JP2003533536A - プリン作動性レセプター・アゴニストによる網膜変性の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、網膜変性が病態生理学的又は身体的症状から生じるところの網膜変性の予防又は治療方法を提供する。本法は、網膜グリア及び神経細胞の細胞表面Ｐ２Ｙレセプターを活性化して神経保護応答を装備させるために有効な量で、Ｐ２Ｙレセプター・リガンドを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。投与方法は、硝子体内ボーラス及び持続的投与、経結膜デリバリー、局所、及び全身的投与を含む。本発明において有用な医薬組成物は、Ｐ２Ｙレセプター・アゴニストを含み、これは、ウリジン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＵＤＰ，ＵＴＰ）及びそれらのアナログ、アデノシン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＡＤＰ）及びそのアナログ、シチジン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＣＤＰ，ＣＴＰ）及びそれらのアナログ、並びにジヌクレオシド・ポリホスフェート化合物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、プリン作動性レセプター・アゴニスト、例えば、ウリジン５′−ジ
−及びトリホスフェート、シチジン５′−ジ−及びトリホスフェート、ジヌクレ
オシド・ポリホスフェート、及びそれらのアナログを投与することにより、網膜
ニューロンを細胞死から保護し又は細胞死を遅らせる方法に関する。

【０００２】 本発明の背景 網膜ニューロンの変性は、衰弱性の症状であり、そして全世界にわたり不可逆
な失明の主要な原因である（National Eye Institute,“Vision Research：A Na
tional Plan, 1994-1998”）。網膜変性は、しばしば、さまざまな眼及び全身疾
患並びに環境症状の終点である。変性網膜症は、一般に、網膜内での２つの神経
細胞集団：光受容体と神経節細胞、に影響を及ぼす。光受容体及び神経節細胞の
変性は、神経変性疾患（黄斑変性、緑内症、色素性網膜炎）、視神経変性及び視
神経炎、慢性代謝性疾患（増殖性糖尿病性網膜症）、神経毒への曝露、虚血、及
び肉体的外傷から生じうる（Yanoff and Duker,“Ophthalmology,”8.1.1-8.48.
1; National Eye Institute,“Vision Research : A National Plan, 1994-1998
”）。

【０００３】 光の研究は、ウサギにおけるＡＴＰの結膜下注射が脈絡膜及び網膜内の上昇し
たＡＴＰ含量をもたらすことを示した（Dobromyslov, et al., Clinical Confer
ence of May 24, 1966）。Dobromyslov らは、ＡＴＰの結膜下注射が、黄斑異栄
養、色素性異栄養、合併近視、及び進行性緑内症（far advanced glaucoma ）を
患う患者において視力低下を軽減することをも示している（Vestn Oftalmol., J
an-Feb; : 24-6, 1969）。Dobromyslov らは、網膜内のＡＴＰの速い分解に因り
、エネルギー保存の直接的調製がＡＴＰの結膜下投与において生じていると言及
している。上記著者らは、合計網膜ＡＴＰレベルの増加が光受容体の代謝支援を
強化すると推定している。なぜなら、ロドプシンはＡＴＰを加水分解し、そして
ＡＴＰは細胞内のエネルギー源として周知の役割を担っているからである。現在
、ＡＴＰの結膜下注射は網膜異栄養の治療のために使用されていない。

【０００４】 今日まで、網膜変性の治療方法は、成長因子レセプター、例えば、グリア由来
神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、及び脳由来神経
栄養因子（ＢＤＮＦ）を活性化することに向けられていた（Louis 、米国特許第
５，６４１，７５０号；LaVailら、米国特許第５，６６７，９６８号）。上記シ
グナリング・タンパク質、ＧＤＮＦ，ＣＮＴＦ、及びＢＤＮＦにより使用される
レセプター系は、Ｐ２Ｙレセプターのファミリーとは異なるレセプター・クラス
に由来する。現在、臨床において使用される上記治療は、開発されていない。

【０００５】 先の研究は、成熟神経系のグリア細胞及び神経細胞内のＰ２Ｙレセプターの存
在を証明した（Abbracchio and Burnstock, Jpn J Pharmacol, 78 : 113-45, 19
98）。Ｐ２Ｙレセプターは、さまざまな細胞内シグナリング経路を活性化するＧ
−プロテイン結合レセプター（ＧＰＣＲ）の１クラスに属する。多くの細胞型に
おけるＰ２Ｙレセプター・シグナリングの特徴は周知であるけれども、神経系内
でのＰ２Ｙレセプターの生理学的役割はよく特徴付けられていない。中枢、末梢
、及び感覚神経系においては、Ｐ２Ｙレセプターの活性化は、グリア、すなわち
、神経系の発達、機能、及び生存において重要な役割を演じる細胞タイプにかな
りの影響を及ぼす。先の研究は、神経伝達、神経対グリア細胞の細胞シグナリン
グ、遺伝子発現の変更、神経突起生成、及び付加的又はシナルジスティックなや
り方での成長因子との相互作用におけるＰ２Ｙの役割を示唆した（Abbracchio a
nd Burnstock, Jpn J Pharmacol, 78 : 113-45, 1998）。

【０００６】 成熟した神経系内のグリア細胞は、神経に対する栄養的支援を提供し、そして
それ故、さまざまな神経変性症状における神経保存と生存をもたらす生きた細胞
標的である。ミュラー（Mueller ）細胞、アストロサイト、及び色素性網膜上皮
が、網膜内の３つのグリア細胞タイプである。それらは、ニューロンの周囲の支
持細胞のネットワークを形成し、そしてこの閉じた解剖学的近さが、グリア細胞
に、ニューロンの生存を維持し、そしてニューロンを保護する能力を与えるもの
である。グリア細胞は、機械的支持を提供し、神経死の後の死骸を除去し；神経
インパルスの電気伝導のための絶縁鞘を提供し；細胞外イオン、代謝、神経伝達
物質、及び液体組成を緩衝し；外傷及び死後のニューロンの外成長をコントロー
ルし；そして正常及び病的症状におけるニューロンのための栄養的支援を提供す
る（Kandel and Schwartz, Principles of Neuroscience, 1979, 2nd Ed., Else
vier, New York, 1985）。神経学的ストレス及び疾患の条件下、ニューロンとグ
リアの周りの細胞外環境は、劇的に乱され、そしてグリア細胞は、この複数の外
部刺激を統合して適当な適応性のある応答を装備することができる多様なレセプ
ターを含む（Kandel and Schwartz 、前掲）。アデノシン５′−トリホスフェー
ト（ＡＴＰ）は、どこにでもある細胞エネルギー源であり、そして正常には、細
胞内に含まれ又は調節された条件下で細胞外に放出されることができる（Ralevi
c and Burnstock, Pharmacol Rev. 50 : 413-92, 1998 ）。しかしながら、病的
な神経学的条件下では、ＡＴＰは、損傷を受けた細胞から調節されていない容量
で放出されると信じられており、そしてその後、グリア上の細胞表面ＡＴＰレセ
プターを活性化することができる（Abbracchio and Burnstock, Jpn J Pharmaco
l, 78 : 113-45, 1998）。グリア上に見られるヌクレオチド・レセプターのＰ２
Ｙサブタイプは、さまざまな細胞内シグナリング経路を活性化することにより細
胞外ヌクレオチドに応答し、そしてその活性化されたグリア細胞が、その先にあ
る神経ストレス及び損傷に応答することを可能にする（Abbracchio and Burnsto
ck, Jpn J Pharmacol, 78 : 113-45, 1998）。

【０００７】 ウリジン５′−トリホスフェート（ＵＴＰ）とＡＴＰは、オリゴデンドロサイ
ト、アストロサイト、ミュラー細胞、色素性網膜上皮、及び常在マクロファージ
（resident macrophages）を含む、中枢、末梢、及び感覚神経系の多数のグリア
細胞内のプリン作動性レセプターのＰ２Ｙサブタイプを活性化することが示され
た（Abbracchio and Burnstock, Jpn J Pharmacol, 78 : 113-45, 1998; Kirisc
huk, et al., J Physiol (Lond), 483, 41-57, 1995; Liu and Wakakura, Jpn J
Ophthalmol, 42 : 33-40, 1998; Lyons. et al., J Neurochem, 63 : 552-60,
1994; Neary and Zhu, Neuroreport, 5 : 1617-20, 1994; Peterson, et al., J
Neurosci, 17 : 2324-37, 1997 ）。緩やかな機械的力が、網膜からのＡＴＰ放
出を刺激することが示されており、これが、網膜神経及びグリア細胞上のＰ２Ｙ
レセプターを介してシグナルを送ることができた（Jensen, IOVS (前掲）、40 :
1237, 1999 ）。グリア細胞上のＰ２Ｙレセプターの活性化は、細胞内貯蔵庫か
らのＣａ²⁺とホスホリパーゼＣの放出と、細胞内ｒａｓ−ＭＡＰＫ（細胞分裂誘
発物質活性化プロテイン・キナーゼ）経路の活性化との同時刺激を引き起こし、
この両者は、細胞分化及び生存に関連している（Idestrup and Salter, Neurosc
ience, 86 : 913-23, 1998; Neary, et al., J Neurosci, 19 : 4211-20, 1990
: Segal and Greenberg, Annu Rev Neurosci, 19 : 463-89, 1996 ）。プリンに
よるＤＮＡ合成及び細胞増殖の刺激は、原発性アストロサイト及び星状腫細胞内
で観察されている（Neary, et al., J. Neurochem, 63 : 2021-7, 1994; Neary,
et al., J Neurochem 63 : 490-4, 1994; Rathbone, et al., In Vitro Cell D
ev Biol, 28A : 529-36, 1992 ）。ＡＴＰは、極初期遺伝子、例えば、ｃ−ｆｏ
ｓ及びｃ−ｊｕｎの刺激を含む、有糸分裂活性に関連したさまざまな細胞内シグ
ナリング系路の導入、ＤＮＡへの転写活性化プロテイン−１（ＡＰ−１）複合体
の結合、及び細胞外シグナル調節プロテイン・キナーゼの活性化を導く（Bolego
, et al., Br J Pharmacol, 121 : 1692-9, 1997; Chen and Sun, Neurochem Re
s, 23 : 543-50, 1998; Priller, et al., Neuroscience, 85 : 521-5, 1998; W
u, et al., Mol Pharmacol, 53 : 346, 1998）。神経系内では、ＡＰ−１複合体
、極初期遺伝子、及びｒａｓ−ＭＡＰＫ経路のグリア特異的活性化は、環境病因
学及び遺伝病因学から生じる乱れ及び傷に対するグリア細胞の原発応答と関連す
る（Segal and Greenberg, Annu Rev Neurosci, 19 : 463-89, 1996 ）。グリア
細胞における上記細胞内シグナリング経路の活性化は、神経ストレスに対する、
元にある適応性応答を提供すると考えられ、そしてグリア細胞が、神経保護応答
を装置することを可能にして、その後の傷及び損傷からニューロンに対する栄養
的条件化を提供する（Segal and Greenberg, Annu Rev Neurosci, 19 : 463-89,
1996 ）。

