JP2012515164A - 角膜障害を処置するための治療組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2009年1月9日に提出された米国特許出願第61/143,561号の恩典を主張する。
本発明は、全般的に眼科学の分野に関する。
角膜上皮障害によって、慢性的な眼表面の疾患が起こりうる。それによって眼表面の疾患が起こる機序は解明されておらず、そのために、慢性的な眼表面の疾患の症状よりむしろその原因に取り組む処置の開発は、不可能ではないにしても難しい。そのため、これらの機序の発見、処置組成物および処置法の開発は当技術分野において長く必要であると思われてきた。
IL-1、特にIL-1βは、神経再生を促進することが報告されている。初期の研究は、IL-1βがニューロトロフィン、神経生長因子(NGF)の産生をアップレギュレートまたは刺激することを報告した(Pons et al, 2002, Eur. Respir. J. 20:458-463;Akeda et al, 2007, Spine 32:635-642)。たとえば、IL-1Raを用いてIL-1βを阻害すると、傷害を受けた脳組織におけるニューロトロフィン応答を抑制することが見いだされた。神経生長因子(NGF)の増加は、IL-1βを通して直接媒介されることが見いだされており、IL-1RaによってIL-1βを遮断すると、NGF媒介修復応答の抑制が起こった(DeKosky et al., 1996, Ann. Neural. 39:123-127)。本明細書において報告されたデータは、IL-1遮断が角膜神経再生を刺激することを示しており、このことはこれらの初期の報告と矛盾する予想外で意外な知見である。
角膜は、虹彩、瞳孔、および前眼房を覆う眼の透明な前面部分である。水晶体と共に、角膜は光を反射して、その結果、眼が焦点を合わせるのを助け、眼の屈折力全体のおよそ2/3を担う。角膜は、接触、温度、および化学物質に対して感受性の無髄神経終末を有する;角膜に接触すると、眼瞼を閉じさせる不随意反射を引き起こす。
角膜は体における最も密度の高い神経支配組織の1つであり、異なるタイプの神経線維が大量に供給されている。ウサギの研究により、角膜上皮の神経密度は、皮膚の神経密度の約300〜600倍、および歯髄の神経密度の20〜40倍であることが判明した。ヒト角膜上皮にはおよそ7000個/mm2の知覚神経受容体が存在すると推定されており、個々の上皮細胞に対する傷害が、痛覚を生じるために十分である可能性があることを暗示している(Muller et al., Exp Eye Res 2003;76:521-42)。
ドライアイ、露出性角膜症、および他の眼表面の疾患などの角膜上皮に影響を及ぼす眼の疾患は、角膜神経変性を引き起こす。他方、正常な神経駆動は、角膜上皮が治癒してその恒常性を維持するために本質的な必要条件である。ゆえに、第一義的理由(屈折率矯正手術)としての、または単なる乾燥および他の角膜上皮もしくは眼表面疾患の転帰としての角膜神経の変化は、角膜上皮の恒常性に対して重大な効果を有し、このように上皮疾患および神経損傷の悪循環の増加に巧妙に関与する。
IL-1ファミリーは、炎症および免疫応答の主要なメディエータとして機能する一群のサイトカインである(Dinarello, CA. 1996. Blood. 15:2095-2147)。このファミリーは、3つの型で構成される:各々が前駆体型を有する2つの前炎症型、IL-1αおよびIL-1β、ならびに抗炎症型、IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1Ra)。前炎症性サイトカインであるIL-1は、ケモカイン産生、接着因子、マクロファージ浸潤および活性、ならびにリンパ球増殖を増加させることによって、炎症および免疫において重要な役割を果たす。IL-1は、リウマチ性関節炎、敗血症ショック、および歯周炎などのヒトの炎症疾患の病因に関係している(Jiang, Y. et al. 2000. Arthritis Rheum. 43:1001-1009;Okusawa, S. et al. 1988. J Clin Invest. 81 : 1162-1172;McDevitt, M.J. et al. 2000. J. Periodontal. 71 :156-163)。
