JPS6323737A - 水性相に分散したニオソームの形成を促進し、その安定性および被包度を改善する方法、ならびに該方法により得られた分散物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化粧品、医薬品および食品分野に使用し得る
、ニオソームの水性分散物に関する。さらに詳しくハ、
本発明はこれらのニオソームの形成を促進しかつ同時に
水性分散物中におけるその安定性およびその被包塵を改
善するための方法に関する。

ある種の脂質は水の存在において中間形態相を形成する
性質があり、その配列状態は結晶状態と液体状態との中
間であることが知られている。中間形態相を生ずる脂質
の中のあるものは、水性溶液中で膨潤して水性媒体中に
分散した小球を形成しこれら小球は多分子層、好ましく
は二分子層から成ることが既に指摘されている。

脂質小球の分散物は既にフランス特許第２，３１５．％
号に記載されている。これら小球の特徴は、水性相の層
によって互いに分離された二個以上の脂質層から成るそ
のラメラ構造にある。従ってそれらは、脂質層間に含ま
れた水性区画内に水溶性の活性物質例えば医薬的または
化粧的活性物質を被包し、それら活性物質を外的条件か
ら保護するのに使用することができる。か＼る小球を形
成するに使用することのできる脂質化合物はイオン性化
合物でも（この場合はリポソームが得られる）または非
イオン性化合物（この場合）まニオソームが得られる）
でもよい。

本発明はニオソームの使用に限定される。

ニオソームを調製する場合、小球の透過・′！ｉまたは
表面電荷を改変するために種々の添加剤を非イオン性脂
質化合物と混合することができる。この目的のための多
数の添加剤がフランス特許第２，３１５，９９１号、２
，４８５，９２１号および２．４９０，５０４号に記さ
れている。すなわち、小胞の透過性を減少させたい場合
にはステロール類将にコレステロールを脂質化合物に加
えることができることが知られている。これはこれらの
ステロールが多分子層の剛性を増加させるからである。

荷電した分子をニオソームの壁に混和するとこれらの多
分子層の性質に影響を与えることも知られている。荷電
した脂質、例えばリン酸ジセチル、ホスファチジン酸お
よび長鎖炭化水素筒ｉｙＡ吸アンモニウム化合物または
アミンの役割は、小胞の凝集、従ってその融解を電解質
の存在においてさえも防止してその安定性を改善し、脂
質多分子層を分離する水性ラメラの厚さを増加させるこ
とにより水溶性物質の被包塵の増大を可能とすることで
ある。

リポソームの場合にはさらに、コレステロールホスファ
ートすなわちコレステロールの親水性エステルが、荷電
両親媒性物質の効果すなわちリポソームの安定性と被包
塵との増大と、コレステロールの効果すなわちリポソー
ムの透過性の減少との両効果を併有することがＡ、　Ｃ
ｏｌｏｍｂａｔら（Ｂｉｏ−ｃｈｉｍｉｓ　、　６３　
、７９５−７９８　（１９８１）　）によって示されて
いる。しかし、荷電脂質を小胞膜に５重量％以上導入す
ると容−質に対する高い透過性か荷電脂質の再結晶化か
全もたらすことが認められている。すなわち、脂質ラメ
ラ中Ｆコレステロールホス７アートを含有するリポソー
ムは公知であったが、この添加物の使用は不利を伴うこ
とが当業者に知られていた。

しかし、本発明者らは驚くべきことに、ニオソームに加
えた場合て上記のような欠点のないコレステロールホス
ファートを発見し、かつこのものは再、結晶化を示すこ
となしに４０重量％まで脂質膜中に加えることができ、
膜中の含量が比較的高い（１０重量％）場合も低い透過
性を与えるという点で他の荷電脂質と異っていることを
発見した。

従って本発明（ま、それぞれが水性相Ｅを被包している
脂質ラメラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性分散物の製造において、該ニオ
ソームの形成の前に、少くとモーｆｉのコレステロール
ホスファートを遊離酸の形またはアンモニウム、アルカ
リ金属、またはアルカリ土類金属１場イオンで中和され
た形で、ニオソームラメラを形成すべき非イオン注脂質
に、脂質相の全重量に対し１〜４０重量％の割合で添加
することを特徴とする、水性相りに分散したニオソーム
の形成？促進し、かつ該ニオソームの安定性および被色
度を改善する方法に関する。

