KR100990346B1 - 상피 및 망막 조직 질환 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

상피 및 망막 조직 질환 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디뉴클레오티드 약제의 이점을 갖는 모노뉴클레오시드 포스페이트 화합물과 관련된 것이다. 상기 모노뉴클레오시드 포스페이트는 폴리포스페이트 모노뉴클레오티드의 말단 포스페이트 상에 분해 저항성 치환체를 부착하여 변형되어진 모노뉴클레오티드로 부터 제조될 수 있다. 이러한 분해 저항성 치환체의 부착으로, 분해로부터의 안정성은 특정 디뉴클레오티드의 그것에 필적하거나 능가한다.
모노뉴클레오시드 포스페이트, 분해 저항성 치환체, 말단 포스페이트, 상피 및 망막 조직 질환.

Description

상피 및 망막 조직 질환 치료용 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EPITHELIAL AND RETINAL TISSUE DISEASES}
본 발명은 화합물 및 이러한 화합물을 인간 및 다른 포유류의 상피 및 망막 조직 질환 또는 상태의 진단, 예방 또는 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. 상피 조직 질환의 진단, 예방, 또는 치료를 요구하는 이러한 질환 또는 상태는 호흡기질환, 안질환, 질 및/또는 자궁경부 건조증, 위장관질환, 및 염증 및 알러지질환을 포함한다.
상피조직은 각질, 점막, 관내강, 장액(serous), 및 샘 공간을 포함하는 몸 전반에 걸친 자유 및 갇힌 표면을 덮고있는 한층 또는 여러 층의 세포를 포함한다. 모든 상피층은 두개의 특화된 영역을 포함한다: 점막 (또는 관내강) 공간을 면하고 있는 끝쪽영역 및 장액 (또는 비관내강(ablumenal)) 공간을 면하고 있는 기저측 막. 따라서 모든 상피의 중요한 기능은 이들 두 공간사이의 많은 생리적 과정을 분리하고 조절하기 위해 적절한 장벽 기능을 제공하는 것이다. 허파에서, 예를 들면, 기도 상피는 허파 점막 및 혈액 공급간의 장벽을 제공하는 것을 포함하며, 기도의 수화상태 조정, 기도점막의 혈액성 면역반응 조절, 및 기도의 독소 및 병원체를 제거하는 많은 기능을 한다. 상피세포는 몸 전반에 걸쳐 어디에나 존재하며, 전체 호흡기 및 소화기, 생식계 및 감각기관(눈, 귀, 코 및 피부)에서 발견된다. 상피세포는 몸 전반에 걸쳐 이들의 위치에 특이적인 많은 항상성 기능을 수행하도록 진화되었다. 이러한 하나의 특이적 기능이 점액섬모청소(MCC) 시스템에서 발견된다. 점액분비물은 정상적으로 MCC를 통해 제거된다. MCC는 다음의 세 가지 구성 성분의 통합된 작용에 의존한다: 1) 술잔세포(goblet cell) 및 점막밑샘에 의한 점액 분비; 2) 점액을 관강 표면을 따라 움직이게 하는 상피세포 상의 섬모의 운동; 및 3)점액으로의 물의 흐름을 동시에 조절하는 관강 상피세포의 안 및 밖으로의 이온 수송. 현재는 유리딘 5'-트리포스페이트(UTP)와 같은 뉴클레오시드 포스페이트가 MCC 시스템 구성성분 모두를 조절한다는 것이 알려졌다. 첫째로, UTP는 생체외에서 술잔세포에 의한 뮤신 분비의 속도 및 총량을 모두 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (M. Lethem, 등, Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 9, 315-22(1993)). 둘째, 생체외에서 UTP는 인간기도 상피세포에서 섬모의 박동 횟수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (D.Drutz 등, Drug Dev. Res. 37(3) 185(1996)). 셋째, UTP는 Cl-의 분비를 증가시키고, 따라서 생체외에서 기도 상피세포로부터의 물 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (S. Mason 등, Br.J.Pharmacol. 103, 1649-56(1991)). 추가로, UTP에 반응하여 제2형 허파꽈리세포로부터 계면활성제의 방출(Gobran, Am.J. Physiol. 267, L625-L633(1994))이 허파의 최적 기능에 기여하며, MCC를 극대화하는데 보조할 수 있는 것으로 생각된다. UTP는 P2Y2 수용체에 의한 포스포리파제 C의 자극에 기인한 세포내 Ca++을 증가시키는 것으로 나타났다 (H.Brown,등 Mol.Pharmacol. 40, 648-55(1991)).
망막색소상피(RPE)는 척추동물 눈의 뒤에 놓여있으며 망막을 맥락막 혈액공급으로부터 분리하는 장벽을 형성한다. 해부학적으로는 상피성 조직이지만, RPE는 또한 항상적 망막기능을 유지하는데 있어 아교세포 유사한 능력으로 기능한다. 예를 들면, RPE의 중요한 기능은 망막 및 RPE사이에 존재하는 세포외 부피인, 망막밑 공간의 수화를 유지하고 조절하는 것이다 (Marmor,pp.3-12, in The Retinal Pigment Epithelium, Eds.M.F. Marmor 및 T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York,(1998)). 이 기능은 망막밑 공간 및 맥락막 혈액공급 사이의 체액, 이온류 및 대사물의 조절된 수송에 의해 달성된다(Marmor,pp.420-438, in The Retinal Pigment Epithelium, Eds.M.F. Marmor 및 T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York,(1998); Pederson, pp. 1955-1968, in Retina, Ed.S.J. Ryan, Mosby, St.Louis, (1994)). 모든 상피와 마찬가지로, RPE는 두 개의 기능적 및 해부학적으로 구분되는 막: 망막을 면하는 끝쪽 막, 및 맥락막 혈액공급을 면하는 기저측막을 포함한다. 정상적인 망막에서, 체액은 RPE를 거쳐 망막밑 공간에서 맥락막의 방향으로 흡수된다. 이러한 RPE에 의한 체액의 능동적 흡수는 종종 "RPE 펌프"로도 언급되며, 체액을 망막공간에서 밖으로 펌프함으로서 광수용체의 RPE의 끝쪽 막에의 적절한 부착을 유지하는데 있어서 중요한 역할을 한다 (Marmor, pp.1931-1954, in Retina, Ed. S.J.Ryan, Mosby, St.Louis,(1994); Hughes, 등 pp.xvii, 745, in The Retinal Pigment Epithelium, Eds.M.F. Marmor 및 T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York, (1998)).
녹내장은 주로 안압의 증가로 특징되는 복합 질환이다. 충분히 높으며 지속되는 안압은 시신경 및 망막의 경계에 있는 시각신경원반에 손상을 초래할 수 있으며, 이는 돌이킬 수 없는 실명으로 이어진다. 세가지 유형의 녹내장이 있다: 원발성, 이차성, 및 선천성. 원발성 녹내장은 눈방수의 재흡수가 일어나는 전실의 각의 배치에 따라 협각(급성 울혈성) 및 광각(만성 단순)형으로 다시 구분된다. 다양한 눈속 혈관베드의 부피에의 영향, 예컨대 홍체 및 섬모체 부피에의 영향 및 후실로의 방수 분비의 속도에의 영향이 이차적으로 압력을 낮추는데 기여할 수 있거나 또는, 역으로 하강에 앞서 압력의 상승을 가져올 수도 있다. 협각 녹내장에서, 방수 유출은 쉴렘관(canal of Schlemm)에 있는 잔기둥(trabecular) 공간으로의 입구를, 홍체 조임근의 약물 유도된 수축의 결과로, 홍체에 의해 막히지 않게 함으로서 증강된다 (Taylor, pp.123-125, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7 th Ed. Eds., A.G.Gilman, L.S. Goodman, T.W.Rall, 및 F.Murad, MacMillan Publishing Company, New York, (1985)).
광각, 또는 만성적 단순 녹내장에 있어서, 잔기둥으로의 진입은 물리적으로 방해되지 않는다; 작은 직경의 구멍 그물인, 잔기둥은 이들의 열림(patency)을 잃는다. 섬모근 및 홍체 조임근의 수축은 잔기둥 그물을 통한 쉴렘관으로의 방수의 유출 및 재흡수를 증강시키기 위해 잔기둥 그물의 긴장(tone) 및 정렬을 증강시킨다 (Watson, Br.J.Opthalmol.56:145-318(1972); Schwartz, N.Engl.J.Med., 290:182-186(1978); Kaufman, 등 Handbook of Experimental Pharmacology 69:149- 192(1984)).
인간 관절은 윤활막에서 분비되는 체액으로 윤활되며, 이는 내부의 비-관절성 관절 표면을 덮고 있다. 윤활 체액의 윤활적 특징은 표면활성 인지질(SAPL), 뮤신당단백질 루브리신, 히알루론산(히알루로난), 및 물로 구성되는 계면활성제에 귀착되어 왔다. 히알루로난은 정상적 윤활액의 중요한 조성성분이며 관절 항상성에 중요한 기여자이다. 히알루로난은 정상적 윤활액에 항-염증 및 항통각 특성을 주며 그리고 관절 표면에 걸친 하중 전달을 완충하며, 관절조직에 지속적으로 새로 공급되는 히알루로난의 공급원을 제공하며 관절 윤활에 기여한다. 관절 윤활은 골관절염(OA)에서 절충된다.
연구에 의하면 세포외 뉴클레오티드에 의한 P2Y 수용체의 활성은 프로-염증효과와 일치하는 염증세포(예컨대 비만세포, 호산구, 백혈구, 호중성백혈구)에서 반응을 유발한다는 것이 제시되었다. 세포외 뉴클레오티드 유도된 백혈구의 자극 및 후속적인 내피에의 부착은 염증질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 세포외 뉴클레오티드는 인간 다형핵호중성백혈구(PMN)상의 P2Y 수용체를 P2Y2 수용체의 약리적 프로파일로 자극한다.
알러지는 특정 항원(알러지항원, allergen)에의 노출에 의해 야기된 과민성 상태로 이는 해로운 면역반응 또는 후속적 노출을 초래한다. 알러지항원과의 첫 번째 접촉은 백혈구를 통해 신체를 민감화시키며, 비만세포 및 호염기성세포의 IgE로의 코팅을 초래한다. 후속적 노출은 알러지 반응의 "초기상" 발달을 초래하며, 알러지항원에의 노출 수초 또는 수분 내에 일어난다. 초기상은 또한 즉각 과민반응으로도 알려져 있다. 알러지 반응에서, 과민성은 종전에 노출된 사람에서의 상태이며, 여기에서 조직 염증은 알러지 항원 민감제에의 재노출시에 면역반응에 의해 야기된다. 발생의 중간에 있어서, 알러지 반응은 "후기상"으로 발전되며, 이는 노출 후 약 4 내지 6시간내에 일어난다. 후기상 반응에서, 호산구, 호중성백혈구, 림프구 및 다른 세포의 집적으로 인해 조직은 붉게되고 부풀게된다. 바람직하게 뉴클레오티드 수용체는 예컨대 P2Y2수용체와 같은 P2Y 퓨린성 수용체이다. P2Y 작용제에 의한 이러한 수용체의 활성화는 세포내 칼슘 수준이 상승 및 알러지 반응 및 염증성 질환의 초기 및 후기상의 표시 및 증상의 예방 및/또는 반전에 이르는 신호경로의 활성을 촉발한다. 종전의 연구는 성숙한 신경계의 신경아교 및 신경세포에 P2Y 수용체의 존재를 밝혔다(Abbracchio 및 Burnstock, Jpn J.Pharmacol, 78:113-45, 1998). P2Y 수용체는 G-단백질 연결된 수용체(GPCR) 클래스에 속하는 것으로 다양한 세포내 신호경로를 활성화한다. 많은 세포유형에서 P2Y 수용체의 신호전달의 특징은 잘 알려져 있지만, 신경계에서 P2Y 수용체의 생리적 역할은 잘 특징화되지 않았다. 중추, 말초 및 감각신경계에서, P2Y 수용체 활성은 신경계의 발달, 작용, 및 생존에서 중요한 역할을 하는 세포유형인, 신경아교세포에 깊은 영향을 미친다. 종전의 연구는 신경전달, 신경세포에서 아교세포로의 세포 신호전달, 유전자 발현의 변경, 뉴리토제네시스(neuritogenesis), 및 부가적 또는 상승적 방식으로 성장인자와의 상호작용에서 P2Y 수용체의 역할을 암시하였다 (Abbracchio 및 Burnstock, Jpn J Pharmacol, 78:113-45, 1998).
