MXPA04008293A - Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades del tejido epitelial y retinal. - Google Patents

Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades del tejido epitelial y retinal.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de fosfato de mononucleosido que tienen los beneficios de un compuesto farmaceutico de dinucleotido. Estos fosfatos de mononucleosido puede ser preparados a partir de un mononucleotido que ha sido modificado uniendo un sustituyente resistente a la degradacion en la terminacion fosfato del mononucleotido. Mediante la union del sustituyente resistente a la degradacion, la estabilidad a la degradacion se iguala o supera a aquella de ciertos dinucleotidos.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL TEJIDO EPITELIAR Y RETIN AL Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y los métodos para usar dichos compuestos en el diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones del tejido epitelial y retinal en seres humanos y otros animales. Tales enfermedades o condiciones que requieren del diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades del tejido epitelial, incluyen a enfermedades respiratorias, enfermedades de los ojos, sequedad vaginal y/o cervical, enfermedades del tracto gastrointestinal, y enfermedades inflamatorias y alérgicas.
Antecedentes de la Invención Los tejidos epiteliales comprenden una capa o capas de células que cubren superficies libres o encerradas a lo largo de todo el cuerpo, incluyendo espacios cutáneos, de mucosas, lumenales, serosos y glandulares. Todas las capas epiteliales contienen dos dominios especializados: un dominio apical que confronta el espacio mucosal (o lumenal) y una membrana basolateral que confronta el espacio serosal (o ab lumenal). De esta forma, una función importante de todo el epitelio es la de proveer una función de barrera apropiada para separar y para controlar muchos procesos fisiológicos que existen entre estos dos espacios. En el pulmón, por ejemplo, los epitelios de las vías aéreas sirven a muchas funciones, incluyendo la provisión de una barrera entre la mucosa pulmonar y el suministro de sangre, para coordinar la hidratación de las vías aéreas, para regular las respuestas inmunes que conlleva la sangre en la mucosa de las vías aéreas, y para despejar las vías aéreas de toxinas y agentes patógenos. Las células epiteliales son ubicuas en la totalidad del cuerpo, y se encuentran en todo el tracto respiratorio y digestivo, el sistema reproductivo y en los órganos sensoriales (ojos, oído, nariz y piel). Las células epiteliales han evolucionado para servir a muchas funciones homeostáticas que son específicas a su ubicación en la totalidad del cuerpo. Una de tales funciones específicas se encuentra en el sistema de despejo mucociliar (MCC). Las secreciones mucosas normalmente son retiradas a través del MCC. El MCC se fundamenta en la acción integral de tres componentes: 1) secreción de moco por las células caliciformes y las glándulas submucosales; 2) el movimiento de los cilios en las células epiteliales, los cuales impulsan al moco a través de la superficie luminal, y 3) el transporte de iones dentro y fuera de las células epiteliales luminales, las cuales concomitantemente controlan el flujo de agua dentro del moco. Ahora se sabe que fosfatos de nucleósido tales como el 5 '-trifosfato de uridina (UTP) modulan todos los componentes del sistema MCC. Primero, el UTP ha demostrado que aumenta tanto la velocidad como la cantidad de secreción de mucina por las células caliciformes in vitro (M. Lethem, et al., Am J. Respir.). Cell Mol. Biol. 9, 315-22 (1993)). Segundo, el UTP ha demostrado que aumenta la frecuencia de impulsos de los cilios en las células epiteliales de las vías aéreas en seres humanos, in vitro (D. Drutz, et al., Drug. Dev. Res. 37(3), 185 (1996). Y tercero, el UTP ha demostrado que aumenta la secreción de CT, y de aquí, la secreción de agua desde las células epiteliales de las vías aéreas in vitro (S. Masón, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 1649-56 (1991). Además, se cree que la liberación de tensoactivo procedente de células alveolares Tipo ? en respuesta al UTP (Gobran, Am. J. Physiol. 267, L625-L633 (1994)) contribuye al funcionamiento óptimo de los pulmones y puede ayudar a maximizar el MCC. El UTP ha demostrado que aumenta el Ca4- " intracelular debido a la estimulación de la fosfolipasa C mediante el receptor de P2Y2 (H. Brown, et al., Mol. Pharmacol. 40, 648-55 (1991)). El epitelio del pigmento retinal (RPE) yace en la parte trasera del ojo en los seres vertebrados y forma una barrera que separa la retina del suministro de sangre coroidal. Aunque anatómicamente es un tejido epitelial, el RPE también funciona en una capacidad similar a glial en el mantenimiento de la función retinal homeostática. Por ejemplo, una función crítica del RPE es el de mantener y regular la hidratación del espacio subretinal, el volumen extracelular que existe entre la retina y el RPE. (Marmor, pp 3-12, en The Retinal Pigment Epithelium, Eds. M. F. Marmor and T. J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York, (1998)). Esta función se logra mediante el transporte regulado de fluido, iones y metabolitos entre el espacio subretinal y el suministro de sangre coroidal. ((Marmor, pp 420-438, en The Retinal Pigment Epithelium, Eds. M. F. Marmor and T.J. Wolfensberger, Oxford University Press, New York, (1998); Pederson, pp. 1955-1968, en Retina, Ed. S.J. Ryan, Mosby, St. Louis, (1994)). Como todos los epiteüos, el RPE contiene dos membranas funcional y anatómicamente diferentes: una membrana apical que confronta la retina, y una membrana basolateral que confronta el suministro de sangre coroidal. En la retina normal, el fluido es absorbido a través del RPE en la dirección del espacio subretinal hacia el coroide. Esta absorción activa de fluido por el RPE, frecuentemente referida como la "bomba de RPE" juega un papel critico en la conservación de la fijación apropiada de los fotorreceptores a la membrana apical del RPE mediante el bombeo de fluido fuera de los espacios retínales. (Marmor, pp. 1931-1954, en Retina, Ed. S. J. Ryan, Mosby, St. Louis, (1994); Hughes, et al., pp. xvii, 745, en The Retinal Pigment Epithelium, Eds. M.F. Marmor and TJ. Wolfensberger, Oxford University Press, New York 1998)). El glaucoma es un complejo de enfermedad caracterizado principalmente por un aumento en la presión intraocular. La presión infraocular suficientemente elevada y persistente puede resultar en daño al disco óptico en la unión del nervio óptico y la retina, resultando en ceguera irreversible. Existen tres tipos de glaucoma: primario, secundario y congénito. El glaucoma primario está subdividido en los tipos de ángulo estrecho (congestivo agudo) y de ángulo amplio (simple crónico), dependiendo de la configuración del ángulo de la cámara interior en donde ocurre la re-absorción del humor acuoso. Los efectos sobre los volúmenes de los varios lechos vasculares infraoculares, tales como aquellos del iris y del cuerpo ciliar y sobre la velocidad de secreción del humor acuoso dentro de la cámara posterior pueden contribuir secundariamente al abatimiento de la presión o, de manera inversa, pueden producir un aumento en la presión que precede la falla. En el glaucoma de ángulo estrecho, la efusión acuosa se mejora al liberar la entrada al espacio trabecular en el canal de Schlemm de bloqueos por parte del iris, como resultado de la contracción que se induce mediante fármacos, del músculo del esfínter del iris. (Taylor, pp 123-125, en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed, Eds., A.G. Gilman, L.S. Goodman, T. W. Rail y F. Murad, MacMillian Publishing Company, New York, (1985)). En el glaucoma de ángulo amplio, o crónico simple, la entrada a las trabeculas no está físicamente obstruida; las trabeculas, una red de poros de un diámetro pequeño, pierde su permeabilidad. La contracción del músculo del esfínter del iris y del músculo ciliar mejora el tono y la alineación de la red trabecular para mejorar la re-absorción y la efusión del humor acuoso a través de la red hacia el canal de Schlemm (Watson, Br. J. Ophtalmol. 