BE1028649B1 - Methode voor het bereiden van een excipiëns geschikt voor het bereiden van cremes - Google Patents

Abstract

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een excipiëns welke bruikbaar zijn als drager voor farmaceutische en/of cosmetische crème op zich, en op farmaceutische en/of cosmetische crèmes, welke crèmes kunnen aangebracht te worden op menselijke of dierlijke huid, meer in het bijzonder als drager in de bereiding van weefselherstellende of wondhelende cremes. De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op methoden voor het vervaardigen van een dergelijke crème of excipiëns.

Description

-1-

METHODE VOOR HET BEREIDEN VAN EEN EXCIPIËNS GESCHIKT VOOR

HET BEREIDEN VAN CREMES Technisch gebied De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een excipiëns welke bruikbaar zijn als drager voor farmaceutische en/of cosmetische crème op zich, en op farmaceutische en/of cosmetische crèmes, welke crèmes kunnen aangebracht te worden op menselijke of dierlijke huid, meer in het bijzonder als drager in de bereiding van weefselherstellende of wondhelende cremes. De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op methoden voor het vervaardigen van een dergelijke crème of excipiëns. Stand van de techniek In de farmacie en cosmetica worden vaak crèmes vervaardigd die aangebracht worden op menselijk of dierlijk weefsel, vaak menselijke of dierlijke huid, voor het bekomen van een medisch of cosmetisch effect. Men gaat daarbij vaak uit van een excipiëns, aan dewelke één of meerder actieve bestanddelen ofte componenten worden toegevoegd, welke actieve componenten voor het medisch of cosmetisch effect zorgen. Het gebruikte excipiëns is als het ware de drager van de actieve componenten in de crème. Op heden worden vaak excipiëntia gebruikt die gebaseerd zijn op een olie-in- water emulsie, waarbij de uitwendige fase waterig is en de inwendige geëmulgeerde fase olie is. Vaak is dergelijke olie-in-water emulsie te weinig voedend en hydraterend voor droge en beschadigde huid, en worden vettige actieve bestanddelen niet altijd evengoed afgeleverd in de huid wegens geëmulgeerd. Alternatief is een excipiëns dat uitsluitend vet of olie omvat. Dergelijke oliën hebben als nadeel dat ze de huid afsluiten waardoor de huid zijn afvalstoffen niet

-2- meer kwijt kan waardoor vaak ontsteking en/of tragere genezing plaatsvindt. Tevens wordt dergelijk excipiëns niet als aangenaam in gebruik ervaren en dringt deze niet goed in de huid.

Pogingen werden ondernomen om een water-in-olie emulsie te ontwikkelen, waarin water de inwendige en olie de uitwendige fase is. Zo’n excipiëns zou kunnen gebruikt worden als crème op zich of als excipiëns voor crèmes tegen droge en dus vaak jeukende huid, of als wondhelende crème. Deze excipiëntia bleken vaak weinig stabiel en/of nauwelijks koelend, welk laatste aangewezen is voor het bekomen van een jeukstillend effect. Samenvatting van de uitvinding Het is een doelstelling van de uitvinding om in een excipiëns of crème te voorzien die een water-in-olie emulsie is en die geschikt is als excipièns of crème op zich voor farmaceutische en/of cosmetische doeleinden. Het excipiëns volgens de onderhavige uitvinding heeft het voordeel dat ze gedurende langere tijd stabiel is bij opslag bij kamertemperatuur, en nauwelijks of zelfs niet zal scheiden in een waterige en een organische fase. Het is eveneens een doelstelling van de uitvinding om een methode te voorzien voor het vervaardigen van een excipiëns volgens de onderhavige uitvinding. Het is eveneens een doelstelling van de uitvinding om een water-in-olie crème (ook wel aangeduid als w/o-crème) te ontwikkelen die met een breed gamma actieve bestanddelen verenigbaar is, zo hypo-allergeen als mogelijk is, en zo goedkoop mogelijk is zonder in kwaliteit in te boeten. Eén of meerdere van de bovengenoemde doelen en/of voordelen wordt bereikt door het excipiëns volgens de onderhavige uitvinding.

-3- Eén of meerdere van de bovengenoemde doelen en/of voordelen wordt tevens bereikt door de methodes volgens de onderhavige uitvinding. Volgens een eerste aspect van de huidige uitvinding wordt een excipiëns voorzien, welk geschikt is voor het bereiden van farmaceutische en/of cosmetische crèmes. Het excipiëns omvat: e 10 tot 73%w waterige fase welke volgende componenten omvat: o 0,01%w tot 2,25%w conserveermiddel; o 97.75%w tot 99,99%w aqua purificata; e organische fase omvattende de organische componenten o natuurlijke en/of synthetische olie en/of vet; o 1%w tot 15%w van één of meerdere wassen ; o 1%w tot 15%w van één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen; o 1%w tot 8%w sorbitan esters ; o 0,01%w tot 2,00%w van één of meerdere tocoferolen en/of een tocoferol acetaten; welke gewichtspercentages voor de componenten van de waterige fase zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase, de gewichtspercentages voor de componenten van de organische fase is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns en het gewichtspercentage van de waterige fase is uitgedrukt als gewicht van de waterige fase over het totale gewicht van het excipiëns.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de organische componenten natuurlijke en/of synthetische oliën omvatten, zoals paraffine olie, vaseline, vloeibare oliën en dergelijke, bijvoorbeeld verkregen uit gefractioneerde plantaardige oliën, zoals capryl / caprinezuurtriglyceriden. Een voorbeeld van een dergelijk triglyceride is

