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PROCEDE POUR AMELIORER L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE DE CORTICOSTEROIDES LIPOSOLUBLES ET COMPOSITION POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDE.
La présente invention concerne un procéda pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéroTdes et une composition pour la mise en oeuvre de ce procédé.
Les corticostéroïdes sont des dérivés hormonaux extraits du cortex des capsules surrénales ou obtenus par synthèse, qui comportent un noyau de cyclopentanophénanthrène. Ce sont des agents antiinflammatoires utilisés notamment dans le traitement de certaines maladies de la peau, telles que eczéma de contact ou dermatite atopique. Dans ce cas, les corticostéroïdes sont généralement utilisés sous forme de pommade en mélange avec des corps gras, et sont appliqués par voie topique à des doses assez importantes produisant fréquemment des effets secondaires indésirables, tels que des atrophies cutanées et des dépigmentations.
On cherche donc, pour éviter les effets secondaires indésirables, à utiliser pour un traitement thérapeutique donné, des quantités de corticostéroïdes aussi faibles que possible. Une des voies pour obtenir ce résultat consiste à améliorer l'efficacité thérapeutique d'un corticostéroïde de façon qu'elle soit aussi élevée que possible pour une dose déterminée. Toute amélioration de cette efficacité thérapeutique est très importante, car elle permet de prolonger les traitements et augmente donc les chances de guérison de la maladie traitée.
Il est, par ailleurs, connu que certains lipides sont susceptibles de former, par dispersion
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dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un f ou plusieurs feuillets lamellaires de lipides, disposés approximativement de façon concentrique et
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encapsulant une phase aqueuse. Dans le cas où les vésicules sont préparées à partir de lipides amphiphiles non-ioniques, on obtient des vésicules nonioniques ; dans le cas où on utilise des lipides amphiphiles ioniques, on obtient des liposomes. Les vésicules non-ioniques, ainsi qu'un procédé pour les préparer sont décrits, par exemple, dans le brevet FR-A-2 315 991.
De façon connue, les vésicules encapsulent une phase aqueuse E et sont dispersées dans une phase aqueuse D, les phases aqueuses E et D pouvant contenir des additifs identiques ou différents.
On a déjà proposé d'introduire des corticostéroïdes hydrosolubles, en particulier l'hydrocortisone, dans la phase aqueuse encapsulée E de vésicules lipidiques, que ce soit dans les liposomes (demande internationale 87/07502) ou dans des vésicules non-ioniques (FR-A-2 315 991). Mais les corticostéroldes hydrosolubles, n'étant que faiblement solubles dans l'eau, les quantités de corticostérofdes encapsulables dans les vésicules lipidiques sont limitées et il est difficile d'obtenir un produit ayant une efficacité thérapeutique suffisante.
Il est connu de mettre en solution dans une phase lipidique les corticostéroïdes liposolubles et de préparer une pommade par émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Ces pommades sont couramment utilisées par voie topique mais ne donnent pas des résultats très satisfaisants pour les traitements nécessitant des doses élevées de corticostéroldes, notamment, là encore, en raison des faibles solubilités des produits actifs.
On a également proposé d'introduire les corticostéroldes dans les ; feuillets lipidiques de liposomes et il est connu que le produit obtenu a une efficacité thérapeutique nettement accrue par rapport à une pommade où les mêmes corticcstéroldes sont
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contenus dans un lipide en émulsion. La structure en feuillets des vésicules de lipide (s) ionique (s) con- tenant un corticostéroïde liposoluble améliore donc l'efficacité thérapeutique des corticostéroldes.
Selon la présente invention, on a trouvé que, de façon surprenante, l'efficacité thérapeutique des corticostéroïdes est encore notablement améliorée lorsqu'on introduit lesdits corticostéroïdes dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles non- ioniques au------------------------------------------ lieu de les introduire dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles ioniques, c'est-à-dire de lipo- somes. t 1 faut noter qu'il n'était aucunement prévisible qu'un changement dans la nature ionique des lipides utilisés pour la préparation des vésicules aurait une influence sur l'efficacité thérapeutique des corticostéroïdes liposolubles.
L'introduction de corticostéroïdes liposolubles dans les feuillets de vésicules non-ioniques permet donc d'obtenir une com- position pharmaceutique, dont l'efficacité thérapeutique est améliorée.