実際には、最大限界値は使用する脂質の性質てより異る
が、ニオソームの脂質相中１０ないし４０重量％である
。

置換されまたは置換されていないアンモニウム、ナトリ
ウムまたはカリウムアシツｒコレステロールホスファー
ト？使用することが好ましい。

ニオソームを水性相り中に分散するには、公知の任意の
方法を使用することができる。

例えば、脂質を揮発性鼎媒に溶解し、溶媒を蒸発して容
器の壁土に薄い脂質の膜を形成し、この容器中に被包す
べき水性相Ｅを導入し、この混合物全所望の太さのニオ
ソームの分散物が得られる迄機械的にかく拌する方法を
使用することができる。この場合は水性相ＤとＥとは必
然的に同一である。

フランス特許第２．３’１５，９９１号に記載の方法を
使用することもできる。この方法は被包すべき水性相Ｅ
を液状非イオン性脂質中に該脂質の融点よりや＼高い温
度で導入して平面ラメラ相を調製し、次に水性分散相Ｄ
（これは水性相Ｅと同一でも同一でなくてもよい）を上
に得られたラメラ相に加え、激しく（例えば機械的に）
かく拌して平面ラメラ相を、水性相Ｅを被包したニオソ
ームの水性相り中の分散物に移行させる方法である。分
散を行うためて使用した手段（超分散装置、ホモジナイ
ザーおよび（または）詔音波分散装置）およびかく拌時
間（１５分ないし数時間）に応じ、平均亘径約０．０２
５ないし５ミクロンのニオソームが得られる。

上記の方法は多層ラメラのニオソームを使用したい時に
特に適当である。単一ラメラのニオソームを製造したい
ときにはフランス特許第２，５４３，の、８号に記載の
方法を使用することができる。この方法によれば、ニオ
ソームラメラを形成すべき１脂質を少くとも一種の水て
不溶の溶媒中に可溶化する。

次に抜本状態の脂質溶液を、容器内で圧力ｐ１および温
度θ１とする。被包すべき水性相Ｅは圧力ｐ２、温度θ
２とする。脂質溶液を水性相中に注入し、水性相に脂質
溶液が接触した場合その溶媒が蒸発するようにする。こ
の際前記注入は最初に小滴を生成するよう低速度で行う
ものとし、圧力ｐ２け圧力ｐｌおよび、温度θ２におけ
る前記小滴の溶媒の蒸気圧よりも低いものとする。

前述の通り、コレステロールホスファートＨニオソーム
が形成される前の壬意の時期知、すなわちラメラ相の形
成の間、該ラメラ相調製の前にでも後にでも添加するこ
とができる。

小球の調製・Ｋ使用される脂質は、１分子当り１個以上
の飽和または不飽和の、直鎖のまたは分枝した長鎖の、
特に炭素原子８〜６０個を有する炙化水素、例えばオレ
イル、ラノリル、テトラデシル、ヘキサデシル、インス
テアリル、ラウリルまたはアルキルフェニル鎖および１
個（または以上の）親水性基を含む、天然または人工の
非イオン性両親媒注物質である。

これらの非イオン註両親媒性物質において、親水性基は
好ましくはポリオキシエチレン化゛またはポリグリセロ
ール化された基、または多価アルコールのエステル（オ
キシエチレン化されたまたはされていない）から、また
はヒドロキシルアミド誘導体から導かれる基である。こ
れら非イオン性脂質化合物は、 それぞれ次式で表わされる直鎖のまたは分枝した？リグ
リセロールエーテル、 Ｒ−（ＯＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２祐−ＣＨＣＨ および　Ｒ−Ｇｏ−ＣＨ２−ＣＨｉＯＨＣＨ２０Ｈ （上式において、ｎば１ないし乙の統計的平均値であり
、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または不飽和の、１
２〜６０個の炭素原子を有する脂肪族鎖、ラノリンアル
コールの炭化水素鎖、または長鎖α−ジオールの２−ヒ
ドロキシアルキル残基金表わす）、 ２個の、脂肪鎖を含有する直鎖のまたは分枝した？リグ
リセロールエーテル、 オキシエチレン化されまたはされていない多価アルコー
ルのエステル、特にポリオキシエチレン化されたソルビ
トールエステル、 天然または人工の糖脂質、例えばセレプロシド、または 例えばフランス特許出願第２，５８８，２５６号に記載
されており、式 ％式％ 〔本式において、 Ｒ１はの、−０２１のアルキルまたはアルケニル基を表
わし、 Ｒ２は飽和または不飽和のｃ７−Ｃ３１炭化水素基を表
わし、 ＣＯＡは次の二種の基のうちから選ばれる基を表わす： 残基　Ｃ０Ｎ−Ｂ （式中においてＢはモノまたはポリヒドロキシル化され
た第一級または第二級アミンから導かれる基であり、 Ｒ３！／ｉ水素原子またはメチル基、エチル基またはヒ
ドロキシエチル基を表わす）、およびＣ００Ｚ　（式中
Ｚはｃ３−ｃ７７個アルコールの残基を表わす）〕 で表わされるヒドロキシルアミドからなる群から選ぶの
が有利である。

