JP2007526292A - 目の表面及びその他の障害のための調剤薬及び治療方法 - Google Patents
目の表面及びその他の障害のための調剤薬及び治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007526292A JP2007526292A JP2007501349A JP2007501349A JP2007526292A JP 2007526292 A JP2007526292 A JP 2007526292A JP 2007501349 A JP2007501349 A JP 2007501349A JP 2007501349 A JP2007501349 A JP 2007501349A JP 2007526292 A JP2007526292 A JP 2007526292A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eye
- pharmaceutical preparation
- agents
- drugs
- preparation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 62
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 56
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 56
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 12
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 6
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 6
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 6
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001591005 Siga Species 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 165
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 75
- 239000000306 component Substances 0.000 description 49
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 7
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- -1 putreicin Chemical compound 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 5
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006860 carbon metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000006887 os medium Substances 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQSMJWMEQRETE-HVYQYDHPSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]disulfanyl]-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C(=O)C)SSC[C@H](N)C(O)=O SBQSMJWMEQRETE-HVYQYDHPSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001608562 Chalazion Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000635 Draize test Toxicity 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 1
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010051235 Madarosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000307523 Xenostegia media Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000003239 corneal fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ASIYFCYUCMQNGK-JZGIKJSDSA-L disodium L-tyrosinate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([O-])C=C1 ASIYFCYUCMQNGK-JZGIKJSDSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000021095 non-nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010744 skin desquamation Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
(i)目における使用に適した調剤上受容可能なキャリヤと、
(ii)目の表面の上皮細胞の生存、健康、細胞付着及び正常な分化の1又は複数を促進する要因及び薬剤、及び任意に扁平上皮化生を予防することができる要因及び薬剤から選ばれた1又は複数の成分と、
(iii)涙液膜の流体特性を変えることのできる1又は複数の薬剤であって、安定した涙液膜を形成し、保持することができる少なくとも1の薬剤と眼科用潤滑剤、増粘剤、涙液膜の蒸発を減少させることができる薬剤の中から選ばれた1又は複数の薬剤を含むものとを有し、構成要素(ii)及び(iii)中の要因及び薬剤は、合成又は遺伝子組み換え又は薬の製造のために許可されているものである。
本発明の目の表面媒体は、
(iv)目の表面の病気、障害又は損傷の治療に用いられるのに適した1又は複数の薬剤
もまた有することができる。
そのような調剤薬をここでは、「治療上の目の表面媒体」又は「TOS媒体」と呼ぶ。
そのような調剤薬は、ここでは「輪部幹細胞媒体」又は「LSC媒体」と呼ぶ。
そのような調剤薬は、ここでは「治療上の輪部幹細胞の媒体」又は「TLSC媒体」と呼ぶ。
ここで用いられる用語は、以下の意味を有する:
細胞付着:細胞付着とは、細胞が互いに癒着すること及び基底膜に癒着することをいう。
上記に述べたように、本発明は、目に用いるのに適した調剤薬を提供するものであり、
(i)目における使用に適した調剤上受容可能なキャリヤと、
