JPH0616536A

JPH0616536A - リン脂質／糖脂質の混合物よりなるベシクルを含有する、化粧品用または皮膚科製薬用組成物

Info

Publication number: JPH0616536A
Application number: JP3235341A
Authority: JP
Inventors: Handjani Rose-Marie; ローズ・マリー、アンジャニ; Ribier Alain; アレン、リビエ; Colarow Ladislas; ラディスラス、コラロウ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1990-04-30
Filing date: 1991-04-30
Publication date: 1994-01-25
Also published as: AU7621691A; EP0455528B1; FR2661331A1; ES2059075T3; ATE91405T1; CA2041387A1; DE69100170T2; AU638328B2; EP0455528A1; DE69100170D1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は脂質ベシクルの水性分散液よりなる
化粧品用または皮膚科製薬用組成物に関する。【構成】そのベシクルの少くとも幾つかの隔壁層の構
成脂質はリン脂質５０〜７５％と、１〜５％がガングリ
オシドよりなる糖脂質５０〜２５％を包含している。こ
れらの脂質は哺乳類のミルクの脂肪小球体の膜、特に牛
乳バターミルクから抽出されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】連続した水性相中に分散した脂質ベシクル
の化粧品用組成物への使用は既に長年提案されて来て、
そのベシクルは水性相の層により互に分離されている、
２つまたはそれ以上の脂質層よりなる葉状構造を持って
いることは知られている。これらのベシクルは脂質層間
の水相隔室中に活性の水溶性物質を閉じ込めるのに役立
ててもよい（更に特にフランス特許第２，３１５，９９
１号明細書を見よ）。更にその上、水と混和しない液相
の、水性相中の分散液の安定性を維持するためのこれら
ベシクルの使用も提案されて来た（フランス特許第２，
４９０，５０４号明細書を見よ）。従って、一方では水
性分散液中に脂質ベシクルを持つ、他方では水と非混和
性の相の小滴を持ち、その小滴が化粧品的に活性な物質
を閉じ込めることができる化粧品用組成物が提案され
た。両親媒性脂質がその組成物のベシクルを形成させ得
る技術の状態において、イオン性脂質または非イオン性
脂質の何れかが提案され、両型のベシクルは同じ組成物
中で混合していてもよい。

【０００２】今日まで特別な目的に従って、特別な挙動
のために選択された或るイオン性または非イオン性脂質
が提案され、そして特別な使用のためには、これら両親
媒性ベシクルへの添加物例えばコレステロールまたはリ
ン酸ジセチルが提案されて来た。その添加物の本性およ
び量は関連する適用におけるベシクルに要求される特別
な性質に従って選択される。

【０００３】化粧品または皮膚科薬物目的のベシクルは
本質的に次に概要を述べる４つの性質を持っていなけれ
ばならない。第１に、ベシクルの閉じ込め容量は、特に
水溶性溶質に関しては、出来るだけ大きくなければなら
ない。第２に、ベシクルの寸法は貯蔵中一定の組成を守
るため、貯蔵時間および温度に関し安定でなければなら
ない。第３に、ベシクル組成物は、組成物が貯蔵中安定
であるように、保存時間と温度とに関連し、特に過酸化
物含有量に関して化学的に安定でなければならない。第
４に、ベシクルは皮膚が容易に耐えるものであり、更に
特に、構成要素脂質は表皮細胞および真皮に対し細胞毒
性がないか、非常に低くなければならない。

【０００４】天然由来の脂質と既知の添加物とで作られ
たベシクルは現在まで前記の４つの性状を同時に示すこ
とができず、脂質と添加物の選択はその比率と共に各個
の特殊な場合における化粧品適用の特別な目的に出来る
だけ沿うよう充分なバランスを達成するよう調整しなけ
ればならなかった。一方ではベシクル形成を可能にし、
その本性によってそのベシクルに前記の４つの性状を与
える天然由来の脂質を得ることが明らかに非常に望まし
い。

【０００５】本発明の目的は前記４つの性状を同時に持
つベシクルを含有する化粧品用または皮膚科製薬用組成
物であり、その各性状の水準は、ベシクル形成に関して
知られている天然由来の両親媒性脂質のどんなものにお
ける関連する必要な性状の最善なものと同程度の高さで
ある。本発明に従えば、複合脂質例えば哺乳動物のミル
クの脂肪小球体中の脂質が、天然由来のベシクル両親媒
性脂質として提案される。驚くべきことに、これらの複
合脂質の適当な割合での使用が前記の４つの性状達成の
ための最善の水準を、同時に可能にさせることが発見さ
れた。

【０００６】哺乳動物からのミルクはラクトースと蛋白
質とに加え、水性媒質中に高い割合の脂質を含有するこ
とが知られている。その脂質は２種類よりなる。即ち主
として一方では特にトリグリセリドとステロールとより
なる中性脂質と、他方より少量の複合脂質であり、この
複合脂質がミルク脂肪小球体膜の成分要素を形成してい
る。膜脂質は２つの題目になる、即ち、一方はリン脂
質、他方は糖脂質。そのリン脂質はアルコールリン酸化
誘導体、即ちグリセロール（グリセロリン脂質）または
スフィンゴシン（スフィンゴリン脂質）で、第１の種類
においては、リン酸化されていないグリセロールの２つ
のアルコール機能は脂肪酸によりエステル化されてお
り、第２の種類においては、スフィンゴシンアミン機能
が脂肪酸とアミド結合により結合されている。その凡て
の場合、リン脂質分子は１つまたは２つの脂肪鎖を含有
している。哺乳動物からのミルクにおいては、リン脂質
脂肪鎖は直鎖であり、多くはＣ_１６−Ｃ_２２である。

