JP2005015491A - プリン受容体アゴニストによるドライアイ疾患の治療のための医薬組成物及び滅菌調製物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 涙分泌を刺激またはドライアイを治療するための眼内投与に適合された医薬組成物であって、式II、IIa 及びIIb で示された、ウリジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、シチジン-5'-三リン酸、ジヌクレオチド、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、及びそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択された化合物;及び眼内投与に適切な生理的に適合性のある賦形剤を含む医薬組成物。ここで、前記化合物の濃度は0.25mg/ml〜50mg/mlの濃度である。
【選択図】 図2
Description
(1) M.A.G. Silleroらの論文、「Eur. J. Biochem.」76:331 (1977)
(2)C.G. Vallejo らの論文、「Biochim. Biophys. Acta」483:304 (1976)(3)H.Costeらの論文、「J. Biol. Chem.」262:12096 (1987)
(4)K.E. Ngらの論文、「Nucleic Acid Res. 」15:3573 (1987)
(5)J. Stepinski らの論文、「Nucleosides & Nucleotides 」14:717 (1995)
(6)A. Zatorskiらの論文、「J. Med.Chem.」39:2422 (1996)
(7)P. Rotilan らの論文、「FEBS」280:371 (1991)
(8)P.C.Zamecnik らの論文、「Proc. Natl. Acad. Sci.」89:2370 (1992)(9)J.Walker らの論文、「Biochemistry」32:14009 (1993)(10)R.H. Hindermanらの論文、「J. Biol. Chem.」266:6915 (1991)
(11)J. Luthje らの論文、「Eur. J. Biochem.」173:241 (1988)
(12)R.H. Silvermanらの論文、「Microbiological Rev.」43:27 (1979)
(13)C.D.Lobaton らの論文、「Eur. J. Biochem.」50:495 (1975)
(14)G. Lowe らの論文、「Nucleosides & Nucleotides 」10:181 (1991)
(15)G.M. Blackburnらの論文、「Nucleosides & Nucleotides 」10:549 (1991)
(16)J.C. Bakerらの論文、「Mutation Res. 」208:87 (1988)
(17)G. Kleinらの論文、「Biochemistry」27:1897 (1988)
(18)E.Castroらの論文、「Br. J. Pharmacol. 」100:360 (1990)
(19)D.R. Elmalehらの論文、「Proc. Natl. Acad. Sci.」81:918 (1984)
(20)R. Bone らの論文、「J. Biol. Chem.」261:16410 (1986)
(21)「Fed. Amer. Soc. Exper. Bio. Abstr.」 Part I 、no.1878 (1991)
(22)M.T. Miras-Portugal らの論文、「Ann. NY Acad. Sci.」603:523 (1990)
(23)A. Guranowski らの論文、「Biochemistry」27:2959 (1988)
(24)F. Grummt らの論文、「Plant Mol. Biol.」2:41 (1983)
(25)A.G. McLennan らの論文、「Nucleic Acid Res. 」12:1609(1984)
(26)P.Zamccnikらの論文、「Analytical Biochem. 」134:1 (1983)
(27)E. Rapaport らの論文、「Proc. Natl. Acad. Sci.」78:838 (1981)
(28)T.Kimuraらの論文、「Biol. Pharm. Bull.」18:1556 (1995)
(29)E. Schulzc-Lohoff らの論文、「Hypertension」26:899 (1995)
(30)B.K. Kimらの論文、「Proc. Natl. Acad. Sci.」89:11056 (1992)
(31)P.C.Zamccnikらの論文、「Proc. Natl. Acad. Sci.」89:2370 (1992)
(32)H. Moriiらの論文、「Eur. J. Biochem.」205:979 (1992)
(33)E. Castro らの論文、「Pflungers Arch. 」426:524 (1994)
(34)H. Schluter らの論文、「Nature」367:186 (1994)
(35)E. Castro らの論文、「Br. J. Pharmacol. 」206:833 (1992)
(36)T. Casillas らの論文、「Biochemistry」32:14203 (1993)
(37)J. Pintor らの論文、「J. Neurochem. 」64:670 (1995)
(38)E. Castro らの論文、「J. Biol. Chem.」270:5098 (1995)
(39)V.A. Panchenkoらの論文、「Neuroscience」70:252 (1996)
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(41)J. Pintor らの論文、「Gen. Pharmac. 」26:229 (1995)
(42)J. Pintorらの論文、「Br. J. Pharmacol. 」115:895 (1995)
(43)A. Kanavariotiらの論文、「Tett. Lett. 」32:6065 (1991)