(ii)目の表面の上皮細胞の生存、健康、細胞付着及び正常な分化の1又は複数を促進する要因及び薬剤、及び任意に扁平上皮化生を予防することができる要因及び薬剤から選ばれた1又は複数の成分と、
(iii)涙液膜の流体特性を変えることのできる1又は複数の薬剤であって、安定した涙液膜を形成し、保持することができる少なくとも1の薬剤、及び任意に眼科用潤滑剤、増粘剤、涙液膜の蒸発を減少させることができる薬剤の中から選ばれた1又は複数の薬剤を含むものとを有し、
構成要素(ii)及び(iii)中の要因及び薬剤は、合成又は遺伝子組み換え又は薬の製造のために許可されているものである。
成分(i):本発明の調剤薬の成分(i)は、目における使用に適した調剤上受容可能なキャリヤである。目における使用に適したキャリヤはよく知られ、ファーマコピア(pharmacopoeiae)に載っている。それには、点眼液のための精製水、眼科用クリーム、ゲル及び軟膏基材が含まれる。例えば、カルボマーがしばしばゲルの基材として用いられ、パラフィン及び/又はラノリンが軟膏のために用いられる。キャリヤは、1又は複数の等張化剤、例えばグルコース、緩衝材例えばHEPES又は重炭酸塩から選ばれる。
グルコース、ピルビン酸塩、好ましくはグルコースである。
好ましくは必須アミノ酸、及び任意に非必須アミノ酸、好ましくはL―アミノ酸である:
必須アミノ酸:アルギニン、システィン、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン
非必須アミノ酸:アラニン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、セリン、チロシン
EGF(上皮成長因子)、HGF(肝細胞成長因子)、KGF(ケラチノサイト成長因子)、NGF(ニューロン成長因子)、グリア由来の神経と栄養の因子、ニューロトロフィン
ラクトフェリン、リゾチーム、デフェンシン、分泌免疫グロブリンA
インスリン
ビタミンC(アスコルビン酸及びその塩)、任意にビオチン、葉酸、リポ酸、ナイアシンアミド、パントテン酸塩、ピリドキシン、リボフラビン、ビタミンB12及びビタミンA。
チロシン及び/又はグルタチオン
合成ムチン置換体及び/又はヒアルロン酸
バルクイオンから選ばれる1又は複数の電解質、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素、重炭酸塩、硝酸塩、サルフェート、マグネシウム及びリン酸塩のイオンの1又は複数、及び微量元素、例えば銅、鉄、マンガン、モリブデン、ニッケル、セレニウム、シリコン、スズ、バナジウム、亜鉛
アデニン、アラントイン、クロリン、i-イノシトール、リノール酸塩、プトレイシン、ピルビン酸塩、チミジンの1又は複数のいずれか。
マトリックスメタロプロテアーゼの組織阻害剤(TIMPs)、α1−アンチトリプシン、α2−マクログロブリン、インター−α−アンチトリプシン、及びα1−チモトリプシンの1又は複数のいずれか。
フィブロネクチン
キレーター、フリーラジカル捕捉剤
本発明の調剤薬は、目における使用に適した形態である、例えば溶液、クリーム、軟膏又はゲルが挙げられる。
上記に述べたとおり、本発明の調剤薬は様々な目の状態の治療又は予防に有用である。
(i)目における使用に適した調剤上受容可能なキャリヤと、
(ii)目の表面の上皮細胞の生存、健康、細胞付着及び正常な分化の1又は複数を促進する要因及び薬剤、及び任意に扁平上皮化生を予防する要因及び薬剤から選ばれた1又は複数の成分と、
(iii)涙液膜の流体特性を変えることのできる1又は複数の薬剤であって、安定した涙液膜を形成し、保持することができる少なくとも1の薬剤と任意に眼科用潤滑剤、増粘剤、涙液膜の蒸発を減少させることができる薬剤の中から選ばれた1又は複数の薬剤を含むものとを有し、構成要素(ii)及び(iii)中の前記要因及び薬剤は、合成又は遺伝子組み換え又は薬の製造のために許可されているものである。
本発明の調剤薬は、治療薬特にドライアイ又は目の表面の状態に伴う状態の治療に有用な治療薬を含むことが可能である。
本発明の調剤薬は目の表面の上皮細胞の生体外培養媒体として用いられる。
実施例
目の表面媒体を以下のとおり点眼液を構成する。
点眼液に用いられるのに適した水は、全体の体積の80%以上である。マグネティック スターラーでこの水を静かに攪拌しながら、以下のものを加える:L−アラニン(8.69mg/L)、L−アルギニン.HCl(406.70mg/L)、L−アスパラギン.HCL (12.74mg/L)、L−アスパラギン酸(3.86mg/L)、L−システィン.HCL.H2O(40.53mg/L)、L−グルタミン酸(14.28mg/L)、L−グルタミン(984.40mg/L)、グリシン(7.34mg/L)、L−ヒスチジン.HCL.H2O(48.64mg/L)、L−イソロイシン(5.79mg/L)、L−ロイシン(126.60mg/L)、L−リジン.HCL(52.98mg/L)、L−メチオニン(13.03mg/L)、L−フェニルアラニン(9.65mg/L)、L−プロリン(33.39mg/L)、L−セリン(121.80mg/L)、L−トレオニン(22.97mg/L)、L−トリプトファン(8.98mg/L)、L−チロシン−二ナトリウム塩(11.27mg/L)、L−バリン(67.75mg/L)、ビオチン(0.019mg/L)、D−Ca++−パントテン酸塩(0.29mg/L)、塩化コリン(13.51mg/L)、葉酸(0.772mg/L)、i-イノシトール(17.37mg/L)、ナイアシンアミド(0.039mg/L)、ピリドキシン.HCL(0.058mg/L)、リボフラビン(0.039mg/L)、チアミン.HCL(0.29mg/L)、ビタミンB12(0.396mg/L)、プトレシン.2HCL(0.193mg/L)、D−グルコース(1462.00mg/L)、KCL(108.10mg/L)、NaCl(6553.00mg/L)、チミジン(0.704mg/L)、アデニン(23.16mg/L)、[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸]、(HEPES、3220.00mg/L)、リポ酸(0.193mg/L)、ピルビン酸ナトリウム(53.08g)、酢酸ナトリウム(290.50mg/L)、Na2HPO4(274.10mg/L)、Na2SO4(3.38mg/L)、及び遺伝子組み換えのインスリン(5.00mg/L)。
下記のものを無菌のダルベッコホスフェート緩衝生理食塩水(DPBS)に攪拌しながら加える:アスコルビン酸ホスフェート、マグネシウム塩(50mg/L)、酸性FGF(2.5mg/L)、 人間のヘパリン遺伝子組み換えナトリウム塩(5000USP単位/L)及び人間EGFの遺伝子組み換え。
点眼液として用いられるためには、前記補足物は基礎媒体の混合物の1:500の体積比で加えられる。
点眼液は2時間毎に用いる(1日に8回)。
以下に示すデータは、ドライアイの治療に用いられる目の表面媒体の成分のリストであって、その媒体は実施例1で示されたものの代替物である。それぞれの成分の好ましい濃度及びそれぞれの成分の濃度の好ましい範囲のおおよその目安が記載されている。それらの媒体は実施例1と同様に実証されている。
この実施例で述べられる臨床試験は、ドライアイの治療において本発明に従って作られた目の表面媒体の効能を示す。