【０００７】糖脂質構造は脂肪酸をアミド結合によりア
ミン機能に結合し、１つまたは幾つかの糖機能をスフィ
ンゴシン第一水酸基に固定することにより、スフィンゴ
シンの構造から由来する。この類においては、少くとも
１つの糖残基、グルコースまたはガラクトースを固定し
てセレブロシド亜類が得られ、若し、糖残基に加えてヘ
キソサミンとシアリン酸残基を固定すればガングリオシ
ドが得られる。従ってガングリオシドは糖脂質の亜類で
ある。

【０００８】哺乳動物ミルクの膜脂肪小球体中の複合脂
質を抽出し、この複合脂質をベシクル形成に用いること
により、要求される４つの最善の性状を最善の水準で持
つベシクルを生成することが見出された（そしてこれが
本発明の基礎を形成する）。この操作で、ミルク抽出物
のリン脂質と糖脂質との相対的比率は抽出方法と使用す
る原材料とにより或る程度支配される。また本発明に従
えば、若しベシクル形成に用いられる複合脂質がリン脂
質５０〜７５ｗｔ％と、ガングリオシド多くても５ｗｔ
％の糖脂質５０〜２５ｗｔ％よりなっていれば、元の原
材料に拘らず前記の性状が得られることも見出された。
関連するベシクルを、実際に使用した特別な原材料とは
関係なく、以後‘ラクトベシクル’と名づける。

【０００９】ヨーロッパ特許出願第８９−１１８１８
３．６号は脂質混合物からの複合脂質分離を記載してい
る。それはまた一方ではリン脂質の分離、他方では糖脂
質、最終的にはガングリオシドの分離を記載している。
技術者は従ってこれら３つの画分を分離し前記の重量処
方を再構成し、それにより元の原材料に関係なく、本発
明に従う組成物のためのラクトベシクル製造を可能にす
る複合脂質処方物を得ることができる。更に簡単には、
複合脂質の簡単な抽出により、リン脂質対糖脂質の満足
すべき重量比と、ガングリオシド対全糖脂質の満足すべ
き重量比を得ることができる原材料を選択することが可
能である。本発明に従えば、哺乳動物ミルクを、更に特
別にはミルクの誘導体例えばバターミルク、抗乳血清ま
たはスキムミルクが原材料として提案される。特に興味
ある結果は原材料として牛ミルクからのバターミルクを
用いて得られた。

【００１０】用いる複合脂質がポリ不飽和脂肪鎖を含有
する場合、得られるベシクルは化粧品目的に関し更に興
味ある有利さを与えることが発見された。或る人組織例
えば脳および角膜からの組織はポリ不飽和脂肪酸に富ん
でいることが知られている。加齢に伴われるポリ不飽和
脂肪酸含有量における低下は種種な機能的疾病（虚血性
脳疾患、白内障）と相関しているかもしれないことが見
出された。ポリ不飽和脂肪酸含有の複合脂質が本発明に
おけるが如く、化粧品用または皮膚科製薬用生成物中に
用いられるラクトベシクルを形成するよう加工される場
合、特に表皮恒常性調節と細胞流動性並に透過性と皮膚
炎症の調節と防止とにおいて、これらポリ不飽和脂肪酸
の役割と結びつく有利な効果が得られる。

【００１１】この分野において、ラクトベシクルをポリ
不飽和脂肪鎖が複合脂質脂肪鎖全体の１５〜２５％、好
ましくは１９％に近い複合脂質から形成すると、最も興
味深い結果が得られることが発見された。この特徴は勿
論哺乳動物のミルクからの脂肪小球体膜の複合脂質、特
に牛のミルクのバターミルクから抽出されたものから得
られる。

【００１２】またガングリオシドは、本発明に従う組成
物中のベシクル形成に用いる複合脂質糖脂質に存在し、
前記組成物の同時にあるベシクル性状にもよいことも見
出された。実際ガングリオシドはフロキュレーションを
防止することによる安定性を守るに充分な陰荷電（ゼー
タ電位−５０±１４ｍＶ）をベシクル中に導入させる。
にも拘らず、その荷電は他の帯電分子例えば蛋白質との
相互作用を制限する、スフィンゴシン骨格の端の分子が
持っている糖残基の存在により隠蔽される。このガング
リオシド効果は血流中のリポゾームの半減期の延長によ
り発揮される〔ＦｌｏｒｉｄａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｃｏｎｎｖｅｎｔｉｏｎ（Ｇａｉｎｅｆｖｉｌｌｅ−
ＵＳＡ）（２８．０２−０２−０３．１９９０）の‘Ｌ
ｉｐｏｓｏｍｅＲｅｓｅａｒｏｈＤａｙｓ’に発表
されたＪ．ＳｅｎｉｏｒとＧ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ
の報文を見よ〕。

【００１３】こうして、本発明の目的は、‘ラクトベシ
クル’として知られる、少くとも幾つかの分散ベシクル
の隔壁層の少くとも９０ｗｔ％が、リン脂質５０〜７５
ｗｔ％と、多くとも５ｗｔ％がガングリオシドからなる
糖脂質５０〜２５ｗｔ％とからなり、前記パーセントは
複合脂質の全重量に対して与えられていて、終局的必要
量は脂質可溶性生成物よりなることを特徴とする、組織
化された分子脂質分子層よりなる隔壁により限定された
ベシクルの水性分散液の形の、化粧品用または皮膚科製
薬用組成物である。

【００１４】天然の原材料からの、より特別にはミルク
から誘導される複合脂質の抽出はどんな既知の方法、例
えばヨーロッパ特許出願第３６５８６８号中に記載の方
法によって達成される。抽出はまたアセトンまたは超臨
界の炭酸を用い、ついで酵素加水分解を行って可能であ
る。