UTP 及びその類似体は、一般式I で示される:
X1、X2及びX3は、各々独立して、O - 又はS - のいずれかである。好ましくは、X2及びX3は O- である。
R1は、O 、イミド、メチレン又はジハロメチレン(例えば、ジクロロメチレン又はジフルオロメチレン)である。好ましくは、R1は酸素又はイミドである。
R2は、H 又はBrである。好ましくは、R2はH である。特に好ましい式I の化合物は、ウリジン-5'-三リン酸(UTP) 及びウリジン-5'-O-(3- チオ三リン酸)(UTP γS)である)。
X は、酸素、イミド、メチレン又はジフルオロメチレンであり;
n =0 又は1 ;
m =0 又は1 ;
n +m =0 、1 又は2 ;及び
B 及びB'は、それぞれ独立して、プリン成分であるか、もしくは、ピリミジン成分であり、各々、9-又は1-位で結合されている。)。B 及びB'がウラシルの場合、リボシル成分にN-1 位で連結し、ここでX が酸素の場合、m +n の合計は3 又は4 と等しくてもよい。このリボシル成分は、示されたように、D-立体配置であり、L-、又はD-及びL-であることができる。D-立体配置が好ましい。
R4は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラルコキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びジアルキルアミノであり、これらのアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成している;
R5は、水素、アシル、C1-4アルキル、アロイル、C1-6アルカノイル、ベンゾイル又はスルホネートであり;
R6は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ、アラルコキシ、C1-6- アルキルチオ、C1-5ジ置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成するか、もしくは、N3に結合して任意に置換された環を形成している;
R7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルケニル成分が任意に酸素を介して連結しアルキル又はアリール基と共に酸素に隣接する炭素上に任意に置換された環を形成しているアルケニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ペルハロメチル(例えばCF3 )、C2-6アルキル、C2-3アルケニル、又は置換されたエテニル(例えば、アリルアミノ、ブロモビニル及びエチルプロペノエート、又はプロピオン酸)、C2-3アルキニル又は置換されたアルキニル;もしくは、R6-R7 は共に、N 又はO を介してR6で結合した、5-又は6-員環の飽和又は不飽和の環を形成し、このような環は、それ自身官能基を有する置換基を含むことができるが;但し、R8はアミノ又は置換されたアミノであり、R7は水素である;並びに
R8は、水素、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、カルボキシアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオである。)。
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R3及びR4は、R2が無く、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある場合に、H である(アデニン)か;もしくは
R3及びR4は、R2がO であり、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある場合に、H であり(アデニン1-オキシド);又は
R3、R4及びR2は一緒に、-CH=CH- であり、N-6 及びC-6 の間に二重結合を伴う、N-6 からN-1 への環を形成する(1,N6- エテノアデニン)。)。
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R5及びR6は、R7が無く、かつN-3 及びC-4 の間に二重結合がある場合に、H である(シトシン)か;もしくは
R5、R6及びR7は一緒に、-CH=CH- であり、N-4 及びC-4 の間に二重結合を伴う、N-3 からN-4 への環を形成し(3,N4- エテノシトシン)、任意にエテノ環の4-又は5-位で置換される。)。
本明細書に記された活性化合物は、いずれか適当な手段により、患者の眼に投与することができるが、好ましくは、液滴、スプレー又はゲルの形状で、該活性化合物の液体又はゲル懸濁液を投与することによって投与される。あるいは、該活性化合物は、リポソームにより、眼に適用される。更に該活性化合物は、ポンプ−カテーテルシステムにより、涙液膜に注入することができる。本発明の別の態様は、例えばOcusert (登録商標)システム(Alza Corp., Palo Alto, CA )において使用されたもののような膜であるが、これらに限定されない、連続又は選択的放出装置中に含まれた活性化合物に関連している。別の態様において、該活性化合物は、眼球の上に装着されるコンタクトレンズ内に含まれるか、運搬されるか、もしくは付着させることができる。別の本発明の態様は、眼の表面に適用することができる綿棒又はスポンジ内に含まれた該活性化合物に関連している。本発明の別の実施態様は、眼の表面に適用することができる液体スプレー中に含まれた該活性化合物に関連している。本発明の別の態様は、涙液組織内へ、又は眼表面上への直接の該活性化合物の注射に関連している。
ラットの結膜調製物におけるムチン放出の刺激