-4- in de handel verkrijgbaar onder de handelsnaam Miglyol 812R (die een molecuulgewicht heeft van ongeveer 520, een nD 20 van ongeveer 1,448 tot 1,450 en een viscositeit van 0,28 tot 0,32 Pa-s). Een ander voorbeeld is CaptexR 355 (Abitec Corp., Columbus, Ohio), afgeleid van kokosolievetzuren, met een soortelijk gewicht van 0,92-0,96 bij 25 ° C en een viscositeit van 20-25 CP bij 25 ° C (Brookfield ). Nog een andere geschikte vloeibare olie is zonnebloemzaadolie, die in de handel kan worden verkregen onder de handelsnaam Lipovol® SUN van Lipo Chemicals Inc. (Paterson, N.J.). Ook geschikt zijn siliconenoliën, bijvoorbeeld dimethicon (dat wil zeggen polydimethylsiloxaan), bij voorkeur met een gemiddelde viscositeit, bij voorkeur ongeveer 50 cStk, bijvoorbeeld Dow Corning 200® Fluid, 50 Cst.

Dergelijke vloeibare oliën kunnen alleen of in mengsels worden gebruikt.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de organische componenten 5%w tot 15%w van één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1- COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan het excipiëns een water in olie emulsie zijn.

De term ‘water-in-olie” wordt ook voorgesteld als w/o.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de organische fase 20 tot 70%w natuurlijke of synthetische olie omvatten, bij voorkeur geselecteerd uit de groep van paraffine olie, vaseline en gefractioneerde plantaardige oliën, of combinaties hiervan; bij voorkeur paraffine olie, witte vaseline, en combinaties van beiden.

Tenzij anders expliciet gemeld, zijn alle gewichtspercentages (%w) van een component gebaseerd op het totale gewicht van het product waarin het component zich bevindt.

-5- De organische esters vervullen een functie van hulpemulgator en viscositeitregelaar, daar waar de sorbitan-esters in essentie als emulgator gebruikt worden.

Een excipiëns is een bestanddeel van een farmaceutisch of cosmetisch preparaat dat het geheel van overige componenten (bijvoorbeeld actieve componenten die voor een medisch of cosmetisch effect zorgen indien het preparaat op weefsel, bv. huid, van een mens of dier wordt aangebracht) in oplossing of suspensie brengt en voor de gewenste consistentie van het preparaat zorgt. Het excipient is de zogenaamde drager van de crème, en de crème is gebaseerd op het excipient.

Bij voorkeur omvat de waterige fase 98%w tot 99.5%w aqua purificata welke gewichtspercentages voor aqua purificata is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase.

Het conserveermiddel kan één of meerdere componenten omvatten die een conserverende eigenschap hebben, zoals propyleenglycol, methylparahydroxybenzoaat, en propylparahydroxybenzoaat.

Het conserveermiddel kan een combinatie zijn van o 0,5%w tot 2%w propyleenglycol; o 0,01%w tot 0,1%w methylparahydroxybenzoaat; o 0,01%w tot 0,1%w propylparahydroxybenzoaat.

welke gewichtspercentages zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de natuurlijke of synthetische olie paraffine olie omvatten.

-6- Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de natuurlijke of synthetische olie paraffine olie en vaseline omvatten, waarbij de gewichtsverhouding paraffine olie over vaseline groter is dan 1. Bij voorkeur is de gewichtsverhouding paraffine olie over vaseline meer dan 50/50, zoals meer dan 2.5, bij voorbeeld in het bereik van 80/20 tot 99.99/0.01. Het gebruik van vaseline als deel van de natuurlijke of synthetische oliën heeft het voordeel dat de stabiliteit van het excipient, of van de crème op basis van het excipient, minder afhankelijk kan gemaakt worden van de omgevingstemperatuur waarbij het excipiëns of de crème wordt bewaard. De toevoeging van vaseline geeft een product dat langer stabiel zal blijven bij excipientia of crèmes die bewaard worden bij hogere omgevingstemperaturen, bv tropische gebieden. Met “vloeibare paraffine” wordt bedoeld Paraffinum liquidum Ph.Eur. met een viscositeit tussen de 30 mPa.s en 230 mPa.s bepaalt met de methode 2.2.9 beschreven in de Ph.Eur 7.0. Met Ph. Eur. 7.0 wordt bedoeld “de European Pharmacopoeia, versie 7.0.” Volgens sommige uitvoeringsvormen kan het excipiëns meer dan 15%w, bijvoorbeeld meer dan 20%w waterige fase omvatten. Het toevoegen van meer water veroorzaakt een groter koelend effect wanneer het excipient of een crème, gebaseerd op het excipient, wordt aangebracht op de huid van menselijk of dierlijk lichaam.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de natuurlijke of synthetische olie aanwezig zijn in een concentratie tussen de 53%w en de 63%w. In het bijzonder kan de vloeibare paraffine voor een goede consistentie van de crème zorgen, en is bovendien hypoallergeen wat de basis toegankelijk maakt

-7- voor een breed publiek. Daarnaast vormt het een basis waarin lipofiele moleculen kunnen worden opgelost. Organische esters zijn esters waarbij R1 en R2, onafhankelijk van elkaar, 11 tot 30, en bij voorkeur 15 tot 24 koolstofatomen bevatten.