【００１５】好ましい態様においては、ガングリオシド
はラクトベシクル複合脂質全重量に対し１〜５ｗｔ％存
在し、本発明に従う組成物のラクトベシクル複合脂質は
その混合物が哺乳動物ミルクの脂肪小球体膜中にあるむ
のである。そのような複合脂質はバターミルク、抗乳血
清またはスキムミルクから抽出してもよい。ラクトベシ
クル中のリン脂質重量に関しては糖脂質重量の２倍に実
質的に等しいことが好ましい。ラクトベシクル複合脂質
全体の中、ガングリオシドは有用には約３ｗｔ％の量で
ある。

【００１６】ラクトベシクル中の複合脂質脂肪鎖に関し
てはポリ不飽和鎖１５〜２５％、好ましくは約１９％含
有するのが有利であることが見出された。

【００１７】優れた結果は牛ミルクバターミルクから直
接抽出により得られた複合脂質のラクトベシクルを用い
て得られることが見出された。

【００１８】本発明に従う組成物においては、ラクトベ
シクル平均直径は有利には１０〜１，０００ｎｍであ
る。本発明に従う組成物中に存在するラクトベシクル量
は広い範囲で変ってもよいが一般に、組成物の全重量と
比較して、ラクトベシクル隔壁を形成する複合脂質０．
１〜２０ｗｔ％であろう。

【００１９】本発明に従う組成物のラクトベシクルは、
両親媒性脂質からベシクル水性分散液を得る既知の方法
の１つによって調製される。フランス特許第２，３１
５，９９１号明細書に開示されている方法またはフラン
ス特許第２，２２１，１２２号明細書に記載の操作手続
は特に適用されてもよい。

【００２０】本発明に従う組成物はイオン性脂質または
非イオン性脂質またはイオン性脂質と非イオン性脂質と
の混合物よりなる、ラクトベシクル以外の少くとも１つ
の種類のベシクルを含有してもよく、組成物の全ベシク
ル脂質は多くて組成物全重量の２５％である。付加的な
ベシクルは好ましくは直径１０〜１，０００ｎｍであ
る。その付加的なベシクルはこの場合は個別に調製で
き、対応する水性分散液は本発明に従う組成物を得るた
めラクトベシクル含有の分散液と混合される。

【００２１】本発明に従う組成物はまた少くとも１つの
水と非混和性の分散した相１〜４０ｗｔ％含有してもよ
く、分散されている相に対し、全ベシクル脂質の重量割
合は０．２：１〜１：１の間である。分散されている相
の小滴は好ましくは平均直径１００〜１０，０００ｎｍ
であるべきである。

【００２２】前記して概略を説明したごとき小滴の形に
分散している、前記の水に非混和性の相を形成するた
め、炭化水素とハロゲン化炭素とポリシロキサンとポリ
ジメチルシロキサンと無機または有機酸エステルとエー
テルとポリエーテルとよりなる群から、少くとも１つの
化合物を用いてもよい。ヘキサデカンとパラフィン油と
が炭化水素群中で挙げられ、過フルオロトリブチルアミ
ンと過フルオロデカヒドロナフタレンとフルオロ炭素と
フルオロエステルとフルオロエーテルとフルオロシリコ
ーンとがハロゲン化炭素中で挙げることができる。水に
非混和性の分散相が脂肪酸と多価アルコールとのエステ
ルである場合、液状トリグリセリドと、Ｒが炭素原子８
〜２０個の脂肪酸残基であり、Ｒ′が炭素原子３〜２０
個の分枝鎖炭化水素残基であるか、ＲがＣ_２０−Ｃ_２２
の不飽和脂肪酸の残基であり、Ｒ′が脂肪アルコールの
残基である構造式Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ′で表わされる脂肪酸
と分枝鎖アルコールとのエステルとから選択するのが有
用である。脂肪酸と多価アルコールとのエステルの中で
は、ヒマワリ種とトウモロコシと大豆とゴアドとグレー
プ種とマカデミアとハシバミと魚との油およびグリセロ
ールトリカプロカプリラートを挙げるべきである。高級
脂肪酸と分枝鎖アルコールとのエステルの中ではパーセ
ラン（ｐｕｒｓｅｌａｎｅ）油を挙げることができる。
不飽和脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル中ではホホ
バ油を挙げるべきである。

【００２３】本発明に従う組成物が水に非混和性の分散
相の小滴を含有する場合、その組成物は２段階の既知の
方法で調製してもよい。即ち、第１に、ラクトベシクル
のみを含有するかあるいは付加的のベシクルも同様に含
有するか何れかのベシクルの水性分散液を調製し、第２
に水に非混和性相をその分散液に加え、そして振盪によ
り分散させる。

【００２４】本発明における組成物は少くとも１つの化
粧品用または皮膚科製薬用活性物質を含有してもよい。
第１の型においては、その活性物質は組成物のベシクル
中に貯えられ、ベシクル隔壁により保護されている。そ
の活性物質は水溶性であってもよく組成物のベシクル中
に閉じ込められた水性相中に溶解して保持されていても
よい。しかし、前記の活性物質はまた脂質可溶性であっ
てもよくラクトベシクル脂質隔壁中に貯えられている。
若しラクトベシクル以外の付加的ベシクルを含有してい
るならば活性物質はこれら付加的ベシクル中に同じ条件
の下に貯えられていてもよい。しかし若し組成物が分散
されている水に非混和性相を保持しているならば活性物
質は分散された相小滴中に貯えられていてもよい。それ
が水溶性の場合、活性物質はまた本発明に従う組成物の
連続水性相中に含有されていてもよい。