雄の12週齢のスプラーグ−ダルウェイ系ラット(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)を、ペントバアルビタールナトリウム(1300mg/kg )を腹腔内に注入し、屠殺し、かつ涙緩衝液(106.5mM NaCl、26.1mM NaHCO3 、18.7mM KCl、1.0mM MgCl2 、0.5mM NaH2PO4 、1.1mM CaCl2 、及び10mM HEPES、pH7.45)で希釈した1 %リドカイン20μL 滴を、眼球表面に10分間放置した。各眼から、眼瞼から角膜に伸びている下結膜、及び内側から外側への眼角を摘出し、ろ紙の上に置いた。各結膜を、縦方向に半分に切断し、4 個の得られた小片を、強度が半分のカーノブスキー液(カコジル酸緩衝液中に2.5 %グルタールアルデヒド及び2 %パラホルムアルデヒド、pH7.4 )を溶媒として、アゴニストを伴う又は伴わないケラチノサイト増殖培地(Clonetics Corp., San Diego, CA)の中で、4 ℃で1 時間インキュベーションし、メタクリレート中に包埋し、かつ3 μm 切片に切断した。各組織小片から得た6 切片を、アルシアン・ブルー(Alcian Blue) (pH5.0 )及び過ヨウ素酸シッフ試薬(AB-PAS)で染色した。各切片中のムチン含有杯細胞の数を、光学顕微鏡を用いて、マスクした形で、倍率×160 で計測した(正方形の指標とされた眼小片の細網構造(a square indexed eye piece reticule) を伴う標準の顕微鏡)。刺激しない結膜組織培養物において、杯細胞は、明確な境界を有し、かつ各杯細胞の先端部分のムチン含有の分泌顆粒のために、濃く染色された。刺激時には、このムチン顆粒は、培地へと放出された。単位面積(0.16mm2) 当たりの不活発なムチン含有杯細胞数を計測し、平均を算出した。単位面積当たりのムチン含有杯細胞数の減少は、未分泌細胞が染色されるので、ムチン分泌が増加したことを示している。データは、対照(未処理)組織に対する測定値の平均百分率で表わした。本実施例の方法は、本願明細書に参照として組み入れられている、D.Dartt らの論文、「Exp. Eye Res. 」63:27 (1996)から採用した。
細胞内カルシウムの測定
ビトロゲン(vitrogen)で被覆したカバーガラス上で培養したラットの結膜細胞に、最終濃度3 μM フラ-2/AMを、37℃で、30分間負荷した。その後これらの細胞をNaClリンガー液で洗浄し、かつ蛍光測定用チャンバーに設置した。フラ-2の細胞から細胞外空間への漏出速度を低下し、かつプローブの時間に依存した区画形成を避けるために、[Ca2+]i の全ての測定を、25℃で行った。この温度では、プローブの区画形成性の指標である小胞性の明るい点は認められなかった。
KCS のウサギモデルにおけるドライアイ疾患発症の逆行
8 匹のニュージーランド白ウサギの右眼に、涙腺の排出管を外科的に閉塞し、瞬膜、瞬目腺及びハーダー腺を除去することによって、乾性角結膜炎(KCS) を生じた。全てのウサギは、8 週間未処置のまま放置し、かつKCS は、先に示されたように(J. Gilbardらの論文、「Ophthalmol」96:677(1978))、涙検体を0.1 〜0.4 μl採取し、上昇した涙液膜の浸透圧モル濃度を測定することによって確認した。UTP 又は類似体の3.0mmol 溶液を、保存用等張緩衝液を溶媒として調製した。ウサギ4 匹を、UTP 又は類似体の溶液1 滴(10μl)で、1 日4 回、週末を除いて処置した。残りの4 匹の未処置のウサギは、対照として用いた。処置開始後、全てのウサギから、涙検体0.1 〜0.4 μlを浸透圧モル濃度の測定のために、月曜朝の初回投与前に採取した。20週目に、動物を屠殺し、杯細胞密度を、アルシアン・ブルー及び過ヨウ素酸シッフ試薬で染色することにより測定した(D. Darttらの論文、「Exp. Eye. Res.」67:27 (1996))。
ウサギにおける急性眼耐性
U2P4の急性の眼安全性の広範な適応を示すために、U2P4(P1,P4- ジ(ウリジン四リン酸)四ナトリウム塩)を、等張水溶液として調製し、かつ一連の実験において、アルビノウサギの眼に局所投与した。これらの実験は、GLP ガイドラインに準拠して実施した。変更されたDraize試験を用いて、U2P4の眼への投与に忍容性があるかどうかを判定した。
ウサギにおける角膜麻酔作用
U2P4の急性の眼安全性の広範な適応を示すために、U2P4(P1,P4- ジ(ウリジン四リン酸)四ナトリウム塩)を、等張水溶液として調製し、かつアルビノウサギの眼に局所投与した。これらの実験は、GLP ガイドラインに準拠して実施した。
ウサギにおける涙分泌
U2P4(P1P4- ジ(ウリジン四リン酸)四ナトリウム塩)は、等張水溶液として調製し、かつアルビノウサギの眼に局所投与し、正常なウサギにおける効果を測定し、涙分泌実験を行った。
Claims (24)
- 下記を含有する眼への局所投与に適合させた、滅菌調製物:
有効量の涙液組織中のプリン受容体を活性化する化合物、ここで、前記化合物は、式I に示されたウリジン-5'-三リン酸、式II、II(a) 及びII(b) に示されたジヌクレオチド並びにAP2A, Gp2G, m7Gp2m7G, Ap2NAD, Ap2TAD, Ap2C-NAD, Ap2C-PAD, Ap2BAD, m7Gp2G, Up2U, Up3U, Ap3A, Xp3X, m7Gp3m7G, Gp3G, Ap3T, m7Gp3G, m2,2,7Gp3G, m2,7Gp3G, Up4U, Ap4A, Gp4G, Xp4X, Dp4D, eAp4eA, m7Gp4m7G, Ap4U, Ap4C, Ap4G, Gp4U, Gp4C, Up4C, Ap4T, m7Gp4G, m2,7Gp4G, m2,2,7Gp4G, AppZppA (式中、ZはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2)、DppZppD(式中、ZはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2)ApZppZpA (式中、ZはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2)及びApSpZpSpA(式中、ZはCHF, CF2またはO)〔式中、Aはアデノシン、Uはウリジン、Gはグアノシン、Tはチミジン、Xはキサントシン、TAD はチアゾフリン、BAD はベンズアミドリボシド、Dは2,6−ジアミノプリン、eAはエテノアデノシン、m7G は7−メチルグアノシン、m2,7G は2,7−ジメチルグアノシン、m2,2,7Gは2,2,7−トリメチルグアノシン、NAD はニコチンアミドリボシド、C−NAD はC−ニコチンアミドリボシド、C−PAD はC−ピコリンアミドリボシド、Sは硫黄、pはホスフェートを表わす〕で表わされるジヌクレオチド、式III に示されたアデノシン-5'-三リン酸、及び式IVに示されたシチジン-5'-三リン酸、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、並びにそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択されたものである;及び
