JP3411570B2 - ブレンドした脂質小胞 - Google Patents

ブレンドした脂質小胞

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ブレンドした脂質を用いる脂質小胞、例え
ば少ラメラ（paucilamellar）脂質小胞の形成に関す
る。これらの小胞は、主要脂質として非ブレンド状態で
はラメラ相も小胞も形成しないワックス又は油性物質を
有する。特に、ワックス性又は油性物質、例えば脂肪ア
ルコール、長鎖脂肪酸のグリセリルモノエステル及びジ
エステル並びにグリコールモノエステルを、ラメラ相若
しくは小胞を形成し得る又はし得ない他の物質との組合
せにおいて用いて安定な小胞を形成する。これらの小胞
は、特に、化粧品及び製薬応用のために有用である。
米国特許第4,911,928号は、油充填脂質小胞を形成す
るのに使用し得る多様な物質を検討している。それらの
検討されたすべての物質は、水和した場合に、それら自
身によって小胞を形成する（その開示を本明細書中に参
考として援用する）。しかしながら、電荷生成剤又はス
テロール例えばコレステロールのようなある種の添加剤
を小胞構造に含ませることは出来る。米国特許第4,917,
951号は、ステロール例えばコレステロール等を添加し
ない限り小胞を形成し得ない物質のクラスを開示してい
る（その開示も又、本明細書中に参考として援用す
る）。しかしながら、これらの両特許並びにそれらにお
いて引用された特許例えばVanlerbergheの米国特許第4,
217,344号に記載されたすべての物質は、第２の構造脂
質を添加せずに小胞を形成する物質に関するものであ
る。事実、これらの物質の多くは、Vanlerbergheの特許
第4,217,344号に記載されたような適当な条件下でラメ
ラ相を形成することが出来る。
しかしながら、多くの化粧品は、小胞もラメラ相も形
成しない化合物を含んでいる。これらは、C12〜C18脂肪
アルコール（ある種の化粧品に「感触」を与えるために
使用される）、グリコールステアレート（一般的な増粘
剤）、グリセリルモノ及びジステアレート（乳化剤とし
て使用）、及びグリセリルジラウレート（しばしば、皮
膚科用薬剤として使用される）を含む。化粧品及び皮膚
科用剤は脂質小胞の利用について最も急速に広がる分野
の１つであるので、化粧品に普通に混合する両親媒性化
合物を小胞形成剤として使用することを試みることは論
理的であろう。しかしながら、これらの両親媒性化合物
は従来技術を用いても、又は米国特許第4,911,928号に
記載された技術を用いてさえも、小胞中に含ませること
は出来ない。これらの物質は、水溶性であるために小胞
若しくはラメラ相を形成し得ないか又は油性若しくはワ
ックス性であるためにエマルジョンを形成し得るのみで
あり、例えば、それらは小胞形成のために十分なだけ水
和しない。事実、これらの物質は、標準的添加剤例えば
コレステロール又は電荷生成剤を有する場合でさえ小胞
を形成しない。
従って、この発明の目的は、非ブレンド状態では小胞
を形成しない脂質を、二重層の第１の即ち主要構造脂質
として用いて脂質小胞を作成する方法を提供することで
ある。
この発明の他の目的は、脂質二重層を形成するための
ブレンドされた２種以上の脂質を有する脂質小胞を提供
することである（該脂質の少なくとも１種は非ブレンド
状態ではラメラ相又は小胞を形成しない）。
この発明の更なる目的は、化粧品、製薬上又は皮膚科
用に有用な物質を第１の小胞形成剤として用いて脂質小
胞を形成する方法を提供することである。
これらの及びその他の目的並びにこの発明の特徴は、
下記の説明により明らかとなろう。
発明の要約 本発明は、二重層の形成において少なくとも２種の脂
質又は両親媒性化合物のブレンドを使用する脂質小胞及
び製造方法を叙述する。これらの脂質の何れも、ステロ
ール例えばコレステロールでないし荷電した第１の脂質
でもない。少なくとも第１の脂質及び多くの場合に二重
層構造を構成する全脂質は、非ブレンド状態ではラメラ
相も小胞も形成しない。好ましくは、脂質の不飽和性及
び鎖長は一致して（例えば、C16対C16）よい構造的適合
を与える。これらの小胞は、化粧品及び皮膚科用剤製造