De excipiëntia volgens de uitvinding is dermate gevormd zodat het excipiëns een water-in-olie basis vormt met een optimale uitsmeerbaarheid en stabiliteit enerzijds, die anderzijds bij uitsmeren opbreekt en zo verkoelend werkt.

Volgens sommige uitvoeringsvormende natuurlijke of synthetische olie een viscositeit tussen de 30 mPa.s tot 230 mPa.s hebben, welke viscositeit bepaald wordt met de methode 2.2.9 beschreven in de Ph. Eur 7.0.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan was aanwezig zijn in een hoeveelheid van 5,5% en 9,5% w. Was zorgt in het bijzonder voor de consistentie van het excipiëns. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan als was gebruik gemaakt worden van cera alba of witte bijenwas. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de één of meerdere organische esters aanwezig zijn in het excipiêns in een hoeveelheid van 7%w tot 14%w Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de één of meerdere organische esters cetylpalmitaat omvatten of zijn. In een bijzondere uitvoeringsvorm is er slechts één organische ester aanwezig en bestaat deze uit cetylpalmitaat in een hoeveelheid van 7%w tot 14%w.

-8- Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen de sorbitan esters aanwezig Zijn in het excipiëns in een hoeveelheid van 1%w tot 5%w. Kenmerkend voor het excipiëns volgens de onderhavige vinding, is de aanwezigheid van tocoferolen en/of tocoferol acetaten als anti-oxidantia, in een bijzondere Uitvoeringsvorm aanwezig in een hoeveelheid van 0.1%w tot 1%w. Tocoferolen en tocoferol acetaten zoals hierin beschreven kunnen algemeen worden voorgesteld volgens onderstaande formule nl R°O R? 073 3

R Waarbij; - R', R°, en R? elk onafhankelijk kunnen worden voorgesteld als waterstof of een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 1 tot 6 koolstofatomen; en - R* staat voor waterstof of methylcarbonyl-. Volgens sommigen uitvoeringsvormen zijn de één of meerdere tocoferolen en/of tocoferol acetaten geselecteerd uit de groep omvattende alfa-tocoferol, beta- tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol en tocoferol acetaat. Bij alfa (a) -tocoferol is aan elk van de R* to R? plaatsen een methylgroep (CH3) gehecht, en is R°= H. Voor bèta (B) -tocoferol: R* = methylgroep, R2= H, R* = methylgroep, en is R*= H. Voor gamma (y) -tocoferol: R' = H, R2 = methylgroep, R3= methylgroep, en is R*= H. Voor delta (5) -tocoferol: R' = H, R2 = H,R° =

-9- methylgroep, en is R*= H.

Voor tocoferol acetaat is aan elk van de R! to R° plaatsen een methylgroep (CH3) gehecht, en is R*= methylcarbonyl-. Volgens sommige uitvoeringsvormen zijn de één of meerdere tocoferolen en/of tocoferol acetaten, alfa-tocoferol en alfa-tocoferol acetaat.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan het excipiëns omvatten: e In de waterige fase de componenten o 16 tot 20%w aqua purificata o 0,8 tot 2%w propyleenglycol, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase o 0,02 tot 0.05 %w methylparahydroxybenzoaat, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase o Minder dan 0.03 %w propylparahydroxybenzoaat, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase e In de organische fase de organische componenten o 53 tot 63 %w paraffine olie o 7 tot 9 %w cera alba o 7 tot 12 %w cetylpalmitaat o 2 tot 4%w sorbitan sesquioleaat o 0,1 tot 0.5 %w alfa-tocoferol o 0,02 tot 0.2 %w alfa-tocoferol acetaat de gewichtspercentages voor de componenten in de organische en waterige fase zijn uitgedrukt, tenzij anders gespecificeerd, als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns.

-10- Het excipiêns volgens de uitvinding dienen als drager voor een cosmetische of medicinale crème, of kan zelf als dergelijke crème worden gebruikt, bijvoorbeeld voor het behandelen van droge huid, jeuk, wonden, brandwonden, brandwonden door radiotherapie, ichtyosis, droge eczema, doorligwonden (decubitus), psoriasis, littekens, pigmentstoornissen en vele andere huidziekten en huidaandoeningen.

Het excipiëns gebruikt als crème kan een koelend, jeukwerend, pijnstillend, wondhelend, huidherstellend en voedend effect hebben op bijvoorbeeld brandwonden of bv brandwonden door bestraling, op droge huidaandoeningen zoals droge huid, droge eczema en ichthyosis, op decubitus, psoriasis, en vele andere huidziekten en huidaandoeningen.