小球の透過性゛または表面電荷を改変するためて、種々
の添加剤を公知の方法により脂質化合物と混合すること
ができる。この目的のため（（、長鎖ジオールおよびア
ルコール、ステロール、９’ｌＬｔハコレスチロールお
よびβ−シトステロール、長鎖アミン、ヒドロキシアル
キルアミン、？リオキシェチレン［ヒ脂肪アミン、長鎖
アミノアルコールエステルおよびその塩、脂肪アルコー
ルのリン酸エステル、例えばリン酸ゾセチルナトＩＪウ
ム、および硫酸アルキル、例えば硫酸セチルナトリウム
、およびコレステロールホスファート以外Ｄステロール
のイオン性誘導体を必要に応じて添加することができる
。

ニオソーム分散物を生成するために、調製すべきニオソ
ーム分散物の全重量に対して０．５〜２５重量％の非イ
オン性両親媒性物質全使用するのが有利である。

小球の壁は少くとも一種の活性な脂質可宕性物質例えば
、角質溶解剤例えばレチン酸、抗炎症剤例えばβ−メタ
ソン−１７−バレラート、または酸化防止剤例えばビタ
ミンＥまたはその酢酸エステルまたはアスコルビルパル
ミタートを含有するものであってよく、これは局所施用
を目的とする場合に特に有用である。

小球内に被包すべき水性相Ｅ′は活性物質の水溶液であ
って好ましくけ分散相りに対し等浸透圧であるものであ
ってもよい。相Ｄと相Ｅとは同一であってよい。

化粧品組成物の場合には、ニオソーム内に被包される水
性相Ｅは例えば、湿潤剤例えばグリセロール、ソルビト
ール、ペンタエリトリトール、イノシトール、ピロリド
ンカルボン酸およびその塩；人工日焼は剤例えばジヒド
ロキシアセトン、エリトルロース、グリセルアルデヒド
、およびγ−ジアルデヒド例えばテトラアルデヒド、（
必要ならば着色剤と共に）；水容性日焼は防止剤；制汗
剤；防臭剤；収斂剤；隋新化斉１、強壮剤、瘢痕形成剤
、角質溶解剤、および脱毛剤；動物または植物組織抽出
物；加香水；水溶性着色剤；ふけ防・止剤；抗脂漏剤；
酸化剤例えば過酸化水素および還元剤例えばチオグリコ
ール澱およびその塩からなる群から選ばれる少くとも一
種のものを含有する。

医薬品として使用し得る組成物の場合には、ニオソーム
内て被包さｒした水性相Ｅは好ましくは、ビタミン、ホ
ルモン、酵素例えば超過故化物不均化酵素、ワクチン、
抗炎症剤例えばヒドロコーチシン、抗生物質および殺菌
剤からなる群から選ばｎる少くとも一種のものを含有す
る。

ニオソームを囲む水性相ＤＨまた、 少くとも＝踵の水と混合しない液相を水性相り中に分散
して含有することができる。この水と混合しない液相は
、油であっても、または炭化水素、ハロゲン化炭化水素
、ポリシロキサン、有機酸エステル、エーテルおよびポ
リエーテルから成る群から選ばれる成分であってもよい
。水性相り中に分散した、水と混合しない液相の量は有
利には組成物の全重量に対して２〜７０重量％であり、
ニオソームを形成する両親媒性物質の分散した水と混合
しない液相に対する重量比率は０．０２　：　１ないし
１〇二１である。

水性相り中に分散するのに使用する油は、有利には脂肪
酸と多価アルコールとのエステル、特に液状トリグリセ
リドおよび一般弐Ｒ，−ＣＯＯＲ５（式中においてＲ４
は７〜１９個の炭素原子？有する高級脂肪酸の残基を表
わしＲ５１’ｉ　３〜２０個の炭素原子を有する分枝炭
化水素鎖を表わす）で表わされる分枝アルコールと脂肪
酸とのエステルから成る群から選ばれる。この場合、も
し油が脂肪酸と多価アルコールとのエステルであれば、
ひまわり油、とうもろこし油、大豆油、いんげんまめ油
、ぶどう種子油、ホホバ油、ごま油、せ扁桃油およびグ
リセロールトリ力プロ力プリラートから成る群から選ぶ
ことが好ましい。これに対し、もし油が高級脂肪酸と分
枝アルコールとのエステルであれば油はプルセリン油で
あることが望ましい。