【００２５】ベシクルを含有している水性分散液中に活
性物質を組込むことは現在の技術の水準において、例え
ばフランス特許第２，４８５，９２１号明細書において
記載されている。

【００２６】活性な脂質可溶性物質には大陽瀘光剤例え
ば２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノ安息香酸と乾
燥皮膚または老化状態を改善するための物質、特に不鹸
化物例えば大豆と米とカリテとアボカドの不鹸化物とト
コフェロールとニコチン酸トコフェロールとビタミン
Ｅ、ＦまたはＡおよびそのエステルとレチン酸と酸化防
止剤と必須脂肪酸とグリシレチン酸と角質溶解剤とカロ
テノイドとβ−カロテンとγ−オリザノールとセラミド
とグリシレチン酸ステアリルとを挙げるべきである。

【００２７】活性の水溶性物質には給湿剤例えばグリセ
リン、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イノシト
ール、ピロリドンカルボン酸およびその塩、人工日焼け
剤例えばジヒドロキシアセトン、エリトルローズ、グリ
セルアルデヒド、γ−ジアルデヒド例えばタタールアル
デヒド、皮膚着色剤、大陽瀘光剤、制汗剤、脱臭剤、収
斂剤、清新剤、緊張剤、癒合生成物、角質溶解生成物、
脱毛生成物、動物または植物組織抽出物、羊膜液、多糖
類、抗脂漏剤、酸化剤例えば過酸化水素または還元剤例
えばチオグリコル酸とその塩が挙げられる。皮膚科製薬
中では水溶性活性物質としてビタミンとホルモンと酵素
とワクチンと抗炎剤と抗生剤と殺菌剤とセレン誘導体と
ヒドロキシ酸例えばグリコル酸とニコチン酸エステルと
グリセロールと遊離基捕捉剤と脱色剤とスリミング調製
物とを挙げることができる。

【００２８】連続相中には、本発明に従う組成物はゲル
化剤とアルカリ性化剤または酸性化剤と防腐剤と着色剤
と乳白剤と香料との群からの少くとも１つの添加物を含
有していてもよい。若し組成物が小滴として分散してい
る水に非混和性相を包含しているならば好ましくは水に
非混和性の相と同時に分散液にもその添加物を加える。
ゲル化剤は組成物の全重量に対して０．１〜２ｗｔ％の
濃度で添加してもよい。容認できるゲル化剤としては、
セルローズ誘導体例えばヒドロキシエチルセルローズ、
合成ポリマー、藻類誘導体例えばサチアガムあるいは天
然ゴム例えばアドラカントを挙げることができる。Ｇｏ
ｏｄｒｉｃｈによって販売され、名称ＣＡＲＢＯＰＯＬ
９４０の下に商業的に入手できるカルボキシビニル酸
（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃｖｉｎｙｌｉｃａｃｉｄ）混
合物は有利に使用できる。

【００２９】本発明に従う組成物のｐＨは好ましくは４
〜９の間にある。

【００３０】本発明のより一層容易な理解のため、純粋
に非限定の例の説明として以下の実施例を記載する。

【００３１】

【実施例１】−ラクトベシクル隔壁を形成する複合脂質
調製物牛ミルクからの甘いバターミルクを原材料として用い
る。そのバターミルクを既知の方法で透析（ｄｉａｆｉ
ｌｔｒａｔｉｏｎ）により脱カゼインおよび脱ラクトー
ズし、後それを噴霧乾燥する。これで以下の組成のバタ
ーミルク粉末を生成する。成分（％）水分（１０２℃、２時間乾燥）３．２全固形物９６．８その内、全脂質（Ｍｏｊｏｎｎｉｅｒ法）６１．２４蛋白質（Ｎ×６．３８）３２．４３ラクトース（酵素測定）１．２４灰分１．８７

【００３２】この粉末１００ｇを２段階で、各段階でヘ
キサン／メタノール混合物（９４：６容量比）５００ｍ
ｌを用い、５０℃で１分間コロイドミル中でホモジナイ
ズする。ホモジナイズした生成物を各回１５００ｇで２
分間遠心分離する。その上澄液を６５℃で乾燥するまで
真空で濃縮する。そして全脂質を得る。それはバター油
含有量高いため液体のままである。

【００３３】第２段階において複合脂質を全脂質から分
離する。その目的のため、得られた全脂質を４０℃に冷
却し、コロイドミル中１１０ｍｌのアセトンと共にホモ
ジナイズし、雰囲気温度（２３℃）に達するまで放置
し、そして２０００ｇで１分間遠心分離する。それから
中性脂質と臭気化合物の大部分をもつ清澄な上澄液を除
く。遠心分離からの固形残渣は複合脂質を含有する。固
形残渣を再びヘキサンに溶解し、真空蒸発により濃縮す
る。これでアセトンに不溶の材料を生成させる。その３
倍量のヘキサン中に懸濁させ、複合脂質（約８０％）
を、処理したシリカゲル１１ｇを用いる吸収液体クロマ
トグラフィーにより中性脂質（約２０％）から分離す
る。シリカのメッシュ寸法は２７〜９１メッシュ／ｃｍ
の篩にかかる画分である。それはＭｅｒｃｋからの他の
ものの中で商業的に入手でき、その前処理は１６５℃、
１６時間乾燥することである。クロマトグラフィーの間
中性脂質はシリカ上に吸着される。逆ミセルを形成する
複合脂質は吸着されず、従って溶出され得る。

【００３４】こうして得られた複合脂質（１７．５ｇ）
を１０倍量の蒸留水中でホモジナイズし、それからその
乳化物を凍結乾燥する。

【００３５】得られた複合脂質中リン脂質６６％と、３
％のガングリオシドを持つ糖脂質３３％の存在を測定し
た。これら凡てのパーセントは複合脂質全重量に対して
表示されている。

