KR102414557B1 - 마이봄샘 기능 이상의 치료에 사용하기 위한 이황화셀레늄 조성물 - Google Patents

마이봄샘 기능 이상의 치료에 사용하기 위한 이황화셀레늄 조성물 Download PDF

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Abstract

마이봄샘 기능 이상의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 상기 방법은 이황화셀레늄 및 무수 반고형 기제를 포함하는 상기 조성물을 투여함으로써 수행된다. 적절한 무수 조성물은 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않는다.

Description

마이봄샘 기능 이상의 치료에 사용하기 위한 이황화셀레늄 조성물
교차 참조
본원은, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는, 2016년 4월 14일 출원된 미국 가출원 제62/322,627호의 이익을 청구한다.
마이봄샘 기능 이상(MGD)은 건성안 증후군의 주된 원인제공자이며, 종종 샘의 각질 베이스 폐색, 마이봄 양 및 질의 감소, 및 마이봄샘에 의해 생성되는 지질의 증가된 점도를 특징으로 한다. 화학적 및 물리적으로 안정하고, 실질적으로 덩어리를 포함하지 않으며, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는 무수 이황화셀레늄 제제가 본원에 기재된다. 이러한 제제는 눈 표면에의 최소 확산을 나타낸다. 마이봄샘 기능 이상의 치료에서의 상기 제제의 사용 방법도 제공된다.
발명의 개요
일구체예는, 이황화셀레늄 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는, 마이봄샘 기능 이상 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않고, 상기 조성물은 눈꺼풀테에의 국소 투여에 적절한 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 이황화셀레늄이 무수 반고형의 안과용 기제에 분산되어 있는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 무수 반고형의 안과용 기제가 유지성 기제인 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예는, 유지성 기제가 페트롤륨, 백색 바셀린 및 식물성 오일로 이루어진 군에서 선택되는 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예는, 유지성 기제가 페트롤륨, 백색 바셀린, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 무수 반고형의 안과용 기제가 립밤 유사형 또는 스틱형 제제로서 사용하기 위해 제조되는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 상기 조성물은 융점이 약 34℃ 내지 약 50℃인 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 이황화셀레늄의 분해물을 더 포함하며, 약 40℃의 온도에서 가속 안정성 조건 하에서 보관 기간 동안 분해물의 양이 증가하지 않는 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예는, 소량의 이황화셀레늄의 분해물을 더 포함하며, 상기 분해물의 양이 조성물의 총 중량의 1%를 초과하여 증가하지 않는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 상기 조성물이 일정 기간 동안 약 60℃의 온도에 노출시 실질적인 색 변화를 나타내지 않으며, 상기 색 변화는 비색 분석에 의해 측정되는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 상기 조성물이 스쿠알렌을 더 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 상기 조성물이 경화유를 더 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않는 조성물이 약 50 ㎛ 미만의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 것으로 정의되는 연고/반고체인 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예는, 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않는 조성물이 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 것으로 정의되는 연고/반고체인 조성물을 제공한다.
일구체예는, 마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 마이봄샘 기능 이상의 치료 방법으로서, 이황화셀레늄 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀테에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 이황화셀레늄이 무수 반고형의 안과용 기제에 분산되어 있는 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 무수 반고형의 안과용 기제가 유지성 기제인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 유지성 기제가 페트롤륨, 백색 바셀린 및 식물성 쇼트닝으로 이루어진 군에서 선택되는 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 유지성 기제가 페트롤륨, 백색 바셀린, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물은 융점이 약 34℃ 내지 약 50℃인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물이 약 40℃의 온도에서 가속 안정성 조건 하에서 안정한 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물이 이황화셀레늄의 분해물을 더 포함하며, 약 40℃의 온도에서 가속 안정성 조건 하에서 보관 기간 동안 분해물의 양이 증가하지 않는 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 소량의 이황화셀레늄의 분해물을 더 포함하며, 상기 분해물의 양이 조성물의 총 중량의 1%를 초과하여 증가하지 않는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물이 일정 기간 동안 약 60℃의 온도에 노출시 실질적인 색 변화를 나타내지 않으며, 상기 색 변화는 비색 분석에 의해 측정되는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물이 스쿠알렌을 더 포함하는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 국소 투여용 조성물이 연고인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 상기 마이봄샘 기능 이상이 마이봄샘의 폐색을 특징으로 하는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 마이봄샘 폐색이 실질적으로 제거될 때까지, 이황화셀레늄 및 무수 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여를 실시하는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 새로운 마이봄샘 폐색을 방지하기 위해, 마이봄샘 폐색의 제거 후 이황화셀레늄 및 무수 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여를 주기적으로 실시하는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않는 조성물은, 약 50 ㎛ 미만의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물로서 정의되는 상기 방법을 제공한다.
또 다른 구체예는, 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않는 조성물은, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물로서 정의되는 상기 방법을 제공한다.
일구체예는, 마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 마이봄샘 기능 이상의 치료 방법으로서, 이황화셀레늄 및 무수 반고형의 안과용 기제로 이루어진 조성물을 환자의 눈꺼풀테에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 실질적으로 이황화셀레늄 응집체를 포함하지 않으며, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않고, 상기 마이봄샘 기능 이상은 마이봄샘 폐색 및 마이봄의 증가된 점도를 특징으로 하며, 상기 방법이 마이봄샘 폐색의 실질적인 제거를 야기하는 상기 방법을 제공한다.
도 1은 수성 매질 중의 다양한 이황화셀레늄 제제의 현미경 이미지를 도시한다. 도 1A, 1B 및 1C는 각각 200 배 확대한 Sebosel™ 제제의 현미경 이미지, 100 배 확대한, 실온에서의 수중 이황화셀레늄의 분산액, 및 100 배 확대한 Carbopol™ 겔 중 2.5%의 이황화셀레늄 제제에 상응한다.
도 2는 무수 이황화셀레늄 제제의 현미경 이미지를 도시한다. 도 2A 및 2B는 각각 100 배 확대한 무수 이황화셀레늄 제제 FO2 및 FS2의 현미경 이미지에 상응한다.