ヘキサデカン、パラフィン油、ベルヒドロスクアレン、
ペルフルオロトリグチルアミン、ペルフルオロデカヒド
ロナフタレンおよび揮発性液状シリコーンもまた、水と
混合しない液相を形成するのに有利に選ぶことができる
。

ニオソームチ囲む水性相りは、不透明化剤、グル化剤、
芳香剤、香料、日焼は防止剤および着色剤から成る群か
ら選ばれる少くとも一種の補助剤と含有する。これら補
助剤中で脂質に可溶のものは、水性相り中に分散した水
と混合しない液相に溶解することができる（か＼る分散
を使用する場合）。

ニオソームを囲む連続水性相に添加する、分散した、水
と混合しない液体中に補助剤を啓解含有させる場合には
、これら補助剤は分散を行う前に溶解することができる
。

か＼る補助剤の例としては、日焼は防止剤例えばバラジ
メチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、または乾燥
したまたは老化した皮膚の状態改善を目的とした物質、
特に、不けん化物例えば大豆の不けん化物、アボカド、
トコフェロール、ビタミンＥおよびＦふ・よび酸化防止
剤が挙げられる。

ニオソームの分散のための・外部媒質を成す水中の油分
散物は少くとも一種の添加剤、特にケ゛ル化剤または香
料を含有してもよい。この添加剤は油と同時して分散物
１′ｉ：加える。グル化剤は、組成物の全重量に対して
０．１〜２重量％の濃度になるよう加えることができる
。使用し得るケゞル化剤としては、セルロース誘導体、
藻誘導体、架喬ポリアクリル酸および天然：ぴムが挙げ
られる。ゲル化剤として、ヒドロキシエチルセルロース
、「カルごポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ　）　９４０　ｊ
の名称でグノドリッｆ　（ＧＯＯＤＲＩＣＨ）社から市
販されている架喬ポリアクリル酸、サチアガムまたはト
ラがカントイムを使用することが好ましい。

水と混合しない液体の分散物分含む組成物を調製すると
、この分散物は乳化剤を全く使用しないで安定であるこ
とが認められる。

従って本発明はまた、上述の方法によって得られること
を特徴とする　、それぞれが１個の脂質ラメラまたは数
個の実質的に同心的な脂讐ラメラから成るニオソームの
水性媒質り中の分散物に関する。

本発明による分散物は水性相り中に数種の型の小才を含
有することができる。この場合、各型の小球を別個に調
製し、得られた別個の分散物を次に混合することができ
る。従って公知の任意の型のリポソームの分散物を、本
発明の方法によって得られるニオソームの分散物知加え
ることができる。

以下に、本発明による分散物の調製例および本発明によ
る小球分散物の使用を例示する処方例の若干を説明する
。

下記の実施列に示す化、姓品または医薬品組成物の調Ｍ
は一段階または二段階に行う。

第一段階においては、フランス特許第２，３１５，９９
１号（例１〜３）に記載の方法に従って水性分散物を調
製する。脂質小球の水性分散物は、非イオン性両親媒性
脂質、 コレステロールホスファート（単独に、またはコレステ
ロールと併用）、および 脂質に可溶なまたは水溶性の、化粧品用活性物質および
脱塩水 から調製される。

必要な場合に行なう第二段階においては、処方の化粧品
的または医薬品的性質に応じて、フランス特許第２．乙
８５，９２１号および２，５３２．１９１号に記載の方
法に従って、水中油系を生成するように油を外部媒体に
添加することができる。他の化粧品用添加物も添加する
ことができる。

例　　１ 乾燥皮膚処置用クリーム 第１段階 次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：ＨＯＨ （式中においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは３に等
しい統計的平均値である〕 で表わされる非イオン性両親媒性脂質−−４，１１０＆
コレステロール　　　　　　−−−−２，０ＯＦこの両
者を望素ふんい気下温度１１０″Ｃで融解混合する。次
に融解混合物の温度と９０°Ｃに調節し脱塩水２１１９
を加え、得られた混合物を温度９０°Ｃでホモジナイズ
する。

コレステロールホスファート（酸形）２ｇを同温度で添
加し、混合物を、光学顕微鏡下偏光で調べた場合に未結
合の脂質結晶が完全（で消失する迄ホモジナイズする。

次に下記のものを添加する： バラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）−０，３０ｇ
グリセロール　　　　　　　−一−−５，００＆脱塩水
　　　　　　　　　　−−−−２５，５［］　ｇ１混合
物を＠度７００Ｃで、「ビルチス（Ｖｉｒｔｉｓ　）Ｊ
型の超分散装置を使用して、得られた小才の平均粒度が
０．５ミクロンとなる迄ホモジナイズする。