【０００８】 グリアは、しばしば、ストレス及び傷に応答して、反応性グリオーシスとして
知られるプロセスにおける増殖及び過栄養を含む、表現型変化を経験する。これ
は、グリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）のアップレギュレーション、及び
グリオーシス・プロセスの延長を含む（Eddleston and Mucke, Neuroscience, 5
4 : 15-36, 1993; Hatten, et al., Glia, 4 : 233-43, 1991; Ridet, et al.,
Trends Neurosci, 20 : 570-7, 1997 ）。最近の研究は、ＧＦＡＰ陽性の、反応
性アストロサイトが、中枢神経系における神経変性の機械外傷モデルにおける過
度の細胞死からニューロンを保護するために要求されるということを示した（Bu
sh, et al., Neuron, 23 : 297-308, 1999）。ＡＴＰは、ラット大脳皮質アスト
ロサイト内でのＧＦＡＰの発現を高め、そしてアストロサイト・プロセスを延長
することが示された（Abbracchio, et al., Int J Dev Neurosci, 13 : 685-93,
1995 ）。類似の効果が、成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子、及び
毛様体神経栄養因子により観察され、これらは、神経変性のさまざまな動物モデ
ルにおいて神経保護を付与することが示されている（Segal and Greenberg, Ann
u Rev Neurosci, 19 : 463-89, 1996 ）。

【０００９】 以下の文献は、Ｐ２Ｙレセプター・アゴニストの組成物、及び／又は眼疾患の
治療を開示する。ＵＳＰＮ ５，９００，４０７（Yerxa, et al. ）は、治療の
必要な患者における涙分泌の刺激方法を開示する。この方法は、涙液分泌を刺激
するために有効な量で、プリン作動性レセプター・アゴニスト、例えば、ウリジ
ン５′−トリホスフェート、シチジン５′−トリホスフェート、アデノシン５′
−トリホスフェート、又はそれらのアナログ及び誘導体を患者の眼の表面に投与
することを含む。ＵＳＰＮ ５，８３７，８６１（Pendergast, et al.）は、式
中、Ｘが酸素、メチレン、又はジフルオロメチレンであり；ｎ＝０又は１であり
；ｍ＝０又は１であり；ｎ＋ｍ＝０，１又は２であり；そしてＢとＢ′は互いに
独立して、９−又は１−位を介して連結されたプリン残基又はピリミジン残基で
あるところの式（Ｉ）の構造を有するジヌクレオチド・ポリホスフェートのＰ２
Ｙ₂ プリン作動性レセプターを開示する。上記化合物は、慢性閉塞性肺疾患、気
管支炎、特定の肺炎、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、及び中耳炎の治療に有用である
。ＵＳＰＮ ５，７６３，４４７は、治療の必要な寝たきりの又は固定された患
者における、ベンチレーター関連肺炎を含む肺炎の予防又は治療方法に向けられ
る。上記方法は、詰まった気道内の液体の排出を促進するために有効な量で、プ
リン作動性レセプター、例えば、ウリジン５′−トリホスフェート（ＵＴＰ）、
Ｐ¹ ，Ｐ⁴ −ジ（ウリジン−５′）テトラホスフェート、又はそれらのアナログ
を、患者の気道に投与することを含む。ＷＯ９９／０９９９８は、肺疾患を治療
するためのウリジン５′−ジホスフェート及びそれらのアナログの使用方法を開
示する。プリン作動性レセプター活性を有する、上記文献（ '４０７、 '８６１
、及び '４４７特許、並びにＷＯ９９／０９９９８）中に記載された化合物を、
本明細書中に援用する。 Boyer, et al., は、七面鳥赤血球膜のホスホリパーゼ
Ｃ結合Ｐ２Ｙレセプター、Ｃ６ラット・グリオーマ細胞のアデニルイル・シクラ
ーゼ結合Ｐ２Ｙレセプター、及び１３２／Ｎ１ヒト星状腫細胞内で安定して発現
されたクローン化ヒトＰ２Ｕ−レセプターの活性化についてのアゴニストとして
、アデノシン・モノホスフェート（ＡＭＰ）の一連の鎖延長２−チオエーテル誘
導体を合成し、そしてテストした。

【００１０】 網膜変性の治療に有用な方法が引き続き必要とされる。このような治療は、多
数の病因論から生じる網膜変性を防止し又はその速度を減じるであろう。網膜内
でのＰ２Ｙレセプターの細胞局在化、及びＰ２Ｙレセプターのシグナリング経路
に基づき、我々は、上記治療の開発においてＰ２Ｙレセプター・アゴニストの利
用を探索するよう動機付けられた。

【００１１】 本発明の要約 本発明は、網膜変性が病態生理学的又は身体的症状から生じるところの網膜変
性の予防又は治療方法を提供する。本法は、網膜グリア及び神経細胞の細胞表面
Ｐ２Ｙレセプターを活性化して神経保護応答を装備させるために有効な量で、Ｐ
２Ｙレセプター・リガンドを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。投与
方法は、硝子体内ボーラス及び持続的投与、経結膜デリバリー、局所、経口及び
全身的投与、並びに手術内投与を含む。本発明において有用な医薬組成物は、Ｐ
２Ｙレセプター・アゴニストを含む。Ｐ２Ｙは、Ｃａ²⁺シグナリング、有糸分裂
誘発剤活性化プロテイン・キナーゼ・シグナリング、及び網膜のグリア細胞内で
のグリア原線維酸性タンパク質発現を活性化する。Ｐ２Ｙアゴニストは、ウリジ
ン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＵＤＰ，ＵＴＰ）及びそれらのアナログ（
式（Ｉａ）と（Ｉｂ））、５′−アデノシン・モノホスフェート（ＡＭＰ）及び
そのアナログ、アデノシン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＡＤＰ，ＡＴＰ）
及びそれらのアナログ（式（IIａ）と（IIｂ））、及びシチジン５′−ジ−及び
トリホスフェート（ＣＤＰ，ＣＴＰ）及びそれらのアナログ（式(IIIａ）と(III
ｂ））を含む。Ｐ２Ｙアゴニストは、一般式（IV）のジヌクレオシド・ポリホス
フェート化合物をも含む。

【００１２】 本発明の化合物は、Ｐ２Ｙレセプターの選択的アゴニストである。それらは、
網膜神経節細胞又は光受容体が、（非限定的に）乾燥及び浸出性の加齢関連黄斑
変性、Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ病、Ｂｅｓｔ’ｓ病、及び胞状黄斑浮腫、緑内症
、色素性網膜炎、網膜剥離、ブドウ膜炎、光損傷、手術及び外傷性損傷、並びに
ウイルス−、バクテリア−及び毒素誘導網膜変性を含む、疾患又は身体症状の結
果として死に向うところの神経変性の治療において有用である。

【００１３】 本発明の詳細な説明 本発明は、網膜内に神経保護を提供することにより、網膜変性を治療する方法
を提供する。本法は、治療的有効量のＰ２Ｙレセプター・リガンドを含む医薬組
成物を哺乳動物に投与することを含む。“治療的有効量”は、本明細書中に使用
するとき、網膜変性を治療するために有効な量を意味し、これは、網膜ニューロ
ンの変性を反転させ、停止させ又は遅らせるか、又はその後の損傷及び変性から
の網膜ニューロンの保護を付与するために有効な量である。好ましい方法は、Ｐ
２Ｙレセプター・ファミリーのサブタイプである、Ｐ２Ｙ₂ レセプターの活性化
に対する適応性応答を顕出するために網膜グリア及びニューロンを標的とし、そ
してそのようにして、網膜内の神経保護応答をシグナリングする。本法は、アゴ
ニストの細胞外濃度が網膜内の細胞表面上のＰ２Ｙレセプターを活性化するため
に十分なものであるように、有効量のＰ２Ｙレセプター・アゴニストを哺乳動物
に投与する。

【００１４】 本発明に開示される治療に従うべき網膜変性は、網膜ニューロン、例えば、光
受容体及び網膜神経節細胞の損傷又は死をもたらす網膜変性疾患を含む。これら
の網膜変性疾患は、遺伝性、後天性、及び炎症誘導の網膜変性疾患を含む。遺伝
性網膜変性疾患は、例えば、黄斑変性の全ての形態、例えば、乾燥及び浸出性加
齢関連黄斑変性、Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ病、Ｂｅｓｔ’ｓ病、緑内症、色素性
網膜炎、及び視神経変性を含む。後天性網膜変性疾患は、例えば、胞状黄斑浮腫
、網膜剥離、光損傷、静脈又は動脈閉塞又は他の血管障害に因る虚血性網膜炎、
眼の外傷、手術、又は浸入性病変に因る網膜症、並びに末梢硝子体網膜症により
引き起こされる。炎症誘導網膜変性疾患は、例えば、ウイルス−、バクテリア−
及び毒素−誘導網膜変性、又はブドウ膜炎により引き起こされ、そして視神経炎
をもたらすことができる。本発明は、手術後の傷から生じる損傷から網膜ニュー
ロンを、保護モダリティーにおける損傷性明光に対するその後の露出から合併症
を、保護する方法をも提供する。本法は、非限定的に、成長因子、ニューロトロ
フィン、サイトカイン、リボザイム、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び
遺伝子治療による投与を含む、網膜変性を治療するための他の治療的モダリティ
ーとともに使用されることもできる。