Volgens een tweede aspect van de huidige uitvinding wordt een methode voor het vervaardigen van een excipiëns voorzien, welke methode de stappen omvat: e Het voorzien van waterige componenten omvattende aqua purificata en een conserveermiddel ; e Het voorzien van organische componenten omvattende o Natuurlijke en/of synthetische oliën en/of vetten; o Één of meerdere wassen: o één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1- COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen; o één of meerdere sorbitan esters; o 0,01%w tot 2,00%w van één of meerdere tocoferolen en/of een tocoferol acetaten; e het bereiden van een water in olie emulsie door o de waterige en organische componenten samen te brengen bij een temperatuur van ten minste 60°C; bij voorkeur bij een temperatuur van ten minste 75°C; o te emulgeren; en

-11- e vervolgens traag af te koelen tot kamertemperatuur met doormengen van de verkregen emulsie waarbij het excipiëns wordt verkregen.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de organische componenten natuurlijke en/of synthetische oliën omvatten, zoals paraffine olie, vaseline, vloeibare oliën en dergelijke. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de organische componenten 1%w tot 15%w, bijvoorbeeld 5%w tot 15%w van één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan tijdens het bereiden van de emulsie de waterige en organische componenten, eventueel voorzien als mengsel, op voorhand opgewarmd worden tot een temperatuur van ten minste 60°C.

Volgens een specifieke uitvoeringsvorm worden de temperatuursgevoelige componenten, zoals etherische oliën en tocoferol, deze laatste bij opwarmen tot hoge temperaturen (Kookpunt alfa-tocoferol 200°C — 220°C), niet aan het initële verwarmde mengsel van water en organische componenten toegevoegd, maar pas tijdens de trage afkoelingsfase. In het bijzonder vanaf een 30% afkoeling, van de emulsie.

25 . Het emulgeren gebeurt gebruikelijk onder high shear in overeenstemming met de productspecificaties van de gebruikte menger. Bijvoorbeeld, bij gebruik van een Stephan(r) menger, zal er een toerental van 1500 tot 4000 toeren per minuut wordt ingesteld om de componenten in het mengsel te emulgeren. Bij deze instelling zorgt de Stephan(r) voor een high shear mixing. Door de menger in te

-12- stellen op een high shear mixing bekomt men voldoende kleine watersfeertjes in de water-in-olie emulsie. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan het emulgeren gebeuren in een tijdsperiode van 2 tot 10 minuten. Kenmerkend voor de bereidingswijze volgens de uitvinding is dat men na het emulgeren de bekomen emulsie zeer traag, gedurende low shear doormengen laat afkoelen tot kamertemperatuur. Bij voorkeur wordt tijdens het koelen de emulsie van de wand van de menger afschraapt, zodoende ongewenste afzetting tegen de wand te voorkomen. Het zeer traag afkoelen impliceert dat men het mengsel de tijd geeft om passief zijn warmte aan de omgeving af te staan. Een dergelijke benadering geeft typisch aanleiding tot uitkristallisatie en klontervorming van één of meerdere van de componenten uit de emulsie. Verrassend genoeg voorkomt de aanwezigheid van de tocopherolen en/of een tocoferol acetaten, deze uitkristallisatie en klontervorming wat het bereidingsproces voor excipiëns volgens de onderhavige vinding ten goede komt.

In sommige uitvoeringsvormen kan het traag koelen echter ook met behulp van geforceerd of actief koelen. Geforceerd koelen betekent dat warmte-energie van het product, in dit geval de emulsie, wordt afgevoerd door middel van een koelfluidum, zoals koelwater. In het traag afkoelen van de emulsie gebruik makend van een actieve koeling zal het temperatuursverschil tussen het koelfluidum en de emulsie klein gehouden worden met name binnen een range van 2°C tot 20°C. Het temperatuursverschil kan tijdens het afkoelen gewijzigd worden met bijvoorbeeld een temperatuursverschil van een 5°C tot een 10°C voor een eerste afkoeling van de emulsie tot een 30°C à 35°C, gevolgd door een

-13- iets snellere afkoeling middels een temperatuursverschil tussen het koelfluidum en de emulsie van een 10°C tot een 15°C. Tijdens de trage afkoeling kunnen er optioneel nog actieve ingrediënten aan de emulsie worden toegevoegd, bijvoorbeeld temperatuursgevoelige ingrediënten zoals de vluchtige etherische oliën; en in het bijzonder de gewone lavendel etherische olie, dewelke worden toegevoegd voor hun weefselherstellend effect. Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen de genoemde stappen van opwarming, emulgeren en koeling van het bereiden van een water in olie emulsie geschieden onder een vacuüm van minder dan of gelijk aan 0.7 bara.’ Volgens sommige uitvoeringsvormen van de uitvinding kan genoemde opwarming en koeling geschieden onder een vacuüm van minder dan 0.7 bara. Bij voorkeur wordt een druk van minder dan 0.5 bara, zelfs minder dan 0.3 bara opgelegd. Volgens sommige uitvoeringsvormen worden de componenten voorzien in een gewichtsverhouding zoals beschreven voor de excipiëntia volgens het eerste aspect van de uitvinding. De methoden volgens de onderhavige uitvinding hebben als voordeel dat een stabiel excipiëns wordt bekomen dat niet of slechts in uiterst minieme mate terug scheidt in een waterige en een organische fase bij bewaring.

Het excipiëns volgens de uitvinding kan een farmaceutische drager vormen voor het verwerken van één of meerdere actieve stoffen die aan het totaalproduct een farmaceutische of medicinale werking geeft.

-14- Bij het uitwrijven van het excipiëns volgends de uitvinding op de huid, een verkoelend effect optreden door het opbreken van de emulsie en/of het verdampen van het water uit de crème.