【００３６】不飽和脂肪鎖パーセントは、得られた複合
脂質を形成するリン脂質と糖脂質とのそれぞれの鎖長に
関し、脂肪鎖全体に従って定義されている。測定の結果
を次表１に示す。

【表１】

【００３７】得られた複合脂質の中、リン脂質と糖脂質
との約１９％が不飽和脂肪鎖であり、その不飽和はｗ−
３とｗ−６とである（ここにｗはメチル基端からの最初
の二重結合の位置を表わす）ことがわかるであろう。

【００３８】

【実施例２】−ラクトベシクルの性状試験ラクトベシクルはフランス特許第２，３１５，９９１号
明細書中で請求されている方法を用い、実施例１の方法
で得られた複合脂質から調製した。比較の両親媒性脂質
に関しても同じ手続を採択する。

【００３９】以下の表２は一方では試験した種種の脂質
の閉じ込め容量、他方ではベシクルの時間経過における
閉じ込めの持続性を比較している。試験した水性分散ベ
シクルは約１５００ｎｍの平均直径を持っている。閉じ
込め率は膨潤率（μｌ／ｍｇ）で定義していて、脂質１
ｍｇを用いベシクル中に閉じ込められたμｌで示されて
いる。試験した種種な両親媒性脂質の中、実施例１の成
分脂質が最善の閉じ込め容量を持っているようである。

【００４０】

【表２】

【００４１】時間の経過における閉じ込めを持続するベ
シクル能力に関する研究は１時間、１日、８日および３
０日後における漏出値から推論できる。漏出率は５４ｇ
／ｌのグルコース溶液をベシクル中に閉じ込め、ベシク
ルをＳＥＰＨＡＤＥＸＧ５０クロマトグラフィー用ゲ
ルカラムを通じて濾過後、連続水性相中に通過して来た
グルコースを測定することにより決定した。又も実施例
１における複合脂質に関する結果の内容が表中の最善の
もの（全牛脳脂質抽出物に対応）と匹敵できるようであ
る。

【００４２】ＶＩＲＴＩＳ型超分散機を用いて得られた
小ベシクルの、時間の経過における寸法安定性を研究し
た。表３の左の欄は試験したベシクルの最初の寸法を示
している。ベシクルの寸法を１ケ月および２ケ月貯蔵し
た後検査する。貯蔵温度はθ＝４、２０、３７または４
５℃に維持する。実施例１の複合脂質に関し、その結果
は完全な寸法安定性を示し、他の試験した脂質で得られ
た最善の結果の水準であることを示している。本発明に
従う組成物のラクトベシクルは時間の経過において完全
に安定な寸法を持続する。

【００４３】

【表３】

【００４４】表４は保存期間と温度とによるベシクルの
化学的安定性の結果を示す。化学的安定性を研究するた
め、組成物の過酸化物含有量を最初、それから１ケ月お
よび２ケ月貯蔵後検査した。ポリ不飽和脂肪酸の自己酸
化は２３３／２３４ｎｍの波長における吸収の増大を伴
うことは知られている。この増大は形成される過酸化物
に比例する（Ｊ．Ａ．Ｏ．Ｃ．Ｓ．６３巻、７号、８８
３頁、７月１９８６年、を見よ）。それ故吸収は分光光
度計を用い、この波長で測定する。吸収ＡはＡ％＝１０
０−Ｉ／Ｉ_ｏ×１００（ここで、ＩとＩ_ｏとはそれぞれ
透過および入射光束である）によりパーセントで表わさ
れる。それは光学密度ＯＤ（ＯＤ＝ｌｏｇＡ）のミリ
単位で引用される。表４は考慮している波長に関し、ミ
リ単位での吸収値を示している。本試験にかけたベシク
ル分散液はメタノール中１０^−４ｇ／ｍｌの割合で分散
した凍結乾燥ベシクルを用いて得たものである。表を解
釈する場合、時間Ｏと試験時間との間の吸収の増大を考
慮すべきであって、その絶対吸収値を考慮すべきではな
い。時間経過における増大が大きい場合、その組成物は
不安定であると見なされる。表４は不安定さを記録して
いて、不安定な結果にはアンダーラインをひいてある。

【００４５】

【表４】

【００４６】実施例１の複合脂質の時間経過における化
学的安定性は比較のベシクル脂質に関し得られた最善の
結果と同程度であることが判る。

【００４７】最後に、皮膚に対する許容性および表皮な
らびに真皮細胞に関しての細胞毒性を研究するため、繊
維芽細胞とケラチン合成細胞とについて試験を行った。
この試験の結果を表５に示す。

【００４８】

【表５】

【００４９】人皮膚断片より単離した繊維芽細胞を、胎
児牛血清１０％添加した、ＧＩＢＣＯから供給されてい
る最低必須培地中で作る。ＣＯ_２５％用い、３７℃の湿
潤大気中に保つ。細胞は毎週うえかえ、一定の密度（培
地１５ｍｌ当り１０^６個）でうえる。５日目培地からの
繊維芽細胞を実験に用いる。

【００５０】ケラチン合成細胞もまた人皮膚断片から単
離される。細胞はＣＬＯＮＥＴＩＣＳから供給される。
表皮成長因子とインシュリンとホスホエタノールアミン
とエタノールアミンと牛下垂体抽出物（培地１１につき
蛋白質７０ｍｇ）を加えたＭＤＢ１５３培地（穏和に
カルシウム付与、１ｍＭＣａＣｌ_２）中で増殖され
る。細胞はＣＯ_２５％をもつ３７℃の湿潤な大気中に保
たれる。細胞は結合状態（ｒｕｎｎｉｎｇｔｏｇｅｔ
ｈｅｒ；ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）で再培養し、一定密度
（培地１０ｍｌにつき細胞１０^５個）で増殖させる。ケ
ラチン合成細胞は実験について結合状態条件で使用す
る。