La présente invention a donc pour objet un procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéroïde (s) liposoluble (s), selon lequel on introduit te (s) corticostérolde (s) dans une phase lipidique amphiphile susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet (s) lamellaire (s) et on forme les- dites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme lipide (s) amphiphile (s), un (ou des) lipide (s) non-ionique (s).
Le (s) corticostérolde (s) liposoluble (s) est (sont), de préférence, choisi (s) dans le groupe formé r par les mono-ou di-esters c ; n 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de produisons-, de
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prednisolone ou de 6-méthyl prednisolone.
Le (s) corticostéroïde (s) est (sont) plus particulièrement choisi (s) parmi : - le 21-acétate. 17-propionate d'hydrocortisone -le17-butyrated'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone - le 2t-acétate de prednisone
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- le 21-acétate de prednisolone -le 21-acétate de 6-méthylprednisolone Les lipides amphiphiles non-ioniques consti- tuant les feuillets des vésicules ont, de préférence, pour formule :
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formule dans laquelle :
est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6 ;
R représente un radical R1 ou R2CO, où R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C11-C17 ;
R'représente un radical R1 tel que ci-dessus défini.
De façon connue, on peut associer aux lipides amphiphiles non-ioniques divers additifs en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficiel le des vésicules. Ces additifs sont, de façon con-
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nue, des alcools et des diols à longue chaîne ; des stérols, plus particulièrement le cholestérol et le bêta-sitostérol ; des amines à longue chaîne et leurs
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dérivés ammonium quaternaires, par exemple le bromure de dodécyldiméthylammonium ou des bishydroxyalkylamines ; des amines grasses polyoxyéthylénées ou leurs sels ; des esters d'aminoalcools à longue chaîne ainsi que leurs sels et dérivés ammonium quaternaires ; des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium ; et des dérivés ioniques des stérols, tels que les phosphate et sulfate de cholestérol.
Dans le cadre de la présente invention, les esters phosphoriauhs d'alcool gras, par exemple le dicétyl-ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants, sont particulièrement appropriés ; ces esters phosphoriques peuvent avan-
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tageusement être également associés à du cholestérol.
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Les additifs associés représentent moins de 10 % en poids des lipides amphiphiles non-ioniques.
Le (ou les) corticostéroldes (s) introduit (s) dans la phase lipidique lamellaire des vésicules représentent) de 0, 5 % à 2, 5 % en poids des lipides totaux, constituant les feuillets des vésicules, c'est-à-dire des lipides non-ioniques plus, éventuellement, les additifs associés.
Les vésicules ont, de préférence un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5 000 nm et mieux encore entre 10 et 1 000 nm.
La présente invention a également comme objet, à titre de produit nouveau, une composition pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention constituée par des vésicules de lipide (s) amphiphile (s) non-ionique (s) dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D, les vésicules ayant un diamètre moyen compris entre 10 et 5 000 nm, de préférence entre 10 et 1 000 nm, le (les) corticostéroïde (s) contenues) dpns la phase lipidique lamellaire étant choisi (s) dans le groupe formé par :
- le 2j-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone
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- le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone
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- le 21-acétate de prednisone - le 21-acétate de prednisolone - le 21-acétate de 6-méthylprednisolone et représentant 0,5 à 2, 5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules.
Les lipides utilises sont, de préférence, choisis parmi ceux ayant pour formule :
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formule dans laquelle : est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6 ;
R représente un radical R1 ou R2CO, où R1 est un
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radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C-C ; R'représente un radical R1 tel que ci-dessus défini.
1 Le lipjde amphiphile non-ionique est, de préférence, associé à un ester phosphorique d'alcool gras, cet ester étant, de préférence, ! e dicétyl-ou le dimyristylphosphate ou leurs sels et, en particu- lier, les sels de sodium. L'ester phosphorique d'alcool gras est, de préférence, associé à du cholestérol.
Selon la présente invention, la phase aqueuse D, dans laquelle sont dispersées les vésicules
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peut être gélifiée. Les vésicules peuvent être également dispersées dans une phase aqueuse sous forme d'une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase continue aqueuse, gélifiée ou non.
Pour obtenir un gel, on ajoute à la phase aqueuse de dispersion un gélifiant. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose des dérivés d'algues ou encore des gommes naturelles. On préfère utiliser, à titre de gélifiant, l'hydroxyéthylcellulose ou un acidp polycarboxyvinylique tel que, par exemple, le "CARBOPOL 940" vendu par la Société"GOODRICH".