최소의 부작용으로 상피 및 망막질환의 치료에 사용될 수 있는 양호한 보관안정성 및/또는 생체내 안정성을 갖는 새로운 치료성 뉴클레오티드에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다. 본원에서 퓨라노실 일차 히드록실기에 부착된 하나 이상의 포스페이트기를 갖는 뉴클레오시드 염기로 정의된 뉴클레오티드는 수용체(예를 들면, P2Y), 및 이온 채널(예를 들면, P2X)을 경유하여 작용할 수 있다. 뉴클레오티드의 치료적 유용성은 수용체(P2)기능의 작용제 또는 길항제로서의 이들의 활동에서 유래한다. 최근에 두 클래스의 치료성 뉴클레오티드가 대두되었다-모노뉴클레오티드(예를 들면, 뉴클레오시드 트리 및 디포스페이트) 및 디뉴클레오티드(디뉴클레오시드 폴리포스페이트). 모노뉴클레오티드, 예컨대 유리딘 트리포스페이트 및 아데노신 트리포스페이트(UTP 및 ATP)는 P2 수용체의 강력한 리간드이다(미국 특허 제 5,292,498 및 5,628,984 참조).
그러나 이러한 모노뉴클레오티드는 불량한 화학 및 대사 안정성을 가지고 있어 이는 냉장요구성 및 짧은 생체내 반감기로 인해 이들을 약물 후보물질로는 덜 매력적이게 한다. 디뉴클레오티드, 예컨대 디유리딘 테트라포스페이트 및 디아데노신 테트라포스페이트(Up4U 및 Ap4A)는 다양한 P2 수용체에 대한 활성은 유지하면서 화학 및 대사 안정성에 있어 향상을 나타낸다 (미국특허 제 5,635,160; 5,837,861; 5,900,407; 6,319,908; 및 6,323,187 참조).
디뉴클레오티드의 사용으로 인한 치료적 향상 및 이들의 생체내 및 보관 안 정성에도 불구하고, 이들 합성의 곤란성 및 비용은 최소의 부작용을 가지며 상피 및 망막 질환의 치료에 사용을 위한 추가의 향상을 요구한다.
발명의 요약
본 발명은 일반 화학식 I의 모노뉴클레오시드 포스페이트의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함한다.
Figure 112004038272572-pct00001
식중에서, A는 약 1000 이하의 분자량을 가지며 OR1, SR1, NR1R2, 또는 CR1R2R3으로 R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 또는 갖지 않는, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 포스포네이트, 또는 아실티오알킬이고; 또는 OR1 및 SR1이 OH 또는 SH가 아닌 것을 제외하고, 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 또는 갖지 않으며, 함께 취해져 시클로알킬 또는 아릴고리를 형성하고; 또는 A는 천연 또는 비천연 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 다른 올리고머, 또는 천연 또는 비천연 스테로이드이고; X1, X2 및 X3은 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고; T1, T2, W, 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
m = 0,1 또는 2;
n = 0 또는 1;
p = 0,1, 또는 2로;
여기에서, m+n+p의 합은 0 내지 5이고;
M = H 또는 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기성 상대(counter) 이온이며;
D = O 또는 CH2;
B는 일반 화학식 IV 및 V에 따른 퓨린 또는 피리미딘 잔기로 이는 상기 염기의 9- 또는 1- 위치를 경유하여 각각 퓨라노스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결되고;
Y = H, OH, 또는 OR4;
Z = H, OH, 또는 OR5; 단, Y 및 Z는 모두 H가 아니고;
R4 및 R5는 화학식 II에 따른 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 산소에 직접 연결되거나, 또는 화학식 III에 따른 공통 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 두 개의 2' 및 3' 산소에 직접 연결된 잔기임.
본 발명은 또한 상피성 질환 또는 상태를 예방, 진단 또는 치료하는 방법에 관한것이다; 이러한 질환은 호흡기질환, 안질환, 질 및 자궁경부 건조증, 위장관 질환, 염증 및 알러지 질환, 예컨대 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 부비동염(sinusitis), 폐암, 중이염, 망막박리, 망막부종, 구강건조, 위식도역류병(GERD), 변비, 안압상승과 연관된 녹내장, 망막퇴행성질환, 각막부종, 알러지성 결막염, 안구표면 염증, 알러지성 비염을 포함한다. 본 발명의 추가의 양상은 관절질환의 예방 또는 치료 방법에 관한것이다; 이러한 질환은 골관절염 및 류마티스성관절염을 포함한다. 본 발명의 여전히 추가의 양상은 인간 및 다른 포유류에서 혈소판 응집 및 혈전증과 연관된 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한것이다.
상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 뉴클레오티드를 함유하는 약학조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 양은 이러한 상피 조직 질환을 진단, 예방, 또는 치료하는데 효과적이다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 이들과 연관된 상피조직 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한것이다:
(a) 상피조직 질환의 위험성이 있는 포유류를 동정하며; 그리고
(b) 이들과 연관된 상피 조직 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 적용함.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 이들과 연관된 상피조직 질환 또는 상태의 예방 방법에 관한것이다:
(a) 상피조직 질환의 위험성이 있는 포유류에게 상피 조직 질환의 발생 예방에 유효한 양으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 적용하고;
(b) 이러한 질환 또는 상태의 발생여부를 결정함.
본 발명은 또한 약학적으로 수용가능한 담체 중에 화학식 I의 화합물을 함유하는 신규한 약학 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 출원인은 디뉴클레오티드 약제의 이점이 분해 저항성 치환체 A를 뉴클레오시드 폴리포스페이트의 말단 인산염에 부착하는 것에 의해 변형되어진 모노뉴클레오티드에 의해 달성될 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 이러한 분해 저항성 치환체가 존재하는 경우에, 모노뉴클레오티드의 약리적 활성이 예기치 않게 유지되었으며, 어떤 경우에는 향상되었다. 나아가, 이러한 분해 저항성 치환체의 부착에 의해, 분해로부터의 안정성은 특정 디뉴클레오티드의 안정성에 필적하거나 이를 능가한다. 본 출원인은 디뉴클레오티드의 특정 이점이 디뉴클레오티드의 한쪽 말단이 뉴클레오티드의 활성을 갖지 않는 분해 저항성 치환체로 대체된 경우에도 수득될 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 최악의 경우에, 이러한 신규 모노뉴클레오티드 분자는 필적하는 디뉴클레오티드 효능의 단지 반을 가질 것이지만, 많은 경우에 더 낮은 효능도, 특히 신규 분자의 이점의 관점에서 보면, 전적으로 수용가능하다.
많은 경우에 분해 저항성 치환체는 뉴클레오티드의 활성과는 다른 이들 자신의 약리적 활성을 가질 수 있다. 나아가, 이들 신규 분자는, 분해 저항성 치환체 A로 인하여, 많은 경우에 다음의 이점을 가진다 : 1)제조의 용이성, 예를 들면 단순화된 정제 절차를 제공하는 우수한 물리 화학적 특징들; 2) A로 기술된 치환체 거의 모두가 뉴클레오시드보다 저렴하다는 이유로 인한 감소된 비용; 3) 뉴클레오시드만큼 입체화학적으로 복잡한 치환체가 거의 없기 때문에 더 적은 수의 입체화학적 문제; 4) 비뉴클레오시드 치환체는 수많은 상이한 특징을 보유할 수 있기 때문인 향상된 약동학적 특성; 및/또는 5) 뉴클레오시드가 대부분의 유기분자보다 본질적으로 덜 안정하기 때문인 향상된 화학적 안정성.