IL-1Raは、活性化単球および組織マクロファージによって主に産生され、IL-1受容体に競合的に結合することによって前炎症型のIL-1の活性を阻害する内因性の受容体アンタゴニストである(Gabay, C. et al. 1997. 159: 5905-5913)。IL- 1Raは、炎症状態において典型的にアップレギュレートされる誘導型遺伝子である(Arend, W.P. 1993. Adv Immunol. 54: 167-223)。
組み換え型ヒトIL-1Ra(rHuIL-1Ra)を作製して、関節炎の動物モデルにおいて試験した。この型のrHuIL-1Raはまた、アナキンラまたはKineret(登録商標)としても知られ、N末端メチオニンの付加によって本来の非グリコシル化IL-1Raとは異なる。これはIL-1βと同じ親和性でIL-1R I型に結合する。Kineret(登録商標)は、アミノ酸153個からなり、分子量17.3キロダルトンを有する。これは、大腸菌細菌発現系を用いて、組み換えDNA技術によって産生される。
本発明の組成物は、1型または2型のいずれかのIL-1受容体をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドの転写、転写物安定性、翻訳、修飾、局在化、分泌、または機能を阻害する手段を有するポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、化合物、または低分子を含む。本出願において、IL-1受容体、1型(IL-1R1)はSEQ ID NO:17のポリヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:18のポリペプチド配列によって定義される。本出願において、IL-1受容体、2型(IL-1R2)、転写物変種1および2は、SEQ ID NO:19および20のポリヌクレオチド配列、またはSEQ ID NO:21のポリペプチド配列によって定義される。IL-1R2は、IL-1サイトカインに結合してIL-1R1を阻害する「おとり」受容体として機能しうる。ポリヌクレオチドまたはポリペプチド組成物は、SEQ ID NO:17〜21によって含まれるIL-1R1またはIL-1R2、および関連するイソ型の1つまたは複数の領域に結合する。IL-1R1は、以下のmRNA配列(NCBIアクセッション番号NM_000877およびSEQ ID NO:17)によってコードされる:
本発明は、ヒトIL-1R2の活性を阻害または増強するための手段を有する組成物を含む。IL-1R2アンタゴニスト、IL-1Ra3を含む組成物は、IL-1R1機能の効能に関してアゴニストまたはアンタゴニスト活性のいずれかを有する。組成物は、IL-1Ra3をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドの転写、転写物安定性、翻訳、修飾、局在化、分泌、または機能を阻害する手段を有するポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、化合物、または低分子を含む。阻害性ポリヌクレオチドまたはポリペプチド組成物は、SEQ ID NO:22およびSEQ ID NO:23によって含まれるIL-1Ra3の1つまたは複数の領域に結合する。
ヒトIL-1RAPの活性を阻害する組成物は、IL-1サイトカインまたはIL-1受容体に対するIL-1RAPの結合を阻害して、下流の細胞内シグナルのその後の伝達を阻害する。IL-1RAP機能の阻害剤を含む組成物は、IL-1受容体の活性に拮抗する。組成物は、IL-1RAPをコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドの転写、転写物安定性、翻訳、修飾、局在化、分泌、または機能を阻害する手段を有するポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、化合物、または低分子を含む。阻害性ポリヌクレオチドまたはポリペプチド組成物は、SEQ ID NO:24〜27によって含まれるIL-1RAPおよびその関連するイソ型の1つまたは複数の領域に結合する。
本発明はまた、この受容体とIL-1とのライゲーション後のIL-1受容体に対するこのタンパク質の結合能のみならず、炎症応答に至る下流のシグナルの伝達能として定義される、ヒトIRAK1の活性を阻害する組成物および方法も含む。IRAK1の阻害剤を含む組成物は、IL-1受容体からの下流のシグナル伝達に拮抗する。組成物は、IRAK1をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドの転写、転写物安定性、翻訳、修飾、局在化、分泌、または機能を阻害する手段を有するポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、化合物、または低分子を含む。阻害性ポリヌクレオチドまたはポリペプチド組成物は、SEQ ID NO:28〜33によって含まれるIRAK1およびその関連イソ型の1つまたは複数の領域に結合する。