第二段階 上に得られた混合物に矢のものを加える：アーモンド油
　　　　　　　−−−−５，００Ｆセチオール（Ｃｅｔ
ｉｏｌ）　ＬＣ（：　ヘンケル（ＨＥＮＫＥＬ）社から
販売（Ｃ３−Ｃ□０酸とＣ１２−の、８脂肪アルコール
とのエステルの混合物）　）　　　　　　　−−−−１
０，［］０．９得られた全混合物を、油小球の平均直径
が約１ミクロンとなる迄「ビルチス」超分散装置にかけ
る。

最後に次の添加剤を加える： 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　−−−−０
，４０、！ｉ’架橋ポリアクリル酸（グツドリッチ 社から「カルボポール９４０」の名 称で市販）　　　　　　　　　−−−−０，４０、！ｉ
’トリエタノールアミン　　　−−−−０，４０ｇ脱塩
水　　　　　　　　　　−−−−２５，口Ｏｇこの組成
物は２年間以上も安定であることを注意すべきである。

このクリームを乾燥皮膚を持つ人に一日一回局所に塗布
すると塗布２０日後満足な結果が得られる。

例　　２ 炎症を起した皮膚用のａ縮物 次のものを不銹調成ビーカーに秤取する二式 ％式％ （上式においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは乙に等
しい統計的平均値である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質−−７，６０，９
コレステロール　　　　　　　−一−−７，６０、！９
この両者を窒素ふんい気下温度１１０°Ｃで融解混合し
、次に融解混合物の温度を９０°Ｃに調節する。

脱塩水４０ｇおよびグリセロール５ｇを添加する。得ら
れた混合物を９０°Ｃでホモジナイズし、コレステロー
ルホスファート（酸形）０．８９ｔ−加える。

この混合物を、光学顕微鏡下偏光で調べた場合て未結合
の脂質結晶が完全に消失する迄ホモジナイズする。

次に下記のものを加える： パラヒｒロキシ安息香駿メチル（安定剤）−０，３０ｇ
脱塩水　　　　　　　　　　−−−−３８，７０ｇこの
混合物を温度７０℃で「ビルチス型」超分散装置を使用
して、得られた小球の平均粒度が約すべきである。

このクリームを、座斎により炎症を起している患者に１
日２回局所塗布すると１〜２週間使用後炎症を軽減させ
る。

例　　３ 炎症を起している皮膚の手当て用乳液 第−調製段階 次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する二式 （本式において、Ｒはドデシル基であり、Ｒ′はテトラ
デシル基とヘキサデシル基との等モル混金物であり、ｒ
ｌは核磁写共鳴法による測定で５．５に等しい統計的平
均値を有する）で表わされる非イオン性両親媒性脂質−
−３，ＥＷ９コレステロールホスファート（酸形）−−
０，２９上、記両成分を９０’Ｃで融解混合する。脱塩
水１０ｇを加え、得られた混合物を９０°Ｃでホモジナ
イズする。

次に下記のものを加える： バラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）−０，３０ｇ
グリセロール　　　　　　　−−−−５，００９脱塩水
　　　　　　　　　　−−−−５０，７０ｇこの混合物
を４０°Ｃで「ビルチス」型超分散装置を使用して、得
られる小球の平均粒度が０．２ミクロンとなる迄ホモジ
ナイズする。

第二調製段階 上に得た水性分散物にごま油１５ｇを加え、混合物を「
ビルチス」超分散装置にかけて油小球の平均直径が約１
ミクロンになるようにする。

最後に次のものを加える： 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　−−−−０
，４０ｇ架橋ポリアクリル酸（グツドリッチ 社から「カルごポール９４０」の商 品名で販売）　　　　　　　　−−−−０，４０ｇトリ
エタノールアミン　　　　−−−０，４０，９脱塩水　
　　　　　　　　　−−−−１３，８，９この乳液を皮
膚に炎症のある患者に１日２回局所塗布すると塗布２週
間で炎症を軽減させる。

例　　４ 乾燥皮膚治療用乳液 第−調製段階 次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する二例乙に使用し
た非イオン性両親媒性脂質−４，８ｇコレステロールホ
スフ７−ト（酸形）　　−−３，２ｇこの両者を９５°
Ｃで融１解混合する。脱塩水２゜ｇを加え、得られた混
合物を９０℃でホモジナイズする。