발명의 상세한 설명
마이봄샘 기능 이상의 치료에 유용한 조성물이 본원에 기재된다. 상기 조성물은 무수 이황화셀레늄(SeS2)을 포함하며, 여기서 SeS2는 덩어리지지 않는 방식으로 무수 비히클에 분산되어 있고, SeS2의 분산액은 계면활성제, 현탁제 또는 분산제를 사용하지 않고 물리적 및 화학적으로 안정하다.
SeS2를 수성 매질과 접촉시키면 즉각적이고 자발적인 덩어리짐이 일어나서, 평균 크기가 5∼10 미크론인 SeS2 입자가 평균 크기가 50∼500 미크론인 큰 덩어리를 형성할 것이다. 시판품(예컨대 Sebosel™) 중 SeS2는 이러한 덩어리로 존재한다(도 1). 계면활성제 및 다양한 현탁제는 이의 국소 적용을 가능하게 하기 위해 액체 및 반고체 제형 중 SeS2 현탁액을 안정화시킬 필요가 있다.
예상외로, 본 발명자들은 계면활성제 또는 현탁제를 사용하지 않고 무수 반고체 제형을 사용함으로써, SeS2의 안정한 현탁액을 얻을 수 있었다. 추가로, 상기 분산액은 실질적으로 큰 덩어리를 포함하지 않으며, 현탁된 SeS2 입자가 균일 및 균질하게 분산 및 분포되어 있어서, 높은 내용물 균일성이 얻어진다.
또한, SeS2는 장기 보관시 경시적으로 분해되는 경향이 있고, 분해 산물(degradation product)은 증가된 독성과 같은 바람직하지 않은 특성을 갖는다. 개발된 SeS2의 현탁액은 현재의 시판품에 비해 상당히 개선된 화학적 안정성을 갖는다. 이 개선된 안정성은 안과 적용에 특히 중요한데, 눈 표면은 SeS2 분해 산물에 대해 피부보다 더 민감하기 때문이다. SeS2 수성 현탁액이 가속 온도 조건 하에서 오렌지색에서 갈색/회색으로 색이 변화됨이 관찰되었다. 이러한 탈색은, SeS2 환식 고리 구조의 화학적 분해를 시사한다. 본원에 개시된 SeS2의 계면활성제가 없는 무수 제제는 현재의 입수가능한 SeS2 조성물의 분해 속도로 분해되지 않아서, 안과 용도에 훨씬 더 적합하다.
이전에 Tseng는, 아래 눈꺼풀테에 연고를 도포하고 액상 조성물을 눈에 확산시켜 이를 눈물막에 통합시킴으로써 건성안을 치료하기 위한 액상 조성물을 포함하는 연고를 기재하였다(US 2007/0082017). 그러나, 연고의 지속적 방출을 달성하고 양호한 누액의 분산에 의한 시력의 흐려짐을 방지하기 위해, Tseng은 계면활성제를 사용하고 있다. 본 발명은 계면활성제가 없는, 눈꺼풀에 적용하는 조성물에 관한 것이다. 계면활성제가 없으므로, 본 발명의 제제는 누액과 훨씬 덜 섞이는 경향이 있다.
안정한 무수 이황화셀레늄 제제
본원에는, 일부 구체예에서, 화학적으로 안정하고, 실질적으로 덩어리 및 응집체를 포함하지 않는 이황화셀레늄의 안정한 무수 제제가 기재된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 황화셀레늄 제제는 실질적으로 계면활성제를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 황화셀레늄 제제는 실질적으로 분산제를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.05% 내지 약 5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 2.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.01% 내지 약 10%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.01%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.05%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.1%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 0.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 1.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 1.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 2.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 2.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 3.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 3.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 4.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 4.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 5.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 5.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 6.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 6.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 7.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 7.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 8.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 8.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 9.0%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 9.5%의 이황화셀레늄을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 약 10.0%의 이황화셀레늄을 함유한다.
일부 구체예에서, 무수 반고형 기제는 유지성 기제이다. 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제에 대해 예시적인 유지성 기제는 페트롤륨 기제, 미네랄 오일, 미네랄 오일과 백색 바셀린의 혼합물, 식물성 오일 또는 페트롤륨 젤리(Vaseline®)를 포함한다. 일부 구체예에서, 식물성 오일은 코코넛 오일, 정제 코코넛 오일, 호호바 오일, 올리브 오일, 해바라기유, 아몬드 오일, 대구 간유, 피마자유 또는 버진 왁스에서 선택된다.