【００１５】 本発明は、Ｐ２Ｙ₂ レセプターが網膜内の多数の細胞タイプに局在化され、そ
して網膜神経節細胞、アストロサイト、ミュラー細胞、光受容体、及び色素性網
膜上皮内で高く発現されることを提供する。本願出願人らは、ミュラー細胞内で
のＰ２Ｙレセプターの活性化は、ミュラー細胞の放射性プロセスを通じてグリア
原線維酸性タンパク質の活性化及びアップレギュレーションを引き起こし、この
活性化が、網膜ニューロンの観察されたＰ２Ｙ₂ レセプター誘導保護において有
意な役割を演じていると信じている。

【００１６】 本発明は、さまざまな網膜症の治療のためのＰ２Ｙレセプター・アゴニストを
含む医薬組成物の使用方法を提供する。Ｐ２Ｙアゴニストは、ヌクレオシド・モ
ノ−、ジ−、及びトリホスフェート、及びジヌクレオシド・ポリホスフェートを
含む。本発明において有用なヌクレオシド・モノホスフェートは、アデノシン５
′−モノホスフェート（ＡＭＰ）及びその誘導体、例えば、２−チオエーテル置
換ＡＭＰ、例えば、２−ヘキシルチオＡＭＰ（Br. J. Pharmacol. 118 : 1959 (
1996))を含む。本願において有用なヌクレオシド・ジ−及びトリホスフェートは
、ウリジン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＵＤＰ及びＵＴＰ）及び一般式（
Ｉａ）及び（Ｉｂ）をもつそれらのアナログ；アデノシン５′−ジ−及びトリホ
スフェート（ＡＤＰ及びＡＴＰ）及び一般式（IIａ）及び（IIｂ）をもつそれら
のアナログ；並びにシトシン５′−ジ−及びトリホスフェート（ＣＤＰ及びＣＴ
Ｐ）及び一般式(IIIａ）及び(IIIｂ）をもつそれらのアナログ；及び一般式（IV
）をもつジヌクレオシド・ポリホスフェートを含む。

【００１７】 ＵＤＰ及びそのアナログは、以下の一般式（Ｉａ）：

【００１８】

【化１０】

【００１９】 ｛式中、 Ｘ₁ とＸ₂ は互いに独立にＯ^- 又はＳ^- であり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｒ₁ はＯ、イミド、メチレン、及びジハロメチレン（例えば、ジクロロメチレ
ン、ジフルオロメチレン）から成る群から選ばれ； Ｒ₂ はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、及びア
ジドから成る群から選ばれ； Ｒ₃ はＨ、アルキル、（アリールアシルを含む）アシル、及びアリールアルキ
ルから成る群から選ばれ；そして Ｒ₄ は−ＯＲ′，−ＳＲ′，ＮＲ′、及びＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′とＲ″は
独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアル
キル、アルコキシ、及びアリールオキシルから成る群から選ばれる。）から成る
群から選ばれる。但し、Ｒ₄ が酸素又は硫黄原子から上記ピリミジン環の４位に
おける炭素原子までの２重結合であるとき、Ｒ′は存在しない。｝により表され
る。

【００２０】 本明細書中に使用するとき、用語“アルキル”とは、Ｃ_1-10（含む）の直鎖状
、分枝状、又は環状の飽和又は不飽和の（すなわち、アルケニル及びアルキニル
）炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロ
ピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、アレニル、及び場合
により置換されたアリールアルケニル及びアリールアルキニル基をいう。本明細
書中に使用するとき、用語“アシル”とは、そのカルボキシル基の−ＯＨ基が他
の置換基により置換されているような（すなわち、ＲＣＯ−（ここで、Ｒはアル
キル又はアリール基である。）により表されるような）有機酸基をいう。このよ
うに、用語“アシル”は、特に、アリールアシル基を含む。アシル基の特別な例
は、アセチル及びベンゾイルを含む。本明細書中に使用するとき、用語“アリー
ル”とは、５−及び６−員の炭化水素及び複素環式芳香族環をいう。アリール基
の例は、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピ
ラン、ピリジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール
、ピラジン、ピリミジンその他を含む。用語“アルコキシ”とは、本明細書中に
使用するとき、Ｃ_1-10（含む）の、直鎖状、分枝状、又は環状の、飽和又は不飽
和のオキソ−炭化水素鎖をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びペントキシを含む。用語“アリー
ルオキシ”とは、本明細書中に使用するとき、フェニルオキシの如きアリールオ
キシ、及びアルキル、ハロ、又はアルコキシ置換アリールオキシをいう。本明細
書中に使用するとき、用語“置換アルキル”及び“置換アリール”は、本明細書
中に定義するような、アルキル及びアリール基を含み、ここで、そのアリール又
はアルキル基の中の１以上の原子又は官能基は、他の原子又は官能基、例えば、
ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート、及びメルカプトにより置換さ
れている。用語“ハロ”、“ハライド”、又は“ハロゲン”は、本明細書中に使
用するとき、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基をいう。

【００２１】 式（Ｉａ）の化合物を表す化合物は、ＷＯ９９／０９９９８中に開示されたも
のを含む；これを本明細書中に援用する。式（Ｉａ）の化合物は、例えば、ウリ
ジン５′−ジホスフェート（ＵＰＰ）；ウリジン５′−Ｏ−（２−チオジホスフ
ェート）（ＵＤＰβＳ）；５−ブロモウリジン５′−ジホスフェート（５−Ｂｒ
ＵＤＰ）；５−（１−フェニルエチニル）−ウリジン５′−ジホスフェート（５
−（１−フェニルエチニル）ＵＤＰ）；５−メチルウリジン５′−ジホスフェー
ト（５−メチルＵＤＰ）；４−ヘキシルチオウリジン５′−ジホスフェート（４
−ヘキシルチオＵＤＰ）；４−メルカプトウリジン５′−ジホスフェート（４−
メルカプトＵＤＰ）；４−メトキシウリジン５′−ジホスフェート（４−メトキ
シＵＤＰ）；４−（Ｎ−モルフォリノ）ウリジン５′−ジホスフェート（４−（
Ｎ−モルフォリノ）ＵＤＰ；４−ヘキシルオキシウリジン５′−ジホスフェート
（４−ヒドロキシＵＤＰ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルシチジン５′−ジホスフェート（
Ｎ，Ｎ−ジメチルＣＤＰ）；Ｎ−ヘキシルシチジン５′−ジホスフェート（Ｎ−
ヘキシルＣＤＰ）；及びＮ−シクロペンチルシチジン５′−ジホスフェート（Ｎ
−シクロペンチルＣＤＰ）を含む。

【００２２】 好ましい式（Ｉａ）の化合物は、ＵＤＰ、及びＵＤＰβＳ、及び４−チオＵＤ
Ｐを含む。式（Ｉａ）の特定の化合物（例えば、ＵＤＰ，ｄＵＤＰ，ＵＤＰβＳ
、及び４−メルカプトＵＤＰ）は、知られており、知られた手順及びその変法に
従って作られることができ、それは、当業者にとって自明であろう。例えば、ヌ
クレオシド、ジホスフェートの特定のチオホスフェート・アナログ（例えば、Ｕ
ＴＰ−βＳ）の同定及び調製は、米国特許第３，４８６，４０２（Eckstein, et al.）中、及びR.S. Goody and F. Eckstein, J. Am. Chem. Soc. 93 : 6252-62
57 (1971）中に記載されている。あるいは、ＵＤＰ、その他のアナログは、販売
者、例えば、Sigma (St. Louis, MO）及びPharamacia (Uppsala, Sweden ）から
商業的に入手することもできる。

【００２３】 ＵＴＰ及びそのアナログは、以下の一般式（Ｉｂ）：

【００２４】

【化１１】

【００２５】 ｛式中、 Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＸ₃ は互いに独立してＯ^- 又はＳ^- であり、 ＹはＨ又はＯＨであり； Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 、及びＲ₄ は、式（Ｉａ）において定義したものである。｝
により表される。

【００２６】 好ましくは、Ｘ₂ とＸ₃ はＯ^- であり、Ｒ₁ は酸素又はイミドであり、そして
Ｒ₂ はＨである。特に好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、ウリジン５′−トリホス
フェート（ＵＴＰ）及びウリジン５′−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）（Ｕ
ＴＰγＳ）を含む。

【００２７】 ＡＤＰ及びそのアナログは、以下の一般式（IIａ）：

【００２８】

【化１２】

【００２９】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＹは式（Ｉａ）において定義されたものであり； ＺはＨ，Ｃｌ、又はＳＲ（ここで、Ｒはアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₂₀飽和又は不飽和
アルキル）である。）であり； Ｒ₃ とＲ₄ はＨであり、同時に、Ｒ₂ は存在せず、かつ、Ｎ−１とＣ−６（ア
デニン）の間に２重結合が存在するか；又は Ｒ₃ とＲ₄ はＨであり、同時にＲ₂ は存在せず、かつＺ＝ＳＲであり；又は Ｒ₃ とＲ₄ はＨであり、同時に、Ｒ₂ はＯであり、かつ、Ｎ−１とＣ−６（ア
デニン１−オキシド）の間に２重結合が存在するか；又は Ｒ₃ ，Ｒ₄ とＲ₂ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６とＣ−６（１
，Ｎ６−エテノアデニン）の間に２重結合をもってＮ−６からＮ−１までの環を
形成する。｝； により表される。

【００３０】 特に好ましい式（IIａ）の化合物は、５′−アデノシン・ジホスフェート（Ａ
ＤＰ）及び２−メチル−ＳＡＤＰを含む。

【００３１】 ＡＴＰ及びそのアナログは、以下の一般式（IIｂ）：

【００３２】

【化１３】

【００３３】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ ，Ｘ₃ 、及びＹは式（Ｉｂ）において定義したものであり、
そして Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ 、及びＺは式（IIａ）において定義したものである。｝ により表される。