이러한 신규 분자의 중요한 기준은 안정성이며 및 분해 저항성 치환체가 상기 뉴클레오티드의 활성을 방해하지 않는 것이다. 이는 분해 저항성 치환체가 1000 달톤보다 크지 않으며, 바람직하게는 500 미만이고, 치환체가 약리적 활성 또는 독성에 악영향을 미치지 않으며 또는 대안적으로는 유용한 것을 의미한다. 나아가, 이들 뉴클레오티드 상의 분해 저항성 치환체는 다른 뉴클레오티드 분자 또는 약학 제형의 다른 성분과 뉴클레오티드의 약리적 활성을 불리하게 변형하는 하는 식으로 반응하지 않아야만 한다. 이는 이러한 분해 저항성 치환체가 약학 제형에서 적당하게 안정하여야만 한다는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 상피 및 망막조직 질환 또는 상태의 예방, 진단 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 일반 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 함유하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112004038272572-pct00002
식중에서:
A는 약 1000 이하의 분자량을 갖는 공유결합된 분해 저항성 치환체이며, 및 OR1, SR1, NR1R2, 또는 CR1R2R3 으로 R1, R2, 및 R3은 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 포스포네이트, 또는 아실티오알킬이며, 또는 OR1 및 SR1이 OH 또는 SH가 아닌 것을 제외하고, 함께 취해져 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 시클로알킬 또는 아릴고리를 형성하고; 또는 A는 천연 또는 비천연 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드, 또는 천연 또는 비천연 스테로이드이고; A는 바람직하게는 히드록실화 알킬기(예를 들면 글리세롤, 또는 콜레스테롤); 3 내지 50개의 탄소원자를 갖는 아미노산(예를 들면, 페닐알라닌, 세린, 티로신); 아미노 또는 모노- 또는 이치환된 아미노로, 여기에서 치환체는 3 내지 50개의 탄소원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴로 이는 헤테로원자(예를 들면 S, N, O)를 또한 포함할 수 있고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
T1, T2, W, 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
m = 0,1 또는 2;
n = 0 또는 1;
p = 0,1, 또는 2 로;
여기에서, m+n+p의 합은 0 내지 5 이고 (바람직하게는 2 또는 3);
M = H 또는 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 상대이온;
D = O 또는 CH2;
B는 일반 화학식 IV 및 V에 따른 퓨린 또는 피리미딘 잔기로 이는 상기 염기의 9- 또는 1- 위치를 경유하여, 각각 퓨라노스 또는 카보사이클의 1' 위치에 연결되고;
Y = H, OH, 또는 OR4;
Z = H, OH 또는 OR5; 단, Y 및 Z는 모두 H가 아니고;
R4 및 R5는 화학식 II에 따른 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 산소에 직접 연결되거나, 또는 화학식 III에 따른 공통 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 두 개의 2' 및 3' 산소에 직접 연결되는 잔기이며;
Figure 112004038272572-pct00003
(식중에서:
O는 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및/또는 3' 산소에 해당하며;
R6, R7 및 R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴로 화학식 II에 따라 정의된 모이어티 (moiety) 는 에테르이며; 또는
R6 및 R7은 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴이고, R8은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시, 또는 치환된 아릴옥시로 화학식 II에 따라 정의된 모이어티는 비고리형 아세탈 또는 케탈이고; 또는
R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로서 간주되고, 및 R8은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴로 화학식 II에 따라 정의된 모이어티는 에스테르 또는 티오에스테르이며; 또는
R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고, 및 R8은 아미노 또는 모노- 또는 이치환된 아미노이고, 여기에서 치환체는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴로, 화학식 II 에 따른 모이어티는 카바메이트 또는 티오카바메이트이며; 또는
R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고, 및 R8은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시, 또는 치환된 아릴옥시로, 화학식 II 에 따른 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트이고; 또는
R8은 존재하지 않으며 R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고 퓨라노스의 2' 및 3' 산소 모두는 C에 직접 결합되어 고리형 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
Figure 112004038272572-pct00004
(식중에서:
O는 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소원자(C)에 의해 연결되어 고리형 아세탈, 고리형 케탈, 또는 고리형 오르토에스테르를 형성하며;
고리형 아세탈 및 케탈에 대하여, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴이며 또는 함께 연결되어 3 내지 8개 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자로 구성된 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 고리형 오르토에스테르에 대하여, R9는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴이고, R10은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시, 또는 치환된 아릴옥시임);
Figure 112004038272572-pct00005
Figure 112004038272572-pct00006
(식중에서:
R11 및 R15는 히드록시, 옥소, 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 또는 디알킬아미노이고, 여기에서 알킬기는 임의적으로 헤테로고리를 형성하도록 연결되며; 또는 R11 및 R15는 아실아미노이나, 단, 퓨린의 C-6위치로부터 또는 피리미딘의 C-4위치로부터 아미노 잔기를 편입하고; 또는 퓨린에 있는 R11 또는 피리미딘에 있는 R15가 이의 첫 번째 원자로 질소를 가지는 경우에, R11 및 R12 또는 R15 및 R16은 함께 취해져 5-원 융합된 이미다졸 고리(에테노 화합물류)를 형성하고, 임의적으로는 상기 R6-R10에 대하여 기술된 것과 같이 에테노 고리에서 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 모이어티로 치환되며; 또는
피리미딘에 있는 R15가 이의 첫 번째 원자로 산소를 가지는 경우에, R15 및 R17은 함께 취해져 5원 디히드로퓨란고리를 형성하고, 임의적으로는 상기 R6-R10에 대하여 기술된 것과 같이 디히드로퓨란고리에서 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴 모이어티로 치환되며;
J는 탄소 또는 질소이나, 단 질소인 경우에, R13은 존재하지 않으며; R12는 수소, O(아데닌 1-옥시드 유도체)이거나 또는 존재하지 않으며(아데닌 유도체); R16은 수소, 또는 아실(예를 들면, 치환체가 있거나 또는 없는 아세틸, 벤조일, 페닐아실);
R13은 수소, 알킬, 브로모, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-E(C1-6 알킬)G-, 여기에서 E 및 G는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시 또는 카르복실이며;
R14는 수소, 할로, 아미노, 단치환된 아미노, 이치환된 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오로, 여기에서 황 상의 치환체는, 불포화가 있거나 없으며, 최대 20개 이하의 탄소원자를 포함하고;
R17은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 또는 치환된 알키닐임).
R11 또는 R15가 대부분의 경우에 아실아미노인 화학식 IV 및 V에 따른 화합물은 화학식 VI의 범위 내에 속한다:
Figure 112004038272572-pct00007
식중에서:
NH는 퓨린의 C-6위치에 있는 아미노 잔기 또는 피리미딘의 C-4 위치에 있는 아미노 잔기임;
W는 산소 또는 황임;
R18은 아미노 또는 단- 또는 이치환된 아미노이며 화학식 VI에 따른 모이어티는 우레아 또는 티오우레아이며; 또는 R18은 알콕시, 아르알킬옥시, 아릴옥시, 치환된 아르알킬옥시, 또는 치환된 아릴옥시이며, 화학식 VI에 따른 모이어티는 카바메이트 또는 티오카바메이트이며; 또는
R18은, 화학식 VI에 따른 모이어티가 아마이드가 되도록 치환체 또는 헤테로원자가 있거나 없는, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴이며; R6 내지 R10 중의 필적하는 기에 대해 종전에 정의된 대로의 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴기의 정의를 가짐.
하기는 상기의 모든 R기에 적용된다: 알킬 치환체에 대한 탄소 원자수는 바람직하게는 1 내지 50개 탄소 범위이지만, 더욱 바람직한 알킬 범위는 2 내지 25개 탄소이며, 더 더욱 바람직한 것은 3 내지 15개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 4 내 지 10개 탄소이다. 시클로알킬 치환체에 대한 탄소 원자수는 바람직하게는 5 내지 30개 탄소 범위이지만, 더욱 바람직한 시클로알킬 범위는 7 내지 30개 탄소이며, 더 더욱 바람직한 것은 7 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 아르알킬 범위는 7 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 7 내지 20개 탄소이고, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 아릴 범위는 7 내지 30개 탄소이고, 더욱 바람직한 것은 7 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 알콕시 범위는 1 내지 25개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 18개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 1 내지 10개 탄소이다. 바람직한 시클로알콕시 범위는 6 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 6 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 6 내지 15개 탄소이다. 바람직한 아르알킬옥시 범위는 7 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 7 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 아릴옥시 범위는 6 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 6 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 알킬티오 범위는 1 내지 25개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 18개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 1 내지 10개 탄소이다. 바람직한 아르알킬티오 범위는 7 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 7 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 아릴티오 범위는 6 내지 30개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 6 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 8 내지 15개 탄소이다. 바람직한 알케닐 범위는 2 내지 25개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 2 내지 20개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 3 내지 15개 탄소이다. 바람직한 알키닐 범위는 3 내지 25개 탄소이며, 더욱 바람직한 것은 3 내지 15개 탄소이며, 가장 바람직한 것은 4 내지 12개 탄소이다. 헤테로원자는 황, 산소, 질소, 인, 붕소, 및 실리콘이며; 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드이고; 아미노산은 이로 한정되는 것은 아니며, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 쓰레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 및 L- 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 합성 절차는 뉴클레오시드 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트를 활성화제 예컨대 카보닐디이미다졸, 포스포러스 옥시클로리드 등으로의 활성화 및 친핵체, Nu (예를 들면, R1OH, R1SH, NHR1 R2 등)와의 활성화된 말단 포스페이트 모이어티로의 후속적 반응을 채용한다. B는 임의의 천연 또는 합성의 퓨린 또는 피리미딘이다. 상기 산물은 단지 제시용으로 β-D 배치 중의 리보퓨라노실 당으로서 나타내어지며 범위의 제한을 의도하는 것은 아니 다.
Figure 112004038272572-pct00008
대안적으로, 본 발명의 화합물은 하기의 절차에 따라 합성될 수 있으며, 여기에서 뉴클레오시드 모노-, 디-, 트리포스페이트는 친전자체, El(예를 들면, 활성화된 당, 활성화된 카르복실산, 활성화된 탄소, 활성화된 아미노산 등)에 부가된다. B는 임의의 천연 또는 합성의 퓨린 또는 피리미딘이다. 상기 산물은, 단지 제시 목적으로 β-D 배치 중의 리보퓨라노실 당으로서 나타내어지며, 범위에 제한을 의도하는 것은 아니다.
Figure 112004038272572-pct00009
본 발명의 화합물은 공지의 화학적 절차를 사용하여 기술분야의 당업자에 의해 편리하게 합성될 수 있다. 5'-뉴클레오시드 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라포스페이트는 시중에서 수득될 수 있거나 또는 다양한 포스페이트화 반응을 사용하여 뉴클레오시드로 부터 합성될 수 있으며, 이는 화학 문헌에서 찾을 수 있다. 이렇게 수득한 뉴클레오시드 모노- 및 디포스페이트는 카보닐디이미다졸, 디시클로헥실카보디이미드 또는 다른 적합한 활성화 시약과 반응될 수 있으며, 말단의 포스페이트에 유일한 치환체를 부착하기 위해 다양한 친핵체와 커플링될 수 있다. 뉴클레오시드 트리포스페이트의 디시클로헥실카보디이미드로의 활성화는 활성화된 종으로서 트리포스페이트의 말단 (γ) 포스페이트 상에 치환체를 생성하며 이롭게 친핵체로 개환될 수 있는 고리형 트리메타포스페이트를 생성한다. 만약 고리형 트리메타포스페이트가 친핵체로서 포스페이트를 포함하는 시약으로 개환되면, 말단 (δ)포 스페이트에 신규한 모이어티를 가지는 뉴클레오시드 5'-테트라포스페이트가 생산된다. 대안적으로, 이들 동일한 포스페이트 친핵체는 본 발명의 범위에 속하는 디-, 및 트리포스페이트(각각)를 생성하는, 종전에 기술된 활성화된 뉴클레오시드 모노- 및 디포스페이트와 반응될 수 있다.
상기 언급한대로, 포스페이트 사슬의 역할은 사슬의 말단 포스페이트가 친전자체 시약으로의 친핵체로서 작용할 수 있도록 역전될 수 있다. 친전자체 시약의 예는 알킬 및 아르알킬 할라이드 및 술포네이트, 활성화된 아실화합물, 활성화된 포스포러스 화합물 등을 포함한다.
포스페이트 사슬에 추가하여 핵산 염기 및 퓨라노스 상에서 변형되는 본 발명의 화합물의 경우, 변형은 뉴클레오시드의 수준에서, 후속적 포스페이트화 및 종전에 기술된 대로의 친핵체와의 축합으로 만들어질 수 있거나 또는 반응은 미리 조립된 뉴클레오티드 상에서 직접적으로 수행될 수 있다. 일반 화학식 I에서, Y 및 Z에서의 치환체는 에테르, 에스테르, 비고리형 아세탈 및 케탈, 카바메이트, 또는 카보네이트일 수 있으며, 이는 일반적으로 화학식 II로 기술된다. 에테르는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 중의 히드록실기를 통상적으로 무기 또는 유기 염기의 존재 중에서 활성화된 형태의 적절한 알킬 또는 아르알킬, 예컨대 알킬/아르알킬할라이드, 알킬/아르알킬 술포네이트 등과 반응시켜 제조될 수 있다. 에스테르는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 중의 히드록실기를 무기 또는 유기 염기의 존재 중에서 활성화된 형태의 적절한 유기산, 예컨대 산할라이드 또는 산무수물과 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다. 대안적으로, 유기산을 활성화하기 위해 적절한 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 사용하는 것은 동일한 결과의 수득을 위해 사용될 수 있다. 비고리형 아세탈 및 케탈은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 중의 단일 히드록실간의 알데하이드 또는 케톤(각각) 또는 이들의 화학적 동등물과 산성조건에서의 반응으로 제조될 수 있다.