工程並びに製品に特定の有用性を有する物質を叙述する
この発明の小胞は、C12〜C18脂肪アルコール、C12〜C18
グリコールモノエステル、C12〜C18グリセリルモノ及び
ジエステルそれらの混合物からなる群より選択する第１
の脂質を有する。用語（第１の脂質」は、ここで用いる
場合、その脂質が脂質二重層を形成する任意の単一脂質
物質の最大比率（重量比）（好ましくは、60％以上）を
構成することを意味し及び包含する。好ましい第１の脂
質は、C16及びC18脂肪アルコール、グリコールステアレ
ート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステ
アレート及びグリセリルジラウレートである。これらの
物質の何れも、それ自体では小胞又はラメラ相を形成し
ない。しかしながら、これらの物質を、他の両親媒性化
合物（それ自体で小胞又はラメラ相を形成することが出
来ても出来なくてもよい）とブレンドし、次いで水和し
た場合には小胞が形成され得る。好ましい他の両親媒性
化合物は、類似の鎖長及び不飽和性を有するが、幾つか
の変形も許容し得る。用語「類似の鎖長及び不飽和性」
は、ここで用いる場合、両物質が同じ脂肪酸鎖を有する
こと（例えば、ステアレートとオレエート又はステアレ
ートとラウレートではなくて、両方ともステアレートで
あること）を意味し及び包含する。この他の両親媒性化
合物（ここでは「第２の脂質」と呼ぶ）は、好ましく
は、第４ジメチルジアシルアミン（アンモニウム誘導体
例えば塩化物を含む）、ポリオキシエチレンアシルアル
コール、ポリグリセロール、脂肪酸及びソルビタン脂肪
酸エステル（商品名SPAN）からなる群より選択する。あ
る種の環境においては、ステロール、例えばコレステロ
ール、コレステロール塩若しくはエステル、フィトコレ
ステロール又はヒドロコーチゾンも又添加してよい。
この発明の小胞を用いて、多数の水不混和性の油性若
しくはワックス性物質をカプセル封入するとが出来る。
これらの水不混和性の油性若しくはワックス性物質の基
本的要求は、それらが高度に水不混和性であり且つ二重
層形成に用いる脂質においても高度に不混和性であるこ
とである。これらの水不混和性の油性若しくはワックス
性物質の例は、鉱油、パラフィンワックス、ペトロラタ
ム、トリグリセリド油脂、香料及び芳香剤、フレーバー
油、水不溶性ビタミン、パーフルオロカーボン液体、及
び種々の水不混和性溶媒を含む。特に興味深いのは、ア
ントラリン又はレチノイン酸の水不混和性物質としての
カプセル封入である。これらの物質は、特定の第１及び
第２の脂質の使用により生じる利益に加えて、薬理学的
又は皮膚科学的利益を与える。不定形の中央空隙内に水
不混和性物質を有する少ラメラ脂質小胞を得ることが出
来る。
油充填小胞、例えば、実質的に水不混和性油性物質で
満たされた不定形の中央空隙を有する小胞は、米国特許
第4,911,928号に開示された「高温充填（hot loadin
g）」技術又は米国特許出願第598,120号に記載された
「常温充填（cold loading）」技術を用いて形成するこ
とが出来る（その開示も又参考として本明細書中に援用
する）。何れの場合においても、第１の脂質及び、もし
脂溶性であるなら第２の脂質を、添加する任意のステロ
ール及び他の親油性添加剤（あるならば）と一緒に（好
ましくは高温で）混合する。水和液体、例えば水、塩溶
液、又は他の水溶液（脂質を水和するために用いる）及
び小胞に取り込まれるべき水溶性物質を加熱することに
より水性相を形成する。もし水溶性の両親媒性化合物を
第２脂質として用いるならば、それを水性相に加える。
第３の相である水不混和相は、小胞に取り込まれるべき
水不混和性の油性液体及びそこに可溶性の任意の他の物
質で形成する。「常温充填」技術を用いる場合は、水性
相及び脂質相を、次いで、剪断混合条件下でブレンドし
て小胞を形成する。「剪断混合条件」は、ここで用いる
場合、1mmのオリフィスを通る５〜50m/sの相対流量に等
しい剪断応力を意味する。形成される小胞は、水性水和
溶液で満たされた不定形中央空隙を有する少ラメラ脂質
小胞である。これらの小胞を、次いで、前述の米国特許