【００５１】細胞培養について試験される脂質はベシク
ル分散液の形で使用に供される。試験には１〜１０^−３
ｍｇ／ｍｌの間の６つの濃度が使用される。２．５時間
細胞毒性研究では繊維芽細胞に関してはＭＥＭ分散培
地、ケラチン合成細胞に関してはＭＣＤＢ１５３培地
を特徴とする。４８時間細胞毒性試験はこうし胎児血清
１０％を持つＭＥＭ分散培地中の繊維芽細胞、全ＭＣＤ
Ｂ培地（牛下垂体抽出物をもった）中のケラチン合成細
胞を特徴とする。

【００５２】前記の培養条件下で、細胞は細胞培地に就
いて処理されたマイクロプレート中空部（ｈｏｌｌｏｗ
ｓ）中トリプシン化後中空部当り細胞２０，０００個の
割合でスタートさせる。細胞は前記の如き湿った大気中
４８時間増殖させる。各場合、研究は５つのマイクロ中
空部を特徴とさせ、毒性は２つの試験に関して評価す
る。

【００５３】細胞の生育性はテトラゾリウム塩〔即ち、
３−（４，５−ジメチルチアゾール２，５−ジフェニ
ル）テトラゾリウムブロミド〕の細胞ミトコンドリア代
謝に基く比色法により検査する（ｍｏｓｍａｎ試験）。
淡黄色基質は反応の間に生育細胞により暗青色代謝物質
に変る。その代謝物質の吸収は直接細胞密度に比例す
る。光学密度をＥｌｉｓａ（ＢｉｏｔｅｃｈＥＬ３
０８）分光光度計によりミクロプレートから５７０ｎｍ
で測定する。先に述べた如く光学密度はｌｏｇ（入射光
束／透過光束）関係である。試験脂質分散液の毒性は同
一条件の下に処理した対照に光学密度を関連させて評価
する。その結果は毒性パーセントとして表わされる。そ
れに関連した致死量５０（ＬＤ５０）は高い毒性の場
合単純な回帰によって計算される。この方法は‘Ｔｏｘ
ｉｃｉｔｙｉｎＶｉｔｒｏ’第３巻２号、１０３−
１０９頁、１９８９年に詳しい。

【００５４】表５は試験から導かれる詳細をまとめてあ
る。特に、実施例１の複合脂質の細胞毒性は比較に用い
た大豆レシチンのそれより明らかに低いことが見出され
た。

【００５５】この試験群は化粧品目的を意図したベシク
ルに要求される４つの性状について、実施例１の複合脂
質は、比較のため試験された種種のベシクル脂質のどれ
について得られた水準の最高水準にあることを示してい
る。各比較の脂質は要求される性質の中の少くとも１つ
に関し劣った挙動をもっている。

【００５６】

【実施例３】−ラクトベシクルを用いる、皮膚を強める
リポ血清３００ｍｌのガラスフラスコを用い、実施例１の複合脂
質０．５ｇを秤量し、それから脱塩水６ｇを加え、混合
物を４０℃で１時間膨潤させる。それからその混合物を
へらでかきまわす。それからグリセリン５ｇとヒドロキ
シプロリン１ｇと、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥから商品名Ｐ
ＨＹＬＤＥＲＭの下に入手できる、動物胎盤組織を破砕
して得られる水溶液２４．５ｇを加える。その混合物を
雰囲気温度でＶｉｒｔｉｓ超分散機中、得られるベシク
ルの平均寸法２００ｎｍまたはそれ以下になるまで加工
する。その寸法はＣＯＵＬＴＲＯＮＩＣＳＮＡＮＯＳ
ＩＺＥＲ準弾性光散乱粒度計（ｑｕａｓｉ−ｅｌａｓｔ
ｉｃｌｉｇｈｔｄｉｆｆｕｓｉｏｎｇｒａｎｕｌ
ｏｍｅｔｅｒ）で検査する。

【００５７】脱塩水９，９ｇ中に分散し、予備膨張させ
たヒアウロン酸ナトリウム０．１ｇをこの分散液に添加
する。

【００５８】それから次のものを得られた分散液に添加
する。香料０．２ｇＧｏｏｄｒｉｏｈから名称ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０の下に入手出来るカルボキシビニル酸混合物０．２５ｇトリエタノールアミン０．２５ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．３ｇ脱塩水５２ｇ

【００５９】これはベージュ色の液状血清を与え、それ
を手持ち定量ポンプをつけたフラスコ中に入れる。その
血清を日２回、各約２．５ｍｇ／ｃｍ^２を局所適用して
用いる。３週間使用後明らかな皮膚の強化が示される。

【００６０】

【実施例４】−ラクトベシクルを用いる炎症皮膚手当用
クリーム３００ｍｌガラスフラスコを用い、実施例１で得られた
複合脂質３ｇを秤量し、それからα−トコフェロールを
加える。その２つの生成物をへらで混合する。脱塩水２
７ｇを添加し、その混合物を４０℃で１時間膨潤のため
放置する。

【００６１】その混合物にグリセリン３ｇとアラントイ
ン０．５ｇと乳酸モノメチルトリシラノール（ＥＸＳＹ
ＭＯＬから名称ＬＡＳＩＬＩＵＭの下に入手できる）の
１％水性溶液２０ｇとを加え、再び撹拌する。実施例３
と同じ技術を用い、その混合物をＶｉｒｔｉｓ超分散機
中、得られるベシクルの平均寸法２００ｎｍまたはそれ
以下になるまで加工する。

