、 ７ツクシ。
ンサイズ：４−〕に付す。結果を表１に示すつ表１
（２）乳糖モノアラキシン酸エステル５．１ｍ９をリン
酸緩衝化生理食塩水１．５艷に加え、これを（１）と同
様の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を
表２に示す。
酸緩衝化生理食塩水１．５艷に加え、これを（１）と同
様の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を
表２に示す。
表２
（３） 卵黄レシチン２１．６＋１９．コレステロー
ル３．５％９．ホスファチジン酸２．０■及び乳糖モノ
アラキシン酸エステル３．８１１９及びリン酸緩衝化生
理食塩水Ｑ、７５賃／を用いて実施例４と同様に処理し
、リポソームの懸濁液を得る。これを（１）と同様の条
件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を表３に
示す。
ル３．５％９．ホスファチジン酸２．０■及び乳糖モノ
アラキシン酸エステル３．８１１９及びリン酸緩衝化生
理食塩水Ｑ、７５賃／を用いて実施例４と同様に処理し
、リポソームの懸濁液を得る。これを（１）と同様の条
件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を表３に
示す。
表８
（４）（１）で得られたリポソームの懸濁液に乳糖モノ
アラキシン酸エステル３．８■及びリン酸緩衝化生理食
塩水１．５−よりなる水溶液を加え。
アラキシン酸エステル３．８■及びリン酸緩衝化生理食
塩水１．５−よりなる水溶液を加え。
４０°Ｃで１日インキュベートする。これを（すと同様
の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を表
４に示す。
の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。結果を表
４に示す。
表４
以上のような表１．２．３及び４を検討するーク及び乳
糖モノアラキシン酸エステルのピークが見られ、乳糖モ
ノアラキシン酸エステルはリポソームの膜中に組込まれ
ていることが確認された。
糖モノアラキシン酸エステルのピークが見られ、乳糖モ
ノアラキシン酸エステルはリポソームの膜中に組込まれ
ていることが確認された。
試験例２
モ
（１）乳糖ｉノステアリン酸エステル４．１３ｍｇをリ
ン酸緩衝化生理食塩水１．５−に加え、試験例１の（１
）と同様の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。
ン酸緩衝化生理食塩水１．５−に加え、試験例１の（１
）と同様の条件でゲル濾過クロマトグラフィーに付す。
結果を表５に示す。
（２） 実施例４で得られたりコソームの懸濁液を試
験例１の（１）と同様の条件でゲル濾過クロマトグラフ
ィーに付す。結果を表６に示す。
験例１の（１）と同様の条件でゲル濾過クロマトグラフ
ィーに付す。結果を表６に示す。
表６
以上の表５及び表６を検討すると１表６にお音曲
一ム→→にレシチン及び乳糖モノステアリン酸エステル
のピークが見られることより乳糖モノステアリン酸エス
テルはリポソームの膜中に組込まれていることが確認さ
れた。
のピークが見られることより乳糖モノステアリン酸エス
テルはリポソームの膜中に組込まれていることが確認さ
れた。
試験例８
実施例１．２及び３で得られたリポソームの懸濁液並び
に対照として乳糖モノアラキシン酸エステルを用いずに
実施例１と同様にして得たリポソームの懸濁液僚量１．
５ｄ）をそれぞれＳＤ系雌雄性ラット体重１４０〜１５
０ｇ）の後肢静脈内に体重１００９あたり０．５ｄ注入
する。
に対照として乳糖モノアラキシン酸エステルを用いずに
実施例１と同様にして得たリポソームの懸濁液僚量１．
５ｄ）をそれぞれＳＤ系雌雄性ラット体重１４０〜１５
０ｇ）の後肢静脈内に体重１００９あたり０．５ｄ注入
する。
３０分後頚動脈放血して開腹し、肝、肺、腎及び牌臓を
摘出する。これらの祠器の一部又は全部をとり、リン酸
緩衝化生理食塩水中でホモジェナイズする。次いで液体
シンチレーション法により放射活性を測定し、投与量に
対する各臓器からの回収率（％）を求める。又血清中の
放射活全血液の５０％とみっちり計算する。結果を表７
に示す。
摘出する。これらの祠器の一部又は全部をとり、リン酸
緩衝化生理食塩水中でホモジェナイズする。次いで液体
シンチレーション法により放射活性を測定し、投与量に
対する各臓器からの回収率（％）を求める。又血清中の
放射活全血液の５０％とみっちり計算する。結果を表７
に示す。
尚、上記の対照のリポソームの懸濁液は０．５サム酸を
リポソームに保持していた。
リポソームに保持していた。
表７
各数値は平均値を示す。 （Ｗ−２）表７より
明らかなように、乳糖モノアラキシン酸エステルを含有
するリポソームの肺、腎及び牌臓に対する分布は対照に
比べ非常に少なく又、乳糖モノアラキシン酸エステルの
含有量を増加させることにより肝臓への指向性が増大す
ることが確認されたつ 試験例４ 実施例２で得られたリポソームの懸濁液並びに対照とし
て乳糖モノアラキシン酸エステルを用いずに実施例１と
同様にして調製したリポソームの懸濁液をそれぞれＳＤ
系雌雄性ラット体重１４０〜１５０り）の後肢静脈内に
体重１００ｇあたり０．５４注入する。３０分後ネンブ
タールを腹腔内に投与し開腹する。次にＢｅｒｒｙ −
Ｆｒ１ｅｎｄ及び３ｅａｇｌｅｎ の潅流法に従い肝臓
を前層流用緩衝液、コラゲナーゼ溶液及び細胞洗浄用ハ
ンクス液にて潅流し、遊離肝細胞懸濁 Ｉ
液を調製する。これを冷却後遠心分離し肝実質細胞画分
を得る。
明らかなように、乳糖モノアラキシン酸エステルを含有
するリポソームの肺、腎及び牌臓に対する分布は対照に
比べ非常に少なく又、乳糖モノアラキシン酸エステルの
含有量を増加させることにより肝臓への指向性が増大す
ることが確認されたつ 試験例４ 実施例２で得られたリポソームの懸濁液並びに対照とし
て乳糖モノアラキシン酸エステルを用いずに実施例１と
同様にして調製したリポソームの懸濁液をそれぞれＳＤ
系雌雄性ラット体重１４０〜１５０り）の後肢静脈内に
体重１００ｇあたり０．５４注入する。３０分後ネンブ
タールを腹腔内に投与し開腹する。次にＢｅｒｒｙ −
Ｆｒ１ｅｎｄ及び３ｅａｇｌｅｎ の潅流法に従い肝臓
を前層流用緩衝液、コラゲナーゼ溶液及び細胞洗浄用ハ
ンクス液にて潅流し、遊離肝細胞懸濁 Ｉ
液を調製する。これを冷却後遠心分離し肝実質細胞画分
を得る。
実施例２で得られたリポソームの懸濁液の場合には、懸
濁液中の桐及び’Ｇの各放射活性について８５％以上が
肝実質細胞画分に回収された。しかし、対照の場合には
肝実質細胞画分に回収された３Ｈ及び１４Ｃの各放射活
性は約１０％であった。
濁液中の桐及び’Ｇの各放射活性について８５％以上が
肝実質細胞画分に回収された。しかし、対照の場合には
肝実質細胞画分に回収された３Ｈ及び１４Ｃの各放射活
性は約１０％であった。
以上のことから本発明の脂質膜構造体は優れた肝実質細
胞への指向性を有することが確認された。
胞への指向性を有することが確認された。
Claims (1)
- 乳糖モノ脂肪酸エステルを含有する脂質膜構造体
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59233742A JPS61112021A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | 脂質膜構造体 |
| EP85114141A EP0180980B1 (en) | 1984-11-06 | 1985-11-06 | Lipid membrane structures |
| DE8585114141T DE3582114D1 (de) | 1984-11-06 | 1985-11-06 | Lipidmembranstrukturen. |
| US07/222,309 US4960595A (en) | 1984-11-06 | 1987-11-16 | Lipid membrane structures |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59233742A JPS61112021A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | 脂質膜構造体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112021A true JPS61112021A (ja) | 1986-05-30 |
