JP2022529314A - コンタクトレンズ不快感を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

【解決手段】本明細書には、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を処置するための組成物および方法が記載される。このような組成物は、サリチル酸や二硫化セレンなどの角質溶解剤を含む。前記組成物を眼瞼の内面へ局所投与することにより、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に悩む患者に治療利益がもたらされる。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年４月１２日出願の米国仮特許出願第６２／８３３，２８１号に基づく利益を主張するものであり、この出願はその全体を参照することで本明細書に引用される。

コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）は、視覚障害の有無にかかわらず、レンズ着用に関連してコンタクトレンズと眼環境との互換性の低下に起因する突発性または持続性の有害な眼感覚を特徴とする状態であり、コンタクトレンズ着用期間の短縮や着用中止を引き起こしかねない。ＣＬＤ患者は眼の不快感（例えば、乾燥、刺激、不快感、疲労など）の症状を呈するが、これらの症状は、患者がコンタクトレンズを着用している一日にわたり重症度が増加するおそれがある。乾燥および不快感の症状はコンタクトレンズ着用者（最大５０％）間で高度に蔓延しており、かつコンタクトレンズ着用の中止の理由として最もよく言及されたものであり、コンタクトレンズの中断率はコンタクトレンズの設計、材料、再湿潤製品、および使用中の行動改善に数十年の研究が行われているにもかかわらず一貫して高い（一年に１６％～３４％）。ＣＬＤは、観察徴候とは対照的に症候学により主に診断される。このため、症状の使用は、患者のコンタクトレンズ使用経験、および処置を求めて使用する動機に直接関連するため、評価項目として使用されることが多い。

一般的なＣＬＤの処置には、再湿潤点眼薬の定期的な使用、コンタクトレンズの再適合（異なる設計または材料、あるいは交換スケジュールを使用）、およびコンタクトレンズのケア溶液または計画のほか、局所または全身薬物療法、食事改善、および涙点プラグを含むその他あまり使用されない手法が挙げられる。最終的にＣＬＤは、コンタクトレンズの恒久的な着用中止と関連付けられる主な要因と考慮される。

全世界で１４０万人を超えるコンタクトレンズ着用者において、コンタクトレンズ着用中止の蔓延率が高いことは、いくつかの例で眼に対するコンタクトレンズの破壊的な存在に起因して生じる眼組織変化の結果である重要な問題を表している。リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）および眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）は、コンタクトレンズ着用と強く相関すると報告されている眼組織変化の例である。ＬＷＥは症状のあるＣＬ着用者の６７～８０％に見られるが、症状のない対象では１３～３２％にしか見られない。ＣＬＤ患者では、非定型角化を伴う細胞の数が増加し、生理学的に生じるＭａｒｘの天然の染色可能な線（ｎａｔｕｒａｌ ｓｔａｉｎａｂｌｅ ｌｉｎｅ）からリッドワイパー角膜上皮の表面にわたり伸長することが組織学により検証されている。

レンズの材料、設計、および表面特性を含む多くのレンズ関連要因もＣＬＤに関連している。レンズの表面特性に関連する変化には、機械的特性（潤滑性や湿潤性など）を改質し得るバイオフィルム蓄積、および表面沈着物と眼の健康維持におけるその生物学的役割との相互作用が挙げられる。レンズ表面上のタンパク質蓄積、特に変性時にその天然活性を失うタンパク質活性の改質がＣＬＤに関連していることが示されている。このため、いくつかの例では、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥあるいはそれらの１つ以上の症状を処置可能な眼に対する治療薬を提供することで、一部のタンパク質、脂質、および／またはムチンの蓄積を防ぎ、タンパク質の変性を防ぐことができる。特に、着用中のコンタクトレンズ上にはケラチンが蓄積することが裏付けられており、このことは乾燥症状と強く相関している（Ｎｅｇａｒ Ｂａｂａｅｉ Ｏｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｖｉｓ．２０１３；１９：３９０－３９９）。

本開示は、角質溶解薬を個体の眼（または眼瞼（例えば眼瞼縁）などの周囲組織）に投与することにより、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記コンタクトレンズ不快感の処置は、（例えば本明細書に記載されるような）コンタクトレンズ不快感に関連する１つ以上の症状を処置することを含む。特定の実施形態では、コンタクトレンズ不快感に関連する症状は、個人および／または臨床医により識別可能な症状である。

ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、非限定的な例として炎症、乾燥、疼痛、またはそれらの組み合わせなどのコンタクトレンズ不快感に関連するあらゆる症状を処置することに関連する。

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に使用される組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンからなる群から選択される角質溶解薬を含む。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に使用される組成物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、および亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される角質溶解薬を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書には、個体のコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）、その症状（例えば、その症状に関連する徴候）を処置するための方法が提供される。ある実施形態では、前記方法は、（例えば本明細書に記載されるような）治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む薬学的に許容可能な組成物を、前記個体の眼（または眼瞼（例えば眼瞼縁）などの周囲組織）に局所投与する工程を含む。特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、眼に許容可能な担体（例えば、眼に許容可能な溶媒および／または眼に許容可能な賦形剤を含む）をさらに含む。ある特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、少なくとも１つの角質溶解薬および眼に許容可能な担体から実質的になる。ある特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、少なくとも１つの角質溶解薬および眼に許容可能な担体からなる。

ある実施形態では、個体の眼への（例えば本明細書に記載の方法での）投与（例えば局所投与）は、局所眼投与、（例えば局所）目蓋（眼瞼）投与（例えば眼瞼の内側および／または外側への）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、個体の眼への（例えば本明細書に記載の方法での）投与（例えば局所投与）は、前記眼の眼瞼縁への投与を含む。ある好ましい実施形態では、（例えば直接）投与は、内蓋表面への（例えば局所）投与である。より好ましい実施形態では、投与は、内蓋表面のリッドワイパー領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。ある実施形態では、投与は、リッドワイパー領域および層状扁平上皮領域および／または眼瞼下のひだ領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、眼瞼のリッドワイパー領域、層状扁平上皮領域、および眼瞼下のひだ領域への（例えば、直接の）投与であるか、またはそれを含む。ある実施形態では、投与は、眼瞼のリッドワイパー、層状扁平上皮、眼瞼下のひだ、および層状柱状上皮領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。ある特定の実施形態では、前記個体の眼への局所投与は、前記眼の目蓋結膜（または眼瞼の内面）（の少なくとも一部）への直接局所投与を含む。いくつかの実施形態では、前記眼への局所投与は、前記眼の目蓋結膜（または眼瞼の内面）（の少なくとも一部）への、前記組成物または前記角質溶解薬の少なくとも一部の送達（投与後）をもたらす局所投与を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、個体の片眼に（例えば本明細書に記載の方法で）投与される。他の実施形態では、前記組成物は、（例えば、同じまたは異なる時間に、同じまたは異なる人により、および同じまたは異なる濃度もしくは量で）個体の両眼に（例えば本明細書に記載の方法で）投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のおよび／または本明細書に記載の方法に従い処置されるコンタクトレンズ不快感ならびに／あるいはリッドワイパー角膜上皮症（ｌｅｎｓ ｗｉｐｅｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｐａｔｈｙ）は、１つ以上の眼瞼（例えば、目蓋結膜などのその内面、あるいはリッドワイパー領域および／または眼瞼並列結膜ひだなどの他の部分）など眼の一部に対する（例えば臨床的に識別されたか疑われた）改質に関連する。特定の実施形態では、眼瞼の内面（または目蓋結膜）に対する改質は、目蓋結膜の前縁（例えば眼瞼の「リッドワイパー」領域）に対する改質である。ある実施形態では、本明細書に提供されるプロセスは、（例えば、医薬組成物の投与前などの臨床環境において）前記個体の眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）またはその前縁における改質を特定すること、あるいは眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）における改質が識別されている個体に前記組成物を投与することを含む。様々な例では、眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）の改質（例えば問題となる改質、すなわちコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）に相当する改質）が存在する、および／または標的とされ、眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）に対する外傷、または外傷をもたらす改質（この場合の外傷は、眼瞼の内面（例えば目蓋結膜）とレンズとの摩擦に関連するものである）などがある。いくつかの実施形態では、前記改質は、眼瞼の内面の一部（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜の一部）における改質の（例えば非定型の）角化（例えば準角化（ｐａｒａ－ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）（ｐｋ））であるか、または該角化を含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載のおよび／または本明細書に記載の方法に従い処置されるコンタクトレンズ不快感ならびに／あるいはリッドワイパー角膜上皮症（ｌｅｎｓ ｗｉｐｅｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｐａｔｈｙ）は、上部眼瞼の眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）における（例えば臨床的に識別されたか疑われた）改質に関連する。他の特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されるコンタクトレンズ不快感は、下部眼瞼の眼瞼の内面（例えばリッドワイパー領域または目蓋結膜）における（例えば臨床的に識別されたか疑われた）改質に関連する。

さらに、本明細書中のある実施形態では、個体の眼瞼またはその一部（例えば眼瞼縁）などの眼あるいは周囲組織に角質溶解薬を投与することなどにより、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置は、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する症状を処置することを含む。特定の実施形態では、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する症状は、個人および／または臨床医により識別可能な症状である。ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、非限定的な例として炎症、乾燥、疼痛、またはそれらの組み合わせなどのリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連するあらゆる症状を処置することに関連する。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンからなる群から選択される。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、および亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、本明細書には、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）、その症状（例えば、その症状に関連する徴候）を処置するための方法が提供される。ある実施形態では、前記方法は、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む薬学的に許容可能な組成物を、前記個体の眼（または眼瞼もしくはその一部（例えば眼瞼縁）などのその周囲組織）に局所投与する工程を含む。特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、眼に許容可能な担体（例えば、眼用の溶媒および等張剤を含む）をさらに含む。ある実施形態では、個体の眼への局所投与は、局所眼投与、局所目蓋（眼瞼）投与（例えば眼瞼の内側および／または外側への）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記個体の眼または眼瞼への局所投与は、前記個体の眼の眼瞼縁への投与を含む。特定の実施形態では、前記個体の眼への局所投与は、（前記眼の）１つ以上の眼瞼のリッドワイパー領域（の少なくとも一部）への直接局所投与を含む。いくつかの実施形態では、前記眼への局所投与は、前記眼の目蓋結膜（またはリッドワイパー領域）（の少なくとも一部）への、前記組成物または前記角質溶解薬の少なくとも一部の送達（投与後）に起因する局所投与を含む。