電解質水溶液、ポリエーテル、ポリビニル類、アクリル酸のポリマー、ラノリン、及びグルコサミノグリカンからなる群から選択された、生理的に適合性のある賦形剤;
これにより、前記調製物は、涙分泌促進の治療の必要な患者の涙液組織からの涙の分泌を促進する:
X1、X2及びX3は、各々独立して、O-又はS-のいずれかであり;
R1は、O 、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり;
R2は、H 又はBrである:
X は、酸素、イミド、メチレン又はジフルオロメチレンであり;
n =0 又は1 ;
m =0 又は1 ;
n +m =0 、1 又は2 ;及び
B 及びB'は、それぞれ独立して、式Iaのようにプリン成分であるか、もしくは、式Ibのようにピリミジン成分であり、各々、9-又は1-位で結合されている;
R3は、水素又はNHR'であり;
R1及び8-NHR'基のR'は、水素、任意に官能基を有するアリール部分を有するアリールアルキル(C1-6)基、アルキル、官能基を有するアルキル基、ω−A(アルキル)CONH(アルキル)−及びω−A(アルキル)NHCO(アルキル)−基(式中、Aは、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシル)からなる群から選択され;
R2はO であるか、または存在しないか、あるいは、
R1とR2はいっしょになって、任意に4'及び5'位が置換されている5員縮合イミダゾール環を形成する;
R4は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラルコキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びジアルキルアミノであり、これらのアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成している;
R5は、水素、アシル、C1-4アルキル、アロイル、C1-6アルカノイル、ベンゾイル又はスルホネートであり;
R6は、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アラルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-5ジ置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここで前記アルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成するか、もしくは、N3に結合して任意に置換された環を形成している;
R7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルケニル部分が任意に酸素を介して連結し、任意にアルキル又はアリール基で酸素に隣接する炭素に置換された環を形成しているアルケニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ペルハロメチル、C2-6アルキル、C2-3アルケニル、又は置換されたエテニル、C2-3アルキニル又は置換されたアルキニル;もしくは、R6-R7 は一緒になって、N 又はO を介してR6で結合した、5-又は6-員環の飽和又は不飽和の環を形成してもよく、このような環は、それ自身官能基を有する置換基を含むことができるが;但し、R8はアミノ又は置換されたアミノである時は、R7は水素である;並びに
R8は、水素、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、カルボキサアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオである):
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R3及びR4はH で、R2が無く、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある(アデニン)か;もしくは
R3及びR4はH で、R2がO であり、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある(アデニン1-オキシド)か;又は
R3、R4及びR2は一緒に、-CH=CH- であり、N-6 及びC-6 の間に二重結合を有し、N-6 からN-1 への環を形成する(1,N6- エテノアデニン)):
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり;
R5及びR6はH で、R7が無く、かつN-3 及びC-4 の間に二重結合がある(シトシン)か;もしくは
R5、R6及びR7は一緒に、-CH=CH- であり、N-4 及びC-4 の間に二重結合を有し、N-3 からN-4 への環を形成し(3,N4- エテノシトシン)、任意にエテノ環の4-又は5-位で置換される)。 - R7がCF3 、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸である請求項1記載の滅菌調製物。
- 前記生理的に適合性のある賦形剤が、電解質水溶液、ポリエーテル、ポリビニル、アクリル酸のポリマー、ラノリン、及びグルコサミノグリカンからなる群から選択される、請求項1または2記載の滅菌調製物。