【００３４】 ＣＤＰ及びそのアナログは、以下の式(IIIａ）：

【００３５】

【化１４】

【００３６】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＹは式（Ｉａ）において定義されたものであり； Ｒ₅ とＲ₆ はＨであり、同時に、Ｒ₇ は存在せず、かつ、Ｎ−３とＣ−４（シ
トシン）の間に２重結合が存在するか；又は Ｒ₅ ，Ｒ₆ とＲ₇ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ−４（３
，Ｎ⁴ −エテノシトシン）の間に２重結合をもってＮ−３からＮ−４まで環を形
成し、場合により、上記エテノ環の４−又は５−位の水素がアルキル、置換アル
キル、アリール、置換アリール（ヘテロアリール、等）アルコキシ、ニトロ、ハ
ロ、又はアジドにより置換されている。｝により表される。

【００３７】 ＣＴＰ及びそのアナログは、以下の一般式(IIIｂ）：

【００３８】

【化１５】

【００３９】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ ，Ｘ₃ 、及びＹは式（Ｉｂ）において定義されたものであり
、そして Ｒ₅ ，Ｒ₆ 、及びＲ₇ は、式(IIIａ）において定義されたものである。｝によ
り表される。

【００４０】 好ましい式(IIIｂ）の化合物は、シチジン５′−トリホスフェート（ＣＴＰ）
及び４−ニトロフェニル・エテノシチジン５′−トリホスフェートを含む。

【００４１】 単純化するために、式（Ｉ），（II）、及び(III）を、本明細書中、天然のＤ
−型で上記活性化合物を示すが、本発明は、別段の定めなき限り、Ｌ−型の化合
物、並びにＤ−型とＬ−型の化合物の混合物も包含する。天然のＤ−型が好まし
い。

【００４２】 ジヌクレオシド・ポリホスフェートは、以下の一般式（IV）：

【００４３】

【化１６】

【００４４】 ｛式中、 Ｘが酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、イミドであり； ｎ＝０，１又は２であり； ｍ＝０，１又は２であり； ｎ＋ｍ＝０，１，２，３又は４であり； ＢとＢ′は互いに独立して、それぞれ、その９−位又は１−位を介して結合さ
れたプリン残基又はピリミジン残基であり； Ｚ＝ＯＨ又はＮ₃ であり； Ｚ′＝ＯＨ又はＮ₃ であり； Ｙ＝Ｈ又はＯＨであり；そして Ｙ′＝Ｈ又はＯＨである。｝により表される。

【００４５】 上記リボシル成分はＤ−型で示されているが、Ｌ−型、又はＬ−型及びＤ−型
であることができる。Ｄ−型が好ましい。

【００４６】 好ましい式（IV）の化合物は、以下の式（IVａ）：

【００４７】

【化１７】

【００４８】 ｛式中、 Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝１又は２であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； ＢとＢ′は、ウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチ
ン、ヒポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり
；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝３又は４であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′はウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチン、ヒ
ポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝１又は２であり； Ｚ，Ｙ、及びＺ′＝ＯＨであり； Ｙ′＝Ｈであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′はウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチン、ヒ
ポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝０，１又は２であり； Ｚ、及びＹ＝ＯＨであり； Ｚ′＝Ｎ₃ であり； Ｙ′＝Ｈであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′＝チミジンであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝０，１又は２であり； Ｚ、及びＺ′＝Ｎ₃ であり； Ｙ、及びＹ′＝Ｈであり； Ｂ、及びＢ′＝チミンであり；又は Ｘ＝ＣＨ₂ ，ＣＦ₂ 又はＮＨであり； ｎ、及びｍ＝１であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； Ｂ、及びＢ′はウラシル、チミン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチ
ン、ヒポキサンチン、又は式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものである：

【００４９】

【化１８】

【００５０】 （式中、 Ｒ₁ は水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル、又はフェニ
ルオキシであり；ここで、上記Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、フェニルオキシの中
の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキ
シ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホン
アミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルアミノ、ジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ（ここで、上記アルキル基は場合により連
結されて複素環を形成する。）、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）−、
及びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）−（ここで、Ａはアミノ、メルカ
プト、ヒドロキシ又はカルボニルである。）から成る群から選ばれる。）成分に
より置換され； Ｒ₂ はＯであるか又は存在せず；又は Ｒ₁ とＲ₂ は、一緒になって、場合により、そのエテノ成分の４−又は５−位
においてＣ_1-4 アルキル、フェニル又はフェニルオキシにより置換された５−員
縮合イミダゾール環を形成し、ここで、上記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル、フェノ
キシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4
アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、カル
ボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スル
ホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ（ここ
で、上記ジアルキル基は場合により連結して複素環を形成する。）から成る群か
ら選ばれる成分により置換され；そして Ｒ₃ は、水素、ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル又
はフェニルオキシであり；ここで、上記ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル又は
フェニルオキシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-4 アルコ
キシ、Ｃ_7-12アリールアルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_7-12 アリールアルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
ルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、Ｃ_7-12アリールアルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-4 アルキル・アミノ（こ
こで、上記ジアルキル基は場合により連結されて複素環を形成する。）ω−Ａ（
アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）Ｂ−、及びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アル
キル）Ｂ−（ここで、ＡとＢは独立してアミド、メルカプト、ヒドロキシ又はカ
ルボキシルである。）から成る群から選ばれる成分により置換される。）｝によ
り表される。

【００５１】 アデニンの置換誘導体（式（Ｖ））は、アデニン１−オキシド；１，Ｎ６−（
４−又は５−置換エテノ）アデニン；６−置換アデニン；又は８−置換アミノア
デニン、〔６−アミノヘキシル〕カルバモイルメチル−アデニン；及びω−アシ
ル化−アミノ（ヒドロキシ、チオール、及びカルボキシ）アルキル（Ｃ_2-10）−
アデニンを含み、ここで上記アシル基は、非限定的に、アセチル、トリフルオロ
アセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、等の中から選ばれ、又は上記カルボキ
シル成分は、そのエステル又はアミド誘導体として、例えば、エチルまたはメチ
ル・エステル又はそのメチル、エチル又はベンズアミド誘導体として存在する。

【００５２】 ＢとＢ′は、その１−位を介して、リボシル残基に連結された、以下の一般式
（VI）をもつピリミジンであることもできる：

【００５３】

【化１９】

【００５４】 ｛式中、 Ｒ₄ は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_7-12アリールア
ルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ又は
ジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、上記アルキル基は場合により連結され
て複素環と形成し； Ｒ₅ は、水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルオキシ、Ｃ_1-5 アルカノイル、アロイル又はスルホネートであり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルコキ
シ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-5 ジ置換アミノ、トリアゾールイル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、上記ジア
ルキル基は場合により連結されて複素環を形成するか又はＮ³ に連結されて置換
された環を形成し；又は Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になって、上記ピリミジン環の３位と４位の間で５−員縮
合イミダゾールを形成し、そして３，Ｎ⁴ −エテノシトシン誘導体を形成し、こ
こで上記エテノ成分はその４−又は５−位において場合により、Ｃ_1-4 アルキル
、フェニル、又はフェニルオキシにより置換され、ここで、上記Ｃ_1-4 アルキル
、フェニル又はフェニルオキシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_{7- 12} アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネ
ート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ（ここで、上記ジアルキル基は場合により連結されて複素環
を形成する。）から成る群から選ばれる成分により置換され； Ｒ₇ は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＣ_2-8 アルケニルであり、こ
こで、上記アルケニル成分は場合により酸素を介して連結されて環を形成し、こ
こで、上記酸素に隣接する炭素上の上記アルケニル成分の中の少なくとも１の水
素は、場合により、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、置換Ｃ_2-8 アルキニル、ハロゲ
ン、置換Ｃ_1-4 アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ_2-3 アルケニル、Ｃ_2-3 アルキニル、アリ
ルアミノ、ブロモビニル、エチル・プロペノエート、又はプロペノン酸（propen
oic acid）により置換され；又は Ｒ₆ とＲ₇ は、一緒になって、Ｒ₆ においてＮ又はＯを介して結合された５−
又は６−員飽和又は不飽和環を形成し、この環は場合により、それ自体官能性を
含む置換基を含み；但し、Ｒ₈ がアミノ又は置換アミノであるとき、Ｒ₇ は水素
であり；そして Ｒ₈ は、水素、アミノ又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12 アリールアルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、
カルボキシアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキ
シ又はフェニルチオである。｝。

【００５５】 上記式（Ｉ），（II），(III），（Ｖ）、及び（IV）の一般構造式中、２−位
〜６−位の点線は、それらの位置に単結合又は２重結合の存在を示すことを意図
される；２重結合又は単結合の相対的位置は、Ｒ₄ ，Ｒ₅ 、及びＲ₆ 置換基がケ
ト−エノール互変異性できるかどうかにより決定される。

【００５６】 上記式（Ｖ）及び（VI）の一般構造式中、アシル基はアルカノイル又はアロイ
ル基を含む。アルキル基は、１〜８炭素、特に１〜４炭素原子であって、以下に
記載するように場合により１以上の適当な置換基により置換されたものを含む。
アリールオキシのような基のアリール成分を含むアリール基は、好ましくは、以
下に記載するように、場合により１以上の適当な置換基により置換されたフェニ
ル基である。上述のアルケニル及びアルキニル基は２〜８炭素原子、特に２〜６
炭素原子を含み、例えば、エテニル又はエチニルであって、場合により、以下に
記載するよう１以上の適当な置換基により置換されたものである。

【００５７】 上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基上の適当な置換基
は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-12アリー
ル、Ｃ_6-12アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド
、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミド、及び置換アミノであって
、そのアミノがＣ_1-4 アルキルにより１回又は２回置換されているものから選ば
れ、そして２回置換されるとき、アルキル基は場合により複素環に連結される。