일부 구체예에서, 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 오일을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 오일은 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 아세틸화 라놀린 알콜, 알킬 벤조에이트, 알킬 옥타노에이트, 아몬드 오일, 불포화 또는 다중포화 오일, 살구씨 오일, 아라키딜 베헤네이트, 아라키딜 프로피오네이트, 아보카도 오일, 보리 오일(barley oil), 바질 오일, 밀랍, 벤질 라우레이트, 벤질 미리스테이트, 벤질 팔미테이트, 비스(옥틸도데실 스테아로일) 이량체 디리놀레에이트, 보리지씨 오일(borage seed oil), 부틸 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, C12-C15 알킬 벤조에이트, C12-C15 알킬 옥타노에이트, 칼렌듈라 오일, 장뇌유, 카넬 너트 트리(cannelle nut tree) 오일, 카놀라 오일, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 피마자유, 카프릴일 메티콘, 카르다몸(cardamom) 오일, 캐럿 오일, 피마자유, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세테아릴 옥타노에이트, 세틸 아세테이트, 세틸 디메티콘, 세틸 에틸헥사노에이트, 세틸 락테이트, 세틸 미리스테이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 리시놀레에이트, 시트로넬라(citronella) 오일, 클라리 세이지(clary sage) 오일, 정향유, 코코글리세라이드, 코코넛 오일, 대구 간유, 옥수수유, 코튼 오일(cotton oil), 면실유, 시클로헥사실록산, 시클로메티콘, 시클로메티콘 5-NF(시클로펜타실록산), 시클로테트라실록산, 사이프러스 오일, 데실 올레에이트, 디에틸렌글리콜, 디에틸헥사노에이트, 디에틸렌글리콜 디이소노나노에이트, 디에틸렌글리콜 디옥타노에이트, 디에틸헥사노에이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디에틸헥실 말레이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 다이머레이트(dimerate), 디이소프로필 세바케이트, 디이소스테아릴 이량체 디리놀레에이트, 디이소스테아릴 푸머레이트, 디메티콘, 디메틸 폴리실록산, 디옥틸 말레이트, 디옥틸 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 도데실 올레에이트, 시클로테트라실록산(Dow Corning 244 Fluid), 시클로헥사실록산/시클로펜타실록산(Dow Corning 246 Fluid(d6+d5)), 에폭시 개질 실리콘 오일, 라놀산(lanolic acid)의 에스테르 유도체, 에틸헥실 코코에이트, 에틸헥실 에틸헥사노에이트, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 에틸헥실 이소노나노에이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 펠라르고네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 달맞이꽃 오일, 지방산 개질 실리콘 오일, 아마씨유, 플루오로기 개질 실리콘 오일, 유향 오일, 겔화 미네랄 오일, 진저 오일, 글리세레스 트리아세테이트, 글리세롤 트리헵타노에이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 포도씨유, 자몽 오일, 땅콩 오일(groundnut oil), 헤이즐넛 오일, 중질(heavy) 미네랄 오일, 마실유, 청어유, 헥사데실 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 탄화수소 오일, 수소화 피마자유, 히솝(hyssop) 오일, 이소아밀 라우레이트, 이소세테아릴 옥타노에이트, 이소세틸 이소세틸 베헤네이트, 이소세틸 라놀레이트, 이소세틸 팔미테이트, 이소세틸 살리실레이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 에틸헥사노에이트, 이소데실 이소노나노에이트, 이소데실 올레에이트, 이소도데칸, 이소헥사데칸 이소도데칸, 이소헥사데칸올, 이소헥실 데카노에이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 이소노닐 옥타노에이트, 이소파라핀, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 라놀레이트, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아릴 시트레이트, 이소스테아릴 살리실레이트, 이소스테아릴 타르타레이트, 이소스테아릴 베헤네이트, 이소스테아릴 에루케이트, 이소스테아릴 글리콜레이트, 이소스테아릴 이소노나노에이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소스테아릴 락테이트, 이소스테아릴 리놀레에이트, 이소스테아릴 리놀레네이트, 이소스테아릴 말레이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 이소스테아릴 팔미테이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 자스민 오일, 라우릴 락테이트, 라벤더 오일, 레몬 오일, 경질(light) 미네랄 오일, 액상 파라핀, 액상 트리글리세라이드, 자주개자리(lucerne) 오일, 옥수수 배아유(maize germ oil), 말레에이트화 대두유, 만다린 오일, 마누카(manuka) 오일, 마조람(marjoram) 오일, 서양호박(marrow) 오일, MCT 오일, 메틸페닐폴리실록산, 수수 오일, 미네랄 오일, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 네오펜타노에이트, 미리스틸 프로피오네이트, 몰약(myrrh) 오일, 네오펜틸글리콜 디카프레이트, 네오펜틸글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 등화유, 육두구유, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 옥틸도데칸올, 옥틸도데실 베헤네이트, 옥틸도데실 히드록시스테아레이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 동물 유래 오일, 식물 유래 오일, 올레일 에루케이트, 올레일 락테이트, 올레일 올레에이트, 올리브 오일, 디메티코놀, 팜유, 시계풀(passionflower) 오일, 낙화생유, 유채씨유, 로즈힙(rosehip) 오일, 호밀 오일, 홍화유, 세이지 오일, 연어 오일, 참기름, 시어 버터, 실리콘 오일, 콩기름, 대두유, 스테아릴 카프레이트, 스테아릴 디메티콘, 스테아릴 헵타노에이트, 스테아릴 프로피오네이트, 해바라기유, 스위트 아몬드 오일, 합성 이소알칸, 시심브륨(sisymbrium) 오일, 시지기움 아로마티쿰(syzigium aromaticum) 오일, 탄저린 오일, 차나무 오일, 쎄라퓨틱 오일(therapeutic oil), 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 트리데실 에틸헥사노에이트, 트리데실 이소노나노에이트, 트리이소세틸 시트레이트, 불포화 또는 다중 포화 오일, 바닐라 오일, 버베나(verbena) 오일, 월넛 오일, 밀배아 글리세라이드, 밀배아유, 백색 바셀린 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 카프릴산 트리글리세라이드, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필팔미테이트에서 선택되는 오일을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 카프릴산 트리글리세라이드를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 미네랄 오일을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 미네랄 오일의 양은 약 10% 내지 약 97.5% 범위이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 카프릴산 트리글리세라이드의 양은 약 5% 내지 약 50% 범위이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 바셀린의 양은 약 10% 내지 약 97.5% 범위이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 왁스의 양은 약 5% 내지 약 50% 범위이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 실리콘계 부형제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 실리콘계 부형제는 디메티코놀, 디메티콘, 시클로펜타실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 알킬메틸 실록산 코폴리올, 알킬메틸 실록산 및 스테아릴트리메틸실란 또는 본원에서 제공된 구체예에 따른 안정한 무수 이황화셀레늄 제제에 적절한 임의의 실리콘 부형제 블렌드에서 선택된다. 일부 구체예에서, 실리콘계 부형제는 디메티콘이다. 일부 구체예에서, 실리콘계 부형제는 스테아릴트리메틸실란 및 스테아릴 알콜이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 셀룰로오스 유도 고화제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 유도 고화제는 미세 피브릴화 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 유도 고화제는 나노 결정 셀룰로오스이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 고화제, 예컨대 흄드 실리카, 수소화 식물성 오일 또는 왁스를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 흄드 실리카는 Aerosil® 흄드 실리카이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 스쿠알렌 또는 스쿠알렌을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 스쿠알렌의 양은 약 10% 내지 약 97.5% 범위이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 스쿠알렌의 양은 약 5% 내지 약 30% 범위이다.