ある好ましい実施形態では、（例えば直接）投与は、内蓋表面への（例えば局所）投与である。より好ましい実施形態では、投与は、内蓋表面のリッドワイパー領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。ある実施形態では、投与は、リッドワイパー領域および層状扁平上皮領域および／または眼瞼下のひだ領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、蓋ワイパー領域、層状扁平上皮領域および蓋の足底襞領域への（例えば、直接の）投与であるか、またはそれを含む。ある実施形態では、投与は、リッドワイパー、層状扁平上皮、眼瞼下のひだ、および眼瞼の層状柱状上皮領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。

ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）は、上部リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）である。しかしいくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）は、下部リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体（例えば患者）は、（例えば、１日１時間以上、または週に１日以上など規則的に）１つ以上のコンタクトレンズを着用している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、週に３日、４日、５日、または５日など週２日以上、１つ以上のコンタクトレンズを着用している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、（例えば本明細書に記載されるような）処置期間にわたり１つ以上のコンタクトレンズを着用している。他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、処置期間にわたり１つ以上のコンタクトレンズを着用していない（例えば、規則的な着用は、所定の処置期間後に再開される）。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症はコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）に関連し、および／または、前記個体はコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）に罹患している、罹患していると診断されている、または罹患している疑いがある。いくつかの例では、コンタクトレンズ不快感は、下部リッドワイパーとコンタクトレンズとの相互作用に比べて上部リッドワイパーとコンタクトレンズとの相互作用が大きいことから（例えば、まばたき時の上部眼瞼の動きが長いことに起因する）、上部眼瞼と主に関連している。

本明細書に提供される方法（例えば、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）の処置および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置における）のある実施形態では、前記個体は、あらゆる重症度のリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に罹患している、罹患していると診断されている、または罹患している疑いがある。例えばいくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが１（例えば、別個の０～３の尺度または０～３の主観的尺度に基づくものであり、３は最も重度、０は障害なしである）と臨床的にグレード分けされる。いくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが少なくとも２など、少なくとも１（例えば、別個の０～３の尺度または０～３の主観的尺度に基づくものであり、３は最も重度、０は障害なしである）と臨床的にグレード分けされる。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが２であると臨床的にグレード分けされる。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが３であると臨床的にグレード分けされる。

いくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、臨床的に有意な形など任意の形で存在する。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、眼瞼のリッドワイパー領域（例えば上部眼瞼）へのおよび／またはその周囲に対する外傷の存在を含む、および／または前記外傷の存在を適応とする。いくつかの実施形態では、処置は、前記外傷の減少が観察されるまで継続される。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、眼瞼のリッドワイパー領域（例えば上部眼瞼）および／またはその周囲の（例えば非定型の）角化（例えば準角化（ｐｋ））の存在を含む、および／または前記角化の存在を適応とする。いくつかの実施形態では、処置は、前記（例えば非定型の）角化（例えば準角化（ｐｋ））の減少が観察されるまで継続される。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、眼瞼のリッドワイパー領域（例えば上部眼瞼）および／またはその周囲の炎症の存在を含む、および／または前記外傷の存在を適応とする。いくつかの実施形態では、処置は、前記炎症の減少が観察されるまで継続される。ある実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症は、眼の乾燥の存在を含む、および／または前記眼の乾燥を適応とする。いくつかの実施形態では、処置は、前記乾燥の減少が観察されるまで継続される。ある例では、このような状態は、眼の適応領域のすべてまたは一部に存在するときに存在すると考えられる。

本明細書中のある実施形態では、角質溶解薬を個体の眼に投与することなどにより眼の乾燥を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記乾燥は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する。本明細書の様々な実施形態では、このような治療は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置を含むあらゆる方法について、本明細書に記載されるとおりである。

本明細書中のある実施形態では、角質溶解薬を個体の眼に投与することなどにより眼の疼痛を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記疼痛は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する。本明細書の様々な実施形態では、このような治療は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置を含むあらゆる方法について、本明細書に記載されるとおりである。

本明細書中のある実施形態では、角質溶解薬を個体の眼に投与することなどにより眼の炎症を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記炎症は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する。本明細書の様々な実施形態では、このような治療は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置を含むあらゆる方法について、本明細書に記載されるとおりである。

本明細書中のある実施形態では、個体の眼におけるコンタクトレンズまたはその表面の改質を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、このような方法は、コンタクトレンズに関連する眼または眼瞼、あるいは眼と接触しているコンタクトレンズに、薬学的に許容可能な組成物を（例えば局所）投与する工程を含む。ある実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬および眼に許容可能な担体を含む。ある特定の実施形態では、前記方法は、（例えば個体の眼における）コンタクトレンズの１つ以上の表面特性（例えば滑らかさ、バイオフィルムの欠如など）を維持する（例えば改質を防ぐ）ための方法である。いくつかの実施形態では、前記個体は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を患っている。いくつかの例では、このようなコンタクトレンズを着用する個体におけるコンタクトレンズの改質を阻害することにより、前記方法は、前記個体におけるコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の発症を阻害する、および／またはその重症度を低下させる。いくつかの実施形態では、１つ以上の表面特性（例えば滑らかさ、バイオフィルムの欠如など）を維持する（例えば改質を防ぐ）または改質させるための方法は、組成物（例えば本明細書に記載されるような）を前記コンタクトレンズに投与する工程を含む。他の実施形態では、１つ以上の表面特性（例えば滑らかさ、バイオフィルムの欠如など）を維持する（例えば改質を防ぐ）または改質させるための方法は、組成物（例えば本明細書に記載されるような）を前記コンタクトレンズに関連する眼または周囲組織（例えば眼瞼またはその一部（例えば、眼瞼縁））に投与する工程を含む。

本明細書中のある特定の実施形態では、個体の眼におけるコンタクトレンズへのバイオフォルム形成を阻害する方法が提供され、該方法は、前記コンタクトレンズに関連する眼または周囲組織（例えば眼瞼（例えば、眼瞼縁））、あるいは前記眼に接触しているコンタクトレンズに、薬学的に許容可能な組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬（例えば本明細書に記載されるような）および眼に許容可能な担体を含む。

ある実施形態では、本明細書に提供される方法に従い処置される個体は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）、眼のドライアイ痛、眼炎症、またはその他本明細書に記載の適応症を診断するのに適した症状スコアリング技法などの症状スコアリング技法を用いて評価されている。特定の実施形態では、前記個体は、（例えば、その開示の参照によりともに本明細書に引用される、Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－８（ＣＬＤＥＱ－８） ａｎｄ ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１２；８９：１４３５－１４４２に記載されるような、またはインディアナ大学により著作権保護されるような）ＣＬＤＥＱ－８測定ツール、またはその任意の部分など、（例えば、その開示の参照により本明細書に引用される、Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ａｓ ａ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｕｒｖｅｙ ｆｏｒ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ，Ｃｏｒｎｅａ ２００２；２１（５）：４６９－４７５に記載されるような）コンタクトレンズドライアイ質問票（ＣＬＤＥＱ）測定ツールを使用して診断されている。特定の実施形態では、前記個体のＣＬＤＥＱ－８スコアは少なくとも５である。いくつかの特定の実施形態では、前記個体のＣＬＤＥＱ－８スコアは少なくとも１０である。より具体的な実施形態では、前記個体のＣＬＤＥＱ－８スコアは少なくとも１２である。さらに具体的な実施形態では、前記個体のＣＬＤＥＱ－８スコアは少なくとも１５である。またさらに具体的な実施形態では、前記個体のＣＬＤＥＱ－８スコアは少なくとも１８である。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＣＬＤＥＱ－８測定ツールの改善をもたらす。ある実施形態では、本明細書に提供される方法に従い処置される個体は、（例えば結果変数としてＶＡＳを用いて）投与前の快適な着用時間および／または主観的視力を評価されるか、または評価されている。いくつかの実施形態では、方法は、快適な着用時間および／または主観的視力評価の改善をもたらす。様々な実施形態では、他の適切な症状スコアリングプロセス（例えば、障害の負の作用および／または障害の症状の兆候をスコアリングする）は、本明細書に記載の治療を必要とする個体を診断する（例えば、それにより個体がＬＷＥまたはＣＬＤを患っていると診断する）ために任意選択で利用される（例えば、その開示の参照により本明細書に引用されるＳｉｄｄｉｒｅｄｄｙ， ｅｔ ａｌ，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｅｙｅｌｉｄｓ ａｎｄ Ｔｅａｒ Ｆｉｌｍ ｉｎ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｗｅａｒｅｒｓ．Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１８；９５（１１）：１０３５－１０４５に記載される症状（例えば症候）のいずれかまたはその組み合わせ）。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従い処置される個体は、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）と診断されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるようなＣＬＤを処置されている個体は、ＭＧＤと診断されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるようなＣＬＤを処置されている個体は、ＭＧＤを患っていない。Ｆｏｕｌｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＴＦＯＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１３；５４：ＴＦＯＳ１５７－ＴＦＯＳ１８２によると、ＣＬＤを予測することを主な目的とする試験の結果の組み合わせると、涙液安定性、涙液メニスカスの高さ／面積、「リッドワイパー角膜上皮症」（ＬＷＥ）、および眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）の臨床的結果変数は、ＣＬＤを予測する可能性が最も高いことが示唆されている。この所見から特に欠けているのは、腺のグレード分け（例えばマイボーム腺スコア（ＭＧＳ））などの従来のＭＧＤ測定である。実際、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｆｔ ｃｏｎｔａｃｔ ｌｅｎｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｒｙｎｅｓｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｓ．Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０１２；８９：１１２５－３２では、ＣＬＤＥＱを使用してソフトコンタクトレンズ関連の顕著な乾燥を報告した、症状のあるソフトコンタクトレンズ着用者の２３％には疾患の徴候が認められないと報告されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法に従い個体を処置することは、症状（例えば、乾燥、ごろつき（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）、ざらつき（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｅｓｓ）、ひりつき（ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、刺激、焼けつき（ｂｕｒｎｉｎｇ）、流涙（ｗａｔｅｒｉｎｇ）、またはそれら２つ以上の組み合わせ）に関する複合尺度の低下をもたらすか、または前記方法が前記低下をもたらすまで継続される。特定の実施形態では、前記方法は、（例えばリッドワイパーの）病変の水平方向（幅）および／または矢状方向（高さ）の改善をもたらす。ある実施形態では、前記方法は、眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）の改善をもたらす。ある実施形態では、前記方法は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）の眼瞼徴候の改善をもたらす。ある実施形態では、前記方法は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）の涙膜徴候の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、マイボーム腺分泌（ＭＧＳ）および／または脂質分泌を行うマイボーム腺（ＭＧＹＬＳ）の改善をもたらす。