카바메이트 또는 티오카바메이트는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 중의 히드록실기를 각각 임의의 수의 시중의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 불활성 용매 중에서 반응시킴으로 가장 편리하게 제조될 수 있다. 카보네이트 또는 티오카보네이트는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 중의 히드록실기를 유기 또는 무기 염기의 존재 중에서 적절한 할로포르메이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
일반 화학식 I에서, Y 및 Z에서의 치환체는, 함께 고려되는 경우, 화학식 III에 의해 기술된 대로 아세탈, 케탈 또는 오르토에스테르를 의미하는 것으로 간주된다. 아세탈 및 케탈은 적절한 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 이웃하는 2' 및 3' 히드록실기의 알데하이드 또는 케톤 각각, 또는 이들의 화학적 동등물과의 산촉매의 존재 중에서의 반응으로 쉽게 제조될 수 있다. 전형적인 산은 불활성 용매와 함께 촉매량으로 적용되는 트리클로로아세트산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 대안적으로, 포름산과 같은 더 약한 유기산이 반응의 용매 및 촉매 모두로 사용될 수 있다.
고리형 오르토에스테르는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 이웃하는 2' 및 3' 히드록실기를 산의 존재 중에서 비고리형 오르토에스테르와 반응시킴으로 제조될 수 있다.
유도될 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드가 6-아미노 기능체를 포함하는 퓨린이거나 또는 4-아미노 기능체를 포함하는 피리미딘인 경우에, 이는 일반 화학식 VI에서 기술된 대로, 각각 우레아 또는 티오우레아로 전활될 수 있다. 이는 2' 또는 3' 히드록실의 카바메이트 또는 티오카바메이트에 대해 종전에 기술된 대로 각각 이소시아네이트 또는 이소티오시아네아트로의 처리로 달성될 수 있다. 이러한 아미노기의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응은 비보호된 히드록실기의 존재중에서, 반응의 화학양론의 적절한 조정에 의해 수행될 수 있다.
기술분야의 당업자는 비독성의 약학적으로 수용가능한 염 및 본 발명의 화합물의 아실화된 전구약물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물로부터 이들을 제조하는 방법은 수용액을 목적하는 카타이온 (cation) 형태에 있는 이온 교환 수지 컬럼을 통과시켜, 따라서 화합물을 목적하는 염형태로 전환하는 것을 포함한다. 만약 목적하는 최종 산물이 예컨대 유리딘 테트라포스페이트 테트라소디움 염 상의 A와 같은 소디움염인 경우, 출발 물질(암모늄 또는 다른 염)은 DOW 50 H+ 컬럼을 통과하여 화합물을 양성자화시키며 자유산을 생성한다. 상기 양성자화된 화합물은 소디움염을 형성하는 수산화나트륨 수용액 중에 수집된다.
뉴클레오티드 화학에서 전형적인 것처럼, 본 발명의 화합물을 생성하는 반응은 통상적으로 이러한 분자 중의 다수의 반응성 부위로 인해서, 수개 산물의 형성으로 종결된다. 다수의 산물이 수득되는 경우, 이들은 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 사용으로 분리될 수 있다. 특히 유리한 것은 암모늄 아세테이트 완충제로 시작하여 메탄올로 종결하는 구배와 함께, C18 또는 페닐 역상 컬럼의 사용이다. 크로마토그래피 후에, 산물은 용매의 증발 및 뒤이은 동결건조로 분리된다.
다수 산물의 분리가 HPLC로 될 수 있는 반면, 다른 전략은 채용된 조건하에서 단지 단일의 반응성 기능체를 포함하는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드를 사용하는 것이다. 이는 분자의 다른 위치에서의 부반응을 막기 위한 보호기의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이는 포스페이트 사슬의 포스페이트화 및 친핵체와의 커플링전에 뉴클레오시드 수준에서, 또는 뉴클레오티드 수준에서 될 수 있다.
본 발명의 두 번째 양태는 상피 및 망막조직 질환 또는 상태를 예방, 진단 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 일반 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 수용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 보유한 점액 분비물의 수화의 증가, 뮤신의 생산 자극, 및 섬모박동 횟수를 증가시키는 것에 의한 호흡기 분비물 제거의 향상과 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한것이다. 보유한 점액 분비물의 수화의 증가, 뮤신의 생산 자극, 및 섬모박동 횟수를 증가시키는 것에 의한 분비물 제거의 향상으로부터 도움을 받을 수 있는 질환의 예방 또는 치료는 만성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염의 급성 악화, PCD, 낭성섬유증과 같은 만성폐쇄폐질환 및 비운동성으로 인한 결핵의 예방이다. 나아가, 보유한 점액 분비물 제거 및 섬모박동 횟수를 자극하는 이들의 일반적 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 또한 인간 을 포함한 포유류의 급성 및 만성 부비동염 및 중이염의 치료에도 유용하다. 분비물 제거의 향상에 의해, 화합물은 흡입되는 생물학적 전쟁 무기에의 노출 전 및 후에 보호제로서 유용하다. 이들은 또한 가래 생산의 증가를 통하여 허파 질환의 검출을 위한 영상을 얻기 전에 허파로부터 분비물을 제거하여 허파 영상을 향상시키는데 사용될 수 있다.
본 방법은 호흡기도의 점액질막을 수화하는데 효과적인 양인, 치료적으로 유효한 양의 뉴클레오티드를 함유하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 유용하다는 추가의 제시는 이러한 치료가 필요한 대상체에서 자궁경부 및 질 분비를 자극하는 방법에 대한 것이다. 본 발명의 방법은, 이로 제한하는 것은 아니나 질건조증의 치료 및/또는 외음부 동통의 치료를 포함하는 임의의 이유의 자궁경부 및 질 분비를 증가시키는데 사용될 수 있다. 질건조증은 이로 제한되는 것은 아니나, 폐경, 출산, 수유, 화학요법 또는 방사선요법, 당뇨병, 쇼그렌(sjogren)증후군, 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군, 전신피부경화증 및 그외 전신 자가면역 질환, 자궁절제, 비뇨생식기 수술, 정신신체병, 분노, 정신성(psychosexual)문제 및 약리적 약물관련 부작용과 연관된다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 뉴클레오티드를 함유하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 질 및 자궁경부도의 점액질막을 수화하는데 효과적이다.
본 발명의 화합물이 유용하다는 추가의 제시는 인간을 포함하는, 포유류의 위장관계의 점액분비 및 체액전달을 조절하는 방법에 대한 것이다. 뮤신의 분비량, 바이카보네이트 분비량, 및/또는 위장관계의 수화정도를 증가시키는 것이 치료적으로 바람직한 많은 경우가 있다. 소화관에서 점액 장벽에 장애가 있는 경우에, 이는 구강건조, 위-식도 역류질환, 소화궤양, 염증성 장질환 등과 같은 질환을 초래한다. 아랫부분의 위장관에서 비정상적 체액 및 전해질 수송은 변비 및 설사와 같은 질환을 초래한다. 위장관계를 따라 적당한 부위에서 체액 및 전해질 흡수 및 분비의 적절한 조절이 정상적인 소화기능에 요구된다. 본 발명은 위장관에서 점액/뮤신 분비, 및 체액 수송을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명은 위장관계의 점액 장벽에 장애가 있는 위장관 질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명에 의한 치료에 적합한 위장관 질환은 구강(주 타액), 식도, 위, 작은창자, 큰창자, 직장 및 췌장, 간 및 담낭과 같은 보조기관에 영향을 주는 질환 또는 장애를 포함한다. 본 발명은 추가적으로 위장관의 체액 분비 또는 흡수의 장애를 교정하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 구강건조, 구강궤양, 잇몸질환, 식도역류질환, 소화궤양, 염증성 장질환(궤양결장염 및 크론 질환), 설사 및 변비가 본 방법으로 치료될 수 있다. 추가로, 건조 뮤신과 같은 낭성섬유증과 연관된 위장관 문제 및 위장관의 상피세포에 의한 저하된 영양분 흡수가 또한 본 방법으로 치료될 수 있다. 부가적으로, 암 및 화학요법으로 인한 위장관 문제가 또한 본 방법으로 치료될 수 있다. 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 함유하는 약학조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 위장관의 점액질막을 수화하는데 효과적이다.
본 발명은 또한 안구표면과 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한것이다. 이러한 안구표면의 상태는, 이로 제한하는 것은 아니나, 안건조질환 및 안구표면염증을 포함한다. 안건조질환 원인의 치료 방법은 결막조직에서 눈물 분비를 자극하는 것을 통하여 한다. 본 발명은 또한 안구표면염증 및 다른 눈 관련 상태 예컨대 건조각막결막염(KCS), 노인성 안건조질환, 스티븐-존슨증후군, 쇼그렌 증후군; 안구흉터, 유사물집증; 눈꺼풀염; 각막 손상; 감염; 라일리-데이(Reilly-Day)증후군; 선천성 눈물없음증; 영양성 질환; 약리 부작용; 눈 스트레스 및 샘성(glandular) 및 조직; 스모그 노출; 연기 노출; 안구표면의 불충분한 수화로 인한 건조 공기를 예방 또는 치료하는 방법에 관한것이다.
본 발명의 화합물이 유용한 추가의 제시는 포유류 눈과 관련된 다른 질환 또는 상태의 치료에 대한 것이다. 퇴행성 망막병증은 일반적으로 망막에 있는 두개의 신경세포집단 : 광수용체 및 신경절세포에 영향을 미친다. 성숙한 신경계의 신경아교세포는 신경세포에 영양 서포트를 제공하고 따라서 다양한 신경퇴행성 상태에서 신경 보존 및 생존에 영향을 미치기 위한 생활 세포성 표적이다. 본 발명은 또한 망막 퇴행, 망막 부종 및 망막 박리에서 체액의 제거와 연관된 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법 및 고안압증의 치료를 위한 방법에 관한것이다. 망막 퇴행은 종종 다양한 안구 및 전신 질환 및 환경조건, 예컨대 황반변성, 녹내장, 망막색소변성증, 시신경퇴행, 시각신경염, 만성 대사질환(당뇨성 망막병증), 신경독소, 허혈 및 신체 외상의 종착점이다.
본 발명에 개시된 방법 및 조성물은, 이로 제한하는 것은 아니나, 열공망막박리, 장액망막박리, 모든 형태의 낭포황반부종(포도막염, 수술후, 중심 및 가지정맥 폐쇄, 및 망막색소변성증과 같은 유전성 망막질환), 및 모든 형태의 망막 및 황반 부종 (증식성 및 비증식성, 삼출 노인성 황반변성, 및 미숙아망막병증)의 주 및 부치료를 포함하는, 임의의 이유로 인한 외인성 망막내 또는 망막밑 체액의 제거를 자극하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 함유하는 약학조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 양은 상기 치료에 효과적이다.
본 발명의 화합물이 유용하다는 추가의 제시는 두 가지 유형:협각 또는 급성 울혈성 및 광각 또는 만성적 단순 녹내장으로 이루어지는 주 녹내장의 관리 및/또는 치료에 대한 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 이차성 녹내장의 관리이다.
본 발명은 눈으로부터 체액의 유출을 용이하게 하며 이로서 녹내장에 특징적인 증가된 안압에 기여하는 상기 체액의 축적을 감소시킴으로서 녹내장을 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게, 녹내장의 치료 또는 관리에 통상적으로 사용되는 치료 및 보조제 없이 또는 함께 퓨린성 수용체 리간드를 함유하는 유효한 용량의 약학 조성물을 공투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 치료가 필요한 환자에서 뉴클레오티드를 사용하여, 윤활액, 뮤신, 히알루론산, 및/또는 표면 활성인지질의 분비를 촉진하여, 이로 인해 관절 윤활을 향상하는 방법에 관한것이다. 이는 또한 이러한 치료가 필요한 대상체에게 관절윤활 향상에 치료적으로 유효량의 퓨린성 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는 관절윤활을 향상하는 방법이다. 적절한 약학조성물로, 치료적 유효 량의 P2Y 수용체 작용제 리간드를, 골관절염을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 관절윤활의 향상이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 골관절염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 염증 질환의 증상 및 표시(manifestation)를 예방 및/또는 되돌리는 방법, 및 따라서 염증의 치료방법에 관한것이다.