本発明は、マイクロRNA(miRNA)分子を適当な薬学的担体と共に眼または付属組織に送達することによってIL-1α、IL-1b、IL-1R1、IL-1R2、IL-1Ra3、IL-1RAP、またはIRAK1の活性を阻害する手段を有する組成物を含む。IL-1α、IL-1b、IL-1R1、IL-1R2、IL-1Ra3、IL-1RAP、またはIRAK1のいずれかを標的とするmiRNAを含む組成物は、IL-1R1の機能に拮抗する。組成物は、IL-1α、IL-1b、IL-1R1、IL-1R2、IL-1Ra3、IL-1RAP、またはIRAK1の1つまたは複数の領域に結合する1つまたは複数のmiRNAを含む。以下の表は、ヒトIL-1αまたはIL-1R1の発現を部分的または完全に抑制することが示されている例示的なmiRNAを含有する。
本明細書において用いられるように、「炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する」という句は、IL-1受容体から開始、情報交換、または伝達された細胞内シグナル伝達の阻害、防止、減損、低減、減少、抑制、または中断を記述することを意味する。本発明の1つの局面において、IL-1受容体から開始、情報交換、または伝達された細胞内シグナル伝達の阻害、防止、減損、低減、減少、抑制、または中断は、IL-1サイトカインのIL-1Rに対する結合を防止または減少させることによって達成される。またはもしくは加えて、IL-1Rからの細胞内シグナルの伝達は、シグナル伝達カスケード内の下流のエフェクターまたは標的を除去する、抑制する、または変異させることによって防止される。下流のエフェクターおよび/または標的の発現および/または機能または活性は、遺伝子改変または治療化合物の投与によって、除去される(たとえば、欠失される、ノックアウトされる、隔離される、変性される、分解される等)、抑制される(分解される、転写もしくは翻訳的に抑制される)、または変異する(活性産物をコードするヌクレオチドまたはアミノ酸配列が、非機能的産物をコードするように変化する)。
局所適用組成物の眼または付属組織への局所適用送達を容易にするおよび促進するために組み入れられる例示的な化合物には、アルコール(エタノール、プロパノール、およびノナノール)、脂肪アルコール(ラウリルアルコール)、脂肪酸(吉草酸、カプロン酸、およびカプリン酸)、脂肪酸エステル(ミリスチン酸イソプロピルおよびn-ヘキサン酸イソプロピル)、アルキルエステル(酢酸エチル、および酢酸ブチル)、ポリオール(ポリエチレングリコール、プロパンジオン、およびヘキサントリオール)、スルホキシド(ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド)、アミド(尿素、ジメチルアセトアミド、およびピロリドン誘導体)、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポロキサマー、スパン、ツイーン、胆汁酸およびレシチン)、テルペン(d-リモネン、α-テルペノール、1,8-シネオール、およびメントン)、およびアルカノン(N-ヘプタンおよびN-ノナン)が含まれるがこれらに限定されるわけではない。その上、局所適用投与された組成物は、カドヘリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストが含まれるがこれらに限定されるわけではない表面接着分子調節物質を含む。
ドライアイの最も重度の臨床徴候を有する被験体が、IL-1遮断剤の投与後に驚くほどの改善の感覚を報告したことが観察された。さらに調べると、重度のドライアイを有する患者はまた、IL-1遮断剤の投与後に角膜神経損傷または神経機能の喪失さえも罹っていることが見いだされた。処置後のこの予想外の改善の機序をよりよく解明するために、涙液産生およびドライアイの正常および病的なプロセスに対する神経損傷および機能の寄与を調べた。