被験者
ムーアフィールド眼科医院で角膜及び外部の病気科の穏やかから激しいドライアイの患者を10人募った。8患者は女性で、2患者は男性である。それぞれの患者の両目を試験した。
年齢: 52.90±18.45才
範囲 18−77
中央値 53
追跡できなかった患者はなく、辞退した患者もいない。
シェーグレン症候群
初期の(1)及び二次的な(5)
非シェーグレン涙欠乏(5)
全身の病気
リウマチ関節炎(5)
目の瘢痕性類天疱瘡
スティーブン−ジョンソン症候群
アトピー
その他の自己免疫病
全身の治療
コルチコステロイド、口(1)
免疫抑制、口(2)
被験目の角膜移植
刺し傷
臨床の採点方法
被験目の臨床状態は、以下の技術によって評価される。
等級0:症状なし。
等級1:症状は穏やかで不快でない。
等級2:症状は普通で不快であるが、活動に支障はない。
等級3:症状はひどく不快であるが、活動に支障はない。
等級4:症状は非常にひどく、不快であり、活動に支障がある。
乾燥
異物感(砂又は砂利が目に入った感じ)
視界のかすみ
不快感
羞明
皮膚落屑
小環
明らかな潰瘍
まつ毛の喪失
炎症
瞼の後ろの縁:
塞がれた腺 >1/3
テランジエクラシア(Telangieclasia)
マイボーム腺炎
瞼の縁の刻み
活性霰粒腫
最も矯正された視力(BCVA):BCVAは以下のように測定され、得点される。
1=6/6
2=6/9
3=6/12
4=6/18
5=6/24
6=6/36
7=6/60
8=3/60
9=1/60
10=HM,CF
11=PL
12=NPL
実施例1の目の表面媒体は、1ヶ月にわたって1日に8回、両目に与える。患者は、1週、2週及び調査を終了する4週に、自覚的な症状及び他覚的なサインを評価され記録する。
基準からの自覚的及び他覚的な変化が分析される。データは、「包括解析」に基づいて分析される。 効果の変化は、より悪い目のデータからのみ分析される。より悪い目とは、 シルマー試験の点が最も低く、角膜と結膜の染色の合計が悪いものと定義される。両目が同程度の場合は、右目が用いられる。
ウイルコクソンの順位和検定は、追跡診察の度にすべての一次的及び二次的な効果の変化における基準からの変化に関して2つのグループ間の違いの評価に用いられる。
[一次的な結果]
ローズベンガル染色(RB)が第4週の試験の完了時には被験目(基準のより悪い目)の10人中7人が基準より3点又はそれ以上の点で改善された。
[二次的な結果]
ドライアイの自覚的な症状が10人全ての患者において改善された。第4週 までに、乾燥、異物感、不快感、羞明及び顔得点の記録の意義深い改善が見られた。 眼瞼炎、涙中断時間の延長、蛍光色素染色の得点、シルマー試験及び目の内圧(IOP)には第4週までに意義深い変化は見られなかった。
リウマチ関節炎(5)であり二次的にシェーグレン症候群(3)でもある患者
スティーブン−ジョンソン症候群(2)
シルマー試験(涙で濡れたフィルター紙の一片の長さでmmで現される)0mm (2)、1mm(2)、2mm(1)、3mm(1)、4mm(1)
OCP(1)の患者。54才の女性は全身免疫抑制である。シルマーは0m。
被験目のRB得点は16であり、RB得点の変化は2である。
スティーブン−ジョンソン症候群及びアトピー(1)。18才の女性。シルマー0。 被験目のRB得点は9であり、RB得点の変化は−3である。
初期のシェーグレン症候群。39才の女性。シルマーは1mm。 被験目のRB得 点は14であり、RB得点の変化は2である。
BCVA:最も矯正された視力は、基準から第4週まで被験目(p=0.891)又はもう一方の目(p=0.705)に大きな変化はない。
IOP: IOPは、基準から第4週まで被験目(p=0.889)又はもう一方の目(p=0.482)に大きな変化はない。
白内障:試験期間において被験目又はもう一方の目が白内障に発展した患者はいなかった。1人の患者は、試験期間中に、目の局所又は全体の治療の変更を伴わずに、もう一方の目に白内障摘出及び眼内レンズの移植を受けた。
自覚的な症状の改善が10人の患者全員に見られ、他覚的な症状の改善が7人の患者に見られた。深刻な不利な出来事はなく、視力、目の内圧、レンズの不透明さに大きな変化はなかった。本発明に従って、目の表面媒体を適用することは、目の表面の病気に対して有効で安全な治療であることがわかった。
様々な増粘剤及び栄養物の比較
様々な増粘剤は、濃縮された状態で、本発明に従って、生理学上目の表面媒体と両立して用いられる補足物である。生じた媒体は、生体外で試験される。
ヒプロメロース、カルボポール又はヒアロン酸ナトリウムは、0.0001%から0.4%の濃度で目の表面媒体への補足剤として用いられた。結果物のpHと浸透圧は調整され、生理学上の範囲に調節された。生物物理学的な特性、例えば粘度及び表面張力は、血流計及び電子圧力計によって測定される。2人の人の角膜上皮細胞(HCE−T及びCEPEI−17−Cl.4)及び2人の人の結膜上皮細胞は、製剤に応答した細胞の増殖、生存能力、転移 をATP分析に基づく発光、カルセインAM/EthD−1分析、コロニー分散分析によって調査される。全ての溶液は4℃で3ヶ月保存され、再度安定性の調査がなされる。
補足されていない媒体の浸透圧は、ずり速度1.7から128.5s−1で0.75mPa.sec であった。 ヒプロメロース、カルボポール又はヒアロン酸ナトリウムは、全ての濃度において媒体の粘度を大きく増加した、しかし、ほんの0.2%及び0.4%のヒプロメロース及び0.4%のヒアロン酸ナトリウムで補足された媒体は、適度の粘度と非ニュートン挙動を見せた。ヒプロメロースで補足された媒体の粘度は、4℃で保管された場合3ヶ月の間安定である。それに対して、カルボポール又はヒアロン酸ナトリウムで補足された媒体の粘度は大きく変化した。ヒプロメロースで補足した媒体の表面張力は涙に類似した表面張力50mN/mを示した。比較のために、水の表面張力は約70mN/mである。0.2%又は0.4%のヒプロメロースで補足された媒体は、細胞の成長と細胞増殖を支える優れた能力を示した。
Claims (27)
- 目に用いるのに適した調剤薬であって、
(i)目における使用に適した調剤上受容可能なキャリヤと、
(ii)目の表面の上皮細胞の生存、健康、細胞付着及び正常な分化の1又は複数を促進する要因及び薬剤、及び任意に扁平上皮化生を予防する要因及び薬剤から選ばれた1又は複数の成分と、
(iii)涙液膜の流体特性を変えることのできる1又は複数の薬剤であって、安定した涙液膜を形成し、保持することができる少なくとも1の薬剤と、任意に眼科用潤滑剤、増粘剤、涙液膜の蒸発を減少させることができる薬剤の中から選ばれた1又は複数の薬剤を含むものとを有し、
構成要素(ii)及び(iii)中の前記要因及び薬剤は、合成又は遺伝子組み換え又は薬の製造のために許可されているものであることを特徴とする調剤薬。 - 請求項1に記載された調剤薬であって、さらに
iv)目の表面の病気、障害又は損傷の治療又は予防に用いられるのに適した1又は複数の薬剤を有することを特徴とする調剤薬。 - 請求項1又は請求項2に記載の調剤薬であって、さらに