56: 145-318 (1972); Schwartz, N. Engl. J. Med., 290: 182-186 (1978); Kaufinan et al, Handbook of Experimental Pharmacology 69: 149- 192 (1984)). Las articulaciones de los seres humanos son lubricadas por un fluido secretado por las membranas sinoviales, las cuales recubren las superficies internas de las uniones no articulares. Las propiedades lubricantes del fluido sinovial han sido atribuidas a un agente tensoactivo que consiste en fosfolípido activo de superficie (SAPL), glucoproteína mucinosa lubricina, ácido hialurónico (hialuronan), y agua. El hialuronan es un componente constituyente crítico del fluido sinovial normal y es un contribuyente importante a la homeostasis de las articulaciones. El hialuronan imparte propiedades anti-inflamatorias y anti-nociceptivas al fluido sinovial normal y contribuye a la lubricación de las articulaciones, amortiguando la transmisión de la carga a través de las superficies articulares y proveyendo una fuente de suministro continua de hialuronan a los tejidos de las articulaciones. La lubricación de las articulaciones se ve comprometida con la osteoartritis (OA). Estudios sugieren que la activación de los receptores de P2Y mediante nucleótidos extracelulares hace surgir respuestas de las células inflamatorias (tales como los mastocitos, eosinófilos, leucocitos, neutrófilos) consistentes con un efecto pro-inflamatorio. Se ha demostrado que la estimulación inducida por nucleótidos extracelulares, de los leucocitos y la subsiguiente adhesión al endotelio juega un papel importante en las enfermedades inflamatorias. Los nucleótidos extracelulares estimulan al receptor de P2Y en los neutrófilos polimorfonucleares humanos (???) con el perfil farmacológico del receptor de P2Y2. La alergia es un estado de hipersensibilidad causada por la exposición a un antígeno específico (alérgeno) que resulta en reacciones inmunológicas dañinas o en exposiciones subsecuentes. El primer encuentro con un alérgeno sensibiliza al cuerpo a través de los linfocitos, resultando en recubrimiento de IgE de las células mastocitos y los basófilos. La exposición subsiguiente resulta en el desarrollo de la "fase temprana" de la reacción alérgica y ocurre en unos segundos o minutos en seguida a la exposición a un alérgeno. La fase temprana también se conoce como la reacción de hipersensibilidad inmediata. En la reacción alérgica, la hipersensibilidad es una condición en una persona previamente expuesta, en la que la inflamación de tejido es causada por una reacción inmune al re- exponerse a un sensibilizador del alérgeno. En la mitad de las veces que ocurre, la reacción alérgica se desarrolla en una "fase tardía," la cual sucede aproximadamente de 4 a 6 horas después de la exposición. En la reacción de fase tardía, el tejido se torna rojo y se hincha debido a la congregación de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y otras células. Preferiblemente el receptor de nucleótido es un receptor purinérgico de P2Y, tal como el receptor de P2Y2. La Activación de tales receptores por agonistas de P2Y disparan la elevación de los niveles de calcio intracelular y la activación de las rutas de señalización que conducen a la prevención y/o reversión de los síntomas y manifestaciones de las fases temprana y tardía de las reacciones alérgicas y las enfermedades inflamatorias. Trabajo previo ha demostrado la presencia de receptores de PY2 en células neuronales y glial del sistema nervioso maduro (Abbracchio and Burnstock, Jpn J. Pharmacol, 78:113-45, 1988). Los receptores de P2Y pertenecen a una clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que activan una variedad de rutas de señalización intracelular. No obstante que se conocen bien las características de la señalización del receptor de P2Y en muchos tipos de células, no están bien caracterizados los papeles fisiológicos de los receptores de P2Y en el sistema nervioso. En los sistemas nervioso central, periférico y sensorial, la activación del receptor de P2Y afecta profundamente a la glía, un tipo de célula que juega papeles importantes en el desarrollo, función y supervivencia del sistema nervioso. Trabajo previo ha sugerido un papel de los receptores de P2Y en la neurotransmisión, señalización de célula-célula neuronal a glial, alteraciones de la expresión de genes, neuritogénesis, e interacciones con factores de crecimiento en una forma aditiva o sinérgica (Abbracchio and Burnstock, Jpn J. Pharmacol, 78:113-45, 1988). Existe la necesidad médica no satisfecha de nuevos nucleótidos terapéuticos que tengan buena estabilidad de almacenamiento y/o estabilidad in vivo, que puedan ser utilizados para el tratamiento de enfermedades epiteliales y retínales con efectos laterales mínimos. Los nucleótidos, definidos aquí como una base de nucleósido con uno o más grupos fosfato unidos al grupo hidroxilo primario de furanosilo, pueden actuar a través de receptores (por ejemplo, P2Y), y canales de iones (por ejemplo, P2X). La utilidad terapéutica de los nucleótidos surge de sus acciones ya sea como agonistas o antagonistas de la función del receptor (P2). Recientemente han surgido dos clases de nucleótidos terapéuticos: mononucléotidos (por ejemplo, tri- y di-fosfatos de nucleósido) y dinucleótidos (polifosfatos de dinucleósido). Los mononucleótidos, tales como el trifosfato de uridina y el trifosfato de adenosina (UTP y ATP) son ligandos potentes de los receptores de P2 (ver las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5,292,498 y 5,628,984). Sin embargo estos mononucleótidos tienen una pobre estabilidad química y metabólica que los hace menos atractivos como candidatos a fármacos debido a la refrigeración requerida y a su corta vida media in vivo. Los dinucleótidos, tales como el tetrafosfato de diuridina y el tetrafosfato de diadenosina (Up4U y Ap4A), muestran una estabilidad química y metabólica mejorada en tanto que retienen actividad a varios receptores de P2 (ver las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5,635,160; 5,837,861; 5,900,407; 6,319,908 y 6,323,187). A pesar de las mejoras terapéuticas hechas por el uso de los dinucleótidos y de su estabilidad in vivo y en almacenamiento, la dificultad y lo costoso de su síntesis requiere de mejoras adicionales para su uso en el tratamiento de enfermedades epiteliales y retínales con efectos laterales mínimos.