角膜の血管新生は、角膜抗原に対する適応免疫の病因および眼表面の疾患の誘導に関係する。リンパ管は、常在抗原提示細胞の排出リンパ節への遊走にとって、および適応免疫の誘導にとって非常に重要であるが、ドライアイ関連眼表面疾患におけるリンパ管新生の役割に関する情報はない。マウスドライアイモデルにおいて、IL-1遮断剤がドライアイ誘導リンパ管新生を低減できるか否かを決定した。雌性C57BL/6マウス(n=10)において、環境制御室および全身スコポラミンに曝露することによって、ドライアイを誘導した。2日後、1群のマウス(n=5)に、1%カルボキシメチルセルロースと混合した2.5%局所適用IL-1Raを1日3回与えて、第二の群にはビヒクルのみ(1%カルボキシメチルセルロース)を与えた。5日間の処置後、動物を安楽死させて、角膜を摘出して4%パラホルムアルデヒド中で室温で40分間固定した。リンパ管および血管の免疫組織化学染色を角膜フラットマウントにおいて行った。LYVE-1(リンパ内皮特異的ヒアルロン酸受容体)に対する免疫組織化学染色を、精製抗体の後にローダミンコンジュゲート二次抗体によって行った。免疫組織化学染色をまた、FITC-コンジュゲートCD31によっても行った。血管形成およびリンパ管形成レベルを定量するために、低倍率(2×)の顕微鏡写真を得て、リンパ新生血管によって覆われた領域を計算して、総角膜領域の%として表記した。IL-1Ra処置角膜は、ビヒクル処置角膜と比較して平均で60%未満のリンパ管新生活性を示した。加えて、IL-1による遮断によってより低レベルの成熟度を有する免疫細胞が得られ、このためそれらの細胞はT細胞の感作能がより低い。
ドライアイ疾患に及ぼすIL-1遮断剤の効果に関して、1%カルボキシメチルセルロースと混合した局所適用IL-1Raの異なる濃度(1%、2.5%、および5%)をマウスドライアイモデルにおいて試験した。雌性C57BL/6マウス(n=20)において、環境制御室および全身スコポラミンに曝露することによって、ドライアイを誘導した。2日後、マウスを5群に分けた。第一、第二、および第三の群のマウス(各群マウス4匹)にそれぞれ、1%カルボキシメチルセルロースと混合した5%、2.5%、および1%局所適用IL-1Raを1日3回の頻度で与えて、第四の群(n=4)にはビヒクルのみ(1%カルボキシメチルセルロース)を1日3回の頻度で与え;および第五の群(n=4)は無処置のままとした。5日間の処置後、マイクロピペットによって1%フルオレセイン0.5μlをマウスの眼の下結膜嚢に適用することによって角膜フルオレセイン染色を行った。フルオレセインの点眼後3分で角膜を、細隙灯生体顕微鏡によってコバルトブルーライトで検査した。点状染色を、角膜表面を分割した5つの領域の各々について、0から3までの標準化した(National Eye Institute)等級付けシステムによって盲検的に記録した。この実験は、IL-1Raの全ての濃度(1%、2.5%、および5%)が角膜フルオレセイン染色スコアを減少させることができるが、5%濃度の局所適用IL-1Raを与えた群では、角膜フルオレセイン染色の%低減が適度に高いことを示した。
ドライアイ疾患に及ぼすIL-1遮断剤の効果に関して、異なるビヒクルと混合した5%IL-1Raをマウスドライアイモデルにおいて試験した。雌性C57BL/6マウス(n=20)において、環境制御室および全身スコポラミンに曝露することによって、ドライアイを誘導した。2日後、マウスを4群に分けた。第一の群のマウス(n=5)に、1%カルボキシメチルセルロースと混合した5%局所適用IL-1Raを1日3回の頻度で与えて、第二の群(n=5)には10%N-アセチルシステインと混合した5%局所適用IL-1Raを1日3回の頻度で与え;第三の群(n=5)には、0.3%ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)および0.3 mmol/Lグルタチオンと混合した5%IL-1Raを局所適用投与した;および第四の群(n=5)を無処置のままとした。5日間の処置後、1%フルオレセイン0.5μLをマウスの眼の下結膜嚢にマイクロピペットによって適用することによって角膜フルオレセイン染色を行った。フルオレセインの点眼後3分で、角膜を、細隙灯生体顕微鏡によってコバルトブルーライトで検査した。点状染色を、角膜表面を分割した5つの領域の各々について、0から3までの標準化した(National Eye Institute)等級付けシステムによって盲検的に記録した。この実験は、角膜フルオレセイン染色の%低減が、10%N-アセチルシステインと混合した5%局所適用IL-1Raを与えた群において、および1%カルボキシメチルセルロースと混合した5%局所適用IL-1Raを与えた群において有意に高いことを示した。