Het excipiëns volgens de uitvinding, gebruikt als drager voor een farmaceutische of cosmetische crème, of als crème zelf, wordt ervaren als opvallend aangenaam in gebruik door het koelend effect en goede penetratie doorheen de huidbarrière bij droge en/of gedeshydrateerde huid, terwijl er toch een beschermende maar niet occlusieve film achterblijft die een langdurig voedend en therapeutisch effect garandeert. Volgens een derde aspect van de uitvinding wordt een cosmetische of medicinale crème voorzien. De term “crème” wordt gebruik voor het aanduiden van een preparaat dat een mengeling is van vetfase en waterfase, gestabiliseerd met een emulgator. Een crème heeft bij voorkeur een optimale viscositeit. De crème laat toe een component hierin te verwerken zijnde als oplossing of als suspensie. Volgens een vierde aspect van de uitvinding wordt een cosmetische of medicinale crème voorzien, welke 75%w tot 100%w excipiëns volgens het eerste aspect van de uitvinding omvat. Volgens sommige uitvoeringsvormen van de uitvinding kan deze cosmetische of medicinale crème 75%w tot 100%w excipiëns omvatten, en welk excipiëns werd verkregen volgens één van de methoden volgens het tweede aspect van de uitvinding. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de één of meerdere actieve componenten één of meerdere componenten omvatten, gekozen uit de lijst bestaande uit Calciumpantothenaat, een mengsel van etherische oliën

-15- bestaande uit Rozemarijn etherische olie, Spijklavendel etherische olie, Citroen etherische olie en Pepermunt etherische olie, of Gewone lavendel etherische olie.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de één of meerdere actieve componenten etherische olie van Gewone lavendel (Lavendula angustifolia) omvatten.

Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie worden toegevoegd voor hun weefselherstellend effect. Typisch wordt er etherische olie van Rosmarinus officinalis var. Cineol, al dan niet in combinatie met Spijklavendel etherische olie, Citroen etherische olie en Pepermunt etherische olie gebruikt, bij de bereiding van weefselherstellende of wondhelende cremes. De aanwezigheid van deze olie(ën) kan echter irriterend zijn in de wonde. Bij bereidingen met het excipiëns volgens de uitvinding heeft men kunnen vaststellen dat men deze Rozemarijn etherische olie, al dan niet in combinatie met Spijklavendel etherische olie, Citroen etherische olie en Pepermunt etherische olie, achterwege kan laten. De aanwezigheid van de tocoferolen en/of tocoferol acetaten zorgen tevens in combinatie met Calciumpantothenaat voor een wondherstellende en anti-infectieuze activiteit. Met het excipiëns volgens de uitvinding wordt het dus mogelijk een wondherstellende creme te realizeren dewelke een oplossing biedt aan voornoemde irritatie tengevolge van de typisch aanwezige etherische oliën.

Spijklavendel (Lavendula spica) etherische olie zorgt voor een wondhelend effect, terwijl Citroen etherische olie (uit de schil vervaardigd) en Pepermunt etherische olie beiden het verfrissende effect van het excipiëns nog versterken.

-16- Volgens een specifieke uitvoeringsvorm zal de actieve component bestaan uit een combinatie van Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie. Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de crème 75%w tot 99,9%w excipiëns, en 0,1%w tot 25%w van één of meerdere actieve componenten omvatten, de gewichtspercentages voor de componenten in de cosmetische of medicinale crème zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de cosmetische of medicinale crème. Volgens sommige uitvoeringsvormen bevat de creme 0,1%w tot 5%w van één of meerdere actieve componenten; in het bijzonder 0,1%w tot 5%w van een combinatie van Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen de één of meerdere actieve componenten tevens één of meerdere zinkhoudende verbindingen omvatten.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen de één of meerdere zinkhoudende verbindingen, zinkhoudende verbindingen zijn gekozen uit de groep bestaande uit zinkoxide, zinkcitraat en zinksulfaat.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen de één of meerdere actieve zinkhoudende verbindingen 0.1%w tot 10%w van de cosmetische of medicinale crème voorzien, welk gewichtsprocent uitgedrukt wordt als het totale gewicht van de zinkhoudende verbindingen ten opzichte van het gewicht van de cosmetische of medicinale crème.

Zinkhoudende verbindingen komen eventueel tussen in verschillende wondhelende, enzymatische systemen, en zijn geschikt voor het gebruik in wondhelende cosmetische of medicinale crèmes, bijvoorbeeld bij het behandelen van doorligwonden.

-17- Volgens een vijfde aspect van de uitvinding wordt een methode voor het vervaardigen van een cosmetische of medicinale crème voorzien, welke cosmetische of medicinale crème een excipiëns en actieve componenten omvat. Het excipiëns wordt vervaardigd volgens één van de methoden volgens het tweede aspect van de uitvinding. De één of meerdere actieve componenten worden aan het excipiëns toegevoegd en vervolgens onder het excipiëns ondergeroerd. Volgens een zesde aspect van de uitvinding wordt een methode voor het vervaardigen van een cosmetische of medicinale crème voorzien, welke cosmetische of medicinale crème een excipiëns en één of meerdere actieve componenten omvat. Het excipiëns wordt vervaardigd volgens één van de methoden volgens het tweede aspect van de uitvinding. Tijdens het vervaardigen van het excipiens, worden één of meerdere actieve componenten toegevoegd.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan na het genoemde rusten en voor het genoemde doormengen, één of meerdere actieve componenten worden toegevoegd.