| JPH055811B2 JPH055811B2 (ja) | 1993-01-25 |
Family
ID=16959863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59233742A Granted JPS61112021A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | 脂質膜構造体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960595A (ja) |
| EP (1) | EP0180980B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61112021A (ja) |
| DE (1) | DE3582114D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01500747A (ja) * | 1983-01-06 | 1989-03-16 | テクノロジイ・アンリミテッド・インコーポレーテッド | 肝細胞指向小胞体の供給システム |
| JP2007261984A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 脂肪酸エステルを有するリポソ−ムおよびその製剤 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410238A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Glycolipid-aehnliche substanzen in liposomenform |
| US4861597A (en) * | 1986-05-20 | 1989-08-29 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Novel functionallized liposomes and a process for production thereof |
| PH26549A (en) * | 1987-04-03 | 1992-08-19 | Meito Sangyo Kk | Mannobiose derivatives |
| US5026558A (en) * | 1989-01-31 | 1991-06-25 | University Of Southern California | Targeting drugs to hepatocytes in the liver |
| DE69025968T2 (de) * | 1989-02-06 | 1996-11-21 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Immunoassay-Verfahren und Flüssigreagenzien dafür |
| FR2648462B1 (fr) * | 1989-06-15 | 1994-01-28 | Oreal | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
| FR2668930B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1995-02-17 | Oreal | Composition cosmetique, pharmaceutique ou alimentaire comportant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques. |
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| JPS59106423A (ja) * | 1982-12-08 | 1984-06-20 | Hiroshi Kiwada | リポソ−ム |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE1080265B (de) * | 1958-09-30 | 1960-04-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittel-zubereitungen mit protrahierter Wirkung aus Wirkstoffen und Schutzstoffen |
| US4323561A (en) * | 1977-09-06 | 1982-04-06 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Process of enhancing immmunogenic response in mammals by the administration of synthetic glycolipid adjuvants |
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| US4485045A (en) * | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
| US4416872A (en) * | 1982-03-17 | 1983-11-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Treatment of malaria with liposomes containing 8-aminoquinoline derivatives and glycoconjugates |
| JPS58201711A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Eisai Co Ltd | ユビデカレノン含有リポソ−ム被覆体 |
| WO1983004412A1 (en) * | 1982-06-11 | 1983-12-22 | National Research Development Corporation | Amphipathic compounds |
| GB2134869A (en) * | 1983-02-15 | 1984-08-22 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
-
1984
- 1984-11-06 JP JP59233742A patent/JPS61112021A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-06 EP EP85114141A patent/EP0180980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-06 DE DE8585114141T patent/DE3582114D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-16 US US07/222,309 patent/US4960595A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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| JPS5849311A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Eisai Co Ltd | 安全なるリポソ−ムの製造法 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0180980A2 (en) | 1986-05-14 |
| EP0180980B1 (en) | 1991-03-13 |
| JPH055811B2 (ja) | 1993-01-25 |
| EP0180980A3 (en) | 1987-06-03 |
| DE3582114D1 (de) | 1991-04-18 |
| US4960595A (en) | 1990-10-02 |
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