Compendio de la Invención La presente invención comprende compuestos de fosfatos de mononucleósido de la Fórmula general I, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Fórmula I en donde: A tiene un peso molecular de no más de aproximadamente 1,000 y es ORi, NRiR2 o CR1R2R3 de forma tal que Rls R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos; o tomados en conjunto forman un anillo cicloalquilo o arilo, con un sin sustituyentes o heteroátomos, con la excepción de que ORÍ y SRi no son OH o SH; o A es un aminoácido natural o no natural, péptido, polipéptido, u otro oligómero, o esteroide natural o no natural; X2, y X3 son independientemente oxígeno, metileno, monoclorometileno, diclorometileno, monofluorometileno, difluorometileno, o imido; Ti, T2, W y V son independientemente oxígeno o azufre; m = 0, 1 o 2; n = 0 o 1; p = 0, 1 o 2 en donde la suma de m + n + p es igual a desde 0 hasta 5; M = H o un contra ión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; D = O u CH2; B es una purina o un residuo de pirimidina de acuerdo con la fórmula general IV y V que está ligado a la posición de la furanosa o carbociclo a través de la posición 9- o 1- de la base, respectivamente; Y = H, OH u OR4; Z = H, OH u OR5; con la condición de que Y y Z no sean ambos H; R4 y R5 son residuos que están ligados directamente a los oxígenos 2' y/o 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono de acuerdo con la Fórmula ?, o ligados directamente a los dos oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono común de acuerdo con la Fórmula G?. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o condiciones epiteliales; tales enfermedades incluyen enfermedades respiratorias, enfermedades de los ojos, sequedad vaginal y cervical, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades inflamatorias y alérgicas, tales como la bronquitis crónica, fibrosis cística, sinusitis, cáncer de pulmón, otitis media, desprendimiento retinal, edema retinal, boca seca, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), constipación, glaucoma asociado con elevada presión infraocular, enfermedades degenerativas retínales, edema de córnea, conjuntivitis alérgica, inflamación de la superficie ocular, rinitis alérgica. Un aspecto adicional de la presente invención está dirigido a un método para la prevención o tratamiento de enfermedades de las articulaciones; tales enfermedades incluyen a la osteoartritis y a la artritis reumatoide. Todavía otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con la agregación de plaquetas y la trombosis en seres humanos y otros mamíferos. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un nucleótido de la Fórmula I, en donde dicha cantidad es efectiva para diagnosticar, prevenir o tratar tales enfermedades del tejido epitelial. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir o tratar enfermedades del tejido epitelial o condiciones que estén relacionadas con éste, el método comprende las etapas de: (a) identificar un mamífero en riesgo de una enfermedades del tejido epitelial; y (b) aplicar una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para prevenir o tratar enfermedades del tejido epitelial o condiciones que estén asociadas con éste. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir enfermedades del tejido epitelial o condiciones que estén asociadas con éste, el método comprende las etapas de: (a) aplicar a un mamífero en riesgo de enfermedades del tejido epitelial una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para prevenir la incidencia de enfermedades del tejido epitelial; y (b) determinar si dicha enfermedad o condición se desarrolla. La invención también provee nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas de la Invención Los solicitantes han descubierto de manera inesperada que los beneficios de un dinucleótido farmacéutico pueden lograrse mediante un mononucleótido que haya sido modificado mediante la unión de un sustituyente A resistente a la degradación en la terminal fosfato de un polifosfato de nucleósido. La actividad farmacológica del mononucleótido se mantiene de manera inesperada y, en algunos casos, se mejora, cuando está presente este sustituyente resistente a la degradación. Además, mediante la unión de este sustituyente resistente a la degradación la estabilidad a la degradación iguala o supera a aquella de ciertos dinucleótidos. Los solicitantes han descubierto de manera inesperada que pueden obtenerse ciertos beneficios de un dinucleótido aún cuando un extremo del dinucleótido es reemplazado por un sustituyente resistente a la degradación y que no tiene la actividad de un nucleótido. En el peor de los casos, esta nueva molécula de mononucleótido tendrá únicamente la mitad de la eficacia del dinucleótido con el que puede ser comparable, pero en muchos casos esa más baja eficacia es completamente aceptable, en particular cuando se observan los beneficios de la nueva molécula. En muchas instancias el sustituyente resistente a la degradación puede tener su propia actividad farmacológica, diferente de la de aquellos nucleótidos. Además, estas nuevas moléculas debido al sustituyente A resistente a la degradación, en muchos casos tienen los beneficios de 1) facilidad de fabricación, por ejemplo, características físico químicas superiores, las cuales conducen a esquemas de purificación simplificados; 2) costos reducidos, ya que casi la totalidad de los sustituyentes descritos como A son menos costosos que los nucleósidos; 3) menores preocupaciones de estereoquímica ya que muy pocos sustituyentes son tan estereoquímicamente complejos como los nucleósidos; 4) propiedades farmacocinéticas mejoradas ya que sustituyentes que no sean nucleósidos pueden poseer una infinidad de diferentes características; y 5) estabilidad química mejorada debido a que los nucleósidos son inherentemente menos estables que la mayoría de las moléculas orgánicas. Criterios importantes para estas nuevas moléculas son la estabilidad y que el sustituyente resistente a la degradación no interfiera con la actividad del nucleótido. Esto significa que el sustituyente resistente a la degradación no es mayor de 1000 Daltons, preferiblemente menor de 500, y que el sustituyente no afecta de manera adversa la actividad farmacológica o toxicidad o alternativamente es benéfico. Además, este sustituyente resistente a la degradación en el nucleótido no debe reaccionar con otras moléculas de nucleótidos o con otros componentes de la formulación farmacéutica en formas que pudieran modificar perjudicialmente la actividad farmacológica del nucleótido. Esto significa que este sustituyente resistente a la degradación debe ser razonablemente estable dentro de la formulación farmacéutica.
La presente invención provee compuestos de la Fórmula general I, así como métodos para la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o condiciones del tejido retinal y epitelial. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Fórmula I en donde: A es un sustituyente resistente a la degradación, unido de manera covalente y que tiene un peso molecular de no más de aproximadamente 1,000 y es ORi, SRi, NRjR2 o CR^Rs de forma tal que Ri, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos; o tomados en conjunto forman un anillo cicloalquilo o arilo, con un sin sustituyentes o heteroátomos, con la excepción de que OR\ y SR\ no son OH o SH; o A es un aminoácido natural o no natural, péptido, polipéptido, oligonucléotido, o esteroide natural o no natural. A preferiblemente es un grupo alquilo hidroxilado (por ejemplo, glicerol, colesterol); un aminoácido (por ejemplo, fenilalanina, serina, tirosina) que tiene de 3 a 50 átomos de carbono; un amino o un amino mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido que tiene de 3 a 50 átomos de carbono y el cual también puede contener heteroátomos (por ejemplo, S, N, O). Xi, X2, y X3 son independientemente oxígeno, metileno, monoclorometileno, diclorometileno, monofluorometileno, difluorometileno, o imido; Ti, T2, W y V son independientemente oxígeno o azufre; m = 0, 1 o 2; n = 0 o 1; p = 0, 1 o 2 en donde la suma de m + n + p es igual a desde 0 hasta 5 (preferiblemente 2 o 3); M = H o un contra ión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; D = O u CH2; B es una purina o un residuo de pirimidina de acuerdo con la fórmula general IV y V que está ligado a la posición de la furanosa o carbociclo a través de la posición 9- o 1- de la base, respectivamente; Y = H, OH u OR4; Z = H, OH u OR5; con la condición de que Y y Z no sean ambos H; R4 y R son residuos que están ligados directamente a los oxígenos 2' y/o 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono de acuerdo con la Fórmula ?, o ligado directamente a los dos oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono común de acuerdo con la Fórmula ??.