【００５８】 本発明において有用な好ましいジヌクレオシド・ポリホスフェート化合物は、
Ｐ¹ ，Ｐ⁴ −ジ（ウリジン−５′）−テトラホスフェート、ｄＵＰ₄ Ｕ，Ｕ₂ Ｐ₃ ，Ｕ₂ Ｐ₅ ，ｄＣＰ₄ Ｕ，ＣＰ₄ Ｕ，ＩＰ₅ Ｉ，ＡＰ₄ Ａ，ＣＰ₃ Ｕ，ＵＰ₃
Ａ、及びＡ₂ Ｐ₃ である。

【００５９】 式（Ｉ），（II）、及び(III）のいくつかの化合物は、当業者に知られた方法
により製造されうる；いくつかの化合物は、例えば、Sigma Chemical Co. (St.
Louis, MO63178）から商業的に入手可能である。式（Ｉａ）の化合物（ＵＤＰ及
びそのアナログ）は、ＷＯ９９／０９９９８に従って製造されうる。式（Ｉｂ）
，（IIｂ）、及び(IIIｂ）の化合物（ＵＴＰ，ＡＴＰ，ＣＴＰ、及びそれらのア
ナログ）はＵＳＰＮ ５，７６３，４４７に従って製造されうる。式（IV）の化
合物は、Zamecnik, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 838-42 (1981)；
及びNg and Orgel, Nucleic Acids Res.15 : 3572-80 (1987), Pendergast, et
al., USPN 5,837,861 により記載された知られた手順、又はそれらの変法に従っ
て製造されうる。

【００６０】 本発明の化合物は、それらの非毒性の、医薬として許容される塩、例えば、ア
ルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例え
ば、マンガン、マグネシウム又はカルシウム塩；又はアンモニウム又はテトラア
ルキル・アンモニウム塩、すなわちＮＸ₄ ⁺（ここで、ＸはＣ_1-4 である。）をも
非限定的に包含する。医薬として許容される塩は、本発明に係る化合物の所望の
生物学的活性を保持し、かつ、不所望の毒理学的効果を付与しない塩である。本
発明は、本明細書中に開示する化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当
業者は、本化合物の非毒性の医薬として許容される塩及びアシル化プロドラッグ
を製造することができるさまざまな合成方法論を知るであろう。

【００６１】 上記医薬組成物は、局所的、全身的、強膜下、経強膜、又は硝子体内デリバリ
ーであって、Ｐ２Ｙ₂ アゴニストの細胞外濃度が網膜内の細胞表面Ｐ２Ｙレセプ
ターを活性化するように高められるようなものにより投与されうる。好ましいデ
リバリー方法は、硝子体内デリバリー及び経強膜デリバリーである。硝子体内デ
リバリーは、１回又は多数回の硝子体内注射を含み、又は持続してＰ２Ｙアゴニ
ストを放出する移植可能な硝子体内デバイスを介したものであることができる。
硝子体内デリバリーは、網膜剥離、糖尿病性網膜症、又は黄斑変性の治療におけ
る、眼内洗浄溶液に対する添加物としてか又は外科手順の間に硝子体内への直接
な、外科手術の間のデリバリーをも含みうる。

【００６２】 最小侵入性の経強膜デリバリーが、無視できる全身吸収をもって網膜に上記活
性化合物の有効量をデリバリーするために使用されうる。経強膜デリバリーは、
強膜の広く、かつ、接近できる表面積、それと水溶性物質に対し導電性にする高
程度の水和、付随する少量のタンパク質分解酵素及びタンパク質結合部位を伴う
低細胞（hypocellularity ）、及び加齢に伴い認めうるほどに低下しない透過性
を利用する。活性化合物をロードされた浸透圧ポンプは、その活性化合物が、ゆ
っくりと放出されるように網膜に経強膜でデリバリーされるように、患者内に移
植されうる（Ambati, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41 : 1186-91
(2000)）。

【００６３】 上記活性化合物は、いずれかの好適な手段により患者の眼に上記化合物を投与
することにより局所的に投与されることもできるが、好ましくは、滴、スプレー
又はジェルの形態における上記活性化合物の液体又はゲル懸濁液により投与され
る。あるいは、上記活性化合物は、リポソームを介して眼に適用されうる。さら
に、上記活性化合物は、ポンプ−カテーテル・システムを介して涙層中に輸注さ
れることができる。本発明の他の態様は、連続又は選択的放出デバイス、例えば
、Ｏｃｕｓｅｒｔ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Alza Corp, Palo Alto, CA）、又はＶ
ｉｔｒａｓｅｒｔ（商標）（Bausch & Lomb, Clairmont, CA）内で使用される膜
内に含有される上記活性化合物を含む。他の態様として、上記活性化合物は、眼
の上に置かれるコンタクトレンズ中に含まれ、それにより担持され、又はそれに
付着されることができる。本発明の他の態様は、眼表面に適用されることができ
る綿棒又はスポンジ内に含有される活性化合物を含む。本発明の他の態様は、眼
表面に適用されることができる液体スプレー中に含有される活性化合物を含む。

【００６４】 上記活性化合物は、眼に全身的に投与されうる。本明細書中に使用するとき、
用語“全身的（systemic）”とは、皮下注射；静脈内、筋中、胸骨内注射；輸注
；吸入、経皮投与、経口投与；及び手術内滴下を含む。

【００６５】 １の全身的方法は、患者が吸入する、活性化合物を含む吸入可能な粒子のエア
ロゾル懸濁液を含む。上記活性化合物は、肺を介して血流中に吸収され、そして
その後、医薬として有効量で、涙分泌線に接触するであろう。吸入されうる粒子
は、液体又は固体であることができ、粒子サイズは、吸入の間、口又は喉頭を通
過するために十分に小さいものであり；一般に、粒子は、約１〜１０ミクロン、
より好ましくは１〜５ミクロンの範囲のサイズの粒子が吸入可能であると考えら
れている。

【００６６】 患者の眼に活性化合物を全身的に投与する他の方法は、液体配合品の眼滴又は
眼ウォッシュ又は鼻滴の形態の液／液懸濁液、又は患者が吸入する吸入可能な粒
子の鼻スプレーを投与することを含む。鼻スプレー又は鼻又は眼滴を製造するた
めの上記活性化合物の液体医薬組成物は、当業者に知られた技術により、上記活
性化合物を、好適な媒体、例えば、滅菌して発熱原不含水又は滅菌生理食塩水と
併合することにより調製されうる。

【００６７】 上記活性化合物は、経皮パッチ又はパッドを使用して皮膚による吸収を通して
眼に全身的に投与されることもできる。本活性化合物は、皮膚を通して血流中に
吸収される。上記化合物の血漿濃度は、その活性化合物の異なる濃度を含むパッ
チを使用することにより制御されうる。

【００６８】 本活性化合物の全身的投与の他の方法は、経口投与を含み、ここで、上記活性
化合物を含有する医薬組成物は錠剤、ロゼンジ、水性又は油状懸濁液、粘性ゲル
、キュアブル、ガム、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフト・
カプセル、又はシロップ又はエリキシルの形態にある。患者の眼への上記活性化
合物の全身的投与の他の手段は、上記化合物の治療的有効量が全身的吸収及び循
環を介してその眼に到達するような、上記活性化合物の坐剤形態を含むであろう
。

【００６９】 上記活性化合物の全身的投与のさらなる手段は、治療的有効量の上記活性化合
物のジェル、クリーム、又は液体懸濁液の、手術的直接滴下を含む。

【００７０】 局所適用のためには、上記活性化合物を含有する溶液は、眼科分野の当業者が
慣用基準を用いて選択することができるような、生理学的に適合性の媒体を含有
しうる。上記媒体は、非限定的に、生理食塩水溶液、水ポリエーテル、例えば、
ポリエチレン・グリコール、ポリビニル、例えば、ポリビニル・アルコール及び
ピロリドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロ
ピル・メチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱油及び白ペトロラタム（whit
e petrolatum）、動物脂肪、例えば、ラノリン、アクリル酸のポリマー、例えば
、カルボキシメチレン・ゲル、植物脂肪、例えば、ピーナッツ油及び多糖類、例
えば、デキストラン、及びグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリ
ウム、及び塩、例えば、塩化ナトリウム及び塩化カリウムを含む、知られた眼科
媒体から選ばれうる。

【００７１】 全身的投与、例えば、注射及び輸注のためには、医薬配合品が滅菌媒体中で調
製される。上記活性成分は、使用される媒体及び濃度に依存して、上記媒体中に
懸濁され又は溶解されることができる。補助剤、例えば、局所麻酔薬、保存料、
及び緩衝化剤を上記媒体中に溶解することもできる。滅菌注射性調製品は、非毒
性の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であることができる。使用する
ことができる許容される媒体及び溶媒の中には、滅菌水、滅菌生理食塩水溶液、
又はＲｉｎｇｅｒ’ｓ溶液がある。

【００７２】 経口使用のためには、水性懸濁液が、分散又は水和剤、懸濁剤、１以上の保存
料、その他の賦形剤とともに水を、分散性粉末及び顆粒に添加することにより調
製される。懸濁剤は、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウムを含む。分散又は水和剤は、天然ホスファ
チド、アルキレン・オキシドと脂肪酸の縮合生成物、エチレン・オキシドと長鎖
脂肪族アルコールの縮合生成物、エチレン・オキシドと、脂肪酸とヘキシトール
からの部分エステルとの縮合生成物、及びエチレン・オキシドと、脂肪酸と無水
ヘキシトールとから得られた部分エステルとの縮合生成物を含む。保存料は、例
えば、エチル、及びｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸を含む。他の賦形剤は
、甘味料（例えば、スクロース、サッカリン）、香味料、及び着色料を含む。当
業者は、先の一般的な記載により包含される多くの特定の賦形剤、及び水和剤が
分かるであろう。

