JP2007261984A - 脂肪酸エステルを有するリポソ−ムおよびその製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のリポソームは脂肪酸エステルをリポソーム膜の必須構成成分とすることで、膜安定性を向上させ、リポソーム膜内の水相に封入した水溶性非電解質を高い内包率で維持できる。さらに脂質膜表面の脂肪酸エステル残基と、リポソーム水相中の水溶性非電解質との間に生じる化学的相互作用を通じて、水溶性非電解質をリポソ−ムの膜表面に付着、吸着もしくは結合させ、該水溶性非電解質を効率よくリポソーム内に封入して、かつ、高い内包率を示す。
【選択図】なし
Description
前記リポソームを含むリポソーム含有製剤も本発明に含まれる。
[発明の具体的説明]
本発明のリポソームは、脂質膜に脂肪酸エステルを含有するリポソームである。好ましくは前記脂質膜の構成成分として、脂肪酸エステルがリン脂質およびステロール類などとともに含まれ、その脂肪酸エステルの少なくとも一部は該脂質膜の表面に存在することを特徴としているリポソームである。
脂肪酸エステル
本発明のリポソーム膜に構成成分の一つとして含有される脂肪酸エステル(R−CO−O−R')は、特に限定されないが、好ましい脂肪酸エステルとして以下のものが例示さ
れる。
数が5) 、カプロン酸 (炭素数が6) 、エナント酸 (炭素数が7) 、カプリル酸 (炭素数が8) 、ペラルゴン酸 (炭素数が9)、 カプリン酸 (炭素数が10) 、ラウリン酸 (炭素数が12) 、ミリスチン酸 (炭素数が14) 、ペンタデシル酸 (炭素数が15) 、パルミチン酸 (炭素数が16) 、マルガリン酸 (炭素数が17) 、ステアリン酸 (炭素数が18) 、アラキジン酸 (炭素数が20) 、ベヘン酸 (炭素数が22) 、リグノセリン酸 (炭素数が24)などが挙げられる。
ル基もしくはアルケニル基であり、アルキル基(特にメチル基またはエチル基)が好ましい。このアルキル基は、さらにハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホン酸基、ピリジル基などによって置換されていてもよい。R'が親水基により置換された脂肪酸エステル(
R−CO−O−R')は両親媒性であり、内包される薬剤物質と特異的な相互作用を生じ
得るために好ましい。
合わせであるが、好ましい脂肪酸エステルとして、パルミチン酸メチルエステル、アラキジン酸メチルエステル、リグノセリン酸メチルエステルなどが例示される。さらに糖エステルである脂肪酸ショ糖エステルや脂肪酸ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン基を有するポリオキシエチレン・脂肪酸エステルなども使用できる。
リポソームにおける脂肪酸エステルの含有量は、全脂質量に対し0.1〜50質量%、好ま
しくは全脂質量に対し1〜10質量%の割合で含有することが望ましい。ここでいう全脂質
量とは、脂質膜を構成するリン脂質類、ステロール類、脂肪酸エステル類、その他の添加した脂質類すべてを対象とした総和の質量である。
リポソーム膜成分物質
本発明のリポソーム膜は、上記脂肪酸エステルの他に、リポソーム膜成分物質として、リン脂質、ステロール類、グリコール類のうち、少なくとも2種を含有する。さらに必要に応じて糖脂質、カチオン性脂質、ポリエチレングリコール基を有する脂質(例えばPEG-リン脂質)、脂肪族アミンなどを含めてもよい。
により得られるホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストリルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、
ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、ジパルミトイルホスフチジン酸(DPPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)などが挙げられる。
スペルミン(DOGS)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、N−[1−(2、3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N、N、N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、2、3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミン−カルボキサミド)
エチル]−N、N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA
)およびN−[1−(2、3−ジミリスチルオキシ)プロピル]−N、N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウムブロミド(DMRIE)、さらにジパルミトイルホ
スファチジン酸(DPPA)とヒドロキシエチレンジアミンとのエステル、またはジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)とヒドロキシエチレンジアミンとのエステルなども挙げられる。
モル比が100/60〜100/90、好ましくは100/70〜100/85である。このモル比は、PEG-リ
ン脂質を除くリン脂質量を基準としている。モル比が100/60未満であると混合脂質の分散性を向上させるステロール類による安定化が充分に発揮されない。
ミンなどの脂肪族アミンを添加してもよい。例えばリポソームの荷電の調整に使用される。具体的にはステアリルアミン、オクチルアミン、オレイルアミン、リノレイルアミンなどが挙げられる。その添加量は脂質全質量に対して0.01〜0.5質量%、好ましくは0.05〜0.1質量%である。
を主体とする化学的結合による)を行い、脂質膜構造の維持と安定化に寄与するであろう。その結果、リポソームに封入された薬剤物質の内包率向上につながることとなる。
薬剤物質
本発明は脂肪酸エステルをリポソーム膜構成の必須成分として加えることで、膜構造の安定化を図り、脂質膜内の水相に薬剤物質を高い内包率で内包している。内包させる薬剤物質としては特に制限なく使用されるが、特に水溶性非電解質物質が望ましい。以下、その具体例を挙げるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
−トリヨードフェニル)−N−ヒドロキシアセチル−アミノ)−プロパンなどが挙げられる。
生体内物質:インターフェロン、エリスロポエチン、インターロイキン、ポルフィリンなど;
他に、水溶性ビタミン、アスコルビン酸ジパルミタート、ヘスペリジン、ルチン、ナリンギン、ジゴキシンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
リポソ−ムの製造方法
リポソームを作製する方法として、これまで種々の方法が提案されている。作製方法が異なると、最終的にでき上がったリポソームの形態および特性も著しく異なることが多い(特開平6-80560号公報)。そのため所望するリポソームの形態、特性に応じて製造方法
が選択される。一般にリポソームの調製は、まずリン脂質、ステロールといった脂質膜成分を、ほとんど例外なく有機溶媒(例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、ジオキサン、THFなど)とともに容器中で混合、溶解する
ことから始まる。
人体に無害であり、高純度流体が安価で容易に入手できるなどの理由により魅力ある製造方法であると言える。しかしながら、有機溶媒を使用しないとする従来の超臨界二酸化炭素法でも、脂質類を超臨界二酸化炭素に効率よく分散させるためにエタノールなどの使用が推奨されていた(非特許文献1参照)。
(i)圧力容器内で32〜65℃の下、リポソーム膜構成成分と超臨界二酸化炭素とを混合し
て懸濁液を得る第1工程、
(ii)次いで、該懸濁液に薬剤物質の溶液もしくは懸濁液を添加して混合する第2工程
あるいは次の順序でもよい。
(i)リポソーム膜構成成分と薬剤物質の溶液もしくは懸濁液とを混合することにより得
られた懸濁液を収容している圧力容器内に、液化二酸化炭素を供給する第1工程、
(ii)次いで、前記の懸濁液と液化二酸化炭素とを混合させながら、該圧力容器内を32〜65℃の下、加圧して液化二酸化炭素を超臨界二酸化炭素とする第2工程
さらに次の第3工程および第4工程が続く。
(iii)その後圧力容器内を減圧して二酸化炭素を排出し、薬剤物質および製剤助剤を内
部に含有するリポソームの水性分散液を作製する第3工程、
(iv)前記の第3工程の後で、0.1〜1μmの孔径を有するろ過膜を装着した静圧式押出し装置で、50〜90℃、0.01〜0.8MPaの圧力下で、該薬剤物質が内包されたリポソームの水性分散液をろ過して、平均粒径が0.05〜0.8μmのリポソームに整粒する第4工程。
使用するのがよい。
ものから小さいものへと順次小さくしていくことが好ましく、最終的には0.05〜0.4μm
、好ましくは0.1〜0.4μm、さらに好ましくは0.15〜0.2μmの範囲まで孔径を小さくし
ていくことが望ましい。
リポソーム含有製剤
本発明のリポソーム含有製剤における好ましい態様は、リポソームの脂質膜内部の水相およびリポソームを懸濁する水性媒体(水をベースとする溶媒)中に、1種類以上の生理的に許容され得る製剤助剤を含有している。