Fórmula II en donde: O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o carbociclo; Ré, R7 y Rg son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un éter; o Re y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, y Rg es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un cetal o acetal acíclico; o Ró y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y R8 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un éster o tioéster; o RÓ y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y R8 es amino o amino mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, de forma tal que la fracción de acuerdo con la Fórmula ? sea un carbamato o tiocarbamato; o Ré y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y R8 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un carbonato o tiocarbonato; o R8 no está presente y ¾ y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C y tanto el oxígeno 2' como el oxígeno 3' de la furanosa está directamente unidos a C para formar un carbonato cíclico o tiocarbonato; Fórmula ?? en donde: O es los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo; y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están unidos por un átomo de carbono (C) común para formar un acetal cíclico, cetal cíclico, u ortoéster cíclico; para los cetales y acétales cíclicos, R9 y Rio son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido o pueden estar unidos conjuntamente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por de 3 a 8 átomos, preferiblemente de 3 a 6 átomos; para los ortoésteres cíclicos, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, R10 es alquiloxi, cicloalquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido; Fórmula IV en donde: Rn y R15 son hidroxi, oxo, amino, mercapto, alquiltio, ariltio, alquiloxi, ariloxi, alquilamino, cicloalquilamino, aralquilamino, arilamino, diaralquilamino, diarilamino, o dialquilamino, en donde los grupos alquilo están opcionalmente ligados para formar un heterociclo; o Rn y R15 son acilamino, siempre que ellos incorporen un residuo amino procedente de la posición C-6 de la purina o la posición C-4 de la pirimidina; o cuando Rn en una purina o R^ en una pirimidina tiene como su primer átomo nitrógeno, Rn y R12 o R15 y Ri6 son tomados conjuntamente para formar un anillo imidazol fusionado de 5 miembros (compuestos de eteno), opcionalmente sustituido en el anillo de eteno con alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o fracciones arilo, como se describió para Ré-Rio anteriormente; o cuando R15 en una pirimidina tiene como su primer átomo oxígeno, R15 y R17 son tomados en conjunto para formar un anillo dihidrofurano de 5 miembros, opcionalmente sustituido en el anillo dihidrofurano con alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o fracciones arilo, como se describió para R^-Rio anteriormente; J es carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando sea nitrógeno, Rn no está presente; R12 es hidrógeno, O (derivados de 1 -óxido de adenina) o está ausente (derivados de adenina); R16 es hidrógeno, o acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, fenilacilo, con o sin sustituyentes); R13 es hidrógeno, alquilo, bromo, azido, alquilamino, arilamino o aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi, alquiltio, aritio o aralquiltio, o o-E(alquilo Ci-6)G-, en donde E y G son independientemente amino, mercapto, hidroxi o carboxilo; RH es hidrógeno, halo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio, o aralquiltio, en donde el sustituyente en el azufre contiene hasta un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin instauración; R17 es hidrógeno, metilo, alquilo, halo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido. Los compuestos de acuerdo con las Fórmulas IV y V en donde Rn o R15 es acilamino para la mayoría caen dentro del alcance de la Fórmula VI: Fórmula VI en donde: NH es el residuo amino en la posición C-6 en una purina o el residuo amino en la posición C-4 en una pirimidina; W es oxígeno o azufre; R18 es amino o amino mono- o di-sustituido de forma tal que la fracción de acuerdo con la Fórmula VI es una urea o tiourea; o Ri8 es alcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido, de forma tal que la fracción de acuerdo con la Fórmula VI es un carbamato o tiocarbamato; o Ri 8 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo, con o sin sustituyente o heteroátomos, de forma tal que la fracción de acuerdo con la Fórmula VI es una amida, con definiciones de grupos alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o arilo como se definieron previamente para grupos comprables en R a Rio. Lo siguiente aplica a la totalidad de los grupos R señalados anteriormente: El número de átomos de carbono para el sustituyente de alquilo preferiblemente varía desde 1 hasta 50 átomos de carbono, sin embargo, el rango más preferido de alquilo es de 2 a 25 átomos de carbono, aún más preferiblemente es de 3 a 15 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 4 a 10 átomos de carbono. El número de átomos de carbono para el sustituyente de cicloalquilo preferiblemente varía desde 5 hasta 30 átomos de carbono, sin embargo, el rango más preferido de cicloalquilo es de 7 a 30 átomos de carbono, aún más preferiblemente es de 7 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de aralquilo preferido es de 7 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 7 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de arilo preferido es de 7 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 7 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de alcoxi preferido es de 1 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente es de 1 a 18 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 1 a 10 átomos de carbono. El intervalo de cicloalcoxi preferido es de 6 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 6 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 6 a 15 átomos de carbono. El intervalo de aralquiloxi preferido es de 7 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 7 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de ariloxi preferido es de 6 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 6 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de alquiltio preferido es de 1 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente es de 1 a 18 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 1 a 10 átomos de carbono. El intervalo de aralquiltio preferido es de 7 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 7 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de ariltio preferido es de 6 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente es de 6 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 8 a 15 átomos de carbono. El intervalo de alquenilo preferido es de 2 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente es de 2 a 20 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 3 a 15 átomos de carbono. El intervalo de alquinilo preferido es de 3 a 25 átomos de carbono, más preferiblemente es de 3 a 15 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente es de 4 a 12 átomos de carbono. Los heteroátomos son azufre, oxígeno, nitrógeno, fósforo, boro y silicio; los halógenos son flúor, cloro, bromo y yodo; y los aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, tanto la forma D- como la forma L- de alanina, arginina, ácido aspártico, cisterna, cistina, ácido glutaminico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Un esquema sintético general para la síntesis de los compuestos de la invención emplea la activación de un mono-, di- o tri-fosfato de nucleósido con un agente de activación tal como carbonildiimidazol, oxicloruro de fósforo, etc. y la reacción subsiguiente con un nucleófilo, Nu (por ejemplo, RiOH, RiSH, NHRiR2, etc.), para la fracción de fosfato terminal activada. B es cualquier purina o pirimidina, natural o sintética. El producto se muestra como un azúcar de ribofuranosilo en la configuración ß-D para propósitos ilustrativos únicamente, y no se tiene la intención de ser limitativo de su alcance.
Alternativamente, los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema que se presenta más adelante, en el que se agrega un mono-, di- o tri-fosfato de nucleósido a un electrófilo, El (por ejemplo, azúcar activado, ácido carboxíclico activado, carbono activado, aminoácido activado, etc.). B es cualquier purina o pirimidina, natural o sintética. El producto se muestra como un azúcar de ribofuranosilo en la configuración ß-D para propósitos ilustrativos únicamente, y no se tiene la intención de ser limitativo de su alcance.