【００７３】 経口適用のためには、錠剤は、上記活性化合物を、錠剤の製造のために好適な
非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合することにより調製される。これら
の賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；：顆粒化及び崩壊剤、
例えば、コーン・スターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラ
チン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸又はタルクであることができる。上記錠剤は、被覆されることができ又はそ
れらは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせるための知られた技術により被覆さ
れ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供することができる。例えば
、遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリ
ルが使用されうる。経口のための配合品は、その中で上記活性成分が不活性の固
体希釈材、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され
ているところのハード・ゼラチン・カプセルとして、又はその中で上記活性成分
が水又は油状媒質、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混
合されているところのソフト・ゼラチン・カプセルとして提供されることもでき
る。経口使用のための配合品は、上記活性成分が、かむ間にゆっくりと放出され
るように、ガム中に上記活性成分を埋め込むことにより、チュアブル・ガムとし
て提供されることもできる。

【００７４】 直腸投与のためには、坐剤形態の組成物は、上記活性成分を、常温では固体で
あるが直腸温度では液体であり、そしてそれ故、直腸内で融けて上記化合物を放
出するであろう、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製されうる。こ
のような賦形剤は、ココア・バター、及びポリエチレン・グリコールを含む。

【００７５】 本発明のＰ２Ｙアゴニスト化合物の医薬としての有用性を、Ｐ２Ｙ活性につい
てのイノシトール・ホスフェート・アッセイにより示す。 E. Lazarowski, et a
l., Brit. J. Pharm. 116, 1619-27 (1995）中に記載されたような、この広く使
用されるアッセイは、Ｇ−プロテインを介してホスホリパーゼＣに連結されたレ
セプターを活性化する化合物の活性の尺度としての、イノシトール・ホスフェー
ト形成の計測に頼る。

【００７６】 本発明は、アゴニストによるグリア細胞内のＰ２Ｙプリン作動性レセプターの
活性化がインビボにおけるニューロンの生存を強化することを提供する。本発明
は、その下で治療モダリティーが臨床的に有益であるところの複数の疾患を言及
することにより、神経保護応答の装備における感覚神経系のグリア内でのプリン
作動性レセプターのアゴニスト誘導活性化の有用性について記載する。

【００７７】 本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、上記実施例は、その中に記載
される特定の手順に本発明の本質及び範囲を限定するものと解釈されてはならな
い。

【００７８】 実施例 実施例１．ウサギ及び霊長類の網膜内でのＰ２Ｙレセプター遺伝子発現の局在 化 組織。アルビノ・ウサギ及びサルの網膜を、眼の摘出、固定、及び低温保存に
従って調製した。組織を、網膜、色素性網膜上皮、及び脈絡膜を横切って断面に
低温切片化して、５μｍの厚さの切片とし、そしてＰ２Ｙ₂ ｍＲＮＡの領域に対
して特別に設計されたセンス及びアンチセンス・オリゴヌクレオチド・プローブ
とのイン・サイチュー・ハイブリダイゼーションのために、ガラス・スライド上
に載せた。また、組織を、ヘモトキシリン（hemotoxylin）及びエオシン（eosin
）（Ｈ＆Ｅ）によって対比染色して、試験組織の品質及び配向を評価した。Ｈ＆
Ｅスライドの検査は、全ての組織がＩＳＨのために好適であることを示した。

【００７９】 リボプローブ合成。ヒトＰ２Ｙ₂ −Ｒ ｃＤＮＡからのヌクレオチド２５３−
６５１を含むＰＣＲ産物を、スポンサーから得た。Ｐ２Ｙ₂ −Ｒヌクレオチド２
７２−６２７を、隣接プラスミド配列を除去し、そして上流Ｔ３プロモーター又
は下流Ｔ７プロモーターのいずれから取り込むようにデザインされたＰ２Ｙ₂ プ
ライマー（前進プライマー配列：５′ＡＧＧＡＧＡＴＧＴＧＴＴＧＧＧＣＡＧＣ
ＡＧＴＧＡＧＧＡＣ３′、配列番号１；後退プライマー配列：５′ＡＣＣＡＧＧ
ＧＴＴＴＴＣＴＧＧＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＡＣＴ３′、配列番号２）を用いて増
幅した。得られたＰＣＲ産物を、インビトロ転写（ＩＶＴ）によるジゴキシゲニ
ン標識リボプローブを合成するために使用した。アンチセンス及びセンス・リボ
プローブを、製造者に従って、ＭＥＧＡｓｃｒｉｐｔ、又はＭＡＸＩｓｃｒｉｐ
ｔ ＩＶＴキット（Ambion）を用いてジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰ（Boehring
er-Mannheim ）の存在下、それぞれ、Ｔ７とＴ３ＲＮＡポリメラーゼを使用して
合成した。ＩＶＴの後、鋳型ＤＮＡをＤＮａｓｅ−１で消化し、そして取り込ま
れなかったジゴキシゲニンを限外濾過により除去した。リボプローブの完全性を
、変性ポリアクリルアミド・ゲルを通す電気泳動により評価した。見かけ分子サ
イズを、１００〜１０００塩基対のＲＮＡラダー（Ambion）の電気泳動移動度と
の比較により推定した。プローブ収量とラベリングを、ブロット免疫化学により
評価した。リボプローブを５μＬアリコートに小分けし、そしてＩＳＨのために
使用するまで−８０℃で保存した。

【００８０】 イン・サイチュー・ハイブリダイゼーション。冷凍組織を５μｍ切片に切断し
、ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ Ｐｌｕｓスライド（Fisher Scientific ）上に載せ、
そしてpH７．４におけるＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド中、１５分間、後固
定した。切片を、プローブの不存在下でプレハイブリダイズさせ、その後、４０
０ng／mLのアンチセンス又はセンス・プローブのいずれかを含有するハイブリダ
イゼーション・バッファーで一夜インキュベートした。ハイブリダイゼーション
後、スライドを一連のポスト−ハイブリダイゼーション・ストリンジェンシー洗
浄に供して、非特異的染色を減少させた。ハイブリダイゼーションを、製造者に
従って、アルカリ・ホスファターゼ結合抗−ジオキシゲニンＦａｂ及びニトロブ
ルー・テトラゾリウム・クロライド−ブロモクロロインドールイル・ホスフェー
ト（Boehringer-Mannheim ）を用いた免疫組織化学により可視化した。組織切片
を、核ファースト・レッドにより対比染色した。ネガティブ・コントロールは、
センスＰ２Ｙ₂ −Ｒプローブにより染色された網膜組織を含んでいた。

【００８１】 結果。２対のスライドは、ウサギ組織についての（図１）及びサル組織につい
ての（図２）センス及びアンチセンス結果を示す。両組織が、アンチセンス・プ
ローブを使用して陽性染色を示したが（図１と２、左）、対照センス・プローブ
を使用して陰性染色を示した（図１と２、右）。これらの結果は、ウサギ網膜と
サル網膜の両者がＰ２Ｙ₂ レセプターのためのメッセージを含むことを証明して
いる。アンチセンス・プローブの細胞局在化は、内限界膜に沿った点状のＰ２Ｙ₂ 発現を表し、これは、その細胞体が主にこの層内に位置するところの網膜アス
トロサイト内の局在化と一致する。細胞体染色は、神経節細胞層内、及び内核層
内の細胞のサブセット内にも観察され、これは、神経節及びミュラー細胞内のＰ
２Ｙ₂ の存在と一致する。追加の染色が外限界膜を通って見られ、そしてミュラ
ー細胞の微絨毛又は光受容体の内セグメントのいずれかの原形質染色を反映して
いる。最後に、強い染色が網膜色素上皮（retinal pigment epithelium (RPE)）
に沿って見られる。したがって、Ｐ２Ｙ₂ 発現は、網膜ニューロンとグリア内で
証明される。

【００８２】 実施例２：定常光の損傷効果からの光受容体の保護 動物モデル。アルビノＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの光受容体は、約
４日間の定常明光の露出の結果として損傷を受け易い。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラットにおける光誘導光受容体変性は、毒性レベルの明光への暴露後の、
又は疾患症状におけるヒトにおける網膜変性のための広く使用される動物モデル
である（La Vail, et al., Proc Natl Acad Sci., 89 : 11249-11253, 1992）。
このモデルは、定常明光への暴露により引き起こされる変性から光受容体を保護
するＰ２Ｙ₂ レセプターの能力をテストするために使用される。

【００８３】 実験デザイン。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、約１０週齢まで育て
、そして約２０ｆｔ−ｃｄのケージ内照度をもって１２時間の明／暗照明の下で
飼養した。明光に晒す前に、動物に、Ｐ２Ｙレセプター・アゴニスト、例えば、
ｄＣＰ₄ ＵとＩＰ４Ｕを硝子体内注射し（１μｌ注射）、そして１６又は４８時
間で正常光周期条件に戻し、その後、動物を、８４時間、定常明光（約１７５ｆ
ｔ−ｃｄ）下で飼養した。以下の濃度を、各化合物：ｄＣＰ４Ｕ（１及び１０mM
）、ＩＰ４Ｕ（１０mM）、及びＢＤＮＦ（０．５μｇ）についてテストした。８
４時間の定常明照明の後、動物を、殺す前２週間にわたり正常光周期条件に戻し
た。網膜の働きを評価するために、暗順応の、及び明順応の網膜電位図（ＥＲＧ
ｓ）を、明光露出の１周間前、及び殺す直前に行った。ＥＲＧｓは、光の短いフ
ラッシュへの露出に応答する網膜を横切って生じる活動電流の働きの尺度を提供
し、そして光受容体の働き及び完全性の比較的に非侵性の尺度を表す。１セット
の暗い（２４dB照明）暗順応と１セットの明るい（０dB照明）明順応応答が作ら
れた。暗い照明からのＥＲＧ応答は主に、杆（ｒｏｄ）光受容体から主に生じ、
そして明るい照明からのＥＲＧ応答は、混合杆及び錐（ｃｏｎｅ）光受容体から
生じる。殺した後、眼を摘出し、そしてパラフィン切片に加工し、そしてヘモト
キシリンとエオシンで染色して、網膜の組織学的特徴を解析した。組織学的分析
は、細胞レベルにおける網膜の光受容体その他の部分の形態学的情報を提供する
。動物を、Ｐ２Ｙアゴニストにより１の眼を処理し、そして対側の眼は処理しな
い。動物の別の対照群を、１の眼において媒体バッファーで処理し、そして対側
の眼において処理しない。他の別のポジティブ・コントロール群を、１の眼にお
いて脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）で処理し、そして対側の眼を処理しない。
ＤＮＤＦは、上記モデルにおいて光受容体の生存を高めることが先に示されてい
る（La Vail, et al., Proc Natl Acad Sci., 89 : 11249-11253, 1992）。