(v)幹細胞特性の生存及び維持、目の表面の幹細胞の成長、及び生体外又は生体内での幹細胞の子孫の生存、維持及び分化、の1又は複数を促進する要因及び薬剤から選ばれる1又は複数の成分を有することができ、前記要因及び薬剤は合成又は遺伝子組み換え又は薬の製造のために許可されているものであることを特徴とする調剤薬。 - 請求項2又は請求項3に記載の調剤薬であって、(iv)目の表面の病気、障害又は損傷の治療又は予防に用いられるのに適した1又は複数の薬剤 が、
散瞳薬、ステロイド、粘液溶解薬、血管形成阻害剤、接着因子、抗繊維化剤、抗菌剤、抗グルコマ(anti−glucoma)剤、細胞の代謝の毒性の副生成物の蓄積を減少させる薬剤から選ばれることを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から4のいずれかに記載の調剤薬であって、成分(i)が、
点眼液用精製水、眼科組成物用クリーム基材、眼科組成物用ゲル基材及び眼科組成物用軟膏基材 から選ばれる1又は複数の薬剤であることを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から5のいずれかに記載の調剤薬であって、成分(ii)が
炭素代謝源、アミノ酸、成長因子、ビタミン、抗酸化剤、ムチン置換体、バルクイオン、微量元素、たんぱく質、ホルモン、プロテアーゼ阻害剤、抗菌剤を提供する薬剤から選ばれる1又は複数の薬剤であることを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から6のいずれかに記載の調剤薬であって、安定した涙液膜を形成し、保持することができる薬剤が、
脂質、リポタンパク質、 マイボーム腺分泌物、又はその合成類似物
から選ばれることを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から7のいずれかに記載の調剤薬であって、成分(iii)が、
ヒプロメロース(hypromellose)、半合成のセルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、カルメロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポビドン、デキストラン溶液、ヒアロン酸、及びコンドロイチン硫酸から選ばれる眼科用潤滑剤、増粘剤又は涙液膜の蒸発を減少させることができる薬剤を含むことを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から8のいずれかに記載の調剤薬であって、 塩化ベンザルコニウムを含まないことを特徴とする調剤薬。
- 請求項1から9のいずれかに記載の調剤薬であって、調剤薬が摂氏4℃で1ヶ月保存しても細菌により汚染されないように、
ラクトフェリン、リゾチーム、デフェンシン、sIgA
から選ばれる抗菌剤を含むことを特徴とする調剤薬。 - 請求項1から10のいずれかに記載の調剤薬であって、pHが6.6から8.0の範囲にあることを特徴とする調剤薬。
- 点眼液として用いられる溶液の形態であることを特徴とする 請求項1から11のいずれかに記載の調剤薬。
- クリーム、軟膏、ゲル の形態であることを特徴とする 請求項1から11のいずれかに記載の調剤薬。
- 請求項12に記載の調剤薬であって、点眼液として用いられる前記溶液の浸透圧が、290mOsmから320mOsmの範囲であることを特徴とする調剤薬。
- 請求項12又は請求項14に記載の調剤薬であって、点眼液として用いられる前記溶液の表面張力が、40 dyne/cmから80 dyne/cmの範囲であることを特徴とする調剤薬。
- 請求項12、請求項14又は請求項15に記載の調剤薬であって、点眼液として用いられる前記溶液の粘度が、5 cpsから50 cpsの範囲であることを特徴とする調剤薬。
- 1回の投与量であることを特徴とする請求項1から16のいずれかに記載の調剤薬。
- 薬剤として用いられることを特徴とする 請求項1から17のいずれかに記載の調剤薬。
- 前記薬剤が目の表面の障害の治療に用いられることを特徴とする請求項18記載の調剤薬。
- 請求項19記載の調剤薬であって、前記目の表面の障害が、
ドライアイ、激しいドライアイ、スケアリング(scaring)、目の類天疱瘡、持続性の上皮の不具合、激しい目の表面の障害、慢性の目の表面の病気、目の感染症又は炎症、目の腫瘍、目の外傷の中から選ばれることを特徴とする調剤薬。 - 請求項19又は請求項20に定義された状態の治療に用いられる薬剤の製造に、請求項1から17のいずれかに記載の調剤薬を用いる方法。
- 請求項1から17のいずれかに記載の調剤薬を治療に効果的な量投与することを有する治療が必要とされる対象における目の表面の障害を治療する方法。
- 目の表面の障害が、請求項20に定義されたものであることを特徴とする請求項22記載の方法。
- 対象が哺乳類であることを請求項22又は請求項23記載の方法。
- 哺乳類が人間であることを特徴とする請求項24記載の方法。
- 目の薬事上の組成物のための薬事上の媒体又はキャリヤとして請求項1から請求項17のいずれかに記載された調剤薬を用いる組成物。
- 1又は複数の実施例を参照してここで述べられた調剤薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0404693.4A GB0404693D0 (en) | 2004-03-02 | 2004-03-02 | Pharmaceutical preparations for the treatment of ocular surface and other disorders |
PCT/GB2005/000806 WO2005084635A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-03-02 | Pharmaceutical ocular preparations suitable for the treatment of the ocular surface and related disorders/diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007526292A true JP2007526292A (ja) | 2007-09-13 |
Family
ID=32088581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007501349A Pending JP2007526292A (ja) | 2004-03-02 | 2005-03-02 | 目の表面及びその他の障害のための調剤薬及び治療方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070280924A1 (ja) |
EP (1) | EP1729725A2 (ja) |
JP (1) | JP2007526292A (ja) |
AU (1) | AU2005218998A1 (ja) |
CA (1) | CA2557553A1 (ja) |
GB (1) | GB0404693D0 (ja) |
WO (1) | WO2005084635A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012515164A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-07-05 | ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド | 角膜障害を処置するための治療組成物 |