눈꺼풀로부터 눈 표면에 이황화셀레늄이 누출되는 것을 방지하는 것은 바람직하지 않은데, 왜냐하면 가장자리테로부터 이의 표적 기관인 마이봄샘 및 이의 구멍에만 도달될 수 있어서, 약물이 원개(fornix)로 그리고 눈 표면으로 흐르는 것에 의해 이의 효능이 감소되기 때문이다. 또한, 이황화셀레늄이 덩어리져서 불편함을 초래할 수 있는 큰 입자를 생성하지 않도록, 수성 눈 표면에 이황화셀레늄이 누출되는 것을 피하는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 눈 표면에 최소로 누출되면서 눈꺼풀 위에 연고가 안정되고 지속적으로 존재할 수 있도록 하면서 천연 마이봄 지질의 액화 뿐 아니라 마이봄 구멍으로의 연고의 통과를 가능하게 하는 특정 융점을 갖는다. 본원에는, 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 33℃ 내지 36℃의 융점을 갖는 연고 조성물이 기재된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 46℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 38℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 40℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 42℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 44℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 34℃ 내지 37℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 35℃ 내지 38℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 32℃ 내지 40℃인 연고 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 실온에서 반고체이며 융점이 33℃ 내지 56℃인 연고 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 눈꺼풀테와 접촉시 스쿠알렌 또는 다른 액상 지질을 방출한다. 일부 구체예에서, 상기 제제는 융점이, 눈 표면과 접촉시에는 액화되지 않도록 약 34℃인 눈 표면의 온도보다 높지만, 마이봄샘 구멍을 통과할 수 있도록 37℃ 미만이다.
눈꺼풀테 위의 약물의 박층
지질 안과용 약물 제제는 통상적으로 환자가 잘 참지 못 하는데, 왜냐하면 이것이 누액과 섞여서 시야를 흐리게 하고 또한 속눈썹에 붙어서 불쾌감을 유발하기 때문이다. 따라서, 이들 부작용 중 어느 것을 유발하지 않는 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 제제는 눈물과 섞여 딱딱해질 수도 있거나 속눈썹에 붙을 수도 있는 과잉의 약물을 생성시키지 않으면서, 충분한 약물이 마이봄샘 구멍과 접촉하도록 하기 위해, 25∼200 미크론, 바람직하게는 대략 100 미크론의 점도로 눈꺼풀테 위에 퍼지지 않도록 하는 점도 특성을 갖는다.
응집 및 안과용 조성물
안과용 조성물과 관련된 주요 문제는 제조 동안 뿐 아니라 보관 동안의 활성 성분의 결정화 및 응집이다. 활성 약학 성분(API)의 결정화 또는 응집은 용량의 비균일성, 투여의 어려움, 큰 약물 입자로 인한 눈에의 자극 및/또는 높은 약물 농도로 인한 임의의 눈 부작용 또는 낮은 약물 농도로 인한 치료 실패를 초래한다. 안과용 제제를 현탁액으로 제조시, 현탁된 입자가 보관시 더 큰 입자로 응집되지 않는 방식으로, 현탁액을 제조하는 것이 바람직하다. 안과용 조성물 중의 직경이 10 ㎛를 초과하는 입자 크기는 눈 적용 후 눈에 이물감을 초래하여 반사적 눈물 분비(reflex tearing)를 유발할 수도 있다. 입자 크기의 감소는 일반적으로 환자의 편안함 및 안과용 제제의 수용성을 개선한다. 또한, 감소된 입자 크기가 이황화셀레늄 입자와 마이봄샘의 구멍 사이의 접촉 면적을 증가시켜, 제제의 유효성을 증가시킬 것이다.
이황화셀레늄은 수성 조건 하에서 응집체를 형성한다. 이황화셀레늄을 수성 매질과 접촉시키면 즉각적이고 자발적인 덩어리짐을 유발하여, 초기 평균 직경이 5∼10 ㎛의 이황화셀레늄 입자가 평균 직경 50∼500 ㎛의 큰 무리가 되게 한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 제제 전체에 걸친 평균 이황화셀레늄 입경이 약 50 ㎛ 미만, 약 45 ㎛ 미만, 약 40 ㎛ 미만, 약 35 ㎛ 미만, 약 30 ㎛ 미만, 약 25 ㎛ 미만, 약 20 ㎛ 미만, 약 15 ㎛ 미만, 약 10 ㎛ 미만, 약 9 ㎛ 미만, 약 8 ㎛ 미만, 약 7 ㎛ 미만, 약 6 ㎛ 미만, 또는 약 5 ㎛ 미만임을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 제제 전체에 걸친 평균 이황화셀레늄 입경이 약 50 ㎛ 이하, 약 45 ㎛ 이하, 약 40 ㎛ 이하, 약 35 ㎛ 이하, 약 30 ㎛ 이하, 약 25 ㎛ 이하, 약 20 ㎛ 이하, 약 15 ㎛ 이하, 약 10 ㎛ 이하, 약 9 ㎛ 이하, 약 8 ㎛ 이하, 약 7 ㎛ 이하, 약 6 ㎛ 이하, 또는 약 5 ㎛ 이하임을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 제제 전체에 걸친 평균 이황화셀레늄 입경이 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 또는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 또는 약 15 ㎛ 내지 약 25 ㎛임을 이미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 응집체를 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 응집체를 함유함을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 이황화셀레늄 입경이 초기 입경에 비해 제제화시에, 10 배 이하, 9배 이하, 8배 이하, 7배 이하, 6배 이하, 5배 이하, 4배 이하, 3배 이하, 2배 이하 또는 1.5배 이하로 증가함을 의미한다.
일부 구체예에서, 실질적으로 응집체를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 임의의 이황화셀레늄 응집체를 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 직경이 5 ㎛보다 큰 입자를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 직경이 10 ㎛보다 큰 입자를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 직경이 20 ㎛보다 큰 입자를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 직경이 10 ㎛보다 큰 입자를 함유하지 않으며, 임의의 계면활성제 및 분산제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 약 10% 미만의 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 함유함을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 함유함을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 약 10% 이하의 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 함유함을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2.5% 이하, 약 2% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1% 이하, 약 0.9% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.7% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.2% 이하, 또는 약 0.1% 이하의 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 함유함을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 임의의 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 실질적으로 계면활성제 및 분산제를 포함하지 않는다는 것은, 상기 제제가 계면활성제, 분산제 및 이의 조합을 포함하지 않음을 의미한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 무수 반고형 기제 중 이황화셀레늄의 분산액을 포함한다. 일부 구체예에서, 황화셀레늄은 무수 기제에 분산되어 입자의 임의의 큰 덩어리 또는 무리 없이 균질한 분산액을 형성한다. 일부 구체예에서, 마이봄샘 기능 이상의 치료를 위해, 환자의 눈꺼풀테에 본원에 기재된 바의 무수 반고형 기제 중 이황화셀레늄의 균질한 분산액을 국소 투여하는 것은 환자의 눈에 어떤 자극도 유발하지 않는다.
