JP2003517439A - 合成涙液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 フォスファチジルコリン類、フォスファチジルセリン類、フォスファチジルエタノールアミン類及びフォスファチジルイノシトールからなる群から選択される少なくとも一つのグリセロリン脂質類と、グリセロリン酸：コレステロールのモル比が１：１までのコレステロール、グリセロリン脂質：親油性イオン化合物のモル比が100：1〜10：1である少なくとも一つの親油性イオン化合物、好ましくはガングリオシド、少なくとも一つの緩衝物質、水を含む合成涙液。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、合成涙液に関する。

【０００２】 涙器官の適正な働きは、涙液層組織の組成の化学的特性及びその安定性により
決定される。この涙液層は、瞬きの間も連続的であり、光学的な滑面と反射的媒
体（45−47ジオプトリ−）を形成する働きをする。さらに涙液層は、上皮涙境界
を保持し、角膜の水和化（hydratization）を確保する。

【０００３】 涙液層は、３層からなる。 １．“コレステリルエステル類を有するろう様（waxy）層”と呼ばれる最外単分
子脂質層 ２．水性ムチン及びタンパク質含有層、及び ３．ゲル様粘液層

【０００４】 この涙液層の平均厚さは、正常開放眼において決定される場合、36−48nmの範
囲であり、かつ、瞼裂（まぶた）幅に依存する。

【０００５】 この涙液層の形成の主要部は、 １．眼瞼が水和粘液層（グリコカリックス、厚さ30μm）を分泌し、 ２．涙水がその粘液層上に広がり、そして ３．マイボーム（瞼板）油がその水表面を覆う。

【０００６】 脂質層は、正常の個体（nomal individuals）においてばかりではなく、その
特性に影響を与える慢性眼瞼炎においても、厚さと組成を変えることがある。こ
れは、涙液層の安定性とドライアイ症候群の発生と多少関連性があるかもしれな
い。

【０００７】 瞬き（8−10/min）は、マイボーム腺（瞼板腺）から分泌される脂質と関連が
ある。粘液は全細胞から生じ、30秒毎に取り替えられる。マイボーム分泌物は、
上側眼瞼から錘下した半液体鞘に対して固形物を形成し、眼瞼を閉鎖するときに
厚くなり、開口のときに再び薄くなる。

【０００８】 脂質層の働きは、 ａ）0.085〜1.7μm/min.の標準速度で生じる涙水の蒸発を減少させることである
。この蒸発勾配は、脂質層を欠く場合より10倍速い。 ｂ）水相の表面張力を減少することである。

【０００９】 脂質合成障害は、ムチン及び分泌液の欠乏につながり、ドライアイ症候群を引
き起こす。あらましは、ブラウニンガー（Brauninger），GF.E.，シャー（Shah
），D.O.，コフマン（Kaufmam）H.E.の“涙層表面上の油層の直接物理学的論証
”Am.J.Ophthalmol.73,132-134（1972）、コーチャー（Kaercher）,T.,メビウス
（Moebius）,D.,ウェルト（Welt）,R.,“試験管内条件下でのマイボーム脂質層
の生物物理化学的特性”Intl.Ophthalmol.16,167-176（1992）に示されている。

【００１０】 US-A-4,755,388は、高い転移温度のリン脂質類とコレステロールとからなるリ
ポソーム内に被包された、低分子量で負に帯電した極性のある薬を開示する。

【００１１】 WO-A-94/04155は、眼疾患治療用のデヒドロエピアンドロステロン療法を開示
する。

【００１２】 WO-A-91/12808は、適当な担体中にリン脂質、任意にヒアルロン酸若しくはそ
の塩類を含有するドライアイ症候群の治療又は予防に使用される人工涙組成物を
開示する。

【００１３】 WO-A-90/11781は、傷に優先的に結合するリポソーム類中の治療薬を傷に輸送
するための方法を開示する。特にリポソーム類中の治療薬を目の眼球表面の傷に
輸送するための方法が開示される。

【００１４】 本発明の目的は、合成涙液として使用する際に改善した特性を有する、水性、
脂質含有懸濁液を提供することにある。この合成涙液は、眼の治療品又は化粧品
の適用のために使用され得る。驚くことに、この目的は請求項１の特徴を有する
合成涙液により達成される。

【００１５】 本発明の合成涙液はグリセロリン脂質類を含有する。この組成物は、角膜表面
に単層として広がり、かつ、ラングミュア−試験で脂質が示すように、単分子層
のへこみ点（collapse point）以下での圧縮及び膨張における20〜40℃の温度で
の圧力／面積等温線の相当のヒステリシス（substantial hysteresis）を示す。

【００１６】 グリセロリン脂質は、グリセロールの基幹（backbone）と結合した２つの脂肪
酸を含む。典型的には、これらの脂肪酸は、通常14から24までの間の偶数の炭素
原子を有する。これらの炭素原子は、分枝鎖又は非分枝鎖を形成することができ
る。この鎖は１以上の二重結合を有していてもよく、あるいは完全に飽和されて
いてもよい。本発明のグリセロリン脂質類は、１分子内に同一又は異なる脂肪酸
を有していてもよく、このグリセロリン脂質類は、純粋物質として、又はグリセ
ロリン脂質類の混合物として使用され得る。