JP2013500302A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | サンセベリノ,レナト | Uv−a線に対する眼球内部構造保護用又は経上皮架橋術式による円錐角膜の治療用点眼液 |
JP2016050180A (ja) * | 2014-08-29 | 2016-04-11 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8647612B2 (en) | 2008-03-05 | 2014-02-11 | Encore Health, Llc | Dithiol compounds, derivatives, and treatment of presbyopia |
US8697109B2 (en) | 2000-08-16 | 2014-04-15 | Encore Health, Llc | Caged mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them |
US7935332B2 (en) | 2000-08-16 | 2011-05-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
MX2007002400A (es) * | 2004-08-27 | 2007-05-04 | Senju Pharma Co | Liquido para lavado de ojos para terapia de ojos secos. |
US20080114423A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-05-15 | Grenon Stephen M | Apparatus for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
US8915253B2 (en) | 2005-07-18 | 2014-12-23 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating gland dysfunction employing heated medium |
US8950405B2 (en) | 2006-05-15 | 2015-02-10 | Tearscience, Inc. | Treatment of obstructive disorders of the eye or eyelid |
US7981146B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Inner eyelid treatment for treating meibomian gland dysfunction |
WO2013003594A2 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Tearscience, Inc. | Methods and systems for treating meibomian gland dysfunction using radio-frequency energy |
US20090043365A1 (en) | 2005-07-18 | 2009-02-12 | Kolis Scientific, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for reducing intraocular pressure as a means of preventing or treating open-angle glaucoma |
US20070060988A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-03-15 | Grenon Stephen M | Melting meibomian gland obstructions |
US7981095B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Methods for treating meibomian gland dysfunction employing fluid jet |
US7981145B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Treatment of meibomian glands |
WO2007032997A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic formulation containing loteprednol etabonate for treatment of dry eye |
WO2007033020A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic formulation for treatment of dry eye |
US7638142B2 (en) * | 2005-10-12 | 2009-12-29 | Vitamin Science, Inc. | Therapeutic composition for the treatment of dry eye syndrome |
ITMI20052036A1 (it) * | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Professional Dietetics Srl | Composizioni farmaceutiche oftalmiche a base di amminoacidi e sodio ialuronato |
JP5017530B2 (ja) * | 2005-11-17 | 2012-09-05 | 株式会社アップウェル | 眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物 |
JP2007238607A (ja) * | 2006-02-08 | 2007-09-20 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 塩素除去剤 |
ES2284398B2 (es) * | 2006-04-27 | 2008-12-16 | Universidad Complutense De Madrid | Formulacion de vesiculas liposomales en soluciones acuosas con caracteristicas de pelicula lagrimal. |
US8007524B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-08-30 | Tearscience, Inc. | Heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