出願第598,120号に記載された技術を用いて水不混和相
で「常温充填」することが出来る。
「高温充填」技術を用いるならば、水不混和相を、剪
断混合条件下での組合せた親油性／水不混和相の水性相
による水和の前に、親油性相とブレンドする。何れの技
術を用いても、形成される小胞は、それらの不定形中央
空隙内に高い油含量を有することが出来る。
これらの製品に関連して記載されたすべての物質は、
これらの発明の方法において用いることが出来る。これ
らの方法及び製品の他の改変は、下記の説明及び請求の
範囲により明らかとなろう。
発明の詳細な説明 本発明は、脂質両親媒性化合物のブレンドを用いて小
胞を形成する。特に、第１の脂質（それ自身ではラメラ
相又は小胞を形成しない脂質）を第２の脂質とブレンド
して、水和して小胞を形成し得る組合せを形成する。他
の添加剤、例えばステロール又は電荷生成剤も又加える
ことが出来る。
好ましい第１の脂質は、C12〜C18の脂肪アルコール、
グリセリルモノ及びジステアレート、グリセリルジラウ
レート及びグリコールステアレートである。任意の第２
の脂質を任意の第１の脂質と共に用いることが出来る
が、好ましい組合せは、脂肪アルコールとの関連におい
て用いるべき第２の脂質として、ポリオキシエチレン10
〜20アシルアルコール又は第４ジメチルジアシルアミン
を含む。炭素含有量に関する鎖長及び不飽和性を一致さ
せることは、第２の脂質の選択を考えるための重要な因
子である。これらの同じアシルアルコール及びジメチル
ジアシル（特にジステアリル）アミンは又、グリコール
ステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリ
ルジステアレート及びグリセリルジラウレートと共に用
いるのにも有用である。しかしながら、グリセリルジス
テアレート及びグリセリルジラウレートは又、ラウリル
サルコシンナトリウム（sodium laurate sarcosinate）
並びに他の適合するサルコシネート塩（すべて水溶性で
ある）又はラウリルサルコシネートを第２の脂質として
用いることが出来る。
ある例においては、第１に、ステアレート誘導体、ス
テロール例えばコレステロールが特に有用な添加剤であ
る。コレステロールの添加は、小胞集団を寸法及び形態
に関して一層均一にするようである。
コレステロールでさえ、それだけでは、小胞形成する
ためには不十分である。これは、小胞を作るのにコレス
テロールしか必要としない米国特許第4,917,951号に記
載された物質と対照的である。ある環境において、コレ
ステロールは、そうでなければラメラ相を形成しないこ
れらの物質にラメラ相を形成させるが、それらは、第２
の脂質の添加がなければ小胞を形成することは出来な
い。事実、最も好ましい第２の脂質例えばジメチルジス
テアリルアミン、水溶性ポリオキシエチレンアシルアル
コール及びアシルサルコシネート塩の幾つかは、小胞又
はラメラ相の何れも形成しない。
下記の実施例は、この発明の効力を明確に説明するで
あろう。
実施例１ この実施例においては、小胞を作成するために種々の
物質をブレンドした。表１は、高温及び常温充填技術の
下での５つの異なる組成の水取り込みレベル及び油取り
込みレベルを示している。用いた第１の脂質例えばグリ
セリルジラウレート（GDL）、グリセリルジステアレー
ト（GDS）、セチルアルコール（CA）、ステアリルアル
コール（SA）又はグリコールステアレート（GS）の何れ
も、それら自身では小胞又はラメラ相を形成しない。
表１に示した第１の化合物は、グリセリルジラウレー
ト、ジメチルジセチル第４アミン（C16Q）及びコレステ
ロール（Chol）の1.0:0.05:0.05のモル比のブレンドで
ある。その水取り込みは13.5ml/ml脂質であり、高温及
び常温充填の値はそれぞれ≧7.2及び≧2.7ml油/ml脂質
であった。これらの小胞は、２種の脂質とコレステロー
ルを70〜75℃で65℃の水性相とブレンドすることによっ
て作成した、脂質相を１つのシリンジ内に入れ、水性相
を他のシリンジ内に入れて、これらの２つのシリンジを
活栓により結合した。この物質を、活栓を通して一方の
シリンジから他方のシリンジへと２分より短くブレンド