본 발명의 화합물이 유용한 추가의 제시는 알러지 반응의 증상 및 표시를 예방 및/또는 되돌리는 방법 및 따라서 알러지를 치료하는 방법에 대한 것이다.
본 방법은 약학적으로 수용가능한 담체와 함께, 염증성 질환의 증상 및 표시를 치료, 예방, 및/또는 되돌리는데 유효한 양으로, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 혈소판 응집과 연관된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한것이다. 본 방법은 또한 인간 및 다른 포유류에서 혈전증을 치료하는 방법에 관한것이다. 내혈관 혈전은 지혈의 병적분포에서 유래한다. 혈소판 흡착 및 응집은 내혈관 혈전증에 중요한 사건이다. 심혈관 및 뇌혈관 치료분야에서 표적 혈전증은 예방 또는 치료하면서, 순환계 다른 부분에서의 원치 않는 출혈의 지속과 같은 부작용은 최소로 갖는, 혈전증의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 작용제의 요구가 있다. 본 발명은 또한 혈소판 응집과 관련된 질환의 예방 또는 치료방법에 관한것이다. 상기의 관련된 질환은, 이로 제한되는 것은 아니나, 혈전증, 죽상경화질환의 주 동맥 혈전성 합병증; 수술 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증; 기계적으로 유도된 혈소판 응집; 션트(shunt) 폐쇄; 혈관 손상 및 염증에 대한 이차성 혈전증; 광범위한 혈전성/혈소판 조성 성분을 갖는 제시; 정맥 혈전증; 관상동맥 혈전증; 죽상경화증 및 동맥경화증의 병적 효과, 만성 또는 급성의 고응집상태, 피브린용해성 치료 후에 동맥 또는 정맥의 재폐쇄, 체외순환과 관련된 혈소판 흡착, 혈전용해 치료와 관련된 혈전성 합병증, 관상 및 다른 혈관성형술과 관련된 혈전성 합병증, 및 관상동맥 바이패스 절차와 연관된 혈전성 합병증, 정맥 혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥 색전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 불안정성 협심증, 관상 혈관성형술, 심근경색, 뇌색전증, 신장색전증 및 허파색전증이다. 상기 죽상경화질환의 주 동맥 혈전성 합병증이 혈관성형, 동맥내막절제, 스텐트 장착, 심장 및 다른 혈관이식 수술인 상기 방법. 수술 또는 기계적 손상의 상기 혈전성 합병증이 수술 또는 사고 외상, 피부 플랩을 포함하는 재건수술, 및 유방감축과 같은 "감축성" 수술후의 조직구제인 상기 방법. 상기 기계적으로 유도된 혈소판 활성이 미세혈전색전증을 초래하는 심폐 바이패스 및 혈액산물의 보관에 의해 야기되는 방법. 상기 션트 폐쇄가 신장투석 및 혈장분리반출인 방법. 혈관 손상 및 염증에 이차성인 상기 혈전증이 혈관염, 동맥염, 사구체신염 및 장기 이식거부인 상기 방법. 광범위한 혈전성/혈소판 소모 성분을 갖는 상기 제시는 파종혈관내응고, 혈전성 혈소판감소성자색반증, 용혈성 요독증, 헤파린 유도성 저혈소판증, 및 전자간/자간인 방법. 상기 정맥 혈전증은 깊은 정맥혈전, 정맥-폐쇄성 질환, 혈액학적 상태, 및 편두통인 상기 방법. 상기 혈액학적 상태는 고혈소판증 및 적혈구증가증인 방법. 상기 관상 동맥 혈전증은 불안정 협심증, 관상 혈관성형 및 급성 심근경색과 연관된 방법. 죽상경화증 및 동맥경화증의 병적 효과는 동맥경화, 급성 심근경색, 만성 안정성 협심증, 불안정 협심증, 일과성허혈발작, 및 심장마비, 말초혈관질환, 동맥 혈전증, 전자간, 색전증, 혈관성형 후 재발협착 및 갑작스런 폐쇄, 경동맥내막절제, 및 혈관이식물의 연결인 상기 방법. 상기 만성 또는 급성의 고응집성은 DIC, 폐혈증, 수술 또는 감염쇼크, 수술 후 및 산후 외상, 심폐바이패스 수술, 비상충성 수혈, 대반조리박리, 혈전성 혈소판감소성자색반증, 뱀독 및 면역질환에 의해 야기되는 방법. 상기 피브린용해성 치료후의 동맥 또는 정맥 재폐쇄는 피브린용해성 작용제와 상기 화합물의 내부 투여에 의해 억제되는 방법. 상기 피브린용해성 작용제는 피브린 응고덩이의 간접 또는 직접 용해(lysis)를 야기하는 천연 또는 합성산물로 이루어진 군에서 선택되는 방법. 상기 피브린용해성 작용제는 아니스트레플라세, 유로키나제(UK), 프로유로키나제(PUK), 스트랩토키나제(SK), 조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 및 플라스미노겐 활성을 보유하는 돌연변이, 또는 이들의 변이체로 이루어지는 군에서 선택되는 방법. 상기 변이체는 화학적으로 변형된 변이체, 하나 이상의 아미노산이 추가, 결실 또는 치환된 변형체, 또는 하나 이상의 변형된 기능적 도메인을 갖는 변형체로 이루어진 군에서 선택되는 방법. 상기 변형된 기능적 도메인은 하나의 플라스미노겐 활성자의 활성 부위 또는 다른 플라스미노겐 활성자의 피브린 결합 도메인 또는 피브린 결합 분자를 조합하여 추가, 결실 또는 변경되는 방법. 본 발명의 화합물이 유용한 추가의 제시는 보관동안 혈액산물 및 혈액에서 혈소판응집 및 응집덩이 형성의 예방에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 비독성의 약학적으로 수용가능한 염, 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 알칼리 금속염 예컨대 리튬, 소디움 또는 포타슘; 알칼리 토금속염 예컨대 마그네슘 또는 칼슘; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄염, 예를 들면, NX4 +(여기에서 X는 C1-4임)을 포괄한다. 약학적으로 수용가능한 염은 모화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며 목적하지 않는 독성효과는 나타내지 않는 염이다.
본 발명의 화합물은 10-1 내지 10-6 M 범위의 표적 투약량이 달성되도록, 바람직하게는 10-2 내지 10-4M 범위로, 필요한 대상체의 표적부위에 전신 투여될 수 있다.
주사 및 주입과 같은 전신 투여의 경우, 약학제형은 멸균 배지로 제조된다. 활성성분은, 사용 전달체 및 농도에 따라, 전달체에 현탁 또는 용해될 수 있다. 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 애쥬번트가 또한 전달체에 용해될 수 있다. 상기 멸균 지시성 제제(preparation)는 비독성의 수용가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균 지시성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 수용가능한 전달체 및 용매는 멸균수, 염용액, 또는 링거용액이다.
활성 화합물의 전신 투여의 또다른 방법은 경구투여를 포함하며, 여기에서 활성 화합물을 포함하는 약학조성물은 정제, 로젠게스(lozenges), 또는 수성 또는 유성 현탁액, 점성겔, 씹을 수 있는 검, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)의 형태로 있다.
경구사용의 경우, 수성현탁액은 물을 분산성 분말 및 과립에 분산 또는 습윤제, 현탁제, 하나 이상의 방부제, 및 다른 부형제와 함께 추가하여 제조된다.
현탁제는 예를 들면 소디움 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 소디움 알기네이트를 포함한다. 분산 또는 습윤제는 천연적으로 나타나는 포스파티드, 알릴렌 옥시드의 지방산과의 축합산물, 에틸렌 옥시드의 장쇄 지방족 알콜과의 축합산물, 에틸렌 옥시드의 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르와의 축합산물 및 에틸렌 옥시드의 헥시톨 무수물 및 지방산유래의 부분 에스테르와의 축합산물을 포함한다. 방부제는 예를 들면 에틸, 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 다른 부형제는 당미제(예를 들면, 설탕, 사카린), 풍미제 및 색소제를 포함한다. 기술분야의 당업자라면 많은 구체적인 부형제 및 습윤제가 상기 일반적 기재에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
구강투여의 경우, 정제는 활성 화합물을 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합하여 제조된다. 이러한 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소디움 포스페이트; 과립화 및 붕괴제, 예를 들면, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나 또는 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 활성을 제공하도록 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연하는 공지의 기술로 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질이 채용될 수 있다. 경구용 제형은 활성성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질의 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성성분이 물 또는 오일 배지, 예를 들면, 땅콩오일, 액상 파라핀 또는 올리브오일과 혼합된 연질의 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성성분이 씹으면서 서서히 방출되도록 검중에 활성성분을 깊숙이 넣은 씹을 수 있는 껌으로 제공될 수 있다.
대상체의 표적 혈소판으로의 활성화합물의 전신투여의 추가적 방법은 치료적으로 유효량의 화합물이 전신흡수 및 순환을 통하여 표적부위에 도달하게 하도록 활성화합물의 좌약 형태를 포함한다.
직장 투여의 경우, 좌약 형태 중의 조성물은 활성성분을 상온에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이므로 직장에서는 녹아 화합물을 방출하는 적절한 비자극성부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 부형제는 코코아-버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
활성화합물은 경피성 패치 또는 패드를 사용한 피부로의 흡수를 통해 부위에 또한 전신 투여될 수 있다. 활성화합물은 피부를 통하여 혈류로 흡수된다. 활성화합물의 혈장농도는 상이한 농도의 활성화합물을 포함하는 패치를 사용하여 조절될 수 있다.
하나의 전신투여 방법은 대상체가 흡입하는, 활성화합물을 포함하는 흡입성 입자의 에어로졸 현탁액을 포함한다. 활성화합물은 허파를 통하여 혈류로 흡수되고, 이어서 약학적으로 유효한 양으로 표적에 접촉한다. 흡입성 입자는 입자 크기 가 흡입시에 입 및 후두를 통과하기에 충분히 작은 액체 또는 고체일 수 있다 ; 일반적으로, 약 1 내지 10 마이크론 범위의 입자, 그러나 더욱 바람직하게는 1-5 마이크론 크기가 흡입할 수 있는 것으로 간주된다.
활성화합물을 대상체의 혈소판 응집부위에 전신 투여하는 다른 방법은 액상제형의 점안제 또는 안세척제 또는 점비제의 형태의 액체/액체 현탁액 투여, 또는 대상체가 흡입하는 흡입성 입자의 코분무 투여를 포함한다. 코분무제 또는 비점제 또는 점안제 생산용 활성화합물의 액상 약학조성물은 활성화합물을 적절한 전달체, 예컨대 멸균의 발열원이 없는 물 또는 멸균 식염수와 기술분야의 당업자에게 공지된 기술로 조합하여 제조될 수 있다.