次に下記のものを加える： バラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）−０，３Ｆグ
リセロール　　　　　　−−−−−ｓ、ｏｇ脱塩水　　
　　　　　　　−−−−３６，７ｇこの混合物を４０°
Ｃで「ビルチス」型超分散装置を使用して、得られる小
球の平均粒度が０６２ミクロンとなる迄ホモジナイズす
る。

上に得た水性分散物にごま油１５ｇを加え、混合物を「
ビルチス」型超遠心装置にかけて油小球の平均直径が約
１ミクロンになるようにする。

最後に次のものを加える： 香　　科　　　　　　　　　　　　　　　　−−−−０
，４０９架橋ポリアクリル酸（グツ−リッチ 社から「カルボポール９４０」の商 品名で販売）　　　　　　　　−−−−０，４０、？ト
リエタノールアミン　　　−−−−０，４０ｇ脱塩水　
　　　　　　　　　−−−−１３，８０９この乳液を乾
燥皮膚を有する患者に１日１回局所塗布すると塗布２週
間後皮膚の大部の実質的な改善が認められる。

例　　５ 来電罹患皮膚の手当て用クリーム このクリームの調製ケすべてナトリウム蒸気ランプの黄
色光下で行う。

第一調製段階 １を丸底フラスコ中で、次のものを混合溶媒（クロロホ
ルム：メタノール１：１）２０口ｍｌに溶解する： 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、五は３に等
しい統計的平均値を有する） で表わされる非イオン性脂質−−−−３，８ｇコレステ
ロール　　　　　　−−−−３．８ｇコレステロールホ
スフ７−トＣＡ形）　−−０，４ｇレチン酸〔ロシュ（
ＲＯＣＨＥ）社から［トレチノイン（ＴＲＥＴＩＮＯＩ
ＮＥ）の商品名で販売）　　　　　　　　−−−−０，
０２５ｇ回転蒸回転音使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して溶媒を完全に除去する。

得られた脂質混合物を脱塩水２０．Ｆとグリセａ−ル３
ｇとの混合物に加え、これを８０°Ｃでホモジナイズす
る。

次にバラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）０．３ｇ
を脱塩水３８．６７５　ｇに溶解して加える。

得られた混合物を６０°Ｃで「ビルチスＪ超遠心装置を
使用して、得られる小球の平均粒度が約０．３ミクロン
となる迄ホモジナイズする。

第二調製段階 次にグリセロールトリカプロ力ゾリラート１５ｙを加え
る。全混合物を「ビルチス」超分散装置にかけ、油分散
物の外部相が平均亘径約１ミクロンの小才を含有するよ
うにする。

最後に次のものを加える： 香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　−−−−０
，４，９架橋ポリアクリル酸（グツ「リンチ 社から「カルボポール９４０」の商 品名で販売）　　　　　　　　−−−−０，４，９トリ
エタノールアミン　　　−−−−０．４＆脱塩水　　　
　　　　　　　−−−−１３，８ｇこのクリームを座癒
に罹り；を皮膚を持つ患者に１日１回または２回局所塗
布すると塗布２週間後に実質的な改善が認められる。

例　　６ コルチコイドの小胞状製剤 次のものを不銹鋼製♂−カーに秤取する二例乙に使用し
た非イオン性両視媒卸 脂質　　　　　　　　　　　−−−−７，６１コレステ
ロールホスフ−ｙ−ト（酸形）　−−０，４ｇβ−メタ
ソン−１７−バレラート 〔ラークス（ＬＡＲＫＳ）社販売製品）　−７０，０８
＆これらの成分を９０°Ｃで融解混合し、脱塩水２０ｇ
を加える。得られた混合物を９０℃でホモジナイズする
。

次に下記のものを加える： パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）−０，３ｇグ
リセロール　　　　　　　−−−−５．０ｇ脱塩水　　
　　　　　　　　−−−−５２，０２ｇこの混合物を４
０°Ｃで「ビルチス」型超分散装置？使用して、得られ
る小胞の平均粒度が０．２ミクロンとなる迄ホモジナイ
ズする。

最後に次のものを加える： 架橋ポリアクリル酸（グツドリッチ 社から「カルざボール９４０」の商 品名で販売Ｌ　　　　　　　　−−−−０，４Ｆトリエ
タノールアミン　　　−−−−０．４．？脱塩水　　　
　　　　　　　〜−−−１３，８Ｆこの製剤を皮膚炎に
罹っている患者に１日２回局所塗布すると塗布二、三日
後に実質的な改善が認められる。