このため、本明細書には、角質溶解薬を使用して様々な眼障害（例えば、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ））を処置するための方法と製剤が記載される。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、および亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸または二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記組成物は、標的となる障害および／またはそれに関連する症状（例えば症状の徴候）が（例えば部分的または完全に）緩和するまで前記個体に局所投与される。いくつかの実施形態では、前記組成物は、緩和が達成された後も定期的に患者に局所投与される。いくつかの実施形態では、前記局所投与は単回投与である（例えば前記組成物は単回投与される）。いくつかの実施形態では、前記局所投与は定期的投与である（例えば前記組成物は、１日１回、１日２回、週１回、週２回、隔週など定期的に投与される）。いくつかの実施形態では、前記定期的投与は１日１回である（例えば前記組成物は１日１回投与される）。いくつかの実施形態では、前記定期的投与は１日２回である（例えば前記組成物は少なくとも１日２回投与される）。いくつかの実施形態では、前記定期的投与は週２回である（例えば前記組成物は少なくとも週２回投与される）。いくつかの実施形態では、局所投与用の組成物は半固形組成物である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は均質である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は分散液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は親水性である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は疎水性である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は油性基剤を含む。いくつかの実施形態では、前記眼に許容可能な担体は少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤を含む。ある実施形態では、前記局所投与用の組成物は非水性ゲルなどのゲルである。他の実施形態では、前記組成物は、懸濁液、分散液、疎水性油、発泡体、リポソーム、エマルジョン、ローション、微粒子、またはその他適切な製剤である。

一実施形態では、本明細書に提供される組成物の個体への局所投与は、前記組成物が患者の眼瞼縁に到達するような投与である。特定の実施形態では、前記組成物は、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の角質溶解薬を含む。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸または二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は均質である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は分散液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は親水性である。いくつかの実施形態では、前記局所投与用の組成物は油性基剤を含む。いくつかの実施形態では、前記眼に許容可能な担体は少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤を含む。ある実施形態では、前記局所投与用の組成物は非水性ゲルなどのゲルである。他の実施形態では、前記組成物は、懸濁液、分散液、疎水性油、発泡体、リポソーム、エマルジョン、ローション、微粒子、またはその他適切な製剤である。

一態様では、本明細書に記載の方法および製剤は、対象におけるドライアイ、眼痛、眼炎症、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）、および／またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）などの眼障害の処置に有用である（例えば追加の）薬物（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、患者の眼に適用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、患者の眼瞼（例えば、眼瞼縁）に適用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、患者の目蓋結膜に適用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、患者の片眼またはその周囲組織（例えば眼瞼（例えば眼瞼縁または目蓋結膜））に適用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、患者の両眼またはその周囲組織（例えば眼瞼（例えば眼瞼縁または目蓋結膜））に適用される。いくつかの実施形態では、前記製剤の複数回の適用が求められる（例えば、毎日、１日２回、毎週、週２回、または隔週などの定期的な適用）。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法のいずれかにおいて、前記方法は、前記個体の眼における温湿布、デブリドマン、治療介助、またはそれらの組合せ（例えばデブリドマンと治療介助の組合せ）の適用といった物理的介入を行う工程をさらに含む。ある実施形態では、デブリドマンは片眼に実施され、デブリドマンと治療介助との組合せはもう片方の眼に実施される。いくつかの実施形態では、物理的介入は、本明細書に提供される組成物の投与後に行われる。例えばいくつかの実施形態では、前記物理的介入は、本明細書に提供される組成物投与の少なくとも約１０分後、約２０分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約８時間後、約１２時間後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１か月後、またはそれよりも後など、組成物投与の少なくとも約５分後に行われる。いくつかの実施形態では、前記組成物は定期的に投与され、前記物理的介入は前記組成物の初回投与の約１か月後などの単一時間に行われる。

いくつかの実施形態では、投与中、眼球（「眼球（ｅｙｅｂａｌｌ）」）は、前記薬物が前記個体の眼球に接触するのを防止または阻害するために、少なくとも部分的に遮蔽される。さらに、本明細書に記載の製剤とともに、眼を製剤との接触から守るデバイスを含むキットが記載される。

本明細書に記載の方法および製剤は、それ自体でまたは他の成分と組み合わせることで本明細書に記載の障害またはそれに関連する症状の処置などの治療利益をもたらすように作用する治療レベルにある活性薬剤を含む。さらに、いくつかの実施形態では、前記活性薬剤は、眼の表面に許容可能となるように（例えば、眼の上皮表面に過度の刺激または破壊を引き起こさないように）製剤化または適用される。ある実施形態では、前記活性薬剤は、（例えば製剤との接触時に）脂質産生細胞が損なわれないように製剤化および／または適用される。

いくつかの実施形態では、前記製剤は、薬剤を投与する医師または患者に許容可能であるとともに実用的である期間と頻度で適用される。例えば、医師は（少なくとも部分的に）閉塞の開口を誘導するために本明細書に記載の製剤を数週間にわたり毎週または週二回適用し、患者は日常的に異なる製剤を適用するか、または数週間にわたり日常的に効力の強い製剤を使用し、その後は日常的に効力の弱い製剤を使用する。

いくつかの実施形態では、適用方法は、活性薬剤の濃度および／または処置される眼障害または症状の重症度に応じて変動するものであり、眼表面の遮蔽が挙げられるがこれに限定されるものではない。他の実施形態では、（例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）などの防腐剤を含むまたは含まない）適用の方法または製剤は、治療効果を増強するために標的組織への浸透時間または滞留時間を増強するように変化される。他の実施形態では、前記適用の方法または製剤は、必要な時間を最小限にするために標的組織への浸透時間または滞留時間を増強するように変化される。他の実施形態では、前記適用の方法または製剤は、眼を含む非標的組織との接触を最小限に抑えながら標的組織との接触を増大させ、これにより望まれないコラテラル活性を制限または低減するように（例えば粘度増強剤および／または皮膚接着剤とともに）製剤化される。

本明細書に記載の方法および製剤の特定の態様では、前記活性薬剤の濃度、および共製剤の成分は、眼に対する刺激または破壊、あるいは眼の周囲組織に対する刺激または破壊を最小限にしつつ治療利益を達成するために、最小有効濃度の活性薬剤を送達するように最適化される。

いくつかの実施形態では、活性薬物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、二硫化セレンなどの無機セレン化合物、ＳｅＣｌ_４、Ｎａ_２ＳｅＯ_３、エブセレン（２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン）またはその類似体などの有機セレン化合物、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、あるいはチオグリコール酸ナトリウムから選択される角質溶解薬および／または角質形成薬（ｋｅｒａｔｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）である。いくつかの実施形態では、前記活性薬物は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンから選択される角質溶解薬ならびに／または角質形成薬である。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、または二硫化セレンから選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬はサリチル酸または二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの前記角質溶解薬および／または角質形成薬はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの前記角質溶解薬および／または角質形成薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。

ある実施形態では、本明細書に提供される方法に従い処置されるＣＬＤまたはＬＷＥに関連する症状は、症状（例えば、個体または患者に明らかである正常な機能または感覚からの逸脱であり、これは疾患または障害の不自然な状態の存在を反映している。症状は他覚的または自覚的の場合がある）を含む。ある実施形態では、本明細書に記載のＣＬＤまたはＬＷＥに関連する症状は、（例えば、少なくとも１つのコンタクトレンズを着用するまたは着用している、および／またはＣＬＤまたはＬＷＥを患っているまたはその疑いのある個体あるいは患者の）眼またはその周囲組織における乾燥、ごろつき、ざらつき、ひりつき、刺激、焼けつき、および／または流涙のうちのいずれか１つ以上を含む。ある実施形態では、このような症状により、コンタクトレンズ着用期間が短縮される。いくつかの実施形態では、１つ以上のこのような症状の存在は、個体または患者がＣＬＤまたはＬＷＥを患っていると診断するために利用される。

いくつかの実施形態では、他の症状または徴候は、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥを患う個体に存在するか、または個体がＣＬＤおよび／またはＬＷＥを患っていると診断するために利用される。いくつかの実施形態では、このような症状または徴候として、異常な眼瞼並列結膜ひだ、マイボーム腺泡（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｆｏａｍ）、涙液蒸発速度（コンタクトレンズの有無に関係なく）、目蓋の粗さ、目蓋の染色、眼瞼の充血、またはこのような１つ以上の症状または徴候の組合せが挙げられる。

眼表面に関連して正常に機能する典型的な眼瞼の断面概略図を図示する。 ＣＬＤに敏感な視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を示す図である。 コンタクトレンズドライアイ質問票８（ＣＬＤＥＱ－８）を示す図である。 Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｆｌｏｗ Ｃｈａｒｔ（ＤＥＦＣ）を示す図である。