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados de manera conveniente por aquellos capacitados en la técnica utilizando procedimientos químicos que se conocen bien en la técnica. Los mono-, di-, tri- y tetra-fosfatos de 5 '-nucleósido pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o pueden ser sintetizados a partir del nucleósido empleando una variedad de reacciones de fosforilación, las cuales pueden encontrarse en la literatura química. Los mono- y di-fosfatos de nucleósido así obtenidos pueden hacerse reaccionar con carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida u otros agentes de activación adecuados, y acoplados con una variedad de nucleófilos para instalar sustituyentes únicos en el fosfato terminal. La activación de los tri-fosfatos de nucleósido con diciclohexilcarbodiimida proporciona un trimetafosfato cíclico como la especie activada, la cual puede de manera ventajosa ser abierta en su anillo con nucleófilos, a fin de proporcionar sustituyentes en el fosfato terminal (?) del tri-fosfato. Si el trimetafosfato cíclico es abierto con reactivos que contienen fosfato como el nucleófílo, se producen tetra-fosfatos de 5'-nucleósido con nuevas fracciones en el fosfato terminal (d). Alternativamente, estos mismos nucleófilos de fosfato pueden ser hechos reaccionar con los mono- o di-fosfatos de nucleósido activados que previamente fueron descritos, dando di- y tri-fosfatos (respectivamente) que caen dentro del alcance de la presente invención. Como se mencionó anteriormente, el papel de la cadena fosfato puede ser revertido de forma tal que el fosfato terminal de la cadena puede servir como un nucleófílo hacia reactivos electrofílicos. Los ejemplos de reactivos electrofílicos incluyen sulfonatos y haluros de aralquilo y alquilo, compuestos de acilo activados, compuestos de fósforo activados, y similares. Para los compuestos de la presente invención que están modificados en la base del ácido nucleico o furanosa además de la cadena fosfato, las modificaciones pueden hacerse al nivel del nucleósido, seguido de la fosforilación y condensación con nucleófilos como se describió previamente, o las reacciones pueden ser llevadas a cabo directamente en el nucleótido pre-ensamblado. En la Fórmula general I, los sustituyentes en Y y Z pueden ser éteres, ésteres, cetales y acétales acílicos, carbamatos, o carbonatos, los cuales son generalmente descritos por la Fórmula ?. Los éteres pueden ser preparados haciendo reaccionar un grupo hidroxilo en un nucleósido o nucleótido con una forma activada de un alquilo o aralquilo apropiado, tal como un haluro de alquilo/aralquilo, sulfonato de alquilo/aralquilo y similares, normalmente en la presencia de una base orgánica o inorgánica. Los ésteres pueden ser preparados de manera fácil haciendo reaccionar un grupo hidroxilo en un nucleósido o nucleótido con una forma activada de un ácido orgánico apropiado, tal como haluro ácido o anhídrido ácido en la presencia de una base orgánica o inorgánica. Alternativamente, para lograr el mismo resultado puede hacerse uso de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como la diciclohexilcarbodiimida, 1,1 '-carbonildiimidazol y similares para activar el ácido orgánico. Los cetales y acétales acíclicos pueden ser preparados mediante la reacción entre un hidroxilo sencillo en un nucleósido o nucleótido con aldehidos o cetonas (respectivamente) o sus equivalentes químicos respectivamente, bajo condiciones acídicas. Los carbamatos o tiocarbamatos pueden ser preparados de manera más conveniente mediante la reacción de un grupo hidroxilo en un nucleósido o nucleótido con cualquiera de un gran número de isocianatos o isotiocianatos comercialmente disponibles, respectivamente, en un disolvente inerte. Los carbonatos o tiocarbonatos pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los grupos hidroxilo en un nucleósido o nucleótido con un haloformato apropiado en la presencia de una base orgánica o inorgánica. En la Fórmula general I, los sustituyentes en Y e Z, cuando se toman conjuntamente, pueden ser tomados para que signifiquen acétales, cetales u ortoésteres, como se describió por la Fórmula ??. Los acétales y cetales pueden ser preparados de manera fácil mediante la reacción de los grupos hidroxilo 2' y 3' vecinos en un nucleósido o nucleótido apropiado con un aldehido o cetona, respectivamente, o sus equivalentes químicos, en la presencia de un catalizador ácido. Los ácidos típicos incluyen al tricloroacético, p-toluensulfónico, y metanosulfónico empleados en cantidades catalíticas, en conjunto con disolventes inertes. Alternativamente, pueden usarse ácidos orgánicos más débiles tal como el ácido fórmico, tanto como catalizador como disolvente para la reacción.
Los ortoésteres cíclicos pueden ser preparados mediante la reacción de los grupos hidroxilo 2' y 3' vecinos en un nucleósido o nucleótido apropiado con un ortoéster acílico, en la presencia de un ácido. Cuando el nucleósido o nucleótido va a ser derivado en una purina que contiene una funcionalidad amino 6 o es una pirimidina que contiene una funcionalidad amino 4, puede convertirse a la respectiva urea o tiourea, como se describió por la Fórmula general VI. Esto puede ser llevado a cabo mediante el tratamiento con isocianatos o isotiocianatos, respectivamente, como se describió previamente para los carbamatos o tiocarbamatos de los hidroxilos 2' y 3'. Las reacciones de estos grupos amino con isocianatos o isotiocianatos pueden ser llevadas a cabo en la presencia de los grupos hidroxilo no protegidos, mediante la manipulación apropiada de la estequiometría de la reacción. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que pueden emplearse varias metodologías de síntesis para preparar sales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables, así como pro-fármacos acilados de los compuestos de la presente invención. Los métodos para la preparación de estos compuestos de Fórmula I incluyen el paso de una solución acuosa a través de una columna de resina de intercambio iónico en la forma de catión deseada, convirtiendo de esta manera el compuesto a la forma de sal deseada. Si el producto final deseado es una sal de sodio, tal como A en la sal tetrasódica de tetrafosfato de uridina, el material de arranque (una sal de amonio u otra sal) es hecha pasar a través de una columna DOW 50 H+ para protonar el compuesto y generar el ácido libre. Este compuesto protonado se recolecta en una solución acuosa de hidróxido de sodio que forma la sal de sodio. Como es típico para la química de los nucleótidos, las reacciones que dan lugar a los compuestos de la presente invención normalmente terminan con que varios productos han sido formados, debido a los múltiples sitios reactivos que existen en estas moléculas. Cuando se obtienen múltiples productos, estos pueden ser separados mediante el uso de cromatografía líquida preparativa, de alto desempeño y de fase inversa (HPLC). Es particularmente ventajoso el uso de columnas de fase inversa de fenilo o C18, en conjunto con gradientes que comienzan con regulador de acetato de amonio y terminan con metanol. Enseguida a la cromatografía, los productos son aislados mediante evaporación del disolvente, seguida de liofilización. Si bien la separación de los múltiples productos puede ser llevada a cabo mediante HPLC, otra estrategia consiste en utilizar nucleósidos o nucleótidos que contengan solo un funcionalidad sencilla que sea reactiva bajo las condiciones que están siendo empleadas. Esto puede ser llevado a cabo mediante el uso de grupos de protección para bloquear las reacciones laterales en otras posiciones en la molécula. Esto puede ser hecho al nivel del nucleósido antes de la fosforilación y del acoplamiento de la cadena fosfato con un nucleófilo, o al nivel del nucleótido. El segundo aspecto de la presente invención provee métodos para la prevención, diagnóstico o tratamiento de condiciones o enfermedades del tejido epitelial y retinal. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula general I y las sales farmacéuticamente aceptables de éste. La presente invención también está dirigida a un método para la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con el mejoramiento del despejo de las secreciones en el tracto respiratorio mediante el aumento de la hidratación de las secreciones mucosas retenidas, estimulando la producción de mucinas, y aumentando la frecuencia de pulsaciones ciliares. La prevención o tratamiento de enfermedades que podrían beneficiarse del mejoramiento de despejo de secreciones mediante el aumento de la hidratación de las secreciones mucosas retenidas, estimulando la producción de mucinas y aumentando la frecuencia de las pulsaciones ciliares son las enfermedades crómcas de obstrucción pulmonar, tal como la bronquitis crónica, bronquitis aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, PCD, fibrosis cística, así como también la prevención de neumonía debido a inmovilidad. Además, debido a su capacidad general de despejar las secreciones mucosas retenidas y de estimular la frecuencia de los impulsos cialiares, los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de otitis media y sinusitis aguda y crónica en mamíferos, incluyendo a los seres humanos. Mediante el mejoramiento del despejo de las secreciones, los compuestos de la presente invención son útiles como protección antes o después de la exposición a agentes biológicos de guerra inhalados. También pueden ser utilizados para mejorar la formación de imágenes de los pulmones al despejar las secreciones de los pulmones antes de obtener las imágenes, para la detección de enfermedades pulmonares a través de un aumento en la producción de esputo. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un nucleótido, en donde dicha cantidad es efectiva para hidratar las membranas mucosas del tracto respiratorio. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son para un método para la estimulación de las secreciones cervicales y vaginales en un sujeto que requiere dicho tratamiento. El método de la presente invención puede ser utilizado para aumentar las secreciones cervicales y vaginales por muchas razones, incluyendo, pero no limitándose a, el tratamiento de la sequedad vaginal y/o el tratamiento de dolor de la vulva. La sequedad vaginal está asociada con, pero no se limita a, la menopausia, alumbramiento, amamantamiento, quimioterapia o radioterapia, diabetes mellitus, síndrome de Sjógren, síndrome de Ehlers-Danlos, esclerosis sistémica y otras enfermedades autoinmunes sistémicas, histerectomía, cirugía urogenital, desórdenes sicosomáticos, ansiedad, problemas sicosexuales y efectos laterales relacionados con medicamentos farmacológicos. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un nucleótido, en donde dicha cantidad es efectiva para hidratar las membranas mucosas en los tractos vaginal y cervical. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son para un método para regular las secreciones mucosas y el transporte de fluidos en el sistema gastrointestinal de un mamífero, incluyendo a los seres humanos. Existen muchas situaciones en donde es terapéuticamente deseable aumentar la cantidad de secreción de mucina, secreciones de bicarbonato, y/o el grado de hidratación en los sistemas gastrointestinales. Cuando la barrera mucosal está dañada en el tracto digestivo, resultan enfermedades tales como la boca seca, enfermedades de reflujo gastro-esofágico, úlcera péptica, enfermedad del intestino inflamado, etc. El transporte anormal de fluidos y electrolitos en el tracto gastrointestinal bajo resulta en desórdenes tales como la constipación y la diarrea. Se requiere de la regulación apropiada de la absorción de fluidos y electrolitos así como de la secreción en regiones apropiadas a lo largo del sistema gastrointestinal, para una función digestiva normal. La invención provee un método para regular las secreciones de moco/mucina, y el transporte de fluidos en el tracto gastrointestinal. La invención provee un método para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales en las que está dañada una barrera mucosal del sistema gastrointestinal. Las enfermedades gastrointestinales adecuadas para su tratamiento mediante esta invención incluyen a las enfermedades o desórdenes que afectan la cavidad bucal (de salivación primaria), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, y órganos auxiliares tales como el páncreas, hígado y vesícula biliar. La invención adicionalmente proporciona un método para corregir desórdenes de la absorción o secreción de fluidos en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, mediante el presente método puede tratarse la boca seca, úlcera de boca, enfermedad de las encías, enfermedad de reflujo esofágico, úlcera péptica, enfermedad de intestino inflamatorio (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), diarrea y la constipación. Además, también pueden tratarse mediante el presente método problemas gastrointestinales asociados con enfermedades de fibrosis cística tales como mucina seca y absorción disminuida de nutrientes por parte de las células epiteliales en el tracto gastrointestinal. Además, también pueden tratarse mediante este método problemas gastrointestinales causados por el cáncer y la quimioterapia. El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde dicha cantidad es efectiva para hidratar las membranas mucosas del tracto gastrointestinal. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir o tratar enfermedades o condiciones asociadas con la superficie ocular. Tales condiciones de la superficie ocular incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de ojos secos e inflamación de la superficie ocular. Este método para el tratamiento de las causas de la enfermedad de ojos secos es a través de la estimulación de las secreciones de lágrimas desde los tejidos de la conjuntiva. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir o tratar la inflación de la superficie ocular, así como otras condiciones relacionadas con los ojos, tales la queratoconjuntivitis seca (KCS), sequedad de ojos relacionada con la edad, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjógren, cicatrización ocular, pemfigoideo; bletaritis, daño de la córnea; infecciones; síndrome de Reilly-Day, alacrima congénita, desórdenes nutricionales, efectos laterales farmacológicos, estrés ocular, glandular y de tejidos; exposición a la contaminación por smog, exposición a humo; sequedad por aire causada por insuficiente hidratación de la superficie ocular. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones asociadas con los ojos de los mamíferos. Las retinopatías degenerativas generalmente afectan dos poblaciones de células neuronales en la retina: las células fotorreceptoras y las células ganglio. Las células glial en los sistemas nerviosos maduros proveen soporte trófico a las neuronas y son, por lo tanto, un objetivo celular viable para efectuar la conservación y sobre vivencia neuronal en una variedad de condiciones neurodegenerativas. Esta invención también está dirigida a un método para tratar enfermedades o condiciones asociadas con la degeneración retinal, remoción de fluido en el desprendimiento retinal y edema retinal, así como en el tratamiento de la hipertensión ocular. La degeneración retinal con frecuencia es el punto final de una variedad de enfermedades oculares y sistémicas, así como de condiciones ambientales tales como degeneración macular, glaucoma, retinitis pigmentosa, degeneración del nervio óptico, neuritis óptica, enfermedades metabólicas crónicas (retinopatía diabética), neurotoxinas, isquemia y trauma físico.