角膜神経恒常性に及ぼすIL-1遮断剤の役割を調べるために、角膜基底下神経叢および終末上皮分枝の神経変性の最小化および防止を測定した。1群のマウス(n=5)を、1%カルボキシメチルセルロースと混合した2.5%IL-1Raの局所点眼液によって1日3回、7日間処置した。対照群(n=5)をビヒクル(1%カルボキシメチルセルロース)を用いて1日3回7日間処置した。次に、マウスを麻酔して、小刀の刃を用いて2 mmの環状の角膜上皮欠損を各々の麻酔マウスの一方の眼に作製した。7日後、動物を安楽死させて、角膜を摘出して4%パラホルムアルデヒド中で室温で40分間固定した。角膜をPBSによって洗浄した。2%BSAのPBS溶液および0.2%Triton X-100中で2時間インキュベートすることによって、可溶化およびブロッキングを行った。角膜を、1:200倍希釈したウサギ抗マウスβIIIチューブリン一次抗体と共に4度で16時間インキュベートした。PBS中で3回洗浄後、角膜を、200倍希釈したローダミンコンジュゲートヤギ抗ウサギ二次抗体中で室温で2時間インキュベートした。角膜をマウンティング培地と共にカバーガラスで覆い、撮像した。角膜を、創傷域の角膜中心傍領域での基底下神経叢および終末分枝のレベルで写真撮影する。処置した眼に関して、終末分枝レベルでの神経密度を反対側の正常角膜に対して標準化する。この実験の結果は、IL-1Ra処置群では、ビヒクル処置群と比較して、基底上皮細胞レベルでの変性神経の%密度が減少したことを示している。
参照により本明細書に組み入れられる、WO/2009/089036において記述されるように、方法は、IL-17受容体複合体への炎症性IL-17サイトカインの結合を阻害する化合物の投与を含む。
IL-1は、T細胞活性化の上流の炎症プロセスの主要な開始物質であり、IL-17分泌T細胞の誘導または拡大を促進することによって炎症の促進において非常に重要な役割を果たす。IL-1およびIL-17は、相乗的に作用して、インビボで互いに分泌を増強する。
IL-1Raオープンラベル試験を利用して、ヒトにおける眼表面炎症障害の処置におけるIL-1Raの効能を決定した。患者70人を試験に登録して、以下のような毎月の調査に様々な数の患者を用いた:1ヶ月(患者44人)、3ヶ月(患者37人)、5ヶ月(患者22人)、および7ヶ月(患者17人)。これらの患者はいずれも、グレード3マイボーム腺分泌(圧出後に分泌物が形状を保持する)、グレード4眼瞼縁疾患(眼瞼縁および皮膚の双方の顕著なびまん性の発赤)、またはグレード4の結膜充血(眼瞼および/または眼球結膜の顕著な暗赤色)として定義される重度のマイボーム腺機能障害(MGD、後部眼瞼炎とも呼ばれる)を有しなかった。注目すべきことに、MGD/マイボーム腺機能障害のみを有する患者は、有意な角膜ニューロパシーを発症しない(Foulks and Bron, 2003 Ocul Surf, 107-26)。
本発明を、その詳細な説明と共に記述してきたが、前述の説明は本発明を例証すると意図され、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限すると意図されない。他の局面、長所、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (33)
- 以下の段階を含む、それを必要とする被験体における角膜神経を保護または再生するための方法:
(a)角膜神経損傷または喪失を有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を被験体の角膜に局所投与して、それによって角膜神経の再生を増強し、かつ神経形態または密度の異常の発生を低減させる段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体における角膜神経の損傷または喪失を最小限にするかまたは予防するための方法:
(a)角膜神経損傷または喪失に曝露されるリスクを有する被験体を同定する段階;および
(b)曝露前に炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を被験体の角膜に局所投与して、それによって神経変性を減少させ、かつ神経形態または密度の異常の発生を低減させるかまたは予防する段階。 - 活性が、IL-1受容体に炎症性IL-1サイトカインが結合することを含む、請求項1または2記載の方法。
- 被験体が、先天性欠損、疾患、外傷、医学的または外科的技法に起因する、角膜神経損傷または喪失を有すると同定される、請求項1記載の方法。