本明細書中の様々な実施形態では、本明細書に提供される治療上有効量の薬学的に活性な薬剤を個体の眼（例えば眼球または眼瞼）に投与することにより、眼障害およびその症状を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、前記方法は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）またはその症状を処置する工程を含む。ある特定の実施形態では、前記方法は、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）またはその症状を処置する工程を含む。ある実施形態では、前記方法は、ドライアイ、眼痛、眼炎症、あるいは本明細書に記載の他の障害または症状を処置する工程を含み、このような障害または症状は、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する。特定の実施形態では、前記方法は、（例えば、コンタクトレンズ表面に対する改質を防ぐために［例えば滑らかさを維持するため、および／またはバイオフォルム形成を減らすため］、ならびに／あるいはコンタクトレンズ上でのタンパク質［例えばケラチン］および／または脂質、ムチン、およびＣＬＤに関連している変性タンパク質の蓄積を調節するために）個体（例えば患者）の眼に使用されるように構成されるコンタクトレンズに組成物を投与する工程を含む。

本明細書中のある実施形態では、個体の眼またはその周囲組織（例えば眼瞼（例えば眼瞼縁））に角質溶解薬を投与することなどにより、コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記コンタクトレンズ不快感の処置は、コンタクトレンズ不快感に関連する１つ以上の症状を処置することを含む。特定の実施形態では、コンタクトレンズ不快感に関連する症状は、個人および／または臨床医により識別可能な症状である。ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、非限定的な例として炎症、乾燥、疼痛、またはそれらの組み合わせなどのコンタクトレンズ不快感に関連するあらゆる症状を処置することに関連する。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンからなる群から選択される。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、または亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートである。

さらに本明細書中のある実施形態では、個体の眼またはその周囲組織（例えば眼瞼（例えば眼瞼縁）または目蓋結膜）に角質溶解薬を投与することなどにより、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）の処置は、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する症状を処置することを含む。特定の実施形態では、リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する症状は、個人および／または臨床医により識別可能な症状である。ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、非限定的な例として炎症、乾燥、疼痛、またはそれらの組み合わせなどのリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連するあらゆる症状を処置することに関連する。特定の実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、または亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートである。

様々な実施形態では、本明細書で提供される治療は、個体の眼またはその周囲組織（例えば眼瞼（例えば眼瞼縁））への組成物の投与を含む。一般的に、本明細書に記載の実施形態の目的では、個体の眼は、眼構成要素（眼球または「眼球（ｅｙｅｂａｌｌ）」）および目蓋構成要素（例えば上部眼瞼および下部眼瞼）を備えている。ある例では、上部眼瞼と下部眼瞼はそれぞれ通常、目蓋結膜を備えており、目蓋結膜は蓋の内側（またはその少なくとも一部）を覆う組織である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療は、個体の眼瞼縁への組成物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される治療法は、個体の片眼への組成物の投与を含む。他の実施形態では、本明細書で提供される治療は、個体の両眼への組成物の投与を含む。

いくつかの例では、リッドワイパー領域は、瞼板結膜から後部眼瞼境界の稜まで伸長するとともに角膜前涙膜を分布するのを補助する結膜粘膜形態を有している、肥厚した上皮「リップ（ｌｉｐ）」である。ある例では、前記リッドワイパーはＣＬ表面と相互に作用する眼瞼の主要部分であるため、まばたき中に機械的摩擦を受け、レンズ着用中のその重要性を示している。このため、リッドワイパーはレンズ着用中に明らかな重要性を持つ。通常、Ｍａｒｘ線は後部眼瞼境界の稜から伸長しており、涙半月板の底部に見られる。粘膜皮膚接合部の真裏にある染色可能な上皮細胞の薄い帯がＭａｒｘ線の基部である。従来、Ｍａｒｘ線は眼球と接触する領域であり、眼瞼境界の拭い面（ｗｉｐｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ）を表すと考えられていた。

本明細書で論じられる様々な実施形態では、本明細書に記載の活性剤または組成物の投与は、個体の眼または眼瞼などの周囲組織への投与により達成される。ある実施形態では、個体の眼への局所投与は、局所眼投与、（例えば局所）目蓋（眼瞼）投与（例えば眼瞼の内側および／または外側への）、あるいはそれらの組み合わせを含む。ある好ましい実施形態では、（例えば直接）投与は、内蓋表面への（例えば局所）投与である。より好ましい実施形態では、投与は、内蓋表面のリッドワイパー領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。ある実施形態では、投与は、リッドワイパー領域および層状扁平上皮領域および／または眼瞼下のひだ領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、蓋ワイパー領域、層状扁平上皮領域および蓋の足底襞領域への（例えば、直接の）投与であるか、またはそれを含む。ある実施形態では、投与は、リッドワイパー、層状扁平上皮、眼瞼下のひだ、および眼瞼の層状柱状上皮領域への（例えば直接）投与であるか、または該投与を含む。他の様々な実施形態では、眼瞼のマイボーム腺開口部への投与は行われない。

図１は、例示的な眼表面および眼瞼の一部の概略図を図示する。図で説明されるように、眼瞼の端部にまつ毛を観察することができる。眼瞼の内面はまつ毛から内向きに動いており、まつ毛の近位に位置する層状扁平上皮領域を備えている。さらに、眼瞼の内面に沿って、層状扁平上皮は、（例えば正常に機能する眼瞼において）眼表面（またはコンタクトレンズ）と接触する内面領域であるリッドワイパー領域へと続いている。いくつかの例では、個体がコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）またはリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）を患っているとき、他の眼瞼の内面部分も眼表面と接触する場合がある。眼瞼の内面はリッドワイパー領域から動いており（例えば眼瞼の内側表面に沿ってまつ毛の遠位方向に動いている）、眼瞼下のひだ領域および層状柱状上皮領域を備えている。いくつかの例では、目蓋結膜は、リッドワイパー領域内の前縁を有するなど、眼瞼の内面の全体または一部にわたって延在している。

本明細書に記載の角質溶解薬および角質形成薬は、急性治療（例えば、訓練を受けた専門家または医師による）あるいは慢性治療（例えば、患者または介護者の手で、または代替的に訓練を受けた専門家または医師による）のいずれかに有用である。ある実施形態では、これらの薬剤は、本明細書に記載のアッセイと方法（例えば実施例に記載されるような）を使用して試験が行われる。

一実施形態は、角質溶解薬または角質形成薬を含む組成物の局所投与を含む、患者のＣＬＤまたはＬＷＥを処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は、アラントイン、過酸化ベンゾイル、二硫化セレンなどの無機セレン化合物、ＳｅＣｌ_４、Ｎａ_２ＳｅＯ_３、エブセレン（２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン）またはその類似体などの有機セレン化合物、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、ピリチオン亜鉛、あるいは亜鉛Ｌ－ピロロジオンカルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、ホウ酸、レチノイン酸、チオグリコール酸ナトリウム、アラントイン、亜鉛ピリチオン、亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレート、セレオシステイン、セレノメチオニン、カプトプリル、ゾフェノプリル、チオプロニン、ペニシラミン、Ｌ－システイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオルファン、システアミン、ブシラミン、ジメルカプロール、１，１－エタンジチオール、ジメルカプトコハク酸、フラン－２－イルメタンチオール、オマパトリラート、オボチオールＡ、レンチアプリル、チオサリチル酸、チキソコルトール、ミコチオール、コエンザイムＡ、コエンザイムＢ、ジスルフィラム、プサマプリンＡ、ジキサントゲン、パンテチン、フルスルチアミン、オクトチアミン、スルブチアミン、プロスルチアミン、チラム、リポ酸、レンチオニン、アジョエン、アリシン、ゲモパトリラート、チオエタノール、チオリン脂質、チオコレステロール、１２－メルカプトドデカン酸、２３－（９－メルカプトノニル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコサン酸、およびスルファネゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はレチノイン酸ではない。

ある実施形態では、前記薬剤は、炎症または他の有害な眼症状を引き起こすなどの望ましくない副作用が最小限であることが望ましい。

ある実施形態では、軽度または弱い角質溶解薬および／または角質形成薬は、例えば少量のケラチンを産生する対象に対して本明細書に記載の方法および製剤に使用される。このような軽度または弱い角化溶解剤および／または角化形成剤は、維持療法環境において任意選択で使用される。軽度または弱い角化溶解剤および／または角化形成剤は、低濃度の活性角質溶解薬および／または角質形成薬のほか、（例えば本明細書に記載の方法により判定されるように）固有活性が少ない角質溶解薬および／または角質形成薬を含む。ある実施形態では、前記軽度または弱い角化溶解剤および／または角化形成剤は、ホウ酸ではない。

ある実施形態では、前記組成物は、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬（例えば本明細書に記載されるような）および眼に許容可能な担体を含む。一実施形態では、前記角質溶解薬は過酸化ベンゾイルである。別の実施形態では、前記角質溶解薬はコールタールである。別の実施形態では、前記角質溶解薬はジスラノールである。別の実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸である。別の実施形態では、前記角質溶解薬は硫化セレン（例えば二硫化セレン）である。本明細書で使用するとき、「硫化セレン」および「二硫化セレン」という用語は、式ＳｅＳ_２を有する化学化合物を指すものとして互換的に使用され、式中のセレンと硫黄との比は約１：２である。別の実施形態では、前記角質溶解薬は亜鉛ピリチオンである。別の実施形態では、前記角質溶解薬は亜鉛Ｌ－ピロリドンカルボキシレートである。

いくつかの実施形態では、１より多くの角質溶解薬が使用される。

いくつかの実施形態では、ケラチン閉塞への角質溶解薬の投与は、角質細胞間に緊密な接合部を形成するデスモソームのタンパク質分解をもたらす。いくつかの実施形態では、角質溶解薬の投与は、ジスルフィド結合の加水分解を含む溶解をもたらす。いくつかの実施形態では、角質溶解薬の投与は角質の産生を低減する。

特定の実施形態では、前記角質溶解薬は過酸化ベンゾイルである。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約２．５％、約５％、または約１０％の過酸化ベンゾイル（例えば、全組成物の重量／重量パーセント）を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、少なくとも約２．５％、約５％、約１０％、またはそれより多くの過酸化ベンゾイルを含む。いくつかの実施形態では、前記過酸化ベンゾイルを含む組成物は、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、ゲル（例えば、水性または非水性）、または軟膏である。いくつかの実施形態では、前記過酸化ベンゾイルを含む組成物は、皮膚を清浄するために最初は一日おきに１日１回薄層として適用され、次いで、忍容性を認めたときに１日２回まで徐々に増量される。