무수 반고형의 안과용 기제 중 이황화셀레늄 분산액의 화학적 및 보관 안정성
본원에 제공된 개시 전에는, 액체 및 반고체 제형 중 이황화셀레늄 현탁액을 안정화시키고 이의 국소 적용을 가능하게 하기 위해, 계면활성제 및 다양한 현탁제가 요구되었다. 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 일부 구체예에서, 계면활성제 또는 현탁제 또는 분산제의 사용 없이 예상 외로 안정하다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 계면활성제, 분산제 또는 현탁제의 첨가 없이, 덩어리짐에 대해 물리적으로 안정되어 있고, 분해에 대해 화학적으로 안정되어 있다.
일부 구체예에서, 연장된 보관 기간 동안 약 40℃ 내지 60℃의 온도에서 가속 안정성 조건 하에서 상기 제제의 안정성을 시험한다.
안과용 제제의 안정성은 보관 기간 동안 가수분해, 산화 등과 같은 공정을 거쳐 활성 성분의 화학적 분해의 정도에 의해 측정한다.
화학적 분해는 분해물의 형성을 특징으로 함
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제 중 분해물의 총량은 보관 기간 동안 경시적으로 증가하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 제제 중 분해물의 총량은, 제제가 40℃ 내지 60℃의 온도에서 가속 안정성 조건 하에서 시험될 때 증가하지 않으며, 관찰되는 분해는 시판되는 SeS2 약물 제품에 비해 적다. 또 다른 구체예는, 소량의 이황화셀레늄의 분해물을 더 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 분해물의 양은 조성물의 총 중량의 1%를 초과하여 증가하지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 화학적 안정화는 제제의 함수량 감소에 기인한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 화학적 안정화는 제제의 무수성에 기인한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 화학적 안정화는 제제 중 안정화 유화제 및 분산제를 포함하는 폴리옥시에틸렌의 부족에 기인한다.
일부 구체예에서, 약학 제제 중 약물 불안정성은 제제의 물리적 외관, 색, 냄새, 맛 또는 질감의 변화에 의해 검출된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 승온 하에서 보관 기간 동안 색의 실질적인 변화를 나타내지 않는다. 일부 구체예에서, 보관 기간은 약 60℃의 온도에서 2 주이다.
안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 융점
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 융점이 약 34℃ 내지 약 50℃이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 융점이 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 42℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 또는 약 50℃이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 융점이 눈꺼풀테의 온도에 가깝고 그를 초과한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 융점은 이황화셀레늄의 생체이용률 및 효능을 증가시킨다.
무수 반고형의 안과용 기제 중 이황화셀레늄 분산액을 포함하는 고체 및 반고체 제형 조성물
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 화장용 아이래쉬 제품과 유사한 식으로 눈꺼풀테에 적용하고 바르기에 편리한 립밤 또는 스틱 제품과 같은 고체 제형의 일부이지만, 매우 소량의 약물 제품이 눈꺼풀테에 직접 그리고 정확히 적용된다.
일부 구체예에서, 눈꺼풀테에 적용되는 약물 제품의 양은 약 1 mg이다. 다른 구체예에서, 눈꺼풀테에 적용되는 약물 제품의 양은 5 mg 미만, 4 mg 미만, 3 mg 미만, 또는 2 mg 미만이다.
일부 구체예에서, 안정한 무수 이황화셀레늄 조성물은 예컨대 토코페럴 또는 비타민 E, EDTA(에틸렌디아민 테트라아세테이트), 부틸화 히드록실 아니솔, 부틸화 히드록실 톨루엔, 글루타티온, 아스탁산틴, 루테인, 리코펜, 프로필 갈레이트, 로스마린산 또는 아소코르빌 팔미테이트에서 선택되는 천연 또는 합성 항산화제를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제는 화장용 아이래쉬 제품과 유사한 식으로 눈꺼풀테에 적용하고 바르기에 편리한 아이 라이너 또는 연고 제품과 같은 반고체 제형의 일부이지만, 매우 소량의 약물 제품이 눈꺼풀테에 직접 그리고 정확히 적용된다.
마이봄샘
마이봄샘은 눈꺼풀에 위치한 큰 피지샘이며, 피부와는 달리 털과는 관련이 없다. 마이봄샘은 수상의 증발에 대해 눈물막을 보호하는 눈물막의 지질층을 생성한다. 마이봄샘 구멍은 눈꺼풀테의 상피측에 위치하며, 점막층으로부터 겨우 수백 미크론 떨어져 있다. 이 샘은 위 및 아래 눈꺼풀 모두에 위치하며, 상부 눈꺼풀에 더 많은 양의 샘이 있다. 하나의 마이봄샘은 긴 중심관 주위에 원형으로 배치되고 짧은 세관에 의해 그에 연결되어 있는 분비 세엽의 무리로 이루어져 있다. 중심관의 말단부가 자유로운 눈꺼풀테를 덮는 표피의 안내증식물에 의해 라이닝되고, 이는 안쪽 눈꺼풀 경계 가까이의 점막 피부 경계에 대해 바로 앞에 있는 눈꺼풀테의 후방부에서 구멍으로서 열리는 짧은 배설관을 형성한다. 지질로 이루어진 기름기 있는 분비물이 분비 세엽 내에서 합성된다. 지질 분비물은 체온 가까이에서는 액체이고, "마이봄"이라고 불리는 투명 유체로서 눈꺼풀테의 피부에 전달된다. 이는 상부 및 하부 눈꺼풀테 위에 얕은 저장부(reservoir)를 형성하며, 콜레스테롤, 왁스, 콜레스테릴 에스테르, 인지질과 소량의 트리글리세라이드, 트리아실글리세롤 및 탄수화물의 복합 혼합물로 이루어진다. 개별 마이봄샘은 평행하게, 그리고 상부 및 하부 눈꺼풀 내에 안검판의 길이 전체에 걸쳐 하나의 열로 배열되어 있다. 샘의 크기는 안검판의 치수에 대략 상응한다.