- 被験体が、神経栄養性角膜炎、単純ヘルペス、帯状疱疹角膜炎、真性糖尿病、三叉神経損傷、眼もしくは眼窩もしくは頭部手術、頭部外傷、動脈瘤、頭蓋内神経疾患、角膜屈折矯正手術、光学的角膜切除術(PRK)、レーザー角膜内切削形成術(LASIK)、先天性欠損、眼表面疾患、ドライアイ症候群、非眼科障害、非眼科技法、または末梢ニューロパシーに起因する、角膜神経損傷または喪失を有すると同定される、請求項1記載の方法。
- 被験体が、疾患、外傷、または医学的技法に起因しうる、角膜神経損傷または喪失に曝露されるリスクを有すると同定される、請求項2記載の方法。
- 被験体が、神経栄養性角膜炎、単純ヘルペス、帯状疱疹角膜炎、真性糖尿病、三叉神経損傷、眼窩もしくは頭部手術、頭部外傷、動脈瘤、頭蓋内神経疾患、角膜屈折矯正手術、光学的角膜切除術(PRK)、レーザー角膜内切削形成術(LASIK)、眼表面疾患、ドライアイ症候群、非眼科障害、非眼科技法、または末梢ニューロパシーに起因しうる、角膜神経損傷または喪失に曝露されるリスクを有すると同定される、請求項2記載の方法。
- 角膜神経損傷または喪失の、徴候または症状を有する被験体を同定する段階をさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 角膜神経損傷または喪失の徴候が、角膜神経支配もしくは感覚の減少、角膜を支配する神経線維もしくは神経束の数の低減、角膜を支配するニューロンの死、神経伝達物質放出の減少もしくは喪失、神経生長因子放出の減少もしくは喪失、異常な流涙反射、異常な瞬目反射、異常な神経形態、異常な神経発芽の出現、異常な蛇行、ビーズ様神経形成の増加、神経線維束が細くなること、または神経線維束が太くなることである、請求項8記載の方法。
- 角膜神経損傷または喪失の症状が、異常な涙液産生もしくは乾燥、異常な瞬目、および焦点を合わせることが困難もしくは焦点を合わせる能力の喪失、視力の減少もしくは喪失、または角膜感受性の減少もしくは喪失である、請求項8記載の方法。
- IL-1受容体に対する炎症性IL-1サイトカインの結合を阻害する組成物が、SEQ ID NO:15またはSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含む、請求項3記載の方法。
- 組成物が、0.1〜10%(mg/ml)の濃度で存在する、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、2.5%(mg/ml)または5%(mg/ml)の濃度で存在する、請求項1または2記載の方法。
- 組成物の形態が、固体、ペースト、軟膏、ゲル、液体、エアロゾル、ミスト、ポリマー、フィルム、エマルション、または懸濁液である、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が局所適用投与される、請求項1または2記載の方法。
- 全身投与または非眼組織への実質的な散布を含まない、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、生理的に許容される塩、carbopolを有するポロキサマーアナログ、carbopol/HPMC、carbopol-メチルセルロース、粘液溶解剤、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、および鉱油からなる群より選択される化合物をさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 粘液溶解剤がN-アセチルシステインである、請求項17記載の方法。
- 組成物が、カルボキシメチルセルロース(CMC)をさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、炎症性インターロイキン-1サイトカインまたはIL-1受容体をコードするポリヌクレオチドまたはポリペプチドの転写、転写物安定性、翻訳、修飾、局在化、分泌、または機能を阻害する、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または低分子を含む、請求項1または2記載の方法。
- 組成物が、モルフォリノアンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA(miRNA)、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、または低分子干渉RNA(siRNA)を含む、請求項1または2記載の方法。