Le gélifiant peut être introduit en quantités comprises entre 0, 1 et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Il est connu par les brevets FR-A-2 485 921 et 2 490 504 que les vésicules de lipide (s) amphiphile (s) non-ionique (s) stabilisent des dispersions, en phase aqueuse de liquides non-miscibles à l'eau, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un agent émulsifiant. On utilise cette propriété. en ajoutant un liquide non-miscible à la phase aqueuse de dispersion D.
Le liquide non-miscible à l'eau est, de préférence, une huile. L'huile utilisée est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides
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gras et d'alcools ramifiés de formule R4---COORS'dans 4 3 laquelle R4 représente un reste d'un acide gras supérieur en Co-C-et R-représente une chaîne o U 3 hydrocarbonée ramifiée en C3-C20. Si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de mais, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de macadamia, de bourrache, de cassis et par le tricaprocaprylate de glycérol. Si
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l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ce soit l'huile de Purcellin.
D'autres huiles végétales peuvent aussi être utilisées, telles que l'huile de jojoba.
Selon l'invention, le liquide non-miscible à l'eau peut également être un hydrocarbure, ou être un polysiloxane. L'hydrocarbure est, par exemple, de la vaseline ou de l'huile de paraffine.
La quantité de liquide non-miscible à l'eau
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s'élève au plus à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut introduire dans la phase de dispersion D d'autres additifs hydrosolubles pharmaceutiquement acceptables ; ils sont, de préférence, pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les conservateurs, les
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agents chélatants, les opacifiants ou les colorants.
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Les additifs hydrosolubles utilisables dans la phase aqueuse de dispersion D peuvent également être ajoutés à la phase aqueuse encapsulée E, les additifs contenus dans les phases E et D étant identiques ou différents.
Les compositions selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé connu de fabrication de vésicules de lipide (s) non-ionique (s). Le corticostérolde, est ajouté au mélange lipidique avant d'effectuer l'hydratation dudit mélange lipidique et de former les vésicules.
On peut., par exemple, utiliser te procédé décrit dans le brevet FR-A-2 315 598. On mélange le lipide amphiphile non-ionique, le corticostérolde et, éventuellement, l'additif associé, à une température au moins égale à la température de fusion du mélange ;
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on met le mélange obtenu en contact avec la phase 4" aqueuse à encapsuler et on agite de façon à obtenir une phase lamellaire ; on ajoute ensuite une phase
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aqueuse de dispersion que l'on agite de façon à obtenir les vésicules.
Lorsqu'on ajoute un agent gélifiant ou un liquide nun-miscible à l'eau, ces derniers sont ajoutés à ! a phase aqueuse de dispersion comme décrit dans le brevet FR-A-2 485 921.
On peut également utiliser le procédé décrit dans le brevet US-A-4 772 471. Selon ce procédé on dissout le lipide amphiphile non-ionique, le corticostéroïde et, éventuellement, l'additif associé, dans un solvant ; on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif ; on met en contact le film lipi- dique obtenu avec une phase aqueuse ; et on disperse sous agitation pour obtenir les vésicules dispersées dans une phase aqueuse. Le gel et éventuellement l'huile sont ajoutés, sous agitation, après le stade de dispersion.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans un procédé de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.
Les exemples donnés ci-dessous, à titre purement illustratif et non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention.
EXEMPLE L (Comparatif)
1) Préparation des compositions testées
On a préparé : a) une composition A selon l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids) : - Lipide non-ionique de formule
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où = 6 R = CH
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'= 14"29 1633 'S - Dimyristylphosphate 0, 5 g - 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0, 127 g
Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 2 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine.
On introduit alors 16 g d'un pré-gel aqueux contenant , 42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commer- ciale"CAPROPOL 940". On neutralise enfin avec , 35 g de triéthanotamine pure.
On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g. b) une composition B ne faisant pas partie de l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids) : - Lipide ionique constitué par des phospholipides de soja vendu par la Société"LUCAS MEYER"sous la dénomination"EPIKURON 145 V"10 g - 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone #, 127 g
Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine.
On introduit alors 16 g d'un pré-gel aqueux contenant #, 42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale"CARBOPOL 940". On neutralise enfin avec #, 35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g.