【００６２】ＢＡＳＦより名称ＵＶＩＮＵＬＭ４０
の下に入手できる大陽瀘光剤０．５ｇとＧＩＶＡＵＤＡ
Ｎから名称ＰＡＲＳＯＬＭＣＸの下に入手できる大陽
瀘光剤０．５ｇと最後に香料０．１ｇとをもったこの分
散液にクロフサスグリ油１５ｇを加える。全混合物を雰
囲気温度で、Ｖｉｒｔｉｓ超分散機中、その油の小球体
寸法が５００ｎｍ以下になるまで加工する。

【００６３】それから、得られた分散液に次のものを加
える。Ｇｏｏｄｒｉｃｈより名称ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０の
下に入手できるカルボキシビニル酸混合物０．４ｇトリエタノールアミン０．４ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．３ｇ脱塩水２９．６ｇ

【００６４】これで粘度２０ポアズのブロークンホワイ
ト（ｂｒｏｋｅｎ−ｗｈｉｔｅ）色のクリームを得る。
このクリームを３週間、毎朝各適用当り３ｍｇ／ｃｍ^２
の割合で座瘡傾向のある脂の多い皮膚に適用する。この
クリームは被検者の皮膚の炎症を軽減することが判っ
た。

【００６５】

【実施例５】−ラクトベシクルを用いる乾燥皮膚手当て
用日中クリーム１００ｍｌのガラスフラスコを用い、実施例１の複合脂
質１ｇを秤量し、それから脱塩水５ｇを加え、その混合
物を４０℃、１時間膨潤のため放置する。それからヒド
ロキシプロリン１ｇと、ＥＸＳＹＭＯＬより商品名ＡＬ
ＧＩＳＩＵＭの下に入手できるマンヌロン酸モノメチル
トリシラノールの１ｗｔ％水性溶液１０ｇとを加え、そ
の混合物をへらでかきまわす。その全混合物を雰囲気温
度でＶｉｒｔｉｓ型超分散機中、得られるベシクルの平
均寸法が実施例３の技術を用いて２００ｎｍ以下になる
まで加工する。こうして第１のベシクル相が提供され
る。

【００６６】次の生成物を３００ｍｌガラスフラスコ中
に入れる。構造式

【化１】（この式で、Ｒはヘキサデシル基であり、ｎは３に等し
い統計的値である）で表わされる非イオン性両親媒性脂質０．９５ｇコレステロール０．９５ｇリン酸ジセチル０．１ｇ

【００６７】この３つの生成物を窒素中１１０℃で熔融
し、それから熔融物の温度を９０℃に戻す。脱塩水２０
ｇ中に溶解したグリセリン３ｇを添加する。全体を、得
られるベシクルの平均寸法が実施例３で示した技術で３
００ｎｍ以下になるまでＶｉｒｔｉｓ型超分散機で加工
するため７０℃にする。この第２のベシクル相を雰囲気
温度に戻るまで放置する。

【００６８】第１のベシクル相を第２の相中にあける。
次の生成物をその混合物に添加する。アカデミア油１４ｇ揮発性シリコーン油１０ｇＢＡＳＦからＵＶＩＮＵＬＭ４０として販売されている大陽瀘光剤０．５ｇＧＩＶＡＵＤＡＮからＰＡＲＳＯＬＭＣＸとして販売されている大陽瀘光剤０．５ｇ香料０．５ｇ全体を、得られる油小球体の平均寸法が５００ｎｍ以下
になるまでＶｉｒｔｉｓ型超分散機中で加工するため、
サーモシュタットで制御される温度１５℃におく。

【００６９】それから次の生成物を混合物に添加する。Ｇｏｏｄｒｉｃｈから名称ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０の
下に入手できるカルボキシビニル酸混合物０．４２ｇトリエタノールアミン０．４２ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．３ｇ脱塩水３１．３６ｇ