【００８４】 結果。Ｐ２Ｙレセプター・アゴニスト、媒体、又はＢＤＮＦで処理した動物を
、尺度としてＥＲＧｓと組織学を用いて、光受容体の神経保護に関して調べた。
Ｐ２Ｙアゴニストにより処理された眼は、テストされた両照明強度において、総
じて、より大きな暗順応ＥＲＧ応答を示した（図３，４、及び５）、一方、媒体
単独は、ＥＲＧｓに対して最小の効果をもっていた。網膜の下半球内では、ｄＣ
Ｐ４Ｕ及びＩＰ４Ｕで処理された眼内の（光受容体核から成る）外核層と内／外
セグメントの厚さは、非処理及び媒体処理の眼よりも総じて大きかった（図６）
。

【００８５】 上記２つのＰ２Ｙレセプター・アゴニストの上記効果は、ポジティブ・コント
ロールのＢＤＮＦのものに匹敵する（図６）。上半球内では、処理及び対照群の
全てが、上記外核の厚さにおいてかなりの増加を示した（図７）。図３〜７から
の結果は、Ｐ２Ｙレセプター・アゴニストが、ＢＤＮＦの効果に匹敵する、光損
傷モデルにおいて光受容体の生存を強することを証明する。

【００８６】 図中の略号：ＲＰＥ、網膜色素上皮；ＯＳ、外セグメント；ＩＳ、内セグメン
ト；ＯＮＬ、外核層；ＩＮＬ、内核層；ＩＰＬ、内叢状層；ＧＣＬ、神経節細胞
層。重い標識付けが、ウサギとサルの両者のＲＰＥ層とＧＣＬ層内で見られ、そ
して追加の標識付けがサルのＩＳ層内で見られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 アンチ−センス・プローブ（左）及びセンス・プローブ（右）のＤＩＧラベリ
ングによる成体ウサギ網膜内のＰ２Ｙ₂ ｍＲＮＡのインサイチュー局在化。

【図２】 アンチ−センス・プローブ（左）及びセンス・プローブ（右）のＤＩＧラベリ
ングによるサル網膜内のＰ２Ｙ₂ ｍＲＮＡのインサイチュー局在化。

【図３】 暗い照明（２４dB）において行ったＥＲＧ記録からの暗順応Ｂ波振幅に対する
、ｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ，ＢＤＮＦ、及び媒体（Ｖｅｈ）の効果。各化合物につ
いての濃度と、注射と明光への露出との間の期間を、各対の棒グラフの上に示す
。処理前、各実験コホートの両眼の各々からのＥＲＧ記録は、前処理眼（上パネ
ル）の間では、Ｂ波振幅の差異を示さなかった。明光に８４時間晒した後２週間
目に、ｄＣＰ４Ｕ（１mM、１６hr；１０mM、１６hr；及び１０mM、４８hr）、Ｉ
Ｐ４Ｕ（１０mM、４８hr）、及びＢＤＮＦ（０．５μｇ、４８hr）により処理さ
れたコホートからの眼は、対側非処理眼よりも大きなＢ波振幅を示した。媒体処
理されたコホートにおける媒体眼と非処理眼の間に差異は観察されなかった。

【図４】 明るい照明（０dB）において行ったＥＲＧ記録からの暗順応Ｂ波振幅に対する
ｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ，ＢＤＮＦ、及び媒体の効果。

【図５】 明るい照明（０dB）において行ったＥＲＧ記録からの暗順応Ａ波振幅に対する
ｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ，ＢＤＮＦ、及び媒体の効果。

【図６】 明光に８４時間晒した後２週間目における下半球内の外核層の厚さ、及び内／
外セグメントの厚さの組織学的パラメーターに対するｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ，Ｂ
ＤＮＦ、及び媒体の効果。一般に、コホートにより群分けされた処理された眼の
全て（ｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ、及びＢＤＮＦ）が、各コホートについて非処理眼
よりも大きな組織学的パラメーターを示した。上記組織学的パラメーターに対す
る媒体の効果は見られなかった。

【図７】 明光に８４時間晒した後２週間目における上半球内の外核層の厚さ、及び内／
外セグメントの厚さの組織学的パラメーターに対するｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ，Ｂ
ＤＮＦ、及び媒体の効果。一般に、コホートにより群分けされた処理された眼の
全て（ｄＣＰ４Ｕ，ＩＰ４Ｕ、及びＢＤＮＦ）が、各コホートについて非処理眼
よりも大きな組織学的パラメーターを示した。しかしながら、類似の効果が、媒
体処理を用いて見られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 9/127 9/127 9/14 9/14 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ 9/72 9/72 31/7068 31/7068 31/7072 31/7072 31/7076 31/7076 31/7084 31/7084 Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/20 19/20 // Ｃ０７Ｈ 19/207 19/207 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 DD03 GG03 GG05 LL10 LL17 LL29 LL41 LL42 LL44 LL45 4C076 AA01 AA06 AA11 AA22 AA25 AA27 AA29 AA36 AA53 AA72 AA93 BB01 BB11 BB22 BB24 BB25 BB27 BB29 BB31 CC01 CC05 CC10 CC26 4C084 AA02 AA03 AA17 BA35 BA44 CA62 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA47 MA52 MA56 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 MA65 MA66 MA67 NA14 ZA212 ZA332 ZA392 ZA542 ZB212 ZB332 ZB352 ZC412 4C086 AA01 AA02 EA17 EA18 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA43 MA47 MA52 MA56 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA21 ZA33 ZB21 ZC41