Volgens sommige uitvoeringsvormen, wordt tijdens het vervaardigen van het excipiëns, reeds één of enkele van de meerdere actieve componenten toegevoegd, en worden andere van de meerdere actieve componenten na het genoemde rusten en voor het genoemde doormengen toegevoegd. Bij voorkeur wordt calciumpantothenaat reeds toegevoegd tijdens het vervaardigen van het excipiëns, meer bepaald van bij het begin van het bereiden van het excipiëns. Volgens sommige uitvoeringsvormen kunnen één of meerdere actieve componenten, de waterige en organische componenten worden samengebracht voor het bereiden van de water in olie emulsie.

-18- De excipientia volgens de huidige uitvinding, en deze verkregen volgens de methode volgens de huidige uitvinding, en crèmes gebaseerd op deze excipiëns, zijn dan ook uitermate geschikt voor het behandelen van brandwonden bij, of voor het voorzien van een koelend effect na het aanbrengen van een tatoeage op menselijke of dierlijke huid.

Meer, de excipientia volgens de huidige uitvinding, en deze verkregen volgens de methode volgens de huidige uitvinding, en crèmes gebaseerd op deze excipiëns, kunnen preventief gebruikt worden ter voorkoming of vermindering van het risico op epidermolyse, erytheem, irritatie, pijn of droogte van de huid, bv veroorzaakt door radiotherapie.

Eveneens kunnen de excipientia volgens de huidige uitvinding, en deze verkregen volgens de methode volgens de huidige uitvinding, en crèmes gebaseerd op dit excipients, curatief gebruikt worden bij epidermolyse, erytheem, irritatie, brandwonden, pijn of droogte van de huid, bv veroorzaakt door aanbrengen van tatoeages, radiotherapie, doorligwonden, eczema, psoriasis, keratosis pilaris en dergelijke aandoeningen, of ook als glijmiddel bij sexuele contacten, bijvoorbeeld bij geslachtsgemeenschap.

De bovengemelde en andere kenmerken, eigenschappen en voordelen van de onderhavige uitvinding zullen worden verduidelijkt met behulp van volgende voorbeelden van uitvoeringsvormen.

De beschrijving van deze voorbeelden van uitvoeringsvormen is gegeven als verduidelijking, zonder de intentie de omvang van de uitvinding te beperken.

Beschrijving van voorbeelden van uitvoeringsvormen De onderhavige uitvinding wordt hierna beschreven gebruik makende van specifieke uitvoeringsvromen.

Het moet opgemerkt dat de term “omvattende”, zoals bijvoorbeeld gebruikt in de conclusies, niet mag geïnterpreteerd worden in beperkende zin, beperkend tot

-19- de daarna volgende elementen, kenmerken en/of stappen. De term “omvattende” sluit niet de aanwezigheid van andere elementen, kenmerken of stappen uit. Dus de omvang van een uitdrukking “een voorwerp omvattende de elementen A en B”, is niet gelimiteerd tot een voorwerp dat enkel de elementen A en B bevat.

De omvang van een uitdrukking “een methode omvattende de stappen A en B”, is niet gelimiteerd tot een methode die enkel de stappen A en B bevat. In het licht van de onderhavige uitvinding betekenen deze uitdrukkingen enkel dat de relevante elementen respectievelijk stappen voor de uitvinding de elementen respectievelijk stappen A en B zijn.

In de hierna volgende specificatie wordt referentie gemaakt naar “een uitvoeringsvorm” of “de uitvoeringsvorm”. Dergelijke referentie betekent dat een specifiek element of kenmerk, beschreven aan de hand van deze uitvoeringsvorm, is omvat in minstens deze ene uitvoeringsvorm.

Het voorkomen van de termen “in een uitvoeringsvorm” of “in één uitvoeringsvorm” op verschillende plaatsen in deze beschrijving, refereert echter niet noodzakelijkerwijze naar dezelfde uitvoeringsvorm, hoewel het echter wel kan refereren naar een zelfde uitvoeringsvorm.

Voorts kunnen de eigenschappen of de kenmerken op om het even welke geschikte manier in één of meerdere uitvoeringsvormen worden gecombineerd, zoals duidelijk zou zijn voor de vakman.

Een uitvoeringsvorm van een excipiëns volgens de uitvinding heeft een samenstelling als volgt: vloeibare paraffine / paraffinum a wor a eneen [770 a a

-20- sorbitan sesquioleaat / arlacel 83 3.00 g en OR ande consenans EE ie (ww | Cetylpalmitaat is een organisch esters, met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 een lineaire alkyl groep is met 15 koolstofatomen en R2 een lineaire alkyl groep is met 16 koolstofatomen.