ある実施形態では、前記角質溶解薬はコールタールである。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約５％～約１０％のコールタール溶液を含む。いくつかの実施形態では、前記コールタールを含む組成物は、少なくとも約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、またはそれより多くのコールタール溶液である。一実施形態では、前記コールタールを含む組成物は、約１％の粗製コールタール軟膏である。いくつかの実施形態では、前記コールタールは、ＤＮＡ合成および有糸分裂活性を正常なレベルに低下させることにより表皮細胞の過剰増殖を阻害する。

いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬はジスラノールである。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．１％～約２．０％のジスラノール軟膏を含む。いくつかの実施形態では、前記ジスラノールを含む組成物は、少なくとも約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、またはそれより多くのジスラノールである。いくつかの実施形態では、前記ジスラノールを含む組成物は、約０．１％軟膏として開始される。７日後など１日以上経過した後、濃度は約０．２５％に増加され、続いて、必要に応じて一定間隔（例えば毎週間隔）で最大強度（例えば約２％）まで増加（例えば倍増）されてもよい。いくつかの実施形態では、軟膏の薄層は、例えば２～４週間など１週間以上にわたり患部に１日１回適用される。いくつかの実施形態では、前記軟膏は、患部を完全にすすぐ前に約１０～約２０分間適所で放置される。いくつかの実施形態では、前記ジスラノールは、表皮細胞分裂を遅くし、患者の表皮細胞の過剰増殖および角質化を阻害する。

ある実施形態では、前記角質溶解薬はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）のサリチル酸を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は約０．１％～約６％のサリチル酸を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、少なくとも約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、またはそれより多くのサリチル酸を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のサリチル酸の濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１０％、または約０．１％～約３０％など、約０．０１％～約３０％のサリチル酸を含む。いくつかの実施形態では、前記サリチル酸を含む組成物は、軟膏またはペーストである。いくつかの実施形態では、前記サリチル酸を含む組成物は、最初に約２％の軟膏またはペーストからなる薄層として適用され、毎日適用される。いくつかの実施形態では、濃度は徐々に最大約５％の濃度に増加され、処置は必要な限り継続される。

いくつかの特定の実施形態では、前記角質溶解薬は二硫化セレンである。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０１％～約３０％（例えば約０．０１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約２．５％、約０．０１％～約１％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約２．５％、約０．１％～約１％、またはその中の有用な範囲）の二流化セレンを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０１％～約１０％の二硫化セレンを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、少なくとも約０．０１％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、またはそれより多くの二流化セレンを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約１％、約２％、約２．５％、約５％、または約１０％以上など、少なくとも約０．０１％である。いくつかの実施形態では、前記組成物中の二硫化セレンの濃度は、約５％以下、約２．５％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下など、約１０％以下である。いくつかの実施形態では、前記組成物は、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１０％、または約０．１％～約３０％など、約０．０１％～約３０％の二流化セレンを含む。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ローション、ゲル（例えば、水性または非水性）、または軟膏である。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は半固形組成物である。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物はローションである。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物はクリームである。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は軟膏である。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は懸濁液である。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は分散液である。いくつかの実施形態では、前記二流化セレンを含む組成物は溶液である。他の実施形態では、前記組成物は、懸濁液、疎水性油、発泡体、リポソーム、エマルジョン、ローション、微粒子、またはその他適切な製剤である。

いくつかの実施形態では、前記組成物は、プロスタグランジン合成酵素、すなわちプロスタグランジンの産生に関与する酵素の阻害剤である無機セレン化合物を含む。この阻害効果を呈するセレン混合物は、ＳｅＣｌ_４およびＮａ_２ＳｅＯ_３を含む。プロスタグランジンの炎症促進作用は角化を促進すると知られているため、これらプロスタグランジン産生を妨げる水溶性無機セレン化合物は、角化を低減するのに有用な可能性がある。

いくつかの実施形態では、前記組成物は有機セレン化合物を含む。エブセレンなどの有機セレン化合物は、シクロオキシゲナーゼおよびリポオキシゲナーゼ酵素を阻害するとともに、過酸化水素のほか膜結合リン脂質やコレステリルエステルヒドロペルオキシドを含むヒドロペルオキシドのスカベンジャーとして作用する、酸化防止剤ならびに抗炎症剤である。抗炎症剤は角化を阻害すると知られているため、エブセレンおよび他の有機セレン類似体はこの抗酸化／抗炎症活性により角質溶解薬として作用する可能性がある。

いくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬を含む製剤は、マイボーム腺開口薬物ではない追加の治療薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記製剤は、ホホバワックスまたはホホバ抽出物を含有していない。いくつかの実施形態では、前記製剤はホウ酸を含まない。いくつかの実施形態では、前記製剤はレチノイン酸を含まない。代替的にいくつかの実施形態では、前記角質溶解薬および／または角質形成薬を含む製剤は、任意選択で追加されるマイボーム腺開口薬物を除く追加の治療剤を除外する。

ある実施形態では、組成物は局所麻酔薬を（例えばさらに）含む。いくつかの実施形態では、この局所麻酔薬は、アミノアミド局所麻酔薬、またはアミノエステル局所麻酔薬から選択される。

「局所麻酔薬」という用語は、本明細書で使用するとき、疼痛感覚を可逆的に欠如させる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、局所麻酔薬はさらに、疼痛感覚を可逆的に欠如させることに加えて、一時的な筋肉麻痺を誘導することができる。

本明細書に記載の局所麻酔薬は、主に例えば医師または他の訓練を受けた専門家の指導の下で急性療法として有用である。ある実施形態では、これら局所麻酔薬は、本明細書に記載のアッセイと方法を使用して試験が行われる。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬はアミノアミドである。いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬はアミノエステルである。いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は２つ以上の局所麻酔薬の組合せを含む。いくつかの実施形態では、この組合せは、アミノアミド局所麻酔薬とアミノエステル局所麻酔薬とを含む。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン、およびアメトカインからなる群から選択されるアミノエステルである。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインからなる群から選択されるアミノアミドである。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は、リドカインとプリロカインとの組合せ、またはリドカインとテトラカインとの組合せである。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は天然由来の局所麻酔薬である。いくつかの実施形態では、この天然由来の局所麻酔薬は、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、テトロドトキシン、メントール、オイゲノール、およびコカインからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、前記局所麻酔薬は、血管を収縮させることにより局所麻酔の持続時間を増加させるために血管収縮薬と混合される。いくつかの実施形態では、塩酸プリオロカインはエピネフリンと混合される。いくつかの実施形態では、リドカイン、ブピバカインは、エピネフリンと混合される。いくつかの実施形態では、イオントカイン（ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ）はリドカインおよびエピネフリンと混合される。いくつかの実施形態では、セプトカインは、アルチカインとエピネフリンとの組合せと混合される。いくつかの実施形態では、局所麻酔薬、ブピバカイン、またはリドカインは、ステロイドと組み合わせて混合される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（例えば局所用）組成物は、薬学的に適切または許容可能な担体（例えば、薬学的に適切（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切（または許容可能な）担体）と組み合わされる。例示的な賦形剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されている。保存剤などの他の添加剤は任意選択で提供される。

ある実施形態では、本明細書で提供される組成物は、任意の適切な追加の薬剤または添加剤を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物または製剤のパフォーマンスおよび／または有効性を改善するなどのための添加剤が含まれる。いくつかの例では、例えば、本明細書に提供される組成物は、浸透促進剤および／または界面活性剤（例えば、イオン性、アニオン性、カチオン性、非イオン性、脂質（例えばオレイン性またはカプリル性）、ＢＮＺなど）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、本明細書に記載の方法などに従い、普通であれば薬物浸透を改善する、および／または眼瞼または水晶体などに存在するプラークあるいは角化を可溶化するように機能する賦形剤を含む。

ある特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、少なくとも１つの角質溶解薬（例えば本明細書に記載されるような）および眼に許容可能な担体から実質的になる。ある特定の実施形態では、前記薬学的に許容可能な組成物は、少なくとも１つの角質溶解薬（例えば本明細書に記載されるような）および眼に許容可能な担体からなる。

本明細書には、本明細書に記載の組成物を個体（例えば患者）（例えばその１つ以上の眼瞼の内面）に局所投与することを含む、個体（例えば患者）の様々な眼障害（例えばＬＷＥおよび／またはＣＬＤ）を処置するための方法が記載される。いくつかの実施形態では、前記個体は、（例えば、眼疾病および／または他の疾病に関して）医療ケアを受けている患者などの患者である。いくつかの例では、いくつかの実施形態においてより強力な薬物（この薬剤の濃度または固有活性のいずれかの観点で）が利用される急性治療を構成する。一実施形態では、維持療法により、より低濃度の薬剤、またはより固有活性が少ない薬剤の使用が可能になる。一実施形態では、維持的使用は、患者が医療従事者に日常的な訪問することが必要になる。急性使用と維持的使用はともに、眼を保護するデバイスまたは装置の使用を任意選択で必要とする。一実施形態では、急性使用は医療提供者によって行われ、維持使用は、患者または介護者などの非医療提供者によって行われる。いくつかの実施形態では、前記患者は、薬物（例えば角質溶解薬を含む組成物）を自身（例えば１つ以上の眼瞼の内面）に適用する。一実施形態では、このような投与が長期間にわたり行われる。このように患者が行う複数回投与の様式は、一言で言うと慢性使用である。通常、前記薬物の異なるまたは第２の製剤が、慢性使用または患者自身の使用に推奨される。一実施形態では、異なるまたは第２の製剤は、より低濃度の薬物を利用する。別の実施形態では、異なるまたは第２の製剤は、第１の製剤よりも活性が低い薬物を利用する。

いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、（例えば異常な）角化（例えば準角化（ｐｋ））が減少するまで行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、角化の減少を達成した後も定期的に行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、単回投与である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、定期的投与である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、１日１回行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、１日２回行われる。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む組成物の局所投与は、週２回行われる。

いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、半固形組成物である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、均質である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、分散液である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、親水性である。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、油性基剤を有している。いくつかの実施形態では、眼に許容可能な担体中に治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解薬を含む局所投与用の組成物は、少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤を有している。ある実施形態では、前記局所投与用の組成物は非水性ゲルなどのゲルである。

ある好ましい実施形態では、半固形またはその他粘性の製剤が利用される（例えば、ゲル（例えば、ゲル状のエマルジョン懸濁液発泡体））、クリームまたは軟膏、あるいは懸濁液、疎水性油、発泡体、リポソーム、エマルジョン、ローション、微粒子などの他の製剤）。いくつかの例では、このような製剤は、処置される部位（例えば、外傷や異常角化などの機能不全部位）またはその付近での薬理学的に活性な製剤の維持を容易にする。いくつかの例では、半固形またはその他粘性の製剤は、投与部位からほとんど移動しない。

いくつかの実施形態では、薬物を含む組成物の局所投与は、週１回行われる。いくつかの実施形態では、薬物を含む組成物の局所投与は、週２回行われる。いくつかの実施形態では、薬物を含む組成物の局所投与は、１日おきに行われる。いくつかの実施形態では、薬物を含む組成物の局所投与は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、薬物を含む組成物の局所投与は、１日数回行われる。

いくつかの実施形態では、前記方法は、急性処置のシナリオにおける処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、処置を受けていない患者を対象とする処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、慢性処置のシナリオにおける処置を含む。別の実施形態では、前記方法は、維持療法シナリオにおける処置を含む。急性処置シナリオでの薬物の投与量は、慢性処置シナリオまたは維持療法シナリオに使用される薬物の投与量より多い場合がある。急性処置シナリオでの薬理学的薬剤は、慢性処置シナリオで使用される薬物とは異なる場合がある。いくつかの実施形態では、治療期間は、急性処置シナリオとして治療の初期段階で始まり、その後は慢性処置シナリオまたは維持療法シナリオに移行する。いくつかの実施形態では、この急性処置シナリオで投与される薬物は局所麻酔薬であり、慢性処置シナリオまたは維持療法シナリオで投与される薬物は角質溶解薬および／または角質形成薬である。いくつかの実施形態では、急性処置シナリオで投与される薬物は角質溶解薬および／または角質形成薬であり、慢性処置シナリオまたは維持療法シナリオで投与される薬物も角質溶解薬および／または角質形成薬である。

ある臨床症状では、患者は、医師または医療専門家が本明細書に記載の治療薬のうち１つをより高度に濃縮した製剤にして投与することにより施される初期の処置を必要とする場合がある。より高濃度の製剤が必要な場合、この適用には、眼表面または周囲組織の刺激または破壊による影響を最小限にするために眼遮蔽または他の行為が必要な場合がある。この手順に続き、患者は、自宅で眼瞼の内面へ定期的に適用するために異なる製剤の活性薬剤を投与される場合がある。この適用は、製剤活性および治療薬の所望の製品プロファイルに応じて、１日２回、１日１回、毎週、週２回、隔週、または毎月行うことができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、乾燥、ごろつき、ざらつき、ひりつき、刺激、焼けつき、または流涙など、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥの１つ以上の症状の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、このような症状の改善は、主観的視力評価（例えばＶＡＳ）または別の主観的スコアリングシステム（例えばＣＬＤＥＱ－８）に従い評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＬＤの眼瞼徴候の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＬＤの涙膜徴候の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、ＣＬＤＥＱ－８測定ツールの改善をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、（例えばコンタクトレンズの）快適な着用時間の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、前記方法は、（例えば視覚アナログスケールすなわちＶＡＳにより評価されるように）主観的視力評価の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、快適な着用時間を含む、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥの１つ以上の症状の改善は、（例えば本明細書に提供される方法に従い）組成物の投与から約４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、３日以内、またはそれよりも早くなど、約１か月以内に観察される。いくつかの実施形態では、快適な着用時間を含む、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥの１つ以上の症状の改善は、（例えば本明細書に提供される方法に従い）組成物の投与から約２か月以内に観察される。いくつかの実施形態では、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥの症状の改善は、投与期間にわたり、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、またはそれよりも長く持続する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体（例えば患者）は、（例えば、１日１時間以上、または週に１日以上など規則的に）１つ以上のコンタクトレンズを着用している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、週に３日、４日、５日、または５日など週２日以上、１つ以上のコンタクトレンズを着用している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、（例えば本明細書に記載されるような）処置期間にわたり１つ以上のコンタクトレンズを着用している。他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い処置されている個体は、処置期間にわたり１つ以上のコンタクトレンズを着用していない（例えば、規則的な着用は、所定の処置期間後に再開される）。いくつかの実施形態では、前記個体はソフトコンタクトレンズを着用している。いくつかの実施形態では、前記個体はハードコンタクトレンズ（例えば、ガス透過性硬質コンタクトレンズ）を着用している。いくつかの実施形態では、前記個体は、使い捨てコンタクトレンズ（例えば一日の間などにわたり一回着用するように構成されたコンタクトレンズ）、または連続装用コンタクトレンズ（例えば１週間より長く、２週間より長く、３週間より長く、または４週間より長く着用するように構成されたコンタクトレンズなど、一日より長く着用するように構成されたコンタクトレンズ）を着用している。いくつかの実施形態では、前記個体はオルソケラトロジー（オルソＫ）レンズを着用している。いくつかの実施形態では、前記個体は、カラーコンタクトレンズなどの装飾用または美容用コンタクトレンズを着用している。

いくつかの実施形態では、ＣＬＤおよび／またはＬＷＥの１つ以上の症状の改善は、８－ｉｔｅｍ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＬＤＥＱ－８）に従い評価することができる。このＣＬＤＥＱ－８は、コンタクトレンズ着用中および症状の緩和のために予定より早いレンズの取り外し中に生じる不快感、乾燥、視力変化、かすみ目の頻度と最近の強さ、ならびに緩和のために眼を閉じる頻度を確認する、８点質問票である。ＣＬＤＥＱ－８は任意選択で自身で行われる。１２点以上のＣＬＤＥＱ－８スコアは、自身のコンタクトレンズ関連の症状の臨床管理から利益を受ける場合のあるコンタクトレンズ（例えばソフトコンタクトレンズ）着用者を識別することができる。臨床的に重要なＣＬＤＥＱ－８の差は±３点と定められている（Ｃｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔ．Ｌｅｎｓ．Ａｎｔｅｒｉｏｒ Ｅｙｅ．２０１６ Ｏｃｔ．；３９（５）：３４２－５２を参照）。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、温湿布、デブリドマン、および／または治療介助（例えばＬｉｐｉＦｌｏｗなどの器具を使用する用手介助または物理介助）の適用など１つ以上の追加の治療介入をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、デブリドマン単独、または個体の眼に対する治療介助と組み合わせてデブリドマンを行う工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、デブリドマンは片眼に実施され、デブリドマンと治療介助との組合せはもう片方の眼に実施される。いくつかの実施形態では、治療介入（本明細書では物理介入とも呼ばれる）は、本明細書で提供される組成物の投与後に行われる。例えばいくつかの実施形態では、前記物理的介入は、本明細書に提供される組成物投与の少なくとも約１０分後、約２０分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約８時間後、約１２時間後、約２４時間後、約４８時間後、約７２時間後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約１か月後、またはそれよりも後など、組成物投与の少なくとも約５分後に行われる。いくつかの実施形態では、前記組成物は定期的に投与され、前記物理的介入は前記組成物の初回投与の約１か月後などの単一時間に行われる。

本明細書に記載の処置方法の一態様は、前記組成物の局所投与の場所である。一実施形態では、薬物を含む組成物は、眼またはその周囲組織への刺激がほとんどまたは全く生じないように投与される。一実施形態では、薬物（例えば、角質溶解薬）を含む組成物は、必要とする個体の眼瞼（例えば片方または両方の上部眼瞼、および／あるいは片方または両方の下部眼瞼）の内面に投与される。

本明細書に記載の処置方法のさらなる一実施形態は、眼に対する刺激を回避するために眼に提供される保護要素の使用である。本明細書に記載の製剤は通常、非刺激性であるが、いくつかの実施形態（例えば高濃度の薬剤または敏感な眼への使用時）では、保護要素は患者の安全性と快適さのために追加の層を提供する。一実施形態では、薬物を含む組成物は、薬物と角膜および／または結膜との接触を減らして眼に対する刺激を低減するために、眼遮蔽を眼に配しながら投与される。いくつかの実施形態では、前記眼遮蔽はコンタクトレンズまたは眼カバーである。いくつかの実施形態では、前記眼カバーは自己接着性を備えている。一実施形態では、薬物を含む組成物は、薬物と角膜および／または結膜との接触を減らして眼に対する刺激を低減するために、眼瞼を眼球から引き離しながら投与される。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。このため例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のこのような薬剤を対象とするものであり、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、当業者に知られる１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその同等物などへの言及を対象とするものである。分子量などの物理特性、または化学式などの化学特性に関する範囲が使用されるとき、範囲およびその特定の実施形態におけるすべての組み合わせと部分的組み合わせが含まれるように意図される。数または数値範囲に言及するときの「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験変動内（または統計的実験誤差内）にある近似値であり、このため前記数または数値範囲は明示した数または数値範囲の１％と５％の間で変動する可能性があることを意味している。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態で例えば、本明細書に記載の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が記載の特徴「からなる」または該特徴「から実質的になる」場合があることを除外しないように意図される。

「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用する解き、慢性または急性いずれかの治療シナリオにおけるＣＬＤおよび／またはＬＷＥなど本明細書に記載の障害の減少、低減、弱化、軽減、改善、緩和、または下降を含む。一実施形態では、処置は末端管閉塞の低減を含む。

ＣＬＤおよび／またはＬＷＥなど本明細書に記載の障害の症状に対して「再発」または「再発を低減する」という用語は、慢性治療シナリオにおけるものである。

用語「角質溶解薬」および／または「角質形成薬」は、本明細書で使用するとき、角化閉塞を軟化、破壊、溶解、可溶化、または緩和するか、または角化閉塞の形成を防ぐ薬剤を指す。具体的に、用語「角質溶解薬」はケラチンの軟化および溶解を促すために使用される薬剤を指し、用語「角質形成薬」はケラチン産生を減らすために使用される薬剤を指す。