마이봄샘 기능 이상( MGD )
본원에서 사용된 바의 용어 "마이봄샘 기능 이상"은 말단 관 폐색, 또는 샘 분비에서의 질적 또는 양적 변화, 또는 둘다를 특징으로 하는 마이봄샘의 만성적인 확산 이상을 지칭한다. MGD는 눈물막 점도의 변경, 눈 자극 증상, 염증 또는 눈 표면 질병을 초래할 수 있다. MGD의 가장 두드러진 양태는 마이봄샘 구멍 및 말단 관의 폐색 및 마이봄샘 분비의 변화이다.
MGD는 건성안 증후군의 주된 원인제공자이다. 건성안 증후군의 발생은 널리 퍼져 있으며, 미국에서만 약 2천만명의 환자가 걸려 있다. 건성안 증후군은 부적절한 눈물 생성 또는 안구 표면으로부터의 습기의 과도한 증발로부터 생기는 안구 표면의 질환이다. 눈물은 각막 건강에 중요한데, 왜냐하면 각막은 혈관을 포함하지 않아서, 산소 및 영양소의 공급을 위해 눈물에 의존하기 때문이다. 눈물 및 눈물막은 지질, 물 및 점액으로 이루어져 있으며, 이들 중 어떤 것이 파열되면 건성안이 생길 수 있다. MGD는 후방 눈꺼풀테의 염증 병태를 기술하는 후방 안검염과 동의어는 아니다. MGD는 후방 안검염을 초래할 수 있지만, MGD에 항상 염증 또는 후방 안검염이 동반되는 것은 아닐 수 있다. MGD는 또한 마이봄샘의 기능적 이상을 지칭하며, 반면 "마이봄샘 질병"은 신생물 및 선천 질병을 포함하는 광범위한 마이봄샘 질환을 기술한다. MGD의 임상학적 징후는 마이봄샘 탈락, 마이봄샘 분비 변경 및 눈꺼풀 형태의 변화를 포함한다.
약학 부형제
다른 구체예에서, 본원에 기재된 국소 조성물은 약학적으로 적절한 또는 허용되는 담체[예컨대 약학적으로 적절한(또는 수용되는) 부형제, 약리학적으로 적절한(또는 수용되는) 부형제, 또는 약리학적으로 적절한(또는 수용되는) 담체]와 조합된다. 예시적인 부형제는 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다.
안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 이용하는 치료 방법
마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀테에 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 국소 투여하는 것을 포함하는, 마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 마이봄샘 기능 이상의 치료 방법이 본원에 기재된다. 2가지 가능한 투여의 카테고리가 있다. 하나는 건강 관리 제공자의 도움으로 수행되는데; 이 카테고리는 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 급성 및 유지 사용 모두를 포함한다. 일구체예에서, 급성 사용은 더 강한 안정한 무수 이황화셀레늄 제제(이황화셀레늄의 농도 또는 이황화셀레늄의 고유 활성 기준)를 필요로 한다. 일구체예에서, 유지 사용은 더 낮은 농도의 이황화셀레늄의 사용 또는 더 낮은 고유 활성을 갖는 이황화셀레늄의 사용을 가능하게 한다. 일구체예에서, 유지 사용은, 환자의 건강 관리 제공자에의 루틴한 방문을 수반한다. 급성 사용 및 유지 사용 모두 임의로 눈 보호 장치 또는 기구의 사용을 수반한다. 일구체예에서, 급성 사용은 건강 관리 제공자에 의해 수행되고, 유지 사용은 환자 또는 비 건강 관리 제공자에 의해 수행된다. 투여의 제2의 가능한 카테고리는, 건강 관리 제공자의 활발한 도움으로 수행되지 않고, 환자가 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 환자의 눈꺼풀테에 적용하는 것을 수빈한다. 일구체예에서, 이러한 투여는 연장된 기간에 걸쳐 수행되며; 이 환자에게 투여되는 다중 투여 모드를 설명하는 하나의 방식은 만성 사용이다. 일반적으로, 안정한 무수 이황화셀레늄 제제의 상이한 또는 제2의 제제가 만성 또는 환자 투여 사용에 권유된다. 일구체예에서, 상이한 또는 제2의 제제는 더 낮은 농도의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 이용한다. 또 다른 구체예에서, 제2의 또는 상이한 제제는 제1의 제제보다 낮은 활성을 갖는 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 이용한다.
마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 마이봄샘 기능 이상의 치료 방법으로서, 환자의 눈꺼풀테에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일구체예는, 조성물 중 안정한 무수 이황화셀레늄의 농도가 약 0.1% 내지 약 10%인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감될 때까지 환자에게 상기 조성물을 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감된 후에 상기 조성물을 환자에게 주기적으로 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 단일 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 주기적 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 주기적 투여가 1 일 1 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 주기적 투여가 1 일 2 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다.
마이봄샘 기능 이상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 마이봄샘 기능 이상의 치료 방법으로서, 환자의 눈꺼풀테에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 본질적으로 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제로 이루어지는 방법이 본원에 제공된다. 일구체예는, 조성물 중 안정한 무수 이황화셀레늄의 농도가 약 0.1% 내지 약 10%인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감될 때까지 상기 조성물을 환자에게 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감된 후에 상기 조성물을 환자에게 주기적으로 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 단일 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 주기적 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 주기적 투여는 1 일 1 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다. 일구체는, 주기적 투여는 1 일 2 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 또한 마이봄샘의 폐색을 물리적으로 제거한 후, 본원에 기재된 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 만성 및/또는 유지 투여하는 것을 포함함을 이해해야 한다.
마이봄샘으로부터의 각질 폐색의 제거를 필요로 하는 환자에서 마이봄샘으로부터의 각질 폐색을 제거하는 방법으로서, 환자의 눈꺼풀테에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일구체예는, 조성물 중 안정한 무수 이황화셀레늄의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감될 때까지, 환자에게 상기 조성물을 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감된 후, 상기 조성물을 환자에게 주기적으로 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 단일 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 주기적 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 주기적 투여는 1 일 1 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다. 일구체는, 주기적 투여는 1 일 2 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다.