例　　７ 脂質小胞の水性分散物 １を丸底フラスコ中で、次のものを溶媒（クロロホルム
：メタノール１：１）２００ｍｌに溶解する： 例３で使用した非イオン性両仰媒性脂−Ｗ−７．６ｇコ
レステロールホスファート（酸形）−−０，４ｇα−ト
コフェロールアセター）（ロ シュ社販売製品）　　　　　　−−−−０，２ｇα−ト
コフェロール（ロシュ社販売 製品）　　　　　’　　　　　　−−−−０，２，？ア
スコルビルパルミタート（ロシュ 社販売裂品）　　　　　　　　−−−−０，４ｇ回転蒸
発器を使用して溶媒を蒸発し去り、矢にベーンポンプを
１時間使用して完全に溶媒を除去する。

上に得た脂質混合物を脱塩水２１Ｍに加え、得られた混
合物を９０℃でホモジナイズする。

次に下記のものを加える： バラヒドロキシ安息香酸メチル（安 定剤）　　　　　　　　　　　−−−−０，３＆グリセ
ロール　　　　　　　−−−−５．０ｇ脱塩水　　　　
　　　　　　−−−−５１，３Ｆこの混合物を４０℃で
「ビルチス」超分散装置を使用して得られる小胞の平均
粒度が２．０ミクロンになる迄ホモジナイズする。

最後に次のものを加える： 架橋ポリアクリルｅ（グツドリッチ 社から「カルごボール９４０」の商 品名で販売）　　　　　　　　−−−−０，４／トリエ
タノールアミン　　　−−−−０．４ｇ脱塩水　　　　
　　　　　　−−−〜ｉｓ、ｓ　　、ｖこの分散物を、
一定の老化症状を有する患者に１日１回局所的に塗布す
ると塗布４週間後満足な結果が得られる。