Los métodos y composiciones descritas en la presente invención pueden ser utilizadas para estimular la remoción de fluido intra-retinal o subretinal extraño por cualquier razón, incluyendo, pero no limitándose a, tratamientos primario y adjuntivo del desprendimiento retinal regmatogenoso, desprendimiento retinal seroso, todas las formas de edema macular cistoide (oclusión de vena de ramificación y central, posquirúrgica, uveitis, y enfermedades retínales hereditarias tales como la retinitis pigmentosa), y todas las formas de edema retinal y macular (degeneración macular relacionada con la edad, proliferativa y no-proliferativa, exudativa, y retinopatía de premadurez). El método comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde dicha cantidad es efectiva en dicho tratamiento. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son en el manejo y/o tratamiento del glaucoma primario, el cual consiste en dos tipos: glaucoma de ángulo agudo o congestivo agudo y glaucoma de ángulo amplio o glaucoma simple crónico. Todavía otra modalidad de la presente invención es el manejo del glaucoma secundario. La invención provee un método para tratar y/o manejar del glaucoma, facilitando la efusión de fluido desde el ojo y de esta manera reduciendo la acumulación de dicho fluido que contribuye a aumentar la presión infraocular característica del glaucoma. El método comprende la co-administración a un sujeto de una dosis efectiva de una composición farmacéutica que comprende un ligando de receptor purinérgico, con o sin los agentes terapéuticos y adyuvantes que comúnmente se utilizan para tratar o manejar el glaucoma. La presente invención también está dirigida a un método para estimular la secreción de fluido sinovial, mucinas, ácido hialurónico, y/o fosfolípidos activos de superficie y, de esta manera, mejorando la lubricación de las articulaciones, usando un nucleótido en pacientes que requieren de dicho tratamiento. Este también es un método para el mejoramiento de la lubricación de las articulaciones, el cual comprende la administración a un sujeto que requiere de dicho tratamiento, de un agonista de receptor purinérgico en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar la lubricación de las articulaciones. Un método para el tratamiento de la osteoartritis, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando agonista de receptor de P2Y, en una composición farmacéutica apropiada, administrando a un sujeto que requiere del mejoramiento de la lubricación de las articulaciones en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar las osteoartritis. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir y/o revertir los síntomas y manifestaciones de enfermedades inflamatorias y, de aquí, un método para el tratamiento de las inflamaciones. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son para un método para prevenir y/o revertir los síntomas y manifestaciones de reacciones alérgicas y, de esta manera, un método para el tratamiento de alergias. El método comprende la administración a un sujeto que lo requiere, una composición farmacológica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en una cantidad efectiva para tratar, prevenir y/o revertir los síntomas y manifestaciones de enfermedades inflamatorias, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también está dirigida a un método para prevenir o tratar enfermedades o condiciones asociadas con la agregación de plaquetas. El método también está dirigido a un método para el tratamiento de trombosis en seres humanos y otros mamíferos. Un trombo intravascular resulta a partir de un disturbio patológico de la hemostasis. La adhesión y agregación de plaquetas son eventos críticos en la trombosis intravascular. Existe la necesidad en el área de la terapéutica cardiovascular y cerebrovascular, de un agente que pueda ser utilizado en la prevención y tratamiento de trombos, con mínimos efectos laterales, tales como la indeseable prolongación de sangrado en otras partes de la circulación, mientras se previene o trata a trombos objetivo. Esta invención también está dirigida a un método de prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con la agregación de plaquetas. Tales enfermedades relacionadas son, pero no se restringen a, trombosis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de la enfermedad aterosclerótica, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico, agregación de plaquetas inducida mecánicamente; oclusión de corto circuito, trombosis secundaria a daño vascular e inflamación; indicaciones con componente difuso trombótico/ de composición de plaquetas; trombosis venosa, trombosis arterial coronaria, efectos patológicos de aterosclerosis y esclerosis arterial, estados crónicos o agudos de hiper-agregación, reoclusión de una arteria o vena enseguida a una terapia fibrinolítica, adhesión de plaquetas asociada con circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con terapia trombolítica, complicaciones trombóticas asociadas con angioplastia coronaria y otras angioplastias; y complicaciones trombóticas asociadas con procedimientos de derivación arterial coronaria, trombosis venosa, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, angina inestable, angioplastia coronaria, infarto al miocardio, embolismo cerebral, embolismo de riñon y embolismos pulmonares. El método en donde dichas complicaciones trombóticas arteriales primarias de enfermedad aterosclerótica son angioplastia, endarterectomia, colocación de stent, cirugía coronaria y de otros injertos vasculares. El método en donde dichas complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico son salvación de tejido enseguida a trauma quirúrgico o accidental, cirugía reconstructiva que incluye porciones de piel, y cirugía "reductiva" tal como la reducción del pecho. El método en donde dicha activación de plaquetas inducidas mecánicamente es causada por derivación cardiopulmonar que resulta en microtromboembolismo y del almacenamiento de productos de sangre. El método en donde dicha oclusión de corto circuito es diálisis renal y plasmaferesis. El método en donde dicha trombosis secundaria a daño vascular e inflamación son vasculitis, arteritis, glomerulonefritis y rechazo a injerto de órgano. El método en donde dichas indicaciones con un componente difuso trombótico/ de consumo de plaquetas son la coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopenica trombótica, síndrome urémico hemolítico, trombocitopenia inducida por heparina, y pre-eclampsia/eclampsia. El método en donde dicha trombosis venosa es trombosis de vena profunda, enfermedad veno-oclusiva, condiciones hematológicas, y migraña. El método en donde dichas condiciones hematológicas son trombocitemia y policitemia. El método en donde dicha trombosis arterial coronaria está asociada con angina inestable, angioplastia coronaria e infarto agudo al miocardio. El método en donde los efectos patológicos de la aterosclerosis y arteriesclerosis son la arteriesclerosis, infarto agudo al miocardio, angina estable crónica, angina inestable, ataque isquémico transitorio, y apoplejía, enfermedad vascular periférica, trombosis arterial, preeclampsia, embolismo, restenosis o cierre abrupto enseguida a angioplastia, endarterectomia carótida, y anastomosis de injertos vasculares. El método en donde dichos estados crónico o agudo de hiper-agregabilidad son causados por DIC, septicemia, choque quirúrgico o infeccioso, trauma post-operativo y post-parto, cirugía de derivación cardiopulmonar, trasfusión de sangre incompatible, rotura de placenta, púrpura trombocitopénica trombótica, enfermedades inmunes y por veneno de serpientes. El método en donde dicha re-oclusión de una arteria o vena enseguida a una terapia fibrinolítica es inhibida por la administración interna de dicho compuesto con un agente fibrinolitico. El método en donde dicho agente fibrinolitico se selecciona del grupo que consiste en productos naturales o sintéticos, los cuales directa o indirectamente causan lisis o coágulo de fibrina. El método en donde dicho agente fibrinolitico es un activador de plasminógeno seleccionado del grupo que consiste en anistreplase, uroquinasa (UK), pro-uroquinasa (PUK), estreptoquinasa (SK), activador de plasminógeno de tejido (tPA) y mutantes, o una variante de ellos, los cuales mantienen actividad de activador de plasminógeno. El método en donde dichas variantes se seleccionan del grupo que consiste en variantes que han sido químicamente modificadas, variantes en los que uno o más aminoácidos han sido agregados, suprimidos o sustituidos o variantes con uno o más dominios funcionales modificados. El método en donde dichos dominios funcionales modificados son agregados, suprimidos o modificados mediante la combinación de un sitio activo de un activador de plasminógeno o un dominio de unión de fibrina de otro activador de plasminógeno o molécula de unión de fibrina. Todavía indicaciones adicionales en donde los compuestos de la invención son útiles son para la prevención de la agregación de plaquetas y la formación de coágulos en sangre y productos de sangre durante su almacenamiento. Los compuestos de la presente invención también abarcan sus sales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables, tales como, pero sin limitarse a, sales de metales alcalinos como litio, sodio o potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como magnesio o calcio; o una sal de amonio o tetra- alaquilamonio, esto es, NX4+ (en donde X es Cu). Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que mantienen la actividad biológica deseada del compuesto padre y que no imparten efectos toxicológicos indeseados. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados sistémicamente a sitios objetivo en un sujeto que lo requiere, de tal manera que se alcance una dosis objetivo en el intervalo de 10"1 a 10"6 M y preferiblemente en el intervalo de 102 a 10"4 M. Para la administración sistémica, tal como mediante una inyección o infusión, la formulación farmacéutica se prepara en un medio estéril. El ingrediente activo, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede ya sea estar suspendido o disuelto en el vehículo. Adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores también pueden estar disueltos en el vehículo. La preparación inyectable estéril puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un disolvente o diluyente aceptable y no tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentra el agua estéril, solución salina, o solución de Ringer. Otro método de administración sistémica del compuesto activo involucra la administración oral, en la que composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos se encuentran en la forma de tabletas, trociscos, suspensiones acuosas o aceitosas, geles viscosos, gomas masticables, polvos o granulos susceptibles de ser dispersados, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Para uso oral, una solución acuosa es preparada mediante la adición de agua a polvos y granulos susceptibles de ser dispersados, con un agente de dispersión o agente humectante, agente de suspensión uno o más conservadores y otros excipientes. Los agentes de suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, y alginato de sodio y metilcelulosa. Los agentes de dispersión o humectantes incluyen fosfátidos que ocurren de manera natural, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol. Los conservadores incluyen, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo, y etilo. Otros conservadores incluyen agentes edulcorantes (por ejemplo, sacarosa, sacarina), agentes saborizantes y agentes colorantes. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que muchos excipientes y agentes humectantes están comprendidos por la descripción general anteriormente expuesta. Para aplicación oral, se preparan tabletas mezclando el compuesto activo con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestimiento o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proveer una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerol, o diestearato de glicerol. Las formulaciones para uso oral también pueden tener una presentación como de cápsulas duras de gelatina en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido e inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. La formulación para uso oral también puede tener una presentación como de goma masticable al embeber el ingrediente activo en gomas de manera que el ingrediente activo sea liberado lentamente al masticar la goma. Medios adicionales de administración sistémica del compuesto activo a las plaquetas objetivo del sujeto involucrarían una forma de supositorio del compuesto activo, de forma tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto alcance los sitios objetivo a través de la absorción sistémica y de la circulación. Para administración rectal, las composiciones en la forma de supositorios pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente adecuado y no irritable que sea sólido a temperaturas normales, pero que sea líquido a la temperatura del recto y que, por lo tanto, se vuelva líquido en el recto para liberar el compuesto. Tales excipientes incluyen a la mantequilla de cocoa y a los polietilen glicoles. Los compuestos activos también pueden ser administrados sistémicamente a los sitios a través de la absorción por la piel utilizando parches o almohadillas transdérmicas. Los compuestos activos son absorbidos dentro del torrente sanguíneo por la piel. La concentración de los compuestos activos en plasma puede ser controlada usando parches que contengan diferentes concentraciones de los compuestos activos. Un método sistémico involucra una suspensión en aerosol de partículas susceptibles de ser respiradas y que comprenden el compuesto activo, el cual inhala el sujeto. El compuesto activo sería absorbido dentro del torrente sanguíneo a través de los pulmones, y posteriormente entraría en contacto con el objetivo en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Las partículas susceptibles de ser respiradas pueden estar en forma líquida o sólida, con un tamaño de partícula suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe al efectuar la inhalación, en general, pueden considerarse como respirables a las partículas que varían de desde aproximadamente 1 hasta 10 mieras, pero más preferiblemente entre 1 y 5 mieras, de tamaño. Otro método de administración sistémica de los compuestos activos para los sitios de agregación de plaquetas del sujeto involucra la admimstración de una suspensión líquido/ líquido en la forma de gotas para los ojos, gotas nasales o para lavados nasales de una formulación líquida, o un rocío nasal de partículas respirables que el sujeto inhalará. Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo para la producción de rocíos nasales o gotas nasales o para los ojos pueden prepararse combinando el compuesto activo con un vehículo adecuado, tal como agua estéril y libre de pirógenos o solución salina estéril, mediante técnicas que se conocen por aquellos capacitados en la técnica. La liberación intra vitrea puede incluir inyecciones intra vitreas sencillas o múltiples, o a través de un dispositivo intra vitreo susceptible de ser implantado y que libera el compuesto con una capacidad sostenida. La liberación intra vitrea también puede incluir la liberación durante manipulaciones quirúrgicas ya sea como un adjunto a la solución de irrigación infraocular o aplicada directamente al vitreo durante el procedimiento quirúrgico.
Para la administración sistémica, la concentración en plasma de los compuestos activos liberados puede variar de acuerdo con los compuestos; pero generalmente es de 1?10~6-1?10~' moles/ litro, y preferiblemente ????^-lxlO"2 moles/ litro. La presente invención también provee nuevas formulaciones de composiciones de materia. Las composiciones son formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen compuestos de la Fórmula I de alta pureza, y/o en un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser seleccionado por aquellos capacitados en la técnica utilizando criterios convencionales. El portador farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, solución salina y soluciones de electrolito acuoso, poliéteres de agua tales como polietilen glicol, polivinilos tales como el alcohol de polivinilo, y povidone, derivados de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuate y polisacáridos tales como dextranos, y glucosaminoglucanos tales como el hialuronato de sodio y sales tales como el cloruro de sodio y cloruro de potasio. Los compuestos preferidos de la presente invención comprenden compuestos de la Fórmula I en donde A tiene un peso molecular de no más de aproximadamente 1,000 y es ORi, SRi, NRtR2 o CR1 2R3 de forma tal que Ri, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-5o, cicloalquilo C5-35, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos; o tomados en conjunto forman un anillo cicloalquilo o arilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos, con la excepción de que OR\ y SRi no sean OH o SH; o un aminoácido natural o no natural, péptido, polipéptido, u otro oligómero; o esteroide natural o no natural. Más preferiblemente, A es un grupo alquilo hidroxilado (por ejemplo, glicerol, colesterol); es un aminoácido (por ejemplo, fenilalanina, serina, tirosina) que tiene de 3 a 50 átomos de carbono; es un amino o un amino mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido que tiene de 3 a 50 átomos de carbono y el cual también puede contener heteroátomos (por ejemplo, S, N, O) con de 3 a 30 átomos de carbono siendo lo que más se prefiere. En los compuestos preferidos de la presente invención, Xls X2, y X3 de la Fórmula I son independientemente oxígeno, metileno, monoclorometileno, diclorometileno, monofluorometileno, difluorometileno, o imido. Más preferiblemente X], X2, y X3 son oxígeno, diclorometileno o difluorometileno; con oxígeno siendo lo que mas se prefiere. En los compuestos preferidos de las composiciones de la presente invención, Ti, T2, W y V de la Fórmula I son independientemente oxígeno o azufre. Más preferiblemente Ti y T2, son azufre u oxígeno, y W y V oxígeno, respectivamente; con Ti, T2, W y V siendo oxígeno como lo que más se prefiere. En los compuestos preferidos de las composiciones de la presente invención, la suma de m + n + p de la Fórmula es desde 1 hasta 4. Más preferiblemente, la suma de m + n + p de la Fórmula es 2 o 3, siendo 3 lo que más se prefiere. En los compuestos preferidos de la presente invención, M es litio, sodio o potasio; una sal de metal alcalino terreo tal como magnesio o calcio; o una sal de amonio o tetraalquilamonio, esto es, NH "1" (en