US8137390B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-20 | Tearscience, Inc. | System for providing heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
US7981147B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US8128673B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US7976573B2 (en) | 2006-05-15 | 2011-07-12 | Tearscience, Inc. | Inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US8128674B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US9314369B2 (en) | 2006-05-15 | 2016-04-19 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
WO2008027069A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-03-06 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction employing fluid |
CN101164530B (zh) | 2006-10-18 | 2010-10-20 | 周方强 | 含稳定的丙酮酸钠的水溶液及其制法和用途 |
EP2187900B1 (en) * | 2007-08-16 | 2016-11-09 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues |
USD617443S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-06-08 | Tearscience, Inc. | Eye treatment goggles |
USD613408S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-04-06 | Tearscience, Inc. | Eye treatment head gear |
US9044439B2 (en) | 2008-03-05 | 2015-06-02 | Encore Health, Llc | Low dose lipoic and pharmaceutical compositions and methods |
WO2009111635A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Encore Health, Llc | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
DE102008064065B9 (de) * | 2008-12-19 | 2011-01-05 | Fluoron Gmbh | Farbstofflösung |
EP4082542A1 (en) | 2009-06-15 | 2022-11-02 | Encore Health, LLC | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
DK2821405T3 (en) | 2009-06-15 | 2016-07-25 | Encore Health Llc | Choline esters for the treatment of presbyopia and cataracts |
EA024267B1 (ru) * | 2009-09-21 | 2016-09-30 | Баксалта Инкорпорейтид | Стабилизированные жидкие и лиофилизированные композиции adamts13 |
USD638128S1 (en) | 2009-10-06 | 2011-05-17 | Tearscience, Inc. | Ocular device design |
US20120165272A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Recopharma Ab | Tear Substitutes |
AU2013259166B2 (en) * | 2012-05-11 | 2016-03-10 | Theragenics Corporation | Biocompatible hydrogel treatments for retinal detachment |
US9700504B2 (en) * | 2012-06-19 | 2017-07-11 | Debraj Shome | Composition and method for an intradermal hair growth solution |
US10842670B2 (en) | 2012-08-22 | 2020-11-24 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Apparatuses and methods for diagnosing and/or treating lipid transport deficiency in ocular tear films, and related components and devices |
CN102961324B (zh) * | 2012-11-16 | 2014-06-25 | 沈阳药科大学 | 一种溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法 |
US9763827B2 (en) | 2013-04-30 | 2017-09-19 | Tear Film Innovations, Inc. | Systems and methods for the treatment of eye conditions |
US10092449B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-10-09 | Tear Film Innovations, Inc. | Systems and methods for the treatment of eye conditions |
RU2735790C2 (ru) | 2014-03-03 | 2020-11-09 | Энкор Вижн, Инк. | Композиции и способы применения холинового эфира липоевой кислоты |
US9463201B2 (en) | 2014-10-19 | 2016-10-11 | M.G. Therapeutics Ltd | Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction |
ITUB20153104A1 (it) * | 2015-08-13 | 2017-02-13 | Sooft Italia S P A Contrada Molino 17 68333 Montegiorgio Fm | Composizione ed uso di collirio a base di inositolo per migliorare l'accomodazione visiva dei pazienti |
ITUB20154802A1 (it) * | 2015-10-20 | 2017-04-20 | Medivis S R L | Composizione oftalmica |
KR102414557B1 (ko) | 2016-04-14 | 2022-06-28 | 아주라 오프탈믹스 엘티디 | 마이봄샘 기능 이상의 치료에 사용하기 위한 이황화셀레늄 조성물 |
US10974063B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-04-13 | Alcon Inc. | Light therapy for eyelash growth |
JP2020525416A (ja) * | 2017-06-29 | 2020-08-27 | アドヴァイテ エルエルシー. | 眼表面障害の治療及び診断 |
US11766421B2 (en) | 2017-09-25 | 2023-09-26 | Surface Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular surface disease |
CN110604812B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-01-31 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种含有重组人溶菌酶的人工泪液 |
CN110604811B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-01-31 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的人工泪液 |
EP4087655A4 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-21 | Azura Ophthalmics Ltd | INSTRUCTIONS FOR COMPOSITION AND SENSITIVITY |
US20230079395A1 (en) * | 2020-02-13 | 2023-03-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Ophthalmic pharmaceutical composition and use thereof |
WO2022240598A1 (en) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Surface Ophthalmics, Inc. | Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain |
CN115040686B (zh) * | 2022-06-23 | 2023-03-21 | 华南理工大学 | 一种组织粘附膜及其制备方法 |
WO2024044342A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Marizyme, Inc. | Antioxidant-containing eye drop formulations and methods of prevention and/or treatment using same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4123273A1 (de) * | 1991-07-13 | 1993-01-14 | Gramer Eugen | Erweiterung des anwendungsbereichs fuer traenenersatzmittel auf glucosebasis, insbesondere fuer thilo-tears(pfeil hoch)r(pfeil hoch) gel als gleitmittel fuer kontaktglasuntersuchungen |
US5200393A (en) * | 1989-02-17 | 1993-04-06 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
US6565861B1 (en) * | 2000-02-11 | 2003-05-20 | Isis Innovation Limited | Artificial tear formulation |
JP2003517439A (ja) * | 1998-08-28 | 2003-05-27 | ヴィルヘルム シュトッフェル | 合成涙液 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5510329A (en) * | 1988-04-26 | 1996-04-23 | Ramot University For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Preparations for the treatment of eyes |
US6037328A (en) * | 1998-12-22 | 2000-03-14 | Bausch & Lomb Incorporated | Method and composition for rewetting and preventing deposits on contact lens |
-
2004
- 2004-03-02 GB GBGB0404693.4A patent/GB0404693D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-03-02 JP JP2007501349A patent/JP2007526292A/ja active Pending
- 2005-03-02 US US10/590,859 patent/US20070280924A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-02 AU AU2005218998A patent/AU2005218998A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-02 CA CA002557553A patent/CA2557553A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-02 WO PCT/GB2005/000806 patent/WO2005084635A2/en active Application Filing