- 前述の式II及びIII のアシル基が、アルキル基又はアリール基を含み、該アルキル基が炭素原子1 〜4 個を有し、かつアリールオキシのような基のアリール成分を含むアリール基がフェニル基であり、ここにおいてアルキル基及びアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C6-12 アリール、C6-12 アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン、アミノ及び置換されたアミノからなる群から選択された置換基により置換され、ここで該アミノが、C1-4アルキルにより1又は2置換されていて、かつ2置換の場合はこれらのアルキル基が結合しヘテロ環を形成している、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記B 及びB'が、リボシル部分にN-1 位で連結したウラシルであり、ここでX が酸素の場合、ホスフェートの数の合計が3 又は4 と等くてもよい、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記リボシル部分が、D-立体配置である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記リボシル部分が、L-立体配置である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記リボシル部分が、D-及びL-立体配置である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ(ウリジン-5'-P2,P3)-メチレン四リン酸である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ( ウリジン-5'-P2,P3)-ジフルオロメチレン四リン酸である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ( ウリジン-5'-P2,P3)-イミド四リン酸である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ(4- チオウリジン-5')-四リン酸である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン-5')-四リン酸である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 前記化合物が、粒度1 〜10μm の範囲の粒子の形状である、請求項1 または2記載の滅菌調製物。
- 涙分泌を刺激する治療が必要な患者の涙液組織中のプリン受容体を活性化する化合物を含み、かつこの化合物が、ウリジン-5'-三リン酸、式II、IIa 及びIIb に記載されたジヌクレオチド、シチジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、並びにそれらの活性類似体及び誘導体からなる群から選択される、涙液組織からの涙分泌を刺激するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、液滴、液体洗浄液、ゲル、軟膏、スプレー及びリポソームからなる群から選択された担体賦形剤をさらに含む、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させるように、点鼻剤又は鼻腔スプレー剤、もしくは患者の口腔又は鼻咽頭気道へのネブライザーによる噴霧による投与に適切な、該化合物の液体/懸濁液の形にある、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させるように、該化合物の経口用剤形である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させるように、該化合物の注射用剤形である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させるように、該化合物の坐薬の剤形である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させるように、該化合物のゲル、クリーム、散剤、泡、結晶、リポソーム、スプレー剤又は懸濁液の剤形である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、該患者の眼の表面の濃度約10-7〜10-1モル/リットルを達成するのに十分な量で前記化合物を含む、請求項15記載の医薬組成物。
- 涙分泌を刺激またはドライアイを治療するための眼内投与に適合された医薬組成物であって、
式II、IIa 及びIIb で示された、ウリジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、シチジン-5'-三リン酸、ジヌクレオチド、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、及びそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択された化合物;及び
眼内投与に適切な生理的に適合性のある賦形剤、
ここで、前記化合物の濃度は0.25mg/ml〜50mg/mlの濃度である、
を含む医薬組成物。 - 涙分泌を刺激またはドライアイを治療するための眼内投与に適合された医薬組成物であって、
式II、IIa 及びIIb で示された、ウリジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、シチジン-5'-三リン酸、ジヌクレオチド、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、及びそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択された化合物;及び
眼内投与に適切な生理的に適合性のある賦形剤、
ここで、前記化合物の濃度は1日当り1〜100mg の投薬量の前記化合物を提供するのに十分である、
を含む医薬組成物。
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