することにより剪断混合して小胞を形成した。常温充填
技術については、予備成形した小胞を、油を充填するた
めの同じシリンジ技術を用いて、20％及び50％V/Vの鉱
油（Drakeol 19）と混合した。高温充填技術について
は、油を70〜75℃に加熱し、水性相による水和の前に親
油性相とブレンドし、次いで、組合せた親油性／水不混
合性油性相を水性相で水和した。鉱油について、高温充
填又は常温充填技術の何れかを用いることが出来るが、
70〜75℃の加熱で残存しない高揮発性の油については、
周囲温度で実施することの出来る常温充填技術が好まし
い。
試験した第２の化合物は、グリセリルジステアレー
ト、ポリオキシエチレン10ステアリルアルコール（POE1
0SA）とコレステロールとの1.0:0.5:0.25のモル比のブ
レンドであった。このブレンドした物質は、前述の同じ
技術を用いて、12.5ml/ml脂質の水取り込みを有し並び
に高温及び常温についての油取り込みは≧6.5ml/mlであ
った。
試験した第３の物質は、セチルアルコール、ポリオキ
シエチレン10セチルアルコール（POE10CA）及びコレス
テロールの1:0.2:0.1のモル比のブレンドであった。水
取り込みは9.5ml/mlであり及び高温及び常温の油取り込
みは両方とも≧4.2ml/ml脂質であった。
試験した第４の組合せは、ステアリルアルコール、ジ
メチルジステアリル第４アミン（C18Q）及びコレステロ
ールの1:0.2:0.1の比のブレンドであった。水取り込み
は13.5ml/mlであり、高温及び常温ベースの油取り込み
は両方とも≧6.5ml/ml脂質であった。
試験した第５の化合物は、グリコールステアレート、
ポリオキシエチレン10ステアリルアルコールとコレステ
ロールとの1:0.2:0.1の比のブレンドであった。水取り
込みは、やはり、約13.5ml/mlであり、油取り込みは高
温及び常温充填技術の両方において≧6.5ml/mlであっ
た。
実施例２ この実施例において、レチノイン酸（水不混和性キャ
リアー中の水不溶性物質）を、実施例１の鉱油の代りに
少ラメラ脂質小胞の不定形中央空隙内で用いた。レチノ
イン酸は、潜在的に顔のしわを減らすことを含む相当数
の皮膚科用途を有する。
表２は、２つの異なるレチノイン酸の配合物について
の配合を示す（１つは、セチルアルコール／ポリオキシ
エチレン10セチルアルコールブレンドを、他方は、グリ
コールステアレート／ポリオキシエチレン10ステアリル
アルコールブレンドを小胞形成剤として用いる）。両配
合はコレステロールを含むが、一方がペトロラタムとパ
ラフィンワックスをレチノイン酸のキャリアーとして用
いるときに、他方は大豆油キャリアーを用いる。両方の
場合に、レチノイン酸を65〜75℃でキャリアーに溶解さ
せた。これらの脂質及びコレステロールを、次いで、加
熱し及びブレンドして均質にし、その中にレチノイン酸
混合物を加えてブレンドした。脱イオン水からなる水性
相を、次いで、約65℃に加熱し及びその結果生成した相
を剪断混合して小胞を形成した。実施例１に記載したシ
リンジ法を用いることは出来るが、ニューハンプシャー
州、Nashua在、Micro Vesicular Systems,Inc.により製
造されたNovaMix（登録商標）小胞形成機を用いた。こ
の機械（米国特許第4,895,452号に詳細に記載されてお
り、その開示を本明細書中に参考として援用する）は、
軸方向の流出管及び接線方向に位置した流入管を有する
実質的に円筒状の中央チャンバーを有する。これらの相
を、乱流及び剪断混合を形成するのに十分な圧力下で中
央チャンバーに注入して急速小胞形成を起こし、それら
の小胞を流出管から取り出す。
これらの実施例は、レチノイン酸がこの発明の小胞内
にカプセル封入され得ることを示している。
実施例３ この実施例において、アントラリン（抗乾癬剤）をカ
プセル封入することについて２つの異なる配合物を試験
した。表３には、これらの配合物において試験した成分
を列挙してある。
配合物Ｃにおいて、ペトロラタムとパラフィンとを一
緒に溶融し、アントラリンをそのキャリアー混合物中に
溶解させる。これは又、配合物Ｄの場合でもある。この
ペトロラタム／パラフィンワックス混合物は、アントラ