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 網膜変性疾患の治療方法であって： 患者に、治療的有効量のＰ２Ｙレセプター・アゴニスト化合物を含む医薬組成
   物を投与することを含み、ここで、上記量は、網膜グリア細胞及び神経細胞の細
   胞表面Ｐ２Ｙレセプターが活性化されて神経保護応答を備えるように、網膜内の
   上記アゴニストの細胞外濃度を上昇させるために有効である、前記方法。
2. 【請求項２】 前記Ｐ２Ｙレセプター・アゴニストが以下の式（Ｉａ）、式
   （IIａ）、及び式(IIIａ）により表される化合物から成る群から選ばれるヌクレ
   オシド・ジホスフェートである、請求項１に記載の方法： 【化１】 ｛式中、 Ｘ₁ とＸ₂ は互いに独立にＯ^- 又はＳ^- であり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｒ₁ はＯ、イミド、メチレン、及びジハロメチレンから成る群から選ばれ； Ｒ₂ はＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、及びア
   ジドから成る群から選ばれ； Ｒ₃ はＨ、アルキル、アリールアルキル、アシル、アリールアシル、及びアリ
   ールアルキルから成る群から選ばれ；そして Ｒ₄ は−ＯＲ′，−ＳＲ′，ＮＲ′、及びＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′とＲ″は
   独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアル
   キル、アルコキシ、及びアリールオキシルから成る群から選ばれる。）から成る
   群から選ばれる。但し、Ｒ₄ が酸素又は硫黄原子から上記ピリミジン環の４位に
   おける炭素原子までの２重結合であるとき、Ｒ′は存在しない。｝； 【化２】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＹは式（Ｉａ）において定義されたものであり； ＺはＨ，Ｃｌ、又はＳＲ（ここで、ＲはＣ₁ −Ｃ₂₀飽和又は不飽和アルキルで
   ある。）であり； Ｒ₃ とＲ₄ はＨであり、同時に、Ｒ₂ は存在せず、かつ、Ｎ−１とＣ−６の間
   に２重結合が存在するか；又は Ｒ₃ とＲ₄ はＨであり、同時に、Ｒ₂ はＯであり、かつ、Ｎ−１とＣ−６の間
   に２重結合が存在するか；又は Ｒ₃ ，Ｒ₄ とＲ₂ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６とＣ−６の間
   に２重結合をもってＮ−６からＮ−１までの環を形成する。｝； 【化３】 ｛式中、 Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＹは式（Ｉａ）において定義されたものであり； Ｒ₅ とＲ₆ はＨであり、同時に、Ｒ₇ は存在せず、かつ、Ｎ−３とＣ−４の間
   に２重結合が存在するか；又は Ｒ₅ ，Ｒ₆ とＲ₇ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ−４の間
   に２重結合をもってＮ−３からＮ−４まで環を形成し、場合により、上記エテノ
   環の４−又は５−位の水素がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハ
   ロ、又はアジドにより置換されている。｝。
3. 【請求項３】 前記ヌクレオチド・ジホスフェートが５′−ウリジン・ジホ
   スフェート、５′−アデノシン・ジホスフェート、又は５′−シチジン・ジホス
   フェートである、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記プリン作動性レセプター・アゴニストが、以下の式（Ｉ
   ｂ）、及び式(IIIｂ）により表される化合物から成る群から選ばれるヌクレオチ
   ド・トリホスフェートである、請求項１に記載の化合物： 【化４】 ｛式中、 Ｘ₁ ，Ｘ₂ 、及びＸ₃ は互いに独立してＯ^- 又はＳ^- のいずれかであり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｒ₁ はＯ、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり； Ｒ₂ はＨ又はＢｒであり； Ｒ₃ は、なし、Ｈ、アルキル、アシル、及びアリールアルキルから成る群から
   選ばれ；そして Ｒ₄ は−ＯＲ′，−ＳＲ′，ＮＲ′、及びＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′とＲ″は
   独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアル
   キル、アルコキシル、及びアリールオキシルから成る群から選ばれる。）から成
   る群から選ばれる。但し、Ｒ₄ が、酸素又は硫黄原子から上記ピリミジン環の４
   位にある炭素原子までの２重結合であるとき、Ｒ′は存在しない。｝； 【化５】 ｛式中、Ｒ₁ ，Ｘ₁ ，Ｘ₂ ，Ｘ₃ 、及びＹは式（Ｉｂ）において定義されたもの
   であり；そして Ｒ₅ 、及びＲ₆ はＨであり、同時に、Ｒ₇ は存在せず、かつ、Ｎ−３とＣ−４
   の間に２重結合が存在するか、又は Ｒ₅ ，Ｒ₆ とＲ₇ は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−４とＣ−４の間
   に２重結合をもってＮ−３からＮ−４まで環を形成し、場合により、上記エテノ
   環の４−又は５−位の水素が、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、
   ハロゲン、及びアシドにより置換されている。｝。
5. 【請求項５】 前記ヌクレオチド・トリホスフェートがウリジン５′−トリ
   ホスフェート、シチジン５′−トリホスフェート、又は４−ニトロフェニルエテ
   ノシチジン５′−トリホスフェートである、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記Ｐ２Ｙレセプター・アゴニストが以下の式（IV）により
   表される化合物から成る群から選ばれるジヌクレオシド・ポリホスフェートであ
   る、請求項１に記載の方法： 【化６】 ｛式中、 Ｘが酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、イミドであり； ｎ＝０，１又は２であり； ｍ＝０，１又は２であり； ｎ＋ｍ＝０，１，２，３又は４であり； ＢとＢ′は互いに独立して、それぞれ、その９−位又は１−位を介して結合さ
   れたプリン残基又はピリミジン残基であり； Ｚ＝ＯＨ又はＮ₃ であり； Ｚ′＝ＯＨ又はＮ₃ であり； Ｙ＝Ｈ又はＯＨであり；そして Ｙ′＝Ｈ又はＯＨである。｝。
7. 【請求項７】 前記ジヌクレオシド・ポリホスフェートが以下の式（IVａ）
   により表される化合物である、請求項６に記載の方法： 【化７】 ｛式中、 Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝１又は２であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； ＢとＢ′は、ウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチ
   ン、ヒポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり
   ；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝３又は４であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′はウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチン、ヒ
   ポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝１又は２であり； Ｚ，Ｙ、及びＺ′＝ＯＨであり； Ｙ′＝Ｈであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′はウラシル、チミジン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチン、ヒ
   ポキサンチン、又は以下の式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝０，１又は２であり； Ｚ、及びＹ＝ＯＨであり； Ｚ′＝Ｎ₃ であり； Ｙ′＝Ｈであり； Ｂ＝ウラシルであり； Ｂ′＝チミジンであり；又は Ｘ＝Ｏであり； ｎ＋ｍ＝０，１又は２であり； Ｚ、及びＺ′＝Ｎ₃ であり； Ｙ、及びＹ′＝Ｈであり； Ｂ、及びＢ′＝チミンであり；又は Ｘ＝ＣＨ₂ ，ＣＦ₂ 又はＮＨであり； ｎ、及びｍ＝１であり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′＝ＯＨであり； Ｂ、及びＢ′はウラシル、チミン、シトシン、グアニン、アデニン、キサンチ
   ン、ヒポキサンチン、又は式（Ｖ）又は式（VI）に定義されるものである： 【化８】 （式中、 Ｒ₁ は水素；Ｃ_1-8 アルキル；フェニル；又はフェニルオキシであり；ここで
   、上記Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、フェニルオキシの中の少なくとも１の水素は
   、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10 アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、
   ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-4 ア
   ルキルアミノ（ここで、上記アルキル基は場合により連結されて複素環を形成す
   る。）、ω−Ａ（Ｃ_1-6 アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6 アルキル）−、及びω−Ａ
   （Ｃ_1-6 アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6 アルキル）−（ここで、Ａはアミノ、メル
   カプト、ヒドロキシ又はカルボニルである。）から成る群から選ばれる成分によ
   り置換され； Ｒ₂ はＯであるか又は存在せず；又は Ｒ₁ とＲ₂ は、一緒になって、場合により、そのエテノ成分の４−又は５−位
   においてＣ_1-4 アルキル、フェニル又はフェニルオキシにより置換された５−員
   縮合イミダゾール環を形成し、ここで、上記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル、フェノ
   キシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4
   アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、カル
   ボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スル
   ホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ（ここ
   で、上記ジアルキル基は場合により連結して複素環を形成する。）から成る群か
   ら選ばれる成分により置換され；そして Ｒ₃ は、水素、ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル又はフェニルオキシであり
   ；ここで、上記ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル又はフェニルオキシの中の少
   なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10 アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールア
   ルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチ
   オ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェー
   ト、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ_7-12アリ
   ールアルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-4 アルキル・アミノ（ここで、上記ジアルキル基
   は場合により連結されて複素環を形成する。）ω−Ａ（Ｃ_1-6 アルキル）ＣＯＮ
   Ｈ（Ｃ_1-6 アルキル）Ｂ−、及びω−Ａ（Ｃ_1-6 アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6 ア
   ルキル）Ｂ−（ここで、ＡとＢは独立してアミド、メルカプト、ヒドロキシ又は
   カルボキシルである。）から成る群から選ばれる成分により置換される。）； 【化９】 （式中、 Ｒ₄ は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_7-12アリールア
   ルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ又は
   ジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、上記アルキル基は場合により連結され
   て複素環と形成し； Ｒ₅ は、水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルオキシ、Ｃ_1-5 アルカノイル、アロイル又はスルホネートであり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルコキ
   シ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-5 ジ置換アミノ、トリアゾールイル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、上記ジア
   ルキル基は場合により連結されて複素環を形成するか又はＮ³ に連結されて置換
   された環を形成し；又は Ｒ₅ とＲ₆ は、一緒になって、上記ピリミジン環の３位と４位の間で５−員縮
   合イミダゾールを形成し、そして３，Ｎ⁴ −エテノシトシン誘導体を形成し、こ
   こで上記エテノ成分はその４−又は５−位において場合により、Ｃ_1-4 アルキル
   、フェニル、又はフェニルオキシにより置換され、ここで、上記Ｃ_1-4 アルキル
   、フェニル又はフェニルオキシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロ
   ゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_{7- 12} アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネ
   ート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ（ここで、上記ジアルキル基は場合により連結されて複素環
   を形成する。）から成る群から選ばれる成分により置換され； Ｒ₇ は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＣ_2-8 アルケニルであり、こ
   こで、上記アルケニル成分は場合により酸素を介して連結されて環を形成し、こ
   こで、上記酸素に隣接する炭素上の上記アルケニル成分の中の少なくとも１の水
   素は、場合により、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、置換Ｃ_2-8 アルキニル、ハロゲ
   ン、置換Ｃ_1-4 アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ_2-3 アルケニル、Ｃ_2-3 アルキニル、アリ
   ルアミノ、ブロモビニル、エチル・プロペノエート、又はプロペノン酸（propen
   oic acid）により置換され；又は Ｒ₆ とＲ₇ は、一緒になって、Ｒ₆ においてＮ又はＯを介して結合された５−
   又は６−員飽和又は不飽和環を形成し、この環は場合により、それ自体官能性を
   含む置換基を含み；但し、Ｒ₈ がアミノ又は置換アミノであるとき、Ｒ₇ は水素
   であり；そして Ｒ₈ は、水素、アミノ又はジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12 アリールアルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、
   カルボキシアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキ
   シ又はフェニルチオである。）。｝。
8. 【請求項８】 前記ジヌクレオシド・ポリホスフェートが、Ｕ₂ Ｐ₄ ，ｄＵ
   Ｐ₄ Ｕ，Ｕ₂ Ｐ₃ ，Ｕ₂ Ｐ₅ ，ｄＣＰ₄ Ｕ，ＣＰ₄ Ｕ，ＩＰ₅ Ｉ，ＡＰ₄ Ａ，Ｃ
   Ｐ₃ Ｕ，ＵＰ₃ Ａ、又はＡ₂ Ｐ₃ である、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記化合物が、硝子体内、経強膜デリバリー、又は局所投与
   により患者に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記局所投与が、液滴、液体ウォッシュ、ジェル、軟膏、
    スプレー、及びリポソームから成る群から選ばれる担体媒質を介して行われる、
    請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記局所投与が、ポンプ−カテーテル・システム、連続又
    は選択的放出デバイス、及びコンタクトレンズから成る群から選ばれるデバイス
    を介して眼の表面に前記化合物を輸注することを含む、請求項９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記投与が、前記化合物の全身投与である、請求項１〜８
    のいずれか１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記全身投与が、滴鼻薬としての投与のための液体又は液
    体懸濁液又は鼻スプレー；経口又は鼻咽頭気道への投与のための噴霧液体；経口
    形態；注射形態；坐剤形態；ジェル、クリーム、粉末、フォーム、結晶、リポソ
    ーム、スプレー又は手術内点滴のための液体懸濁液；及び経皮パッチ又は経皮パ
    ッドから成る群から選ばれる形態における前記化合物を、前記化合物の治療的有
    効量が全身吸収及び循環を介して前記患者の網膜組織に接触するように、前記患
    者に投与するものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記網膜変性疾患が、遺伝性網膜変性疾患、後天性網膜変
    性疾患、又は炎症誘導網膜変性疾患である、請求項１〜８のいずれか１項に記載
    の方法。
15. 【請求項１５】 前記遺伝性網膜変性疾患が、黄斑（macular ）変性、スタ
    ーガード（Stargardt's ）疾患、ベスト（Best's）疾患、緑内症、色素性網膜炎
    、又は視神経変性である、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記後天性網膜変性疾患が、胞状黄斑浮腫（cystoid macu
    lar adema ）、網膜剥離、光損傷、静脈又は動脈閉塞又は他の眼疾患に因る虚血
    性網膜症、眼の外傷、手術、又は浸入性病変による網膜症、又は末梢性硝子網膜
    症（peripheral vitreoretinopathy）により引き起こされる、請求項１４に記載
    の方法。
17. 【請求項１７】 前記炎症誘導網膜変性疾患が、ウイルス−、バクテリア−
    又は毒素−誘導網膜変性、又はブドウ膜炎である、請求項１４に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記炎症誘導網膜変性疾患が視神経炎をもたらす、請求項
    １４に記載の方法。