De componenten vloeibare paraffine, witte bijenwas, cetylpalmitaat, sorbitan sesquioleaat, en de tocoferolen vormen samen de organische fase, die 80.79 %w van het excipiëns vormen. De waterige fase, hierboven genoemd aqua conservans, vormt de overige 19.21 %w. deze waterige fase ofte aqua conservans bestaat uit: aqua purificata 99.00 g propyleenglycol 0.90 g methylparahydroxybenzoaat 0.08 g propylparaydroxybenzoaat 0.02 g totaal 100.00 g Het excipiëns wordt gevormd door de ingrediënten samen te voegen in een hiertoe geschikte houder, voorzien van een mixer, zoals bijvoorbeeld een Stephan(r) menger. De ingrediënten worden licht geroerd, terwijl de temperatuur tot 75 - 80° Celsius wordt verhoogd. Na een 10tal minuten en er gecontroleerd is of alle componenten in organische fase volledig gesmolten zijn, wordt gedurende 3 minuten het mengsel met high shear gemixt, bijvoorbeeld door de Stephan

-21- menger, mengend aan 3000 toeren per minuut. Hierna wordt de emulsie traag gekoeld tot om en bij de 60° Celsius, optioneel wordt er nu een actieve component toegevoegd. Een verdere afkoeling tot kamertemperatuur wordt onder licht roeren zeer traag uitgevoerd om aldus een excipiëns volgens de uitvinding te bekomen.

Dit excipiëns, kan worden gebruikt voor onder andere het vervaardigen van een jeukwerende en/of (brand-)wonde-herstellende crème. Aan het excipiëns kunnen tijdens de bereiding en na de eerste afkoeling, verschillende actieve componenten worden toegevoegd teneinde een crème, zijde een w/o emulsie te bekomen met volgende samenstelling: Calciumpantothenaat 100 ÿ Gewone lavendel etherische olie 0.125 g vloeibare paraffine / paraffinum liquidum 59.385 q witte bijenwas / cera alba 781 8 cetylpalmitaat 951 [| sorbitan sesquioleaat / arlacel 83 27 8 alfa-tocoferol 030 ÿ tocoferol acetaat 00 ge rem ES totaal gewicht "oi De actieve componenten worden zoals boven gemeld, toegevoegd na de eerste afkoeling en met het excipiëns gemengd. Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie worden toegevoegd voor hun weefselherstellend effect. Bij voorkeur wordt gewone lavendel

-22- etherische olie gebruikt van Lavandula angustifolia met concentratie ranges voor linaloo! gelegen tussen 30%w en 38%w en voor linalyl acetaat tussen 30%w en 38%w.

In een tweede uitvoeringsvorm wordt een deel van de vloeibare paraffine vervangen door vaseline, bij voorkeur witte vaseline, en dit in gelijke gewichtshoeveelheden (dit wil zeggen 1 g paraffine wordt vervangen door 1 gram vaseline). Zo bijvoorbeeld kan de helft of een kwart van de paraffine vervangen worden door vaseline. Een excipiëns met vaseline kan verkregen worden door een gelijkaardige, zelfs identieke bereidingsmethode als uiteengezet voor de eerste en tweede uitvoeringsvorm. Het is duidelijk dat, hoewel de uitvoeringsvormen en/of de materialen voor het verstrekken van uitvoeringsvormen volgens de onderhavige uitvinding zijn besproken, diverse wijzigingen of veranderingen kunnen worden aangebracht zonder af te wijken van het werkingsgebied en/of de geest van deze uitvinding.

Claims (23)

- 23 - Conclusies

1.- Een excipiëns omvattende: e 10 tot 73%w waterige fase welke volgende componenten omvat: o 0,01%w tot 2,25% w als conserveermiddel; o 97.75%w tot 99,99%w aqua purificata; e organische fase omvattende de organische componenten o natuurlijke en/of synthetische olie en/of vet; o 1%w tot 15%w van één of meerdere wassen ; o 1%w tot 15%w van één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen; o 1%w tot 8%w sorbitan esters ; - 0,01%w tot 2,00%w van één of meerdere tocoferolen en/of een tocoferol acetaten; welke gewichtspercentages voor de componenten van de waterige fase zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase, de gewichtspercentages voor de componenten van de organische fase is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns en het gewichtspercentage van de waterige fase is uitgedrukt als gewicht van de waterige fase over het totale gewicht van het excipiëns.

2- Een excipiëns volgens conclusie 1, waarbij de Tocoferolen en tocoferol acetaten kunnen worden voorgesteld volgens onderstaande formule

-24- Ri R°O R2 07: R3 Waarbij; - R', R°, en R? elk onafhankelijk kunnen worden voorgesteld als waterstof of een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 1 tot 6 koolstofatomen; en R* staat voor waterstof of methylcarbonyl-.

3.- Een excipiëns volgens conclusie 2, waarbij de één of meerdere tocoferolen en/of tocoferol acetaten geselecteerd zijn uit de groep omvattende alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol en tocoferol acetaat.

4- Een excipiëns volgens conclusie 1, waarbij de organische fase 5% tot 15%w van één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen, bevat.

5.- Een excipiëns volgens conclusie 3 waarbij er de organische fase 7%w tot 14%w van cetylpalmitaat bevat; in het bijzonder enkel cetylpalmitaat als organisch ester.

-25-

6.- Een excipiëns volgens conclusie waarbij één of meerdere wassen aanwezig zijn in een hoeveelheid van 5,5%w tot 9,5% w; en in het bijzonder geselecteerd worden uit cera alba of witte bijenwas.