마이봄샘으로부터의 각질 폐색의 제거를 필요로 하는 환자에서 마이봄샘으로부터의 각질 폐색을 제거하는 방법으로서, 환자의 눈꺼풀테에 도달하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 본질적으로 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제로 이루어지는 방법이 본원에 제공된다. 일구체예는, 조성물 중 안정한 무수 이황화셀레늄의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감될 때까지, 환자에게 상기 조성물을 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 각질화 폐색이 경감된 후, 상기 조성물을 환자에게 주기적으로 국소 투여하는 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 단일 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 국소 투여가 주기적 투여인 상기 방법을 제공한다. 일구체예는, 주기적 투여는 1 일 1 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다. 일구체는, 주기적 투여는 1 일 2 회 이루어지는 상기 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 이황화셀레늄 약리적 작용제 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 주 1 회 실시한다. 일부 구체예에서, 이황화셀레늄 약리적 작용제(agent) 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 격일로 실시한다. 일부 구체예에서, 이황화셀레늄 약리적 작용제 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 매일 실시한다. 일부 구체예에서, 이황화셀레늄 약리적 작용제 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 조성물의 국소 투여는 1 일 수 회 실시한다.
일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 액체 또는 반고체이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 에멀젼 반고체이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 크림이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 연고이다. 일부 구체예에서, 마이봄샘 개방 약리적 작용제는 조성물에 현탁된다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 로션이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 겔이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 무수 분산액이다. 일부 구체예에서, 국소 투여용 조성물은 무수 립밤 또는 스틱 제제 또는 환자가 눈꺼풀테에 겨냥할 수 있게 하는 장치이다.
일구체예는, 과다각화증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 과다각화증 질환의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀테에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 과다각화증 질환은 마이봄샘 기능 이상 또는 건성안에서 선택되는 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 과다각화증 질환이 마이봄샘 기능 이상인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 과다각화증 질환이 건성안인 상기 방법을 제공한다.
일구체예는, 과다각화증 질환을 갖는 환자에서의 마이봄샘의 각질 폐색을 제거하는 방법으로서, 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀테에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 과다각화증 질환은 마이봄샘 기능 이상 또는 건성안에서 선택되는 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 과다각화증 질환이 마이봄샘 기능 이상인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 과다각화증 질환이 건성안인 상기 방법을 제공한다.
일구체예는, 마이봄샘의 각질 폐색에 의해 유발되는 안과 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 마이봄샘의 각질 폐색에 의해 유발되는 안과 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 안정한 무수 이황화셀레늄 제제를 포함하는 조성물을 환자의 눈꺼풀테에 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 안과 질환은 마이봄샘 기능 이상 또는 건성안인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 안과 질환이 마이봄샘 기능 이상인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 구체예는, 안과 질환이 건성안인 상기 방법을 제공한다.
특정 정의
본원에서 그리고 청구범위에서 사용된 바의 단수형 부정관사 및 정관사는, 문맥이 그렇지 않다고 명백하게 기재하지 않는 한, 복수에 대한 지칭을 포함한다. 따라서, 예컨대 "작용제"는 복수의 이러한 작용제를 포함하며, "세포"에 대한 지칭은 1 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 지칭을 포함한다. 분자량과 같은 물성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 본원에서 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 그 안의 특정 구체예를 포함시키고자 한다. 수 또는 수 범위에 대해 지칭시에 용어 "약"은, 지칭된 수 또는 수 범위가 실험적 가변성 내의(또는 통계적인 실험 에러 내의) 대략치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수 범위는 기술된 수 또는 수 범위의 1% 내지 10%로 변동될 수 있다. 용어 "포함함"(및 "포함한다" 또는 "가짐" 또는 "비롯함"과 같은 관련 용어)는, 다른 특정 구체예, 예컨대 본원에 기재된 물질의 어떤 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구체예에서 기재된 특징으로 "이루어지거나" 또는 "실질적으로 이루어질" 수 있음을 배제하려고 하는 것이 아니다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 "치료"는 만성 또는 급성 치료 시나리오로 MGD와 관련된 증상을 감소, 완화, 약화, 개량, 경감하거나 또는 줄이는 것을 포함한다. 일구체예에서, 치료는 말단 관 폐색의 감소를 포함한다.
용어 "재발" 또는 "재발률 감소"는 만성 치료 시나리오에서의 MGD 증상의 회귀를 지칭한다.
용어 "개방"은 폐색된 마이봄샘 관 또는 구멍의 (적어도 부분적인) 제거 및/또는 마이봄샘 관 또는 구멍의 열림의 유지를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "무수"는 2 중량% 미만의 물 또는 1 중량% 미만의 물을 함유하는 조성물, 또는 물을 함유하지 않는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "분산액"은 입자가 상이한 조성 또는 상태의 연속상으로 분산된 계를 지칭한다. 분산액은 고체 분산액이다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "응집체", “덩어리" 및 “입자의 무리"는 입자의 집단을 지칭한다. 상기 용어는 서로 동의어인 것을 의도하며, 상호 교환하여 사용된다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "색 안정성"은 조성물이 보관 기간 동안 이의 원래 색을 실질적으로 유지하는 능력을 지칭한다. 용어 "실질적으로 유지한다"는, 보관 또는 사용 기간에 걸쳐 제제의 색에 시각적으로 구별되는 변화가 없음을 의미한다.
용어 "로션"은 에멀젼 액체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부에의 외부 도포용이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "크림"은 일반적으로 >20%의 물 및 휘발물 및/또는 비히클로서의 <50%의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 에멀젼 반고체 제형을 기술한다. 크림은 로션보다 점성이 있다. 이 제형은 일반적으로 피부에의 외부 도포용이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "연고"는 일반적으로 <20%의 물 및 휘발물 및/또는 비히클로서의 >50%의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 반고체 제형을 기술한다. 이 제형은 일반적으로 피부 또는 점막에의 외부 도포용이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "용액"은 용매 또는 상호 혼화성 용매의 혼합물에 용해된 1 이상의 화학 물질을 함유하는 투명하고 균질한 액체 제형을 기술한다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
용어 "현탁액"은 침강되기에 충분히 큰 고체 입자를 함유하는 비균질한 혼합물을 지칭한다.