リン冷却時に普通に現れる巨視的結晶よりも微結晶質型
において特に有利であるらしい。しかしながら、配合物
Ｃにおいて、グリセリルジステアレート、コレステロー
ル及びジメチルジステアリルアンモニウムクロリドを透
明になるまで約75℃で一緒にブレンドし、次いで、アン
トラリン溶液（水不混和性相を形成する）をその中で混
合する。脱イオン水を約65℃に加熱することにより水性
相を形成し、第２の脂質であるラウリルサルコシンナト
リウムを溶解させる。次いで、水性相及び脂質相を実施
例２に記載したようにNovaMix（登録商標）機を用いて
剪断混合して小胞を形成する。対照的に、配合物Ｄにお
いて、セチルアルコール、ポリオキシエチレン10セチル
アルコール及びコレステロールを高温で一緒にしてブレ
ンドし、アントラリン溶液を混合し及び脱イオン水のみ
からなる水性相をNovaMix（登録商標）機を用いて剪断
混合して小胞を形成する。この手順における差異は、配
合物Ｄの非イオン性脂質が、配合物Ｃのイオン性のラウ
リルサルコシンナトリウムのようには水溶液中に含有さ
れ得ないことである。何れかの配合物が許容し得るアン
トラリン運搬用小胞を形成する。
実施例４ この実施例においては、３つの異なる物質（ビタミン
Ｅ酢酸塩、レバミゾール塩基及びバターフレーバー油）
をこの発明の小胞の中央空隙内に保持させた。表４は、
これらの小胞の配合を示す。
配合物Ｅは、グリセリルシステアレート、ポリオキシ
エチレン10ステアリルアルコール及びコレステロールを
70℃でブレンドして親油性相として用いて透明な均質な
溶液を得る。ビタミンＥ酢酸塩をその中で溶解し、混合
物を、実施例２で記載したようにNovaMix（登録商標）
を用いて65℃で水和した。
配合物Ｆは、75℃の大豆油中のレバミゾール塩基（洗
羊液）を用いて水不混和性相を形成した。グリコールス
テアレート、ポリオキシエチレンステアリルアルコール
及びコレステロールを一緒に75℃に加熱して透明な、均
質な溶液を得た（レバミゾール／大豆油混合物をそれと
共にブレンドした）。脱イオン水を約65℃に加熱し、脂
質の水和溶液として用いた（やはり、前述のNovaMix
（登録商標）機を用いた）。
配合物Ｇにおいて、脂質及びコレステロールを共に75
℃で溶融し、バター油をその中に溶解した。脱イオン水
をやはり約65℃に加熱し、NovaMix（登録商標）機にて
水和溶液として用いた。
これらのすべての配合物は、本発明の変化を示す許容
し得る小胞を形成する。
実施例５ この実施例は、カチオン性及びアニオン性小胞の両者
と共に、レチノイン酸を用いる小胞用の３つの異なる配
合物を示す。表５には、各小胞用の配合物を列挙してあ
る。
配合物Ｈは、レチノイン酸用のパラフィンワックス／
ペトロラタムキャリアーを、約65〜75℃でキャリアー中
に溶解したレチノイン酸と共に用いる。親油性相をグリ
セリルジステアレート、コレステロール及びジメチルジ
ステアリルアンモニウムクロリドで形成する。レチノイ
ン酸を含むキャリアーを親油性相中にブレンドし、実施
例２で記載したようにNovaMix（登録商標）機を用いて
脱イオン水で水和する。
配合物Ｉ及びＪは、第２の脂質を除いて大豆油キャリ
アーを用いる。配合物Ｉにおいて、初期親油性相の一部
を形成する第２の脂質は、ジメチルジセチルアンモニウ
ムクロリドであるが、他方、配合物Ｊにおいては、水性
相中に取り込まれる第２の脂質はオレイン酸ナトリウム
である。何れの場合においても、レチノイン酸を高温で
大豆油に溶解させ、大豆油を親油性相中にブレンドし、
次いで、組合せた相を水性相を用いて水和する。配合物
Ｊはアニオン性小胞を形成するが、他方、配合物Ｉはカ
チオン性小胞を形成する。しかしながら、両者は、レチ
ノイン酸のカプセル封入において有効である。
前述の実施例は単に説明のためのものであり、当業者
は本発明において有用な他の物質及び方法を決定するこ
とが出来る。かかる他の物質及び方法は、下記の請求の