【００１７】 好ましい実施態様において、グリセロリン脂質類は、低い転移温度、特に37℃
以下、より好ましくは30℃以下の転移温度を有する。グリセロリン脂質類は、そ
の低い転移温度のため、不飽和脂肪酸を含むことが好ましい。典型的な脂肪酸類
は、パルミチン酸塩、オレイン酸塩及びリノール酸塩である。ジリノレオイルホ
スファチジルコリンのようなジリノレオイルリン脂質類が非常に好ましい。グリ
セロリン脂質類は、化学的に合成され得、より典型的には、天然資源から抽出及
び精製され得る。適当なグリセロリン脂質類はホスファチジルコリン類、ホスフ
ァチジルセリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルイノシ
トール又はジホスファチジルグリセロールから選択される。

【００１８】 さらに、本発明の合成涙液は、１：１（グリセロリン脂質類：コレステロール
）までのモル比でコレステロールをさらに含む。

【００１９】 この合成涙液は、ガングリオシド類、スルファチド類又は陰イオン若しくは陽
イオン極性頭基を有する化学的に合成されたジアシル脂質類（diacyllipids）若
しくはジアルキル脂質類（dialkyllipids）のような親油性イオン化合物をさら
に含有する。好ましくは、これらの親油性イオン化合物は、親油性陰イオン化合
物である。好ましくは、これらの親油性陰イオン化合物は、ガングリオシド類で
ある。ガングリオシド類は、例えばグルコース、ガラクトース、N−アセチルガ
ラクトサミン又はN−アセチルノイラミン酸などの１以上の糖部分が、スフィン
ゴシンのC−１と一体となっているセラミド誘導体である。

【００２０】 この組成物は、さらに水と緩衝物質を含む。

【００２１】 好ましい実施態様において、本発明の合成涙液は等張である。緩衝物質は、懸
濁等張にして使用され得る。さらに、本発明で使用される組成物は、例えば、塩
化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含んでいてもよい。

【００２２】 好ましい実施態様において、この合成涙液は天然脂質可溶化剤を含むことがで
きる。この可溶化剤は、本発明の水性脂質含有懸濁液中でミセルの形成を容易に
する。好ましくは、天然脂質可溶化剤：全脂質のモル比は、20：１〜10：１であ
る。モノアシルグリセロール、モノアルキルグリセロール、モノアシルグリコー
ル、モノアルキルグリコール、セラミド（N−アシルスフィンゴシン）、サイコ
シン（スフィンゴシン1−β−ガラクトシド）及びスフィノシル−フォスホリル
−コリンは、本発明の好ましい天然脂質可溶化剤である。その濃度は、好ましく
は懸濁液の0.5〜10％（w/w）の範囲である。

【００２３】 本発明の合成涙液中の脂質の総濃度は、好ましくは0.5〜20μmol/mlの範囲で
ある。0.5〜5μmol/mlの濃度が好ましい。

【００２４】 好ましい実施態様において、この合成涙液は、グリセロリン脂質：スフィンゴ
脂質モル比20：１〜2.5：１内でスフィンゴ脂質類をさらに含有する。スフィン
ゴ脂質類は、アミノ−アルコールスフィンゴシンの誘導体である。一般に、スフ
ィンゴシンは、脂肪酸類と共にアミドを形成して、リン酸エステル基を介してコ
リン、セリン、エタノールアミン、グリセロール又はイノシトールと結合し得る
セラミドを生成することができる。上記脂肪酸の説明は、同様にスフィンゴシン
誘導体にも適用される。

【００２５】 スフィンゴミエリンは、本発明の好ましいスフィンゴ脂質である。スフィンゴ
脂質類は、化学合成及び天然資源からの抽出及び精製のいずれによっても製造さ
れ得る。

【００２６】 本発明の合成涙液は、乾燥脂質類と水相とを結合する工程を含む方法により製
造される。好ましくは、この乾燥脂質類は、有機溶媒中に個々の脂質類の貯蔵溶
液を用意し、この脂質溶液を混合し、この混合した溶液を蒸発させて乾燥し、水
、好ましくは緩衝液を加えてエマルジョンにし、このエマルジョンを超音波処理
し、又はこのエマルジョンを規定孔径のフィルターを通して押出して均質の大き
さのマルチラメラリポソームを造ることにより製造される。好ましくは、このエ
マルジョンは、上記押出し前に渦動され、かつ上記押出し工程は約10〜20回繰り
返される。適当なフィルターは、15nm〜５μmまでの孔径を有するポリカーボネ
ートフィルターである。

【００２７】 この方法は、殺菌及び／又は濾過工程並びに任意に防腐剤の添加をさらに含む
ことができる。

【００２８】 本発明の合成涙液は、治療物質及び／又は化粧物質（cosmetic substances）
、好ましくは、抗生物質、抗ウイルス薬、細胞分裂抑制薬、抗真菌薬、傷治療物
質、及び角膜疾患用の診断標識の眼内への適用のための担体として角膜シッカ（
sicca）（ドライアイ症候群）、上皮疾患（lesions）、例えばコンタクトレンズ
による角膜の炎症の治療のために特に有用である。