トリウム)が好ましい。
を有する緩衝液である。アミン系緩衝液はこのような要求を満たす性質を有しており、好ましくはトロメタモールである。このタイプの緩衝液は、オートクレーブ温度で低いpHを有し、このことがオートクレーブ中のリポソームの安定性を増し、他方、室温では生理的に許容されるpHに戻る。したがって、注射用無菌製剤を製造するために、リポソーム調製物をオートクレーブ滅菌できることは極めて便利であり、貯蔵安定性なども確保できる。本発明のリポソームおよびその製剤は、好ましくは滅菌した形態として上市される。その場合、滅菌ろ過、オートクレーブ滅菌、または加熱滅菌により無菌製剤を得る。
本発明を以下の実施例によって、より具体的に説明する。しかし、実施例は、実例を挙げて説明しようとするものであり、本発明の範囲を何ら限定しようとする意図のものではない。
溶かしたリグノセリン酸メチルエステルへ、予め温めておいた(50℃)オムニパーク240
(コニカミノルタエムジー株式会社製造影剤:イオヘキソールを517.7mg/ml含有)6.5gを加えて混合した。この混合物に、脂質としてジパルミトイルフォスファチジルコリン(DPPC)500mgとジパルミトイルフォスファチジルセリン(DPPS)50mgを加え、これを50℃に
設定した恒温槽に入れ、ホモジナイザーを差し込んで毎分16000回転により撹拌した。脂
質が混合された後に60分間放置し、生成したリポソ−ム製剤の内包率を測定した。その結果を表1に示す。
[比較例1]
添加剤としてリグノセリン酸エステルを加えないリポソームを、実施例1と同様にして作製し、リポソーム含有造影剤を得た。
オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を60℃に加熱し、次いで液体二酸化炭素13g
を加えた。撹拌を行いながら、50kg/cm2であったオートクレーブ内の圧力を、オートクレーブ内の体積を減ずることにより、120kg/cm2にまで上げて、二酸化炭素を超臨界状態に
し、撹拌しながら脂質類を分散・溶解させた。撹拌しながら、さらに造影剤溶液として、オムニパーク240(コニカミノルタエムジー株式会社製造影剤:イオヘキソール517.7mg/mlを含有)、13gを定量ポンプで連続的に注入した。注入終了後、系内を減圧して二酸化
炭素を排出し、造影剤溶液を含有するリポソームの分散液を得た。この試料を60℃まで加熱し、アドバンテック社製のセルロース系フィルター、1.0μmで加圧濾過した。続いて、同様に60℃まで加熱し、アドバンテック社製のセルロース系フィルター、0.45μmで加圧
濾過してリポソーム含有造影剤を得た。この試料を60分間放置し、内包率を測定した。その結果を表2に示す。
得られた試料を20mLの小瓶に入れ、蓋をして、蓋の周囲をシールテープで密閉した。そのサンプルを23℃、湿度55%の雰囲気で、60分間暗所保管した。その後、その試料を等張の食塩水で透析し、透析終了後にエタノールを添加してリポソームを破壊して、吸光度の測定によりリポソーム内のヨウド化合物量を求めた。試料中の全ヨウド化合物量に対する比率を内包率(質量%)として表した。
<平均粒径の評価>
粒径は、水溶性薬剤を内包するリポソームを含む分散液を、動的光散乱粒径測定器(シスメックス社、Malvern HPPS)を用いて、25℃の条件下で測定した。
Claims (7)
- 脂質膜に脂肪酸エステルを含有するリポソーム。
- 前記脂質膜の構成成分として、リン脂質およびステロール類などとともに脂肪酸エステルが含まれ、その脂肪酸エステルの少なくとも一部は該脂質膜の表面に存在することを特徴とする、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記脂質膜内に薬剤物質が内包されていることを特徴とする、請求項1または2に記載のリポソーム。
- 前記脂質膜表面に存在する脂肪酸エステルと前記薬剤物質との間に化学的相互作用があることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のリポソーム。
- 超臨界二酸化炭素法により作製され、実質的に有機溶媒を含まないことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のリポソーム。
- 前記薬剤物質が水溶性非電解質である、請求項1〜5のいずれかに記載のリポソーム。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のリポソームを含むリポソーム含有製剤。
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