유리체내 전달은 단일 또는 다회의 유리체내 주사를 포함할 수 있거나, 또는 지속성 있게 화합물을 방출하는 이식성 유리체내 장치를 통하는 것을 포함할 수 있다. 유리체내 전달은 또한 눈속 관류(irrigation) 용액에 부속물로서 또는 외과적 절차 동안에 유리체에 직접 적용되는 외과적 조작 동안의 전달을 포함할 수 있다.
전신투여의 경우, 전달된 활성화합물의 혈장농도는 화합물에 따라 변할 수 있다; 그러나 일반적으로 1x10-6 - 1x10-1 몰/리터, 및 바람직하게는 1x10-4 - 1x10-2 몰/리터이다.
본 발명은 또한 물질의 신규한 제형 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 고순도의 화학식 I의 화합물을, 및/또는 약학적으로 수용가능한 담체 중에 포함하는 약학적으로 수용가능한 제형이다. 약학적으로 수용가능한 담체는 통상적인 기준을 사용하여 기술분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 담체는, 이로 제한되는 것은 아니나, 식염수 및 수성 전해질 용액, 수 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 예컨대 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 페트롤리움 유도체 예컨대 미네랄 오일 및 백색 페트롤라텀, 동물성 지방 예컨대 라놀린, 아크릴산의 중합체 예컨대 카복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방 예컨대 땅콩오일 및 폴리사카리드 예컨대 덱스트란, 및 글리코사미노글리칸 예컨대 소디움 히알루로네이트 및 염 예컨대 소디움 클로리드 및 포타슘 클로리드를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물을 포함하여, 여기에서 A는 약 1000 이하의 분자량을 가지며 OR1, SR1, NR1R2, 또는 CR1R2R3으로 R1, R2 및 R3은 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 또는 갖지 않으며, 독립적으로, 수소, C1-50 알킬, C5-35 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 포스포네이트, 또는 아실티오알킬이고; 또는 OR1 및 SR1가 OH 또는 SH가 아닌 것을 제외하고 치환체 또는 헤테로원자를 갖거나 또는 갖지 않으며, 함께 취해져 시클로알킬 또는 아릴고리를 형성하고; 또는 천연 또는 비천연 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 다른 올리고머; 천연 또는 비천연 스테로이드: 더욱 바람직하게 A는 히드록실화된 알킬기(예를 들면, 글리세롤, 콜레스테롤); 3 내지 50개의 탄소원자를 갖는 아미노산(예를 들면, 페닐알라닌, 세린, 티로신); 아미노 또는 모노- 또는 이치환된 아미노로, 여기에서 치환체는 3-50개의 탄소원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 치환된 아르알킬, 또는 치환된 아릴이며 이는 또한 헤테로원자(예를 들면, S, N, O)를 포함할 수 있고, 3 내지 30개의 원자가 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 I의 X1, X2 및 X3은 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이다. 더욱 바람직하게, X1, X2 및 X3은 산소, 디클로로메틸렌 또는 디플루오로메틸렌이다; 산소가 가장 바람직함. 본 발명의 조성물의 바람직한 화합물에서, 화학식 I의 T1, T2, W 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이다. 더욱 바람직하게는 각각 T1 및 T2는 황 또는 산소이고, W 및 V는 산소이다; T1, T2, W 및 V가 산소인 것이 가장 바람직함. 본 발명의 조성물의 바람직한 화합물에서, 화학식의 m+n+p의 합은 1 내지 4이다. 더욱 바람직하게, 화학식의 m+n+p의 합은 2 또는 3이고, 3인 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, M은 리튬, 소디움 또는 포타슘이고; 알칼린토금속염 예컨대 마그네슘 또는 칼슘; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄염, 예를 들면, NX4 + (여기에서 X는 C1-4임)이다. 더욱 바람직하게, M은 소디움, 포타슘, 또는 테트라알킬 암모늄이다; 소디움이 가장 바람직함. 본 발명의 바람직한 화합물에서, D는 산소이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, B는 퓨린 또는 피리미딘이다; 피리미딘이 가장 바람직함. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Y는 H, OH, 또는 OR, 및 Z는 H, OH, 또는 OR이다; Y 및 Z가 동시에 H가 될 수 없다는 것을 조건으로 함. 더욱 바람직하게 Y 및 Z 모두는 OH이다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, R4는 H, R5는 H, R6 및 R7은 함께 산소이고, R8은 모노- 또는 이치환된 아미노, R9는 H 또는 아르알킬, R10은 아르알킬, R11은 알킬아미노, R12는 H, R13은 H 또는 할로겐, R14는 H, 할로겐, 티오알킬, 또는 티오아르알킬, R15는 O, S, 아미노, 또는 치환된 아미노, R16은 H 이거나, 또는 R15 및 R16은 함께 취해져 치환된 5-원 이미다졸 고리를 형성하고, R17은 H, 할로겐, 알킬, 또는 치환된 알키닐, 및 R18은 아르알킬옥시이다. 더욱 바람직하게 R13은 H, R14는 H 또는 티오알킬, R15는 O, S, 또는 아미노이거나, 또는 R15 및 R16은 함께 취해져 치환된 5-원 이미다졸 고리를 형성하고, 및 R17은 H, 할로겐, 알킬, 또는 치환된 알키닐이다; R15는 O 이고, R17은 H인 것이 가장 바람직함.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 화학식은 하기의 화학식 Ia이다:
Figure 112004038272572-pct00010
식중에서 다양한 기는 상기대로의 정의를 가진다.
A는 바람직하게는 O-알킬, O-시클로알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, N-알킬, N-시클 로알킬, 또는 C-알킬이고; 더욱 바람직하게는 3 내지 30 개의 탄소원자를 갖는 O-알킬, O-시클로알킬, 또는 0-아릴이다;
X1, X2, 및 X3은 바람직하게는 산소이고;
T1, T2, W 및 V는 바람직하게는 산소이고;
바람직하게 m+n+p의 합은 1 내지 4이고; 더욱 바람직하게는 2 또는 3이며;
M은 바람직하게는 H 또는 알칼리금속; 더욱 바람직하게는 모든 M은 소디움 또는 포타슘 상대이온이고;
D는 바람직하게는 산소이고;
B는 바람직하게는 우라실, 시토신, 티민, 이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온{에테노시토신}, 2-페닐-이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온{페닐에테노시토신}, 5-아이오도우라실, 5-아이오도시토신, 4-티오우라실, 및 5-페닐에티닐우라실로 이루어지는 군에서 선택되며;
Y 및 Z는 모두 바람직하게 OH이다.
하기의 화합물은 본 발명의 범위 내에서, 특히 유용한 것으로 간주된다:
구조 1-36 은 피리미딘 디포스페이트를 예시하고 여기에서 A=OR1이다:
Figure 112004038272572-pct00011

Figure 112004038272572-pct00012
Figure 112004038272572-pct00013
Figure 112004038272572-pct00014
Figure 112004038272572-pct00015
구조 37-72 는 피리미딘 디포스페이트를 예시하고 여기에서 A=CR1R2R 3이다:
Figure 112004038272572-pct00016
Figure 112004038272572-pct00017
Figure 112004038272572-pct00018
Figure 112004038272572-pct00020



구조 73-130 는 피리미딘 트리포스페이트 및 테트라포스페이트를 예시하고 여기에서 A=OR1, SR1, 또는 NR1R2이다:
Figure 112004038272572-pct00021
Figure 112004038272572-pct00022
Figure 112004038272572-pct00023
Figure 112004038272572-pct00024
Figure 112004038272572-pct00025
Figure 112004038272572-pct00026




구조 131-168 은 피리미딘 트리포스페이트 및 테트라포스페이트를 예시하고 여기에서 A=CR1R2R3이다:
Figure 112004038272572-pct00027
Figure 112004038272572-pct00028
Figure 112004038272572-pct00029
Figure 112004038272572-pct00030




구조 169-192 는 아데노신 트리포스페이트 및 테트라포스페이트를 예시하고 여기에서 A=OR1, SR1, 또는 NR1R2이다:
Figure 112004038272572-pct00031
Figure 112004038272572-pct00032
Figure 112004038272572-pct00033







구조 193-216 은 아데노신 트리포스페이트 및 테트라포스페이트를 예시하고 여기에서 A=CR1R2R3이다:
Figure 112004038272572-pct00034
Figure 112004038272572-pct00035
Figure 112004038272572-pct00036

상기 구조로부터 더욱 바람직한 화합물(상기 화합물 번호는 괄호로 표시)은 하기를 포함한다:
2'3'-O-메틸렌벤질 β-(시클로헥실)UDP(5), 2'-페닐카바모일 β-벤질UDP(14), 2'-(페녹시)포밀β-프로필UDP(15), 6-페닐-퓨라노피리미딘 리보사이드 β-(3-카복시페닐)메틸 디포스페이트(20), 4-티오벤질 피리미딘 리보사이드 β-벤질 디포스페이트(21), 2',3'-디벤조일 β-프로필 UDP(29), 5-(3-메톡시페닐)에테노시토신 2'-데옥시-3'-페닐카바모일 리보사이드 β-프로필 디포스페이트(33), N4-프로필-2',3'-디벤조일 β-벤질CDP(36), 2'3'-O-메틸렌벤질 β-(2-메틸프로필포스포노)UDP(37), 2'-페닐카바모일 β-(2-카복시에틸포스포노)UDP(48), N4-(4-플루오로페닐카바모일)β-(o-메틸벤질포스포노)CDP(54), 2',3'-디(페녹시)포밀β-(펜틸포스포노)UDP(61), N4-프로필-2',3'-디벤조일 β-(2-카복시에틸포스포노)CDP(72), 2'-데옥시γ-벤질UTP(77), γ-(티오시클로헥실)UTP(79), 6-(3-메틸페닐)-퓨라노피리미딘 리보사이드 δ-(2-나프탈렌메틸)테트라포스페이트(86), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-프로필UTP(93), 5-(3-메틸페닐)에테노시토신 2'3'-O-메틸렌벤질 리보사이드 δ-프로필 테트라포스페이트(105), 5-(3-메톡시페닐)에테노시티딘 리보사이드 γ-(2-나프탈렌메틸)트리포스페이트(111), N4-(벤질옥시포밀)-2'-데옥시γ-벤질CTP(115), N4,3'-디벤조일-2'-데옥시γ-(2-나프탈메틸)CTP(123), 5-(3-트리플루오로메틸페닐)에테노시티딘-γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)트리포스페이트(135), 4-티오프로필 피리미딘 리보사이드 γ-(4-아미노카복시부틸포스포노)트리포스페이트(138), 2'3'-O-메틸렌펜에틸γ-(3,4-디메틸페닐포스포노)UTP(147), 5-아이오도-2'3'-O-메틸렌부틸γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)UTP(157), 2'3'-디벤조일δ-(4-에톡시페닐포스포노)유리딘 테트라포스페이트(161), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(2-나프탈렌)ATP(175), 2-티오프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-벤질ATP(180), 2-티오메틸-N6-프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-(2-나프탈렌)ATP(183), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-아닐리노ATP(192), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(카복시메틸포스포노)ATP(200), 2'3'-O-메틸렌벤질δ-(1-나프탈렌)아데노신 테트라포스페이트(201), 2-티오프로필-2'-데옥시-3'-(3-트리플루오로메틸페닐)카바모일γ-(4-메톡시페닐포스포노)ATP(212); 하기의 화합물이 가장 바람직함; 2'3'-O-메틸렌벤질 β-(시클로헥실)UDP(5), 5-(3-메톡시페닐)에테노시토신 2'-데옥시-3'-페닐카바모일 리보사이드 β-프로필 디포스페이트(33), 2'3'-O-메틸렌벤질 β-(2-메틸프로필포스포노)UDP(37), 2',3'-디(페녹시)포밀β-(펜틸포스포노)UDP(61), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(프로필)UTP(93), 5-(3-메틸페닐)에테노시토신 2'3'-O-메틸렌벤질 리보사이드 δ-프로필 테트라포스페이트(105), 5-(3-트리플루오로메틸페닐)에테노시티딘-γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)트리포스페이트(135), 2',3'-디벤조일δ-(4-에톡시페닐포스포노)유리딘 테트라포스페이트(161), 2-티오프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-벤질ATP(180), 및 2'3'-O-메틸렌벤질δ-(1-나프탈렌)아데노신 테트라포스페이트(201).