「ローション」という用語は、エマルジョン液体剤形を表す。この剤形は通常、皮膚への外部適用に関するものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

「クリーム」という用語は、通常は２０％超の水および揮発性物質ならびに／あるいは５０％未満の炭化水素、ワックス、またはポリオールを溶媒として含有するエマルジョン半固形剤形を表す。クリームはローションよりも粘性が高い。この剤形は通常、皮膚への外部適用に関するものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

「軟膏」という用語は、通常は２０％未満の水および揮発性物質ならびに／あるいは５０％超の炭化水素、ワックス、またはポリオールを溶媒として含有する半固形剤形を表す。この剤形は通常、皮膚または粘膜への外部適用に関するものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

「溶液」という用語は、溶剤または相互に混和可能な溶剤の混合物に溶かされる１つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体剤形を表す（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

「懸濁液」という用語は、溶解してはいないが溶剤の大部分の少なくとも一部にわたり懸濁され得る固体粒子を含有する不均一な混合物を指す。

本明細書で提供される薬剤の濃度は、ｗｔ．％、ｗ／ｗ％、またはｗ／ｖ％などの適切な測定値に基づくものである。

「約」という用語は、明示された目的を達成するのに適したものなど任意の許容可能な量を意味する。いくつかの例では、「約」は例えば、プラスまたはマイナス２０％、プラスまたはマイナス１０％、あるいはプラスまたはマイナス５％を指す。

「含むこと」という用語は、本明細書で使用するとき、「からなる」および「実質的にからなる」という明示的な開示も含む。

実施例１：薬理学的に活性な製剤

本明細書に提供される開示に従う投与用などの高粘度製剤を調製する。クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁液、微小球などの適切な製剤を任意選択で利用する。様々な実施形態では、例示的な眼科用軟膏製剤を以下の製剤に従い調製する。

軟膏／半固体、界面活性剤製剤などの他の製剤が本明細書で企図され提供される。

異常な角膜炎を、０．５％塩化ベンザルコニウム溶液を用いてウサギの眼に誘発させる。各ウサギに、一方の眼に本明細書に提供される軟膏の投与、そして他方の眼に対照軟膏の投与を割り当てる。リッドワイパーおよび／または結膜ひだなどの眼瞼の内面を評価する。

実施例２：診断と処置

被験者（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）は来院前少なくとも６か月間ソフトコンタクトレンズを着用した後、臨床現場に入院する。被験者に対し、自身のコンタクトレンズの全体的な快適さとコンタクトレンズ着用時間の満足度を採点するよう求める。さらに、１つ以上の症状スコアリング指標に基づき被験者を評価する。いくつかの例では、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｙｅ Ｄｒｙｎｅｓｓ（ＳＰＥＥＤ）質問票を被験者に提供する（例えば、採点可能な２８点で採点する）。ある例では、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－８（ＣＬＤＥＱ－８）も被験者に提供して（例えば採点可能な３５点で）採点する（例えばＣｈａｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈ．＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｐｒ．２００９，５０：６３３７）。ある例では、被験者は、乾燥、ごろつき、ひりつき、または焼けつきなどのコンタクトレンズ不快感によくみられる症状を用いて自身を（例えばさらに）評価する。

被験者の眼の外観を評価する。睫毛欠損、眼瞼炎、脂漏性掻痒症、またはコラレット（ｃｏｌｌａｒｅｔｔｅｓ）を確認するなど、まつ毛の外観（例えば症候）も評価する。Ａｍｃｏｎのドライアイ試験（ＤＥＴ）片を使用して測定するなど、両眼のフルオレセイン涙液分泌時間（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｔｅａｒ ｂｒｅａｋ－ｕｐ ｔｉｍｅ）を解析する。

いくつかの例では、リッドワイパー領域の直接評価を行う。例えばいくつかの例では、１分間浸漬させることにより眼科用ストリップ（Ｆｌｕｏｒ－Ｉ－ｓｔｒｉｐ Ａ．Ｔ．ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｔｒｉｐｓ １ｍｇ、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｕｓｅｓ Ｐｏｉｎｔ，ＮＹ）から未加工の生理食塩水（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）で希釈した２％フルオレセイン４０μｌ滴を、両眼の下部結膜嚢に滴下注入する。その１分後、片（ＯｐＧｒｅｅｎ １．５ｍｇ、Ｏｐｈｔｅｃｈｎｉｃｓ Ｕｎｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈａｒｙａｎａ，Ｉｎｄｉａ）を未加工の生理食塩水に１分間浸漬させることによりリサミングリーン染料の４０μｌ滴を調製し、これも両眼に滴下注入する。最後に眼に染料を滴下注入してから１分後、リッドワイパー領域の変化を調べる。リサミングリーン染色の矢状方向幅と水平方向長さの増大、および／または眼瞼並列結膜ひだの増加などについてリッドワイパー領域を評価する。マイボーム線機能不全（ｃｈａｎｇｅｓ）の変化も評価する場合もあるが、この機能不全はＣＬＤまたはＬＷＥの識別に必要なものではない。

ある例では、ＬＷＥの症状スコア質問票のスコアリングおよび／または解析に応じて、前症候性ＣＬＤまたはＬＷＥを判定する。他の例では、ＬＷＥの症状スコア質問票のスコアリングおよび／または解析に応じて、軽度ＣＬＤまたはＬＷＥを判定する。また他の例では、ＬＷＥの症状スコア質問票のスコアリングおよび／または解析に応じて、軽度ＣＬＤまたはＬＷＥを判定する。

例えば、被験者がＳＰＥＥＤ質問票で２８点満点中４点と採点し、ＣＬＤＥＱ－８質問票で３５点満点中６点と採点した例では、乾燥、ごろつき、ひりつき、または焼けつきなどのコンタクトレンズ不快感によくみられる症状に特定の問題はなく、眼の見た目は白色で乱れはなく、まつ毛には睫毛欠損、眼瞼炎、脂漏性掻痒症、またはコラレットがなく正常であり、フルオレセイン涙液分泌時間はＡｍｃｏｎのドライアイ試験（ＤＥＴ）片を使用して測定されるように４～６ｓであり、マイボーム線異常の徴候はなく、リサミングリーン染色の矢状方向幅と水平方向長さが増大し、および眼瞼並列結膜ひだが増加しており、これらを前症候性コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）として診断する。このため、ＣＬＤの「症状」がないものの、この患者を主にＣＬＤの徴候に基づき（前症候性）ＣＬＤと診断する。

しかし、被験者がＳＰＥＥＤ質問票で２８点満点中１１点と採点し、ＣＬＤＥＱ－８質問票で３５点満点中１５点と採点した例では、刺すような痛み、異物感、流涙、およびドライアイを認め、眼の見た目は白色で乱れはなく、まつ毛には睫毛欠損、眼瞼炎、脂漏性掻痒症、またはコラレットがなく正常であり、フルオレセイン涙液分泌時間はＡｍｃｏｎのドライアイ試験（ＤＥＴ）片を使用して測定されるように１１～１２ｓであり、マイボーム線異常の徴候はなく、結膜染色の徴候はなく、これらを症候性コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）として診断する。このため、ＣＬＤの「徴候」がないものの、この患者を症状のみに基づきＣＬＤと診断する。

実施例１におけるような本明細書に記載の組成物を、ＣＬＤ（またはＬＷＥ）が前症候性または症候性であると識別された眼瞼の内面に投与する。投与（例えば単回投与および／または複数回投与）後、本明細書に記載の評価（例えば症状および徴候）を再び行い、状態の改善を判定する。

実施例３：ＣＬＤ処置の臨床評価

ＣＬＤ患者６名を、１％二硫化セレンを含む薬物製剤で処置した。処置は、両眼の下部眼瞼への薬物製品の週２回の投与で構成した。患者は１４日目と４週目に追跡来院し、不快感のレベルを視覚アナログスケール（ＶＡＳ）とＣｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－８（ＣＬＤＥＱ－８）質問票（４週間のみ）により評価した。図２～４は、ＶＡＳ、ＣＬＤＥＱ－８、およびＢｅｒｋｅｌｅｙ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｆｌｏｗ Ｃｈａｒｔ（ＤＥＦＣ）を含む、処置の有効性を評価するためのメカニズムを説明する図である。

この表１に示すように、平均して患者は処置の１４日後に２４ポイント、処置の４週後に３４ポイント改善した。

この表２に示すように、ベースラインと１か月目のデータについて患者５名のうち、８０％（４／５）がＣＬＤＥＱ－８質問票を改善し、４０％（２／５）が薬物製剤による処置後にベースラインからＣＬＤＥＱ－８の臨床的に重要な差（例えば３点を超える変化）を上回る変化を達成した。ベースラインＣＬＤＥＱ－８スコアが異常な患者４名のうち、１００％（４／４）がＣＬＤＥＱ－８を改善し、５０％（２／４）が薬物製剤による処置後にベースラインからＣＬＤＥＱ－８の臨床的に重要な差を上回る変化を達成した。ベースラインから１か月目までの平均変化は、±３点のＣＬＤＥＱ－８の臨床的に重要な差を達成した。

患者（２０２）および（２０８）のＣＬＤＥＱ－８のベースラインスコアは２１であり、このことは、コンタクトレンズ関連症状の臨床管理から利益を得ることができる患者を示している。薬物製剤による処置の１か月後、患者（２０８）はＣＬＤＥＱ－８スコア１３の状態で来院した。このことは、コンタクトレンズ関連症状が有意に改善した患者を示している。同様に、薬物製剤による処置の１か月後、患者（２０２）はＣＬＤＥＱ－８スコア１６の状態で来院した。このことは、コンタクトレンズ関連症状が有意に改善した患者を示している。コンタクトレンズ着用時間の終わりにおける視野の顕著なかすみまたはぼやけの減少、および、過去２週間におけるコンタクトレンズ着用中に眼が気になり作業を中断してコンタクトレンズを外す必要を感じた頻度の減少から、患者（２０２）の改善を導き出した。患者（２０８）の改善は、コンタクトレンズ着用の終わりにおける眼の乾燥および不快感の頻度と重症度の低下から導き出した。