- 以下の段階を含む、それを必要とする被験体における角膜リンパ管新生を低減するための方法:
(a)角膜リンパ管新生を有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での伸張能または角膜組織侵入能を阻害し、かつ角膜リンパ管新生を低減する段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体における角膜リンパ管新生を最小限にするかまたは防止するための方法:
(a)リンパ管新生の発現が発生するリスクを有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を、前記発生前に被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での形成能もしくは伸張能、または角膜組織侵入能を阻害する段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体の角膜における免疫の誘導を低減させるための方法:
(a)免疫の誘導を有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での伸張能、または角膜組織侵入能を阻害し、かつ免疫の誘導を低減させる段階であって、リンパ管が、角膜組織とリンパ系組織のあいだの免疫細胞の輸送および免疫応答の開始を可能にする、段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体の角膜における免疫の誘導を最小限にするかまたは防止するための方法:
(a)免疫を発生するリスクを有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を、前記発生前に被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での伸張能、または角膜組織侵入能を阻害し、かつ免疫の誘導を最小限にするかまたは防止する段階であって、リンパ管が、角膜組織とリンパ節のあいだの免疫細胞の輸送および免疫応答の開始を可能にする、段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体の角膜組織に影響を及ぼす自己免疫状態を低減させるための方法:
(a)自己免疫状態を有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での伸張能、または角膜組織侵入能を阻害し、かつ自己免疫状態を低減させる段階であって、リンパ管が、角膜組織とリンパ節のあいだの免疫細胞の輸送および免疫応答の開始を可能にする、段階。 - 以下の段階を含む、それを必要とする被験体の角膜組織に影響を及ぼす自己免疫状態の発症を最小限にするかまたは予防するための方法:
(a)自己免疫状態を発症するリスクを有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物を、発症前に被験体の角膜に局所投与して、それによってリンパ管の角膜組織内での伸張能、または角膜組織侵入能を阻害し、かつ自己免疫状態の発症を最小限にするまたは予防する段階であって、リンパ管が、角膜組織とリンパ節のあいだの免疫細胞の輸送および免疫応答の開始を可能にする、段階。 - 被験体が、ドライアイ関連眼表面疾患を有する、請求項23、25、または27記載の方法。
- 被験体が、ドライアイ関連眼表面疾患を発症するリスクを有する、請求項24、26、または28記載の方法。
- 活性が、IL-1受容体に炎症性IL-1サイトカインが結合することを含む、請求項23〜28のいずれか1項記載の方法。
- インターロイキン-17またはその受容体のアンタゴニストを局所投与する段階をさらに含む、請求項1、2または23〜28のいずれか1項記載の方法。
- 以下の段階を含む、それを必要とする被験体における角膜神経を保護または再生するための方法:
(a)角膜神経損傷または喪失を有する被験体を同定する段階;および
(b)炎症性インターロイキン-1サイトカインの活性を阻害する組成物および炎症性インターロイキン-17サイトカインの活性を阻害する組成物を、被験体の角膜に局所投与して、それによって角膜神経再生を増強し、かつ神経形態または密度の異常の発生を低減させる段階。
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