본 발명은 실시예에 기재된 구체적 절차에 범위에 있어 발명을 제한하는 것으로 구성되지 않은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1. γ-(n-프로필)-유리딘 5'-트리포스페이트
건조 N,N 디메틸포름아미드(400㎕) 중에 용해된 유리딘 5'-트리포스페이트, 디트리부틸암모늄염(106mg, 0.124mmol)을 N',N'-디시클로헥실카보디이미드(33.4mg, 0.162mmol)로 한시간 동안 실온에서 처리하였다. 31P NMR로 고리형 트리메타포스페이트로 완전히 전환된 것을 확인한 후에, 트리부틸아민(88㎕, 0.373mmol) 및 과량의 n-프로판올(1mL)을 추가하고 반응 혼합물은 2.5일 동안 65℃로 가열하였다. HPLC(AX300, 75% 물/25% 아세토니트릴로부터 75% 0.5M KH2PO4로의 20분에 걸친 농도구배, 1mL/분, 260nm에서 모니터)는 90% 초과의 생산물로의 전환을 나타냈고, 그래서 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 상기 생산물은 반분취용(semipreparative) HPLC(AX300, 75% 물/25% 아세토니트릴로부터 75% 1 M 암모늄아세테이트/25% 아세토니트릴로의 20분에 걸친 농도구배, 2mL/분, 260nm에서 모니터)로 정제되었고 19.5mg(28%)의 표제 생산물을 수득하였다.
Figure 112004038272572-pct00037
실시예 2. γ-(2-프로필)-유리딘 5'-트리포스페이트
표제 화합물이 실시예 1의 방법에 따라, 유리딘-5'-트리포스페이트 및 2-프로필 알콜간의 반응으로부터 수득되었다. 수율 = 14%.
Figure 112004038272572-pct00038
실시예 3. γ-(n-부틸)-유리딘 5'-트리포스페이트
표제 화합물이 실시예 1의 방법에 따라, 유리딘-5'-트리포스페이트 및 n-부 틸 알콜간의 반응으로부터 수득되었다. 수율 = 39%.
Figure 112004038272572-pct00039
실시예 4. γ-(n-헥실)-유리딘 5'-트리포스페이트
표제 화합물이 실시예 1의 방법에 따라, 유리딘-5'-트리포스페이트 및 n-헥실 알콜간의 반응으로부터 수득되었다. 수율 = 12%.
Figure 112004038272572-pct00040
실시예 5. γ-(파네실)-유리딘 5'-트리포스페이트
표제 화합물이 실시예 1의 방법에 따라, 유리딘-5'-트리포스페이트 및 파네솔(이성체의 혼합물로서)간의 반응으로부터 수득되었다. 불안정한 고체로서, 수율 = 8%.
Figure 112004038272572-pct00041
실시예 6. γ-(콜레스테릴)-유리딘 5'-트리포스페이트
표제 화합물이 실시예 1의 일반적 방법에 따라, 유리딘-5'-트리포스페이트 및 콜레스테롤간의 반응으로부터 수득된다. 필요한 경우, 본 방법은 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운덱센(DBU) 등과 같은 촉매의 첨가로 향상될 수 있다.
실시예 1-6에서 나타낸 대로, 상이한 친핵체를 사용하여 고리형 트리메타포스페이트를 개환하여, γ-포스페이트 상에 유일한 치환체를 갖는 유도체를 생산할 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 활성화된 트리포스페이트는 2-나프틸메틸알콜과 반응하여 구조 91 을 생산하고, 또는 시클로헥실메틸 알콜과 반응하여 78 을 생산한다. 대안으로, 질소 친핵체(예컨대 구조 81 및 82 와 같은 생산물을 생산함), 또는 황 친핵체(예컨대 구조 79 및 89 와 같은 생산물을 생산함)가 사용될 수 있다. 여전히 다른 선택은 본 발명의 범위에 속하는 δ-치환된 테트라포스페이트 유도체를 생산하는, 포스페이트 친핵체를 사용하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 고리형 트리메타포스페이트의 2-나프틸메틸 포스페이트로의 처리는 구조 76 을 생산하고, 반면 벤질 포스페이트는 구조 85 를 생산한다. 여전히 다른 선택은 본 발명의 범위에 속하는 δ-치환된 테트라포스페이트 유도체(예를 들면, 구조 131, 132, 및 133 )를 다시 생산하는, 포스폰산 유도체를 친핵체로서 사용하는 것이다.
최종적으로, 상기 실시예는 예시적인 것이고 더욱 정교한 분자들이 본 발명의 범위 내에서 적절한 시약의 사용으로, 당 및/또는 염기 상에 신규한 치환체를 갖는, 다른 화합물을 생산하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 7. 2',3'-((벤질)메틸렌디옥시)-γ-(n-프로필)-유리딘 5'-트리포스페이트.
유리딘 5'-트리포스페이트, 트리소디움염(1.0g, 1.82mmol)을 98% 포름산(5mL)에 용해하고, 페닐아세트알데하이드, 디메틸 아세탈(602㎕, 3.64mmol)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 밤새 교반되었고, 이 지점에서 TLC(실리카겔, 50% 이 소프로판올/50% 암모늄 히드록시드) 및 HPLC(C18)는 덜 극성인 산물로의 양호한 전환을 나타냈다. 포름산을 회전 증발기로 제거하였고, 잔기는 1M 소디움 바이카보네이트(15mL) 및 에틸 아세테이트(25mL)사이에서 분배되었다. 층을 분리하고 수층은 추가의 에틸 아세테이트(25mL)로 세척되었다. 수층은 탈거되고 잔기는 밤새 냉동 건조되었다. 미정제 산물을 물(5mL)에 용해하여 분취용 HPLC(Waters Novapak C18, 6㎛, 25 X 100mm, 0.1M 암모늄 아세테이트에서 메탄올까지의 30분에 걸친 농도구배, 30mL/분, 260nm에서 모니터) 로 구성성분을 분리하였다. 아세탈의 수율은 352mg이었다(30%).
Figure 112004038272572-pct00042
목적하는 화합물이 실시예 1의 방법에 따라 추가의 조작으로 수득된다.
실시예 8. 2',3'-((벤질)메틸렌디옥시)-유리딘 5'-모노포스페이트.
유리딘 5'-모노포스페이트, 디소디움염(1.0g, 2.72mmol)을 98% 포름산(7.5mL)에 용해하고, 페닐아세트알데하이드, 디메틸 아세탈(900㎕, 5.44mmol)을 첨가하였다. 반응물은 30℃에서 2일 동안 교반되었고, 이 후에 포름산을 제거하고 잔기는 1M 소디움 바이카보네이트(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)사이에서 분배되었다. 층을 분리하고 수층은 에틸 아세테이트(20mL)로 한번 더 추출되었다. 수층은 8mL로 농축하고 산물은 실시예 7에 기술된 대로 분취용 HPLC를 사용하여 분리하였다. 수율 = 241mg(19%).
이렇게 수득된 생산물을 수성 메탄올 중에서 과량의 트리부틸아민으로의 직접처리에 의해 모노트리부틸암모늄염으로 전환하고, 이후 건조 N,N 디메틸포름아미드로의 반복된 증발로 건조한다. 이것은 다양한 포스페이트 함유 친핵체, 예컨대 시클로헥실포스페이트(구조 5 생산), n-프로필포스페이트( 9 생산), 벤질포스페이트( 10 생산), 이소부틸포스폰산( 37 생산), 1-나프틸메틸포스폰산( 41 생산), 및 n-헥실포스폰산( 45 생산)과 커플링된 상응하는 이미다졸리드로서 모노포스페이트를 활성화하기 위해 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리된다.
이러한 일반적 방법으로, 본 발명의 범위 내에 속하는 β 포스페이트 상에 치환체를 갖는 다양한 디포스페이트가 생산될 수 있다. 이러한 디포스페이트는 트리- 및 테트라포스페이트에 대해 앞서 기술된 대로, 당 및/또는 염기 상에서 다른 기로 추가로 변형될 수 있다.
실시예 9. 유리딘 5'-모노포스페이트(2- 플루오로 -4-니트로벤질)에스테르
피리딘(5mL)중의 2',3'-O-이소프로필리덴-유리딘 5'-모노포스포릭산(0.2mmol) 및 2-플루오로-4-니트로벤질 알콜(0.4mmol) 용액을 트리페닐포스핀(6mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트(4mmol)로 7시간 동안 28℃에서 처리한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔기를 메탄올-클로로포름을 용리액으로하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2',3'-O-이소프로필리덴-유리딘 5'-모노포스페이트(2-플루오로-4-니트로벤질)에스테르를 분리한다. 이 화합물을 28℃에서 20분 동안 메탄올성 HCL로 처리하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 10. 뉴클레오티드 아릴 포스포디에스테르의 병행적 합성
반응 블록 중에서 2',3'-O-이소프로필리덴-유리딘 및 2',3'-O-이소프로필리덴-6-N-벤조일-아데노신(0.1mmol)의 8x8 어레이(array)를 디클로로메탄(3mL/웰)중에서 용해하고 교반기에서 25℃에서 20분간 웰당 2-시아노에틸-N,N'-디이소프로필 클로로포스포르아미다이트(0.2mmol) 및 트리에틸아민(0.4mmol)으로 처리한다. 상기 용매를 질소 기류 하에서 증발하고 블록을 밤새 진공오븐에서 건조한다. 각각의 유리딘 포함 웰에 디클로로메탄 중의 용액으로, 표A의 군에서 선택된 0.2mmol의 상이한 알콜을 추가한다. 상기 과정을 아데노신-포함 웰에도 반복한다. 테트라졸(0.3mmol)을 추가하고 어레이를 25℃에서 10분간 교반한다. 다음에 상기 반응 블록을 CO2-아세토니트릴 조에 침지하고 mCPBA(1mL THF/웰 중의 0.5mmol)를 첨가한다. 상기 블록을 교반하고 실온으로 식힌다. 웰당 추가의 2mL의 디클로로메탄을 첨가하고 각각의 웰을 5% 소디움 티오술파이트(2 x 1mL), 이어서 10% 소디움 바이카보네이트(1 x 1mL) 및 염수(1 x 1mL)으로 추출한다. 상기 유기상은 트리플루오로아세트산 중에 50%로 만들고 25℃에서 60분간 교반한다. 상기 유기상은 다시 질소 하에서 건조하고 THF 중의 수성 암모니아로 밤새 처리한다. 이것을 이어서 질소기류하에서 증발하고 잔기는 에테르(3 x 1mL)로 추출한다. 각각의 산물은 알콜로 용해되고 개별의 C18 추출 컬럼의 위에 적용한다. 질소를 컬럼에 통과시켜 알콜을 증발시키고 컬럼을 물, 10% 메탄올-물, 25% 메탄올-물, 및 50% 메탄올-물로 단계적으로 용출하여 목적하는 생산물을 얻는다.