このため患者は、薬物製剤使用時に、手段（例えばＣＬＤＥＱ－８およびＶＡＳ）にわたる主なＣＬＤ症状（例えば乾燥および不快感）の改善、ならびにコンタクトレンズ着用時間の終わりにおける視野の顕著なかすみまたはぼやけの減少を報告している。

本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されることが当業者に明白となるであろう。本明細書内に提供される特定の例により本発明が制限されないように意図されている。本発明は前述の明細書に関して記載されているが、本明細書中の実施形態の記載と例示は、限定的な意味で解釈されないように意図されていり。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。さらに、本発明の態様はすべて、様々な条件と変数に依存する、本明細書で述べた特定の描写、構成、または相対的比率に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案は本発明の実施に利用可能であることを理解されたい。それゆえ本発明は、任意のそのような代替案、修正、変形、または同等物にも及ぶと考えられる。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法と構造は、それにより包含されることが、意図されている。

Claims (85)

1. 個体のコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）またはその症状（例えばその症状に関連する兆候）を処置するための方法であって、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解剤と眼に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物を、前記個体の眼または眼瞼に局所投与する工程を含む方法。
2. 前記組成物が前記個体の眼の目蓋結膜の少なくとも一部に投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記コンタクトレンズ不快感が、目蓋結膜またはその一部に対する改変に関連する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記目蓋結膜に対する改変は、目蓋結膜またはその一部の外傷または角化を含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記組成物が前記個体の眼の眼瞼縁に投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記組成物が個体の両眼に投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. コンタクトレンズ不快感に関連する炎症、乾燥、または疼痛を処置する工程を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）の眼瞼徴候または涙膜徴候の改善をもたらす、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記個体がリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に罹患している、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記個体の眼はリッドワイパー領域を含み、前記医薬組成物はリッドワイパー領域の少なくとも一部に直接投与され、および／または投与後にリッドワイパー領域の少なくとも一部に到達する、請求項９に記載の方法。
11. 前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが少なくとも１（例えば、別個の０～３の尺度または０～３の主観的尺度に基づくものであり、３は最も重度、０は障害なしである）と臨床的にグレード分けされる、請求項９または１０に記載の方法。
12. 前記リッドワイパー角膜上皮症は眼瞼のリッドワイパー領域に対する外傷を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記個体は、ＣＬＤＥＱ－８測定ツールに従い、スコアが少なくとも１２であるとして評価されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＣＬＤＥＱ－８測定ツールの改善をもたらす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記個体は、投与前の快適な着用時間および／または主観的視力を評価される、または評価されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 快適な着用時間および／または主観的視力評価の改善をもたらす、請求項１５に記載の方法。
17. 乾燥、ごろつき、ざらつき、ひりつき、刺激、焼けつき、および流涙からなる群から選択される１つ以上の症状に関する複合尺度の低下をもたらす、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 病変の水平方向（幅）および／または矢状方向（高さ）および／または眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）の改善をもたらす、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、およびＬ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記少なくとも１つの角質溶解剤はサリチル酸である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は二流化セレンである、請求項１９に記載の方法。
22. 前記組成物中の前記少なくとも１つの角質溶解剤の濃度は約０．０１重量％と約１０重量％の間である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記組成物は単回投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記組成物は定期的に投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記組成物は少なくとも週２回投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記組成物は均質である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記組成物は分散液または懸濁液である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記組成物は親水性である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記組成物は油性基剤を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記眼に許容可能な担体は、少なくとも１つの眼に許容可能な溶媒と少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤とを含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 個体のリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）またはその症状を処置するための方法であって、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解剤と眼に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物を、前記個体の眼または眼瞼（例えばその眼瞼縁）に局所投与する工程を含む方法。
32. 前記個体の眼はリッドワイパー領域を含み、前記医薬組成物はリッドワイパー領域の少なくとも一部に直接投与され、および／または投与後にリッドワイパー領域の少なくとも一部に到達する、請求項３１に記載の方法。
33. 前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）は上部リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）である、請求項３１または３２に記載の方法。
34. 前記リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）は下部リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）である、請求項３１または３２に記載の方法。
35. 前記リッドワイパー角膜上皮症はコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）に関連する、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記個体はコンタクトレンズ不快感を患っている、請求項３５に記載の方法。
37. 前記個体はコンタクトレンズを着用している、請求項３５または３６に記載の方法。
38. 前記リッドワイパー角膜上皮症は、重症度レベルが少なくとも１（例えば、別個の０～３の尺度または０～３の主観的尺度に基づくものであり、３は最も重度、０は障害なしである）であると臨床的にグレード分けされる、請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記リッドワイパー角膜上皮症は眼瞼のリッドワイパー領域に対する外傷を含む、請求項３１から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. リッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に関連する炎症、乾燥、または疼痛を処置する工程を含む、請求項３１から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記個体は、ＣＬＤＥＱ－８測定ツールに従い、スコアが少なくとも１２であるとして評価されている、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記ＣＬＤＥＱ－８測定ツールの改善をもたらす、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記個体は、投与前の快適な着用時間および／または主観的視力を評価される、または評価されている、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 快適な着用時間および／または主観的視力評価の改善をもたらす、請求項４３に記載の方法。
45. 乾燥、ごろつき、ざらつき、ひりつき、刺激、焼けつき、および流涙からなる群から選択される１つ以上の症状に関する複合尺度の低下をもたらす、請求項３１から４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 病変の水平方向（幅）および／または矢状方向（高さ）および／または眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）の改善をもたらす、請求項３１から４５のいずれか一項に記載の方法。
47. コンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）の眼瞼徴候または涙膜徴候の改善をもたらす、請求項３１から４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、およびＬ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される、請求項３１から４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は二流化セレンである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記少なくとも１つの角質溶解剤はサリチル酸である、請求項４８に記載の方法。
51. 前記組成物中の前記少なくとも１つの角質溶解剤の濃度は約０．０１％と約１０％の間である、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記組成物は単回投与される、請求項３１から５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記組成物は定期的に投与される、請求項３１から５１のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記組成物は少なくとも週２回投与される、請求項３１から５１のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記組成物は均質である、請求項３１から５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記組成物は分散液または懸濁液である、請求項３１から５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記組成物は親水性である、請求項３１から５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記組成物は油性基剤を含む、請求項３１から５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記眼に許容可能な担体は、少なくとも１つの眼に許容可能な溶媒と少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤とを含む、請求項３１から５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 個体のコンタクトレンズ上へのバイオフォルム形成を阻害するための方法であって、治療上有効量の少なくとも１つの角質溶解剤と眼に許容可能な担体とを含む薬学的に許容可能な組成物を、前記個体の眼に接触している前記コンタクトレンズ、あるいは前記コンタクトレンズに関連する眼または眼瞼に局所投与する工程を含む方法。
61. 前記組成物は前記コンタクトレンズに関連する前記個体の眼または眼瞼に投与される、請求項６０に記載の方法。
62. 前記組成物は前記コンタクトレンズに関連する前記個体の眼瞼縁に投与される、請求項６１に記載の方法。
63. 前記組成物は前記眼に接触している前記コンタクトレンズに投与される、請求項６０に記載の方法。
64. 前記コンタクトレンズはガス透過性ハードコンタクトレンズである、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記コンタクトレンズはソフトコンタクトレンズである、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記個体はコンタクトレンズ不快感（ＣＬＤ）を患っている、請求項６０から６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記個体はリッドワイパー角膜上皮症（ＬＷＥ）に罹患している、請求項６０から６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記個体は、ＣＬＤＥＱ－８測定ツールに従い、スコアが少なくとも１２であるとして評価されている、請求項６０から６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記ＣＬＤＥＱ－８測定ツールの改善をもたらす、請求項６０から６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記個体は、投与前の快適な着用時間および／または主観的視力を評価される、または評価されている、請求項６０から６９のいずれか一項に記載の方法。
71. 快適な着用時間および／または主観的視力評価の改善をもたらす、請求項７０に記載の方法。
72. 乾燥、ごろつき、ざらつき、ひりつき、刺激、焼けつき、および流涙からなる群から選択される１つ以上の症状に関する複合尺度の低下をもたらす、請求項６０から７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 病変の水平方向（幅）および／または矢状方向（高さ）および／または眼瞼並列結膜ひだ（ＬＩＰＣＯＦ）の改善をもたらす、請求項６０から７２のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は、過酸化ベンゾイル、コールタール、ジスラノール、サリチル酸、二硫化セレン、αヒドロキシ酸、尿素、乳酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜鉛ピリチオン、およびＬ－ピロリドンカルボキシレートからなる群から選択される、請求項６０から７３のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記少なくとも１つの角質溶解剤はサリチル酸である、請求項７４に記載の方法。
76. 前記少なくとも１つの角質溶解剤は二流化セレンである、請求項７４に記載の方法。
77. 前記組成物中の前記少なくとも１つの角質溶解剤の濃度は約０．０１重量％と約１０重量％の間である、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記組成物は単回投与される、請求項６０から７７のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記組成物は定期的に投与される、請求項６０から７７のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記組成物は少なくとも週２回投与される、請求項６０から７７のいずれか一項に記載の方法。
81. 前記組成物は均質である、請求項６０から８０のいずれか一項に記載の方法。
82. 前記組成物は分散液または懸濁液である、請求項６０から８１のいずれか一項に記載の方法。
83. 前記組成物は親水性である、請求項６０から８２のいずれか一項に記載の方法。
84. 前記組成物は油性基剤を含む、請求項６０から８３のいずれか一項に記載の方法。
85. 前記眼に許容可能な担体は、少なくとも１つの眼に許容可能な溶媒と少なくとも１つの眼に許容可能な賦形剤とを含む、請求項６０から８４のいずれか一項に記載の方法。

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