7.- Een excipiëns volgens conclusie 1, waarbij het conserveermiddel een combinatie is van o 0,5%w tot 2%w propyleenglycol; o 0,01%w tot 0,1%w methylparahydroxybenzoaat; o 0,01%w tot 0,1%w propylparahydroxybenzoaat. welke gewichtspercentages zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns

8.- Een excipiëns volgens een van de voorgaande conclusies omvattende; e In de waterige fase de componenten o 16 tot 20%w aqua purificata o 0,8 tot 2%w propyleenglycol, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase o 0,02 tot 0.05 %w methylparahydroxybenzoaat, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase o Minder dan 0.03 %w propylparahydroxybenzoaat, welk gewichtspercentage is uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de waterige fase e In de organische fase de organische componenten o 53 tot 63 %w paraffine olie o 7 tot 9 %w cera alba o 7 tot 12 %w cetylpalmitaat o 2 tot 4%w sorbitan sesquioleaat o 0,1 tot 0.5 %w alfa-tocoferol

-26- o 0,02 tot 0.2 %w alfa-tocoferol acetaat waarbij de gewichtspercentages voor de componenten in de organische en waterige fase zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van het excipiëns.

9.- Een methode voor het vervaardigen van een excipiëns volgens één van de voorgaande conclusies, welke methode de stappen omvat: e Het voorzien van waterige componenten omvattende aqua purificata en een conserveermiddel ; e Het voorzien van organische componenten omvattende o Natuurlijke en/of synthetische oliën en/of vetten; o Één of meerdere wassen: o één of meerdere organisch esters, elk met algemene formule R1-COO-R2, waarbij R1 en R2 beiden en onafhankelijk van elkaar gekozen, een lineaire of vertakte alkyl groep zijn met 11 tot 30 koolstofatomen; o één of meerdere sorbitan esters; o 0,01%w tot 2,00%w van één of meerdere tocoferolen en/of een tocoferol acetaten; e het bereiden van een water in olie emulsie door o de waterige en organische componenten samen te brengen bij een temperatuur van ten minste 60°C; o te emulgeren; e Vervolgens traag afkoelen tot kamertemperatuur met doormengen van de verkregen emulsie waarbij het excipiëns wordt verkregen.

10.- Een methode volgens conclusie 9, waarbij tijdens het bereiden van een water in olie emulsie eerst een mengsel van de waterige en de organische componenten wordt voorzien welk mengsel van de componenten wordt geëmulgeerd.

-27-

11.- Een methode volgens één van de conclusies 9 of 10 waarbij tijdens het bereiden van de emulsie de waterige en organische componenten, eventueel voorzien als mengsel, worden opgewarmd worden tot een temperatuur van ten minste 60°C.

12.- Een methode volgens conclusie 11 waarbij het opwarmen geschiedt onder licht roeren.

13.- Een methode volgens één van de conclusies 9 tot 12 waarbij het emulgeren gebeurt in een tijdsperiode van 2 tot 10 minuten.

14- Een methode volgens conclusie 13, waarbij tijdens het afkoelen één of meerdere actieve componenten aan de emulsie worden toegevoegd.

15.- Een methode volgens conclusies 9 waarbij het traag koelen gebeurt met behulp van geforceerd koelen.

16.- Een methode volgens conclusies 15 waarbij tijdens het traag koelen het temperatuursverschil tussen het koelfluidum en de emulsie klein gehouden worden met name binnen een range van 2°C tot 20°C.

17.- Een cosmetische of medicinale crème, welke cosmetische of medicinale crème een excipiëns volgens één van de conclusies 1 tot 8, of bekomen volgens één van de conclusies 9 tot 16, omvat en één of meerdere actieve componenten omvat.

18.- Een methode voor het vervaardigen van een cosmetische of medicinale crème, welke cosmetische of medicinale crème een excipiëns en één of meerdere actieve componenten omvat, waarbij een excipiëns wordt

-28- vervaardigd volgens één van de conclusies 9 tot 18, en waarbij, tijdens het vervaardigen van het excipient, één of meerdere actieve componenten worden toegevoegd.

19.- De crème volgens conclusie 17, of de methode volgens conclusie 18, waarbij de één of meerdere actieve componenten gekozen worden uit de lijst bestaande uit Calciumpantothenaat, een mengsel van etherische oliën bestaande uit Rozemarijn etherische olie, Spijklavendel etherische olie, Citroen etherische olie en Pepermunt etherische olie, of Gewone lavendal etherische olie.

20.- De crème volgens conclusie 17, of de methode volgens conclusie 18, waarbij de één of meerdere actieve componenten etherische olie van Gewone lavendel (Lavendula angustifolia) omvatten.

21.- De crème volgens conclusie 17, of de methode volgens conclusie 18, waarbij de actieve component bestaat uit een combinatie van Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie.

22- Een crème volgens één van de conclusies 18 tot 21, waarbij de crème 75%w tot 99,9%w excipiëns, en 0,1%w tot 25%w van één of meerdere actieve componenten omvatten, de gewichtspercentages voor de componenten in de cosmetische of medicinale crème zijn uitgedrukt als gewicht van de component over het totale gewicht van de cosmetische of medicinale crème.

23.- Een crème volgens conclusie 22, waarbij de crème de creme 0,1%w tot 5%w van één of meerdere actieve componenten omvat; in het bijzonder 0,1%w tot 5%w van een combinatie van Calciumpantothenaat en Gewone lavendel etherische olie.