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1" c) une émulsion huile dans J'eau C (ne faisant pas partie de l'invention) de formulation suivante :
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- Huile de vaseline 15 g - Mélange de glycéryl stéarate et de stéarate de polyéthylène-glycol à 100 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société"ICI AMERICAS" sous la dénomination "ARLACEL 165" 3 g
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- Alcool stéarylique 1 g lm - Stéarate de polyéthylène-glycol à 50 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société "ICI AMERICAS" sous la dénomination"MYRJ 53"3 g - 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g - Ea u... q. s. p.
10 g
La phase huile est dispersée dans 77,6 g d'eau contenant 0, 42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale"CARBOPOL 940" de façon à obtenir une émulsion huile dans l'eau dont les gouttelettes ont un diamètre moyen de 3 000 nm. On neutralise enfin avec 0, 3 g de triéthanolamine.
2) Description des tests
Selon ce test, on fait une application des trois compositions A, B, C sur les faces internes et externes de l'oreille droite d'un rat. Une heure après, on applique la solution d'huile de croton. Six heures après cette application, les deux oreilles sont prélevées puis pesées.
A partir d'un lot de contrele et d'un lot traité, on calcule le pourcentage de l'inhibition due au produit testé.
Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
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zu
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- Tableau 1 -
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<tb>
<tb> Composition <SEP> Inhibition <SEP> d'oedème
<tb> (en <SEP> %)
<tb> A <SEP> 85
<tb> B <SEP> 78
<tb> C <SEP> 50
<tb>
Ces essais montrent que la composition A, où le corticostéroïde est dans les feuillets lipidiques des vésicules non-ioniques, a une action antiinflammatoire nettement plus élevée que celle de la composition B, où le corticostéroïde est dans les feuillets lipidiques des liposomes, et que celle de la composition C, où le corticostéroïde est dans la phase dispersée d'une émulsion huile dans eau.
EXEMPLE 2
On prépare une composition sous forme de gel ayant la formulation suivante (en poids) : - Lipides vésiculaires dont : 10, 95 % . Lipide non-ionique de formule (1) (9, 50 %)
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où = 6 R = CH
R'=C14h29/C16H33 Dimyristylphosphate (#, 5# %) .
Cholestérol (0, 95 %) - 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0, 13 %
Sel de sodium de l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA) 0, 05 % - Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH" #, 42 % Triéthanolamine #, 4 %
Conservateurs 0, t %
Eau purifiée q. s. p. 100 %
Pour préparer la composition, on mélange par fusion le lipide non-ionique de formule (1), le cholestérol, le phosphate de dimyristyle et le 21acétate, 17-propionate d'hydrocortisone. On hydrate ensuite le mélange lipidique obtenu par de l'eau additionnée du sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. On agite pour obtenir les vésicules.
Ensuite on introduit et on disperse le gel de "CARBOPOL 940" contenant les conservateurs. Pour finir, on ajuste à une valeur de 5 le pH du mélange par addition de triéthanolamine. On a contrôlé par
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microscopie l'absence de cristaux de corticostéroïde dans la phase aqueuse de dispersion D, c'est-à-dire zu que le corticostérolde est bien inclus dans les lipides vésiculaires.
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On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour .,/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de lésions eczémateuses corticosensibtes pendant une durée de 7 jours et on constate une amélioration significative de l'état inflammatoire des zones traitées.
EXEMPLE 3
On prépare une crème ayant la formulation suivante (% en poids) : - Lipides vésiculaires dont : 10 % . Lipide non-ionique de l'exemple 3 (9, 5 %) . Dimyristylphosphate (. 0, 5 %) - 17-butyrate d'hydrocortisone 0, 1 % -Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0, 05 % - Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940"par la société"GOODRICH"0, 42 % - Triéthanolamine 0, 4 % - Huile de vaseline 15, 00 % - Conservateurs 0, 1 % - Eau purifiée q. s. p. 100 %
La composition est préparée de la façon suivante. On mélange par fusion les lipides vésiculaires et le 17-butyrate d'hydrocortisone.
On hydrate le mélange lipidique obtenu par de l'eau purifiée additionnée de sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. On homogénéise par agitation avec une turbine de façon à obtenir la dispersion de vésicules lipidiques dans une phase aqueuse. On ajoute et on disperse l'huile de vaseline. On introduit ensuite le "CARBOPOL 940" contenant les conservateurs. Pour finir, on neutralise par la triéthanolamine.
On utilise cette composition à raison de
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deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de psoriasis pendant une durée de 10 jours et on constate une amélioration significative des lésions inflammatoires squameuses.