手続補正書（方式） ％式％

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）それぞれが、水性相Ｅを被包している脂質ラメラ
   または数個の実質的に同心的な脂質ラメラから成るニオ
   ソームの水性分散物の製造において、該ニオソームの形
   成の前に、遊離酸の形の、またはアンモニウム、アルカ
   リ金属またはアルカリ土類金属陽イオンで中和された、
   少くとも一種のコレステロールホスファートをニオソー
   ムラメラを形成すべき非イオン性脂質に、脂質相の全重
   量に対し１〜４０重量％の割合で添加することを特徴と
   する、水性相Ｄに分散したニオソームの形成を促進しか
   つ該ニオソームの安定性および被包度を改善する方法。
2. （２）遊離酸の形または置換されているかまたは置換さ
   れていないアンモニウム、ナトリウムまたはカリウム塩
   の形のコレステロールホスファートを使用する、前項（
   １）に記載の方法。
3. （３）水性相Ｄ中のニオソームの分散物を得るために、
   水性相Ｅを液状非イオン性脂質中に導入して平面ラメラ
   相を調製し、次に水性相Ｄを加え、混合物を激しくかく
   拌して所望のニオソームの分散を行う、前項（１）また
   は（２）に記載の方法。
4. （４）ニオソームラメラを形成すべき脂質として、一分
   子当り一個以上の長鎖炭化水素および一個以上の親水性
   基を含有する天然または合成の少くとも一種の非イオン
   性両親媒性物質を選ぶものとする前項（１）ないし（３
   ）のいずれかに記載の方法。
5. （５）非イオン性両親媒性物質として、 次の式でそれぞれ表わされる直鎖のまたは分枝したポリ
   グリセロールエーテル： ▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ （上式においてｎは１ないし６の統計的平均値であり、
   Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または不飽和の、１２
   〜３０個の炭素原子を有する脂肪族鎖、ラノリンアルコ
   ールの炭化水素基、または長鎖α−ジオールの２−ヒド
   ロキシアルキル残基を表わす）； ２個の脂肪鎖を有する直鎖または分枝ポリグリセロール
   エーテル； ポリオキシエチレン化脂肪アルコールまたはポリオキシ
   エチレン化スチロール； 多価アルコールのエーテル； オキシオチレン化されまたはされていない多価アルコー
   ルのエステル； 天然または合成の糖脂質；または 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔本式において Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿２＿１のアルキルまたはアルケニ
   ル基を表わし、 Ｒ＿２は飽和または不飽和のＣ＿７−Ｃ＿３＿１炭化水
   素基を表わし、 ＣＯＡは次の二種の基のうちから選ばれる基を表わす： 残基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中において、Ｂはモノまたはポリヒド ロキシル化された第一級または第二級アミ ンから導かれる基であり、 Ｒ＿３は水素原子またはメチル基、エチル基またはヒド
   ロキシエチル基を表わす）、お よび ＣＯＯＺ（式中ＺはＣ＿３−Ｃ＿７多価アルコールの残
   基を表わす）〕 で表わされるヒドロキシアミドから成る群から選ばれる
   少くとも一種の化合物を選ぶものとする前項（４）に記
   載の方法。
6. （６）ニオソームを形成すべき両親媒性物質に長鎖ジオ
   ールおよびアルコール、ステロール、長鎖アミン、ヒド
   ロキシアルキルアミン、ポリオキシエチレン化脂肪アミ
   ン、長鎖アミノアルコールエステルおよびその塩、脂肪
   アルコールのリン酸エステル、硫酸アルキル、およびコ
   レステロールホスファート以外のステロールのイオン性
   誘導体から成る群から選ばれる少くとも一種の添加剤を
   添加する、前項（１）ないし（５）のいずれかに記載の
   方法。
7. （７）製造すべきニオソーム分散物の全重量に対し０．
   ５〜２５重量％の非イオン性両親媒性物質を使用して小
   球の分散物の形成を行なう前項（１）ないし（６）のい
   ずれかに記載の方法。
8. （８）小球を形成すべき両親媒性物質に、少くとも一種
   の活性な脂質可溶性物質例えば、角質溶解剤、抗炎症剤
   および酸化防止剤を添加する前項（１）ないし（７）の
   いずれかに記載の方法。
9. （９）ニオソーム内に被包される水性相Ｅが活性物質の
   、好ましくはニオソームを囲む相Ｄに対し等浸透圧の、
   水溶液である前項（１）ないし（８）のいずれかに記載
   の方法。
10. （１０）水性相Ｄと水性相Ｅとが同一である前項（９）
    に記載の方法。
11. （１１）湿潤剤、人工日焼け剤、水溶性日焼け防止剤、
    制汗剤、防臭剤、収斂剤、清新化剤、強壮剤、瘢痕形成
    剤、角質溶解剤、脱毛剤、加香水、水溶性着色剤、ふけ
    防止剤、抗脂漏剤、酸化剤、還元剤、および動物または
    植物組織抽出物から成る群から選ばれる少くとも一種の
    ものを水性相Ｅ中に加える、化粧品に使用し得る組成物
    を生成する前項（９）または（１０）に記載の方法。
12. （１２）ビタミン、ホルモン、酵素、ワクチン、抗炎症
    剤、抗生物質および殺菌剤から成る群から選ばれる少く
    とも一つのものを水性相Ｅ中に加える、医薬用に使用し
    得る組成物を生成する前項（９）または（１０）に記載
    の方法。
13. （１３）ニオソームの分散物を、水性相Ｄ中に分散する
    ことを目的とする少くとも一種の水と混合しない液相Ｌ
    と混合する、前項（１）ないし（１２）のいずれかに記
    載の方法。
14. （１４）組成物の全重量に対し２〜７０重量％の水と混
    合しない液相を導入し、ニオソームを形成する両親媒性
    脂質の、分散された水と混合しない液相に対する重量比
    率が０．０２：１ないし１０：１である前項（１３）に
    記載の方法。
15. （１５）水性相Ｄ中に分散される水と混合しない液相が
    、油、例えば脂肪酸と多価アルコールとのエステル、脂
    肪酸と式Ｒ＿４−ＣＯＯＲ＿５（式中においてＲ＿４は
    炭素原子７〜１９個を有する高級脂肪酸の残基を表わし
    Ｒ＿５は炭素原子３〜２０個を有する分枝炭化水素鎖を
    表わす）で表わされる分枝アルコールとのエステル、炭
    化水素例えばヘキサデカン、パラフィン油、ペルヒドロ
    スクアレン；ハロゲン化炭化水素例えばペルフルオロデ
    カヒドロナフタレン；ペルフルオロトリブチルアミン；
    ポリシロキサン；有機酸エステル；エーテルおよびポリ
    エーテルから成る群から選ばれる、前項（１３）または
    （１４）に記載の方法。
16. （１６）不透明化剤、ゲル化剤、芳香剤、香料、日焼け
    止め剤および着色剤から成る群から選ばれる少くとも一
    種の補助剤を水性相Ｄ中に加える、前項（１）ないし（
    １５）のいずれかに記載の方法。
17. （１７）前項（１）ないし（１６）のいずれかに記載の
    方法によつて得られる、それぞれが水性相Ｅを被包して
    いる脂質ラメラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメ
    ラから成るニオソームの水性媒体Ｄ中の分散物。