- 2005-03-02 EP EP05717884A patent/EP1729725A2/en not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5200393A (en) * | 1989-02-17 | 1993-04-06 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
DE4123273A1 (de) * | 1991-07-13 | 1993-01-14 | Gramer Eugen | Erweiterung des anwendungsbereichs fuer traenenersatzmittel auf glucosebasis, insbesondere fuer thilo-tears(pfeil hoch)r(pfeil hoch) gel als gleitmittel fuer kontaktglasuntersuchungen |
JP2003517439A (ja) * | 1998-08-28 | 2003-05-27 | ヴィルヘルム シュトッフェル | 合成涙液 |
US6565861B1 (en) * | 2000-02-11 | 2003-05-20 | Isis Innovation Limited | Artificial tear formulation |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012515164A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-07-05 | ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド | 角膜障害を処置するための治療組成物 |
US10117906B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-11-06 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Methods for reducing corneal nerves damage, corneal lymphangiogenesis or immunity to corneal antigens in dry-eye associated ocular surface diseases by IL-1Ra |
JP2013500302A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | サンセベリノ,レナト | Uv−a線に対する眼球内部構造保護用又は経上皮架橋術式による円錐角膜の治療用点眼液 |
JP2016050180A (ja) * | 2014-08-29 | 2016-04-11 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005218998A1 (en) | 2005-09-15 |
WO2005084635A3 (en) | 2006-08-24 |
CA2557553A1 (en) | 2005-09-15 |
US20070280924A1 (en) | 2007-12-06 |
WO2005084635A2 (en) | 2005-09-15 |
EP1729725A2 (en) | 2006-12-13 |
GB0404693D0 (en) | 2004-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007526292A (ja) | 目の表面及びその他の障害のための調剤薬及び治療方法 | |
US9555045B2 (en) | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions | |
US20090269369A1 (en) | Ophthalmic Composition Comprising Xanthan Gum and Glucose | |
EA008496B1 (ru) | Офтальмологический препарат для профилактики и лечения болезненных состояний глаз | |
JP2014532641A (ja) | レバミピドと涙液保持作用を有する薬剤からなる前眼部疾患治療剤 | |
KR102368465B1 (ko) | 세포배양배지에 알부민, 히알루론산, 또는 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 화장용 조성물 | |
EA035335B1 (ru) | Способы лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина | |
US10357453B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
JP6867288B2 (ja) | リファマイシンの眼科用組成物およびその使用 | |
WO2015125921A1 (ja) | 保存効力を有する医薬用水性組成物 | |
JP4475802B2 (ja) | 緑内障の局所治療用フルナリジンの使用法 | |
US20020081289A1 (en) | Ophthalmic medicament | |
CN117979951A (zh) | 一种用于缓解眼部疼痛的硫酸软骨素的用途 | |
WO2010107069A1 (ja) | アミノ酸含有眼科用組成物 | |
RU2521337C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза | |
RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
US20060172977A1 (en) | Method and composition for preventing, reducing and reversing ocular ischemic neuronal damage | |
CN105214092B (zh) | 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合物及药物用途 | |
JP2016153395A (ja) | オロット酸含有点眼剤 | |
JP2021517139A (ja) | 選択的syk阻害剤の使用方法および医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110413 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110517 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110524 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110913 |