範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平２−502794（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503646（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503711（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／03123（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/127 A61K 47/06 B01J 13/02

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも２種の異なる脂質（第１の脂質
    及び第２の脂質）を含む脂質小胞であって、該第１層の
    脂質が該小胞の二重層を形成する任意の単一脂質物質の
    最大重量比を構成し、更に該第１の脂質が該第２の脂質
    の不在においては脂質小胞を形成しないという特性を有
    することを特徴とし、第１の脂質を、C12〜C18の脂肪ア
    ルコール、C12〜C18のグリコールモノエステル、C12〜C
    18のグリセリルモノ及びジエステル並びにそれらの混合
    物からなる群より選択する、上記の脂質小胞。
  2. 【請求項２】前記の第１の脂質が更に前記の第２の脂質
    の不在においてはラメラ相を形成しないという特性を有
    する、請求の範囲第１項に記載の脂質小胞。
  3. 【請求項３】前記の第１の脂質及び前記の第２の脂質が
    同じ鎖長及び不飽和性を有する、請求の範囲第１項に記
    載の脂質小胞。
  4. 【請求項４】前記の二重層が更にステロールを含む、請
    求の範囲第１項に記載の脂質小胞。
  5. 【請求項５】前記の脂質小胞が少ラメラ脂質小胞であ
    る、請求の範囲第１項に記載の脂質小胞。
  6. 【請求項６】下記の工程を含む、水不混和性物質を含む
    不定形中央空隙を有する脂質小胞を形成する方法であっ
    て、第１の脂質を、C12〜C18の脂肪アルコール、C12〜C
    18グリコールモノエステル、C12〜C18のグリセリルモノ
    及びジエステル並びにそれらの混合物からなる群より選
    択する当該方法： A.少なくとも第１の脂質及び第２の脂質を含む親油性相
    を調製し（該第１の脂質は該親油性相の最大重量比を構
    成し、該第１の脂質は該第２の脂質の不在においては脂
    質小胞を形成しないという特性を有する）、 B.水不混和性の油性物質とその中にカプセル封入される
    べき任意の水溶性物質との水不混和性相を調製し、 C.水ベースの水和剤及びカプセル封入すべき任意の水溶
    性物質の水性相を調製し、 D.前記の親油性相及び前記の水性相を剪断混合し、そし
    て E.前記の予備成形した脂質小胞に前記の水不混和性相を
    充填する。
  7. 【請求項７】前記の充填工程が前記の水不混和性相と前
    記の親油性相とを、前記の親油性相と前記の水性相とを
    剪断混合する前にブレンドすることを含む、請求の範囲
    第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記の充填工程が前記の水不混和性相を、
    前記の親油性相と前記の水性相とを剪断混合して作成し
    た予備成形した少ラメラ脂質小胞と混合することを含
    む、請求の範囲第６項に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記の第１の脂質が更に前記の第２の脂質
    の不在においてラメラ相を形成しないという特性を有す
    る、請求の範囲第６項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記の第１の脂質と前記の第２の脂質が
    同じ鎖長及び不能和性を有する、請求の範囲第６項に記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】前記の二重層が更にステロールを含む、
    請求の範囲第６項に記載の方法。
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