【００７０】生成物は粘度３０ポアズの白色クリームで
ある。

【００７１】このクリームを３週間、適用毎に約２ｍｇ
／ｃｍ^２の割合で乾燥皮膚に適用する。この期間の終り
に皮膚の乾燥の低減が示される。

フロントページの続き (72)発明者ラディスラス、コラロウスイス国サヴィニ121073、エデン・ロック（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 “ラクトベシクル”として知られる、少
くとも幾つかの分散ベシクルの隔壁層の少くとも９０ｗ
ｔ％がリン脂質５０〜７５ｗｔ％と、多くとも５ｗｔ％
がガングリオシドからなる糖脂質５０〜２５ｗｔ％とか
らなり、前記のパーセントは複合脂質の全重量に対して
与えられ、終局的必要量は脂質可溶性生成物よりなるこ
とを特徴とする、組織化された分子脂質分子層よりなる
隔壁により限定されたベシクルの水性分散液よりなる化
粧品用または皮膚科製薬用組成物。
【請求項２】ラクトベシクル複合脂質がガングリオシ
ド１〜５ｗｔ％よりなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】ラクトベシクル複合脂質がガングリオシ
ド約３ｗｔ％よりなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】組成物ラクトベシクル複合脂質が、その
混合物が哺乳動物ミルク中の脂肪小球体の膜中に見出さ
れるものである、請求項１〜３の何れかに記載の組成
物。
【請求項５】ラクトベシクル複合脂質をバターミル
ク、抗乳血清または脱脂乳より抽出する、請求項４に記
載の組成物。
【請求項６】ラクトベシクル複合脂質中のリン脂質の
重量が糖脂質重量の２倍に実質的に等しい、請求項１〜
５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】ラクトベシクル複合脂質の脂肪鎖がポリ
不飽和鎖１５〜２５％よりなる、請求項１〜６の何れか
に記載の組成物。
【請求項８】ラクトベシクル複合脂質鎖がポリ不飽和
鎖約１９％よりなる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】ラクトベシクル複合脂質を牛乳バターミ
ルクからの直接抽出によって得る、請求項３と６と９と
に記載の組成物。
【請求項１０】ラクトベシクルの平均直径が１０〜
１，０００ｎｍの範囲である、請求項１〜９の何れかに
記載の組成物。
【請求項１１】ラクトベシクルの隔壁を形成する複合
脂質を組成物の全重量に対して０．１〜２０ｗｔ％含有
する、請求項１〜１０の何れかに記載の組成物。
【請求項１２】イオン性または非イオン性脂質あるい
はイオン性脂質と非イオン性脂質との混合物よりなる、
ラクトベシクル以外の少くとも１種類の付加的ベシクル
を含有し、全ベシクル脂質が多くても組成物全重量の２
５％に等しい、請求項１〜１１の何れかに記載の組成
物。
【請求項１３】付加的ベシクルが平均直径１０〜１，
０００ｎｍを持つ、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】少くとも１つの水と非混和性の分散相
１〜４０ｗｔ％含有し、全分散相に関するベシクル脂質
の重量比が０．２：１〜１：１である、請求項１〜１３
に記載の組成物。
【請求項１５】分散している水に非混和性の相の小滴
が１００〜１０，０００ｎｍの平均直径を持つ、請求項
１４に記載の組成物。
【請求項１６】分散している水に非混和性相が炭化水
素とハロゲン化炭素とポリシロキサンとポリジメチルシ
ロキサンと有機または無機酸エステルとエーテルとポリ
エーテルとからなる群の少くとも１つの化合物でできて
いる、請求項１４又は１５に記載の組成物。
【請求項１７】分散している水に非混和性の相が、ヘ
キサデカンとパラフィン油と過フルオロブチルアミンと
過フルオロデカヒドロナフタレンとフルオロカーボンと
フルオロエステルとフルオロエーテルとフルオロシリコ
ーンとからなる群の少くとも１つの化合物を包含する、
請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】分散する水に非混和性の相が、Ｒは炭
素原子８〜２０個をもつ脂肪酸残基であり、Ｒ′は炭素
原子３〜２０個をもつ分枝鎖炭化水素残基である、構造
式Ｒ−ＣＯ−Ｒ′で表わされる、脂肪酸と多価の分枝鎖
アルコールとのエステルからなる群から選択される油で
ある、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】分散している水に非混和性の相が、ヒ
マワリ種とトウモロコシと大豆とゴアドとグレープ種と
ホホバとアカデミヤとピュルセラン（ｐｕｒｓｅｌａｎ
ｅ）との油およびグリセロールトリカプロカプリラート
との群の少くとも１つの化合物を包含する、請求項１８
に記載の組成物。
【請求項２０】少くとも１つの、化粧品用または皮膚
科製薬用の性質を持つ活性物質を含有する、請求項１〜
１９の何れかに記載の組成物。
【請求項２１】活性物質が組成物のベシクル中に貯え
られる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】活性物質が水に可溶性であり、組成物
のベシクル中に閉じ込められている、請求項２１に記載
の組成物。
【請求項２３】活性物質が脂質可溶性である、請求項
２０に記載の組成物。
【請求項２４】活性物質が組成物の隔壁内に貯えられ
る、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】活性物質が水に非混和性の分散相の小
滴中に貯えられる、請求項１４と２３とに記載の組成
物。
【請求項２６】連続水性相が少くとも１つの活性の水
溶性物質を含有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】活性水溶性物質が給湿剤と人工日焼剤
と着色剤と水溶性大陽瀘光剤と発汗剤と脱臭剤と取斂剤
と清新剤と緊張剤と癒合剤と角質溶解用生成物と脱毛剤
と動物性または植物性組織抽出物と羊膜液と多糖類と抗
脂漏剤と酸化ならびに還元剤とビタミンとホルモンと酵
素とワクチンと抗炎剤と抗生剤と殺菌剤とセレン誘導体
とヒドロキシ酸とグリセリンとニコチンエステルと遊離
基捕捉剤と脱色剤とスリミング（Ｓｌｉｍｍｉｎｇ）生
成物とからなる群から選択される、請求項２２または２
６の何れかに記載の組成物。
【請求項２８】活性の脂質可溶性物質を脂質可溶性大
陽瀘光剤と、乾燥または老化皮膚状態を改善する意図を
もつ物質と、大豆、米、カリテならびにアボガドの不鹸
化物とトコフエロールとニコチン酸トコフエロールとビ
タミンＥ、ＦまたはＡとそのエステルとレチン酸と、抗
酸化剤と必須脂肪酸とグリシレチン酸と角質溶解剤とカ
ロテノイドとβ−カロテンとγ−オリザノールとセラミ
ド（Ｃｅｒａｍｉｄｅ）とグリシレチン酸ステアリルと
からなる群から選択する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】連続水性活性相がゲル化剤、アルカリ
化剤および／または酸性化剤と着色剤と乳白剤と香料と
からなる群から選択される少くとも１つの水溶性添加物
を含有する、請求項１〜２８の何れかに記載の組成物。
【請求項３０】セルローズ誘導体と合成ポリマーと藻
類誘導体と天然ゴムとの群から選択される少くとも１つ
のゲル化剤を組成物全重量に対し０．１〜２ｗｔ％を含
有する、請求項２９に記載の組成物。