Figure 112004038272572-pct00043
본 발명, 및 이를 만들고 사용하는 방법 및 과정은 이제 이렇게 완전하고, 명백하며, 간략하고 정확한 용어로서 기술되어 관련된 기술분야의 당업자라면 동일한 것을 만들고 사용할 수 있게 되었다. 앞서의 기재는 본 발명의 바람직한 구현예를 기술한 것이고 청구범위에 개시된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으며 이 범위 내에서 변형이 될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 발명으로 간주되는 주제를 명확히 청구하고 특별히 지적하기 위해, 다음의 청구범위로 본 명세서를 결론짓는다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 수용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112010022420779-pct00050
    [식중에서
    A는 최대 1000의 분자량을 가지는 공유결합된 치환체이며, OR1, SR1, NR1R2, 및 CR1R2R3 로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 포스포네이트, 또는 아실티오알킬이고; 또는 OR1 및 SR1이 OH 또는 SH가 아닌 것을 제외하고, NR1R2 및 CR1R2R3 은 함께 취해져 시클로알킬 또는 아릴고리를 형성하고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 산소, 메틸렌, 모노클로로메틸렌, 디클로로메틸렌, 모노플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 또는 이미도이고;
    T1, T2, W, 및 V는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    m = 0,1 또는 2;
    n = 0 또는 1;
    p = 0, 1, 또는 2로;
    여기에서, m+n+p의 합은 0 내지 5이고;
    M = H 또는 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기성 상대이온이며;
    D = O 또는 CH2;
    B는 일반 화학식 IV 및 V에 따른 퓨린 또는 피리미딘 잔기로 이는 상기 염기의 9- 또는 1- 위치를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 1' 위치에 각각 연결되고;
    Y = H, OH, 또는 OR4;
    Z = H, OH, 또는 OR5; 단, Y 및 Z가 모두 H는 아니고;
    R4 및 R5는 화학식 II에 따른 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 또는 3' 산소에 직접 연결되거나, 또는 화학식 III에 따른 공통 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 두 개의 2' 및 3' 산소에 직접 연결되는 잔기이고;
    [화학식 II]
    Figure 112010022420779-pct00051
    (식중에서:
    O는 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 또는 3' 산소에 해당하며;
    C는 탄소원자이고;
    R6, R7 및 R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴로, 화학식 II 는 에테르이며; 또는
    R6 및 R7은 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴이고, 및 R8은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 또는 아릴옥시로, 화학식 II 는 비고리형 아세탈 또는 케탈이고; 또는
    R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로서 간주되고, 및 R8은 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 알킬-치환된 아릴, 또는 알콕시-치환된 아릴로, 화학식 II 는 에스테르 또는 티오에스테르이며; 또는
    R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고, 및 R8은 아미노 또는 모노- 또는 이치환된 아미노이고, 여기에서 치환체는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, CF3-치환된 아릴, 또는 할로겐-치환된 아릴로, 화학식 II 는 카바메이트 또는 티오카바메이트이며; 또는
    R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고, 및 R8은 알콕시, 시클로알콕시, 아르알킬옥시, 또는 아릴옥시로, 화학식 II 는 카보네이트 또는 티오카보네이트이며; 또는
    R8은 존재하지 않으며 R6 및 R7은 함께 C에 이중결합된 황 또는 산소로 간주되고 퓨라노스의 2' 및 3' 산소 모두는 C에 직접 결합되어 고리형 카보네이트 또는 티오카보네이트를 형성함);
    [화학식 III]
    Figure 112010022420779-pct00052
    (식중에서:
    O는 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소이고; 퓨라노스 또는 카보사이클의 2' 및 3' 산소는 공통 탄소원자에 의해 연결되어 고리형 아세탈, 고리형 케탈, 또는 고리형 오르토에스테르를 형성하며;
    고리형 아세탈 및 케탈에 대하여, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 니트로-치환된 아릴, 또는 할로겐-치환된 아릴이며, 또는 함께 연결되어 3 내지 8개의 원자로 구성된 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 고리형 오르토에스테르에 대하여, R9는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴이고, R10은 알킬옥시, 시클로알킬옥시, 아르알킬옥시, 또는 아릴옥시임);
    [화학식 IV]
    Figure 112010022420779-pct00053
    [화학식 V]
    Figure 112010022420779-pct00054
    (식중에서:
    R11 및 R15는 히드록시, 옥소, 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 또는 디알킬아미노이고; 또는 R11 및 R15는 아실아미노이고; 또는 퓨린에 있는 R11 또는 피리미딘에 있는 R15가 이의 첫 번째 원자로 질소를 가지는 경우에, R11 및 R12 또는 R15 및 R16은 함께 취해져 5-원 융합된 이미다졸 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴로 치환될 수 있고; 피리미딘에 있는 R15가 이의 첫 번째 원자로 산소를 가지는 경우에, R15 및 R17은 함께 취해져 5원 디히드로퓨란고리를 형성하고, 디히드로퓨란고리는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴로 치환될 수 있으며;
    J는 탄소 또는 질소이나, 단 질소인 경우, R13은 존재하지 않고 ;
    R12는 수소, O이거나 또는 존재하지 않으며;
    R16은 수소, 또는 아실이고;
    R13은 수소, 알킬, 브로모, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오, 또는 ω-E(C1-6 알킬)G-로, 여기에서 E 및 G는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시 또는 카르복실이며;
    R14는 수소, 염소, 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이고; 및
    R17은 수소, 메틸, 알킬, 할로, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐임)].
  2. 제 1 항에 있어서, A는 OR1, 또는 SR1 이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 산소이며;
    T1, T2, W, 및 V는 각각 산소이고;
    D = O인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I 이 하기 화학식 Ia 인 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112008013685599-pct00049
    [식중에서 다양한 기는 제 1 항에서 정의됨].
  4. 제 1 항에 있어서, A는 CR1R2R3 이고;
    X1, X2 및 X3은 산소이며;
    T1, T2, W, 및 V는 산소이고;
    m+n+p의 합은 0 내지 4이고; 및
    D = 산소인 화합물.
  5. 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    2'3'-O-메틸렌벤질 β-(시클로헥실)UDP(유리딘 디포스페이트)(5), 2'-페닐카바모일 β-벤질UDP(14), 2'-(페녹시)포밀β-프로필UDP(15), 6-페닐-퓨라노피리미딘 리보사이드 β-(3-카복시페닐)메틸 디포스페이트(20), 4-티오벤질 피리미딘 리보사이드 β-벤질 디포스페이트(21), 2',3'-디벤조일 β-프로필 UDP(29), 5-(3-메톡시페닐)에테노시토신 2'-데옥시-3'-페닐카바모일 리보사이드 β-프로필 디포스페이트(33), N4-프로필-2',3'-디벤조일 β-벤질CDP(시토신 디포스페이트)(36), 2'3'-O-메틸렌벤질 β-(2-메틸프로필포스포노)UDP(37), 2'-페닐카바모일 β-(2-카복시에틸포스포노)UDP(48), N4-(4-플루오로페닐카바모일)β-(o-메틸벤질포스포노)CDP(54), 2',3'-디(페녹시)포밀β-(펜틸포스포노)UDP(61), N4-프로필-2',3'-디벤조일 β-(2-카복시에틸포스포노)CDP(72), 2'-데옥시γ-벤질UTP(유리딘 트리포스페이트)(77), γ-(티오시클로헥실)UTP(79), 6-(3-메틸페닐)-퓨라노피리미딘 리보사이드 δ-(2-나프탈렌메틸)테트라포스페이트(86), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-프로필UTP(93), 5-(3-메틸페닐)에테노시토신 2'3'-O-메틸렌벤질 리보사이드 δ-프로필 테트라포스페이트(105), 5-(3-메톡시페닐)에테노시티딘 리보사이드 γ-(2-나프탈렌메틸)트리포스페이트(111), N4-(벤질옥시포밀)-2'-데옥시γ-벤질CTP(시토신 트리포스페이트)(115), N4,3'-디벤조일-2'-데옥시γ-(2-나프탈메틸)CTP(123), 5-(3-트리플루오로메틸페닐)에테노시티딘-γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)트리포스페이트(135), 4-티오프로필 피리미딘 리보사이드 γ-(4-아미노카복시부틸포스포노)트리포스페이트(138), 2'3'-O-메틸렌펜에틸γ-(3,4-디메틸페닐포스포노)UTP(147), 5-아이오도-2'3'-O-메틸렌부틸γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)UTP(157), 2'3'-디벤조일δ-(4-에톡시페닐포스포노)유리딘 테트라포스페이트(161), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(2-나프탈렌)ATP(아데노신 트리포스페이트)(175), 2-티오프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-벤질ATP(180), 2-티오메틸-N6-프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-(2-나프탈렌)ATP(183), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-아닐리노ATP(192), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(카복시메틸포스포노)ATP(200), 2'3'-O-메틸렌벤질δ-(1-나프탈렌)아데노신 테트라포스페이트(201), 및 2-티오프로필-2'-데옥시-3'-(3-트리플루오로메틸페닐)카바모일γ-(4-메톡시페닐포스포노)ATP(212).
  6. 제 5 항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    2'3'-O-메틸렌벤질 β-(시클로헥실)UDP(5), 5-(3-메톡시페닐)에테노시토신 2'-데옥시-3'-페닐카바모일 리보사이드 β-프로필 디포스페이트(33), 2'3'-O-메틸렌벤질 β-(2-메틸프로필포스포노)UDP(37), 2',3'-디(페녹시)포밀β-(펜틸포스포노)UDP(61), 2'3'-O-메틸렌벤질γ-(프로필)UTP(93), 5-(3-메틸페닐)에테노시토신 2'3'-O-메틸렌벤질 리보사이드 δ-프로필 테트라포스페이트(105), 5-(3-트리플루오로메틸페닐)에테노시티딘γ-(1-나프탈렌메틸포스포노)트리포스페이트(135), 2',3'-디벤조일δ-(4-에톡시페닐포스포노)유리딘 테트라포스페이트(161), 2-티오프로필-2'3'-O-메틸렌벤질γ-벤질ATP(180), 및 2'3'-O-메틸렌벤질δ-(1-나프탈렌)아데노신 테트라포스페이트(201).
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  20. 제 2 항에 있어서, Y = OR4 및 Z = OR5 이고;
    R4 및 R5는 화학식 III에 따른, 고리형 아세탈 또는 고리형 케탈을 형성하는 공통 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 두 개의 2' 및 3' 산소에 직접 연결되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 니트로-치환된 아릴, 또는 할로겐-치환된 아릴인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R9 는 수소, 및 R10은 아르알킬 또는 아릴인 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, R11은 아실아미노인 화합물.
  23. 제 4 항에 있어서, Y = OR4 및 Z = OR5 이고;
    R4 및 R5는 화학식 III에 따른, 고리형 아세탈 또는 고리형 케탈을 형성하는 공통 탄소원자를 경유하여 퓨라노스 또는 카보사이클의 두 개의 2' 및 3' 산소에 직접 연결되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 니트로-치환된 아릴, 또는 할로겐-치환된 아릴인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R9 는 수소, 및 R10은 아르알킬 또는 아릴인 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서, R11은 아실아미노인 화합물.
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