실시예
실시예 1: 안정한 무수 이황화셀레늄 제제
몇 가지 무수 이황화셀레늄의 제제를 제조하였고, 상세한 조성을 하기 표 1에 열거한다.
Figure 112018110440924-pct00001
실시예 2: 수성 및 무수 매질 중 SeS 2 의 분산액
수성 매질 또는 무수 연고 중 이황화셀레늄 분산액 및 Sebosel™(2.5%의 이황화셀레늄 함유)의 현미경 이미지를 획득하였다. 물 또는 Carbopol™ 겔 중 2.5%의 이황화셀레늄의 수성 분산액은 도 1 A-C에서 나타난 바와 같이 무리 또는 덩어리 또는 응집체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 무수 연고에 분산된, 2.5%의 이황화셀레늄을 함유하는 황화셀레늄 제제 FO2 및 FS2는 고루 잘 섞인 균질한 분산액인 것으로 밝혀졌으며, 도 2 A-B에 나타난 바와 같이 큰 무리 덩어리 또는 응집체를 함유하지 않았다.
실시예 3: 색의 변화에 의한 무수 이황화셀레늄 안정성 연구
60℃에서 2 주의 보관 기간 동안 제제의 색이 변화하는지를 모니터링함으로써, 예시적인 무수 이황화셀레늄 제제, FO2의 안정성을 시험하였다. 하기 표 2에 나타난 바와 같이, FO2 제제는 시험 조건 하에서 색이 변화하지 않은 반면, 수성 매질에 분산된 2.5%의 이황화셀레늄을 함유하는 Sebosel™은 색이 오렌지색에서 진갈색으로 변화하였다. 상기 결과는, 본원에 기재된 무수 이황화셀레늄 제제가 개선된 물리적 안정성 및 개선된 수명을 가짐을 시사한다.
Figure 112018110440924-pct00002
Figure 112018110440924-pct00003
상기 표 3의 제제를 40℃ 내지 60℃ 안정성 챔버에 넣었고, 이는 시판되는 SeS2 약물 제품과 비교하여 적은 색 변화를 나타냈으며, 다양한 융점 및 퍼짐능 및 점도 또는 경도를 가졌다.
Figure 112018110440924-pct00004
제제 53, 59, 60, 61 및 63은 경질형이고, 제제 64, 65 및 66은 연질형이었다. 경질 제제가 더 양호한 퍼짐능을 보였고, 제제 60 및 61은 60℃에서의 가속 안정성 시험에서 약간의 색 변화를 보인 반면, 모든 다른 제제는 60℃에서 수 일에 걸쳐 색이 변화하지 않았고, 반면 Sebosel™은 이의 통상적인 오렌지색을 잃고 진갈색이 되었다. 또한, 제제 64, 65 및 66은 60℃에서 적어도 3 주에 걸쳐 색이 변화하지 않았다. 모든 제제는 SeS2의 매우 미세하고 균일한 분산액을 나타냈고, 규칙적이고 가속된 안정성 조건에서 덩어리지지 않았다. 제제 53, 59, 60, 61 및 63은 40℃에서 적어도 한 달에 걸쳐 색이 변화하지 않았다. 제제 64, 65 및 66은 40℃에서 적어도 3달에 걸쳐 색이 변화하지 않았다.
실시예 4: 불활성 성분의 탈안정화
분자를 포함하는 비닐피롤리돈 또는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 또는 tween 또는 pluronic과 같은 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 포함하는 불활성 성분을 함유한 제제는, SeS2 화학적 안정성을 감소시켰고, 60℃에서 보관시 2 시간 내지 2 일 내에 검정색이 관찰되었다.

Claims (29)

  1. 이황화셀레늄 및 무수 반고형의 안과용 기제를 포함하는 안과 질환 또는 이의 증상을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 무수 반고형의 안과용 기제는 유지성 기제이고, 상기 이황화셀레늄은 50 ㎛ 미만의 평균 입경을 가지며, 상기 조성물은 10 중량% 미만의 계면활성제 및 분산제를 포함하고, 상기 조성물은 눈꺼풀테에의 국소 투여에 적절한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이황화셀레늄은 무수 반고형의 안과용 기제에 분산되어 있는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 유지성 기제는 페트롤륨(petroleum), 백색 바셀린(white petroleum), 미네랄 오일, 식물성 오일 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 퍼질 수 있는(spreadable) 립밤 또는 스틱형 제품으로서 제제화되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물 또는 이의 기제는 융점이 34℃ 내지 50℃인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물은 스쿠알렌 또는 경화유를 더 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 이황화셀레늄의 이황화셀레늄 응집체는, 20 ㎛ 미만의 입경을 갖는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 20 ㎛ 미만의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 5 ㎛ 내지 20 ㎛의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 15 ㎛ 미만의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 직경이 20 ㎛보다 큰 이황화셀레늄 입자를 포함하지 않는 조성물.
  13. 이황화셀레늄 입자 및 반고형의 안과용 기제를 포함하는 안과 질환 또는 이의 증상을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 반고형의 안과용 기제는 유지성 기제이고, 이황화셀레늄 입자는 20 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 10 중량% 미만의 계면활성제 및 분산제를 포함하는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 눈꺼풀테에의 국소 투여에 적절한 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 직경이 20 ㎛보다 큰 이황화셀레늄 입자를 포함하지 않는 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 5 ㎛ 내지 20 ㎛의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 15 ㎛ 미만의 평균 이황화셀레늄 입경을 갖는 조성물.
  19. 제1항 또는 제13항에 있어서, 안과 질환 또는 이의 증상은 마이봄샘 기능 이상인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 마이봄샘 기능 이상은 마이봄샘의 폐색을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 마이봄샘 폐색이 제거될 때까지 국소적으로 투여되는 것인 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 새로운 마이봄샘 폐색의 형성을 방지하기 위해 마이봄샘 폐색의 제거 후 주기적으로 국소적으로 투여되는 것인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 새로운 마이봄샘 폐색의 형성을 방지하기 위해 마이봄샘 폐색의 제거 후 주기적으로 국소적으로 투여되는 것인 조성물.
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