【００２９】 図１は、例１より得られる典型的なＦ／Ａ等温線を表す。 図２は、例２の脂質混合物のＦ／Ａ等温線を表す。

【００３０】 例 例１（ラングミュア−実験） 単分子脂質層は、バイヤー（Bayer）（レバークーゼン（Leverkusen）のドイ
ツ）物理学部門（Department）（メスカット（Meskat）博士及びスッカー（Suck
er）博士）により立案され提供されたラングミュアー平衡の水サブフェース（su
bphase）上に脂質を広げることにより生成された。それは単分子層における脂質
の配置及び構造を反映するＦ（横圧）／Ａ（面積）等温線を同時に相関させる自
動記録器である。水槽（trough）は水で満たされる。測定バリアは、圧縮バリア
層により圧縮された層の圧力を捕える。各横（圧縮）圧での層面積は、Ｘ／Ｙレ
コーダーによって記録される。水サブフェースを満たした水槽は温度制御される
。脂質試料は、脂質濃度の正確な適用を許容するマイクロピペットにより加えら
れる。転移温度、へこみ点などを含むＦ／Ａ等温線は、規定の圧力で単一脂質の
脂質分子又は異なる脂質類の混合物に対する面積を記録する。圧縮バリアは、層
圧縮又は層拡張モードに調整され得、それにより各層のヒステリシスを調べる。

【００３１】 例２ ＰＣ（ソヤ（soya））：コレステロール：スフィンゴミエリン：ガングリオシ
ド100：10：５：２モル比 ＰＣ（ソヤ）50mg（60μモル）は、クロロホルム10ml中に溶解され、 クロロホルム0.6ml中のコレステロール2.3mg（6μモル）、 メタノール／クロロホルム（2：1(v/v)）0.3ml中のスフィンゴミエリン2.4mg
（3μモル）、 メタノール／クロロホルム（1：1(v/v)）0.5ml中のガングリオシド2mg（1.2μ
モル）の溶液と混合させる。 この溶液は、減圧下30℃の温度でN₂気流下で蒸発させる。滅菌ＰＢＳを含む水
溶液５mlが添加され、この溶液は渦動され、リポソＦＡＳＴ(商標)スタビライザ
ー中で100nm孔径ポリカーボネート膜（アレスチン社（Arestin, Inc.）製、PO85
30、オタワ、カナダ）を介して15回押し出される。

【図面の簡単な説明】

【図１】例１より得られる典型的なＦ／Ａ等温線を表す。

【図２】例２の脂質混合物のＦ／Ａ等温線を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/16 47/16 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 27/04 27/04 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC04 CC10 DD37E DD38E DD52E DD63E DD69E FF15 4C086 AA01 AA02 DA11 EA06 HA19 MA03 MA05 MA07 MA08 MA09 MA17 MA58 NA14 ZA33 ZB11 ZB21 ZB33 ZB35

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 フォスファチジルコリン類、フォスファチジルセリン類、フ
   ォスファチジルエタノールアミン類、及びフォスファチジルイノシトールからな
   る群から選択される少なくとも一つのグリセロリン脂質類と、 グリセロリン脂質：コレステロールのモル比が１：１までのコレステロール、 グリセロリン脂質：親油性イオン化合物のモル比が100：1〜10：1である少な
   くとも一つの親油性イオン化合物、好ましくはガングリオシド、 少なくとも一つの緩衝物質、 水を含む合成涙液。
2. 【請求項２】 グリセロリン脂質：スフィンゴ脂質のモル比20：1〜2.5：1
   のスフィンゴ脂質類をさらに含む請求項１に記載の合成涙液。
3. 【請求項３】 天然脂質可溶化剤：総脂質のモル比が1：10〜1：100である
   天然脂質可溶化剤をさらに含む請求項１又は２に記載の合成涙液。
4. 【請求項４】 天然脂質可溶化剤は、モノアシルグリセロール、モノアルキ
   ルグリセロール、モノアシルグリコール、モノアルキルグリコール、セラミド（
   N−アシルスフィンゴシン）、サイコシン（スフィンゴシン1−β−ガラクトシド
   ）及びスフィノシル−ホスホリル−コリンからなる群から選択される請求項３に
   記載の合成涙液。
5. 【請求項５】 脂質の総濃度が0.5〜20 mmol/mlである請求項１〜４のいず
   れか一項に記載の合成涙液。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成涙液を含む薬剤。
7. 【請求項７】 治療物質及び／又は化粧物質、好ましくは抗生物質、抗ウイ
   ルス薬、細胞分裂抑制薬、抗真菌薬、傷治療物質、及び角膜疾患用の診断標識の
   適用のための担体としての請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成涙液の使用
   。
8. 【請求項８】 角膜シッカ（ドライアイ症候群）、上皮疾患、例えばコンタ
   クトレンズ類による角膜の炎症用の治療薬の製造のための請求項１〜５のいずれ
   か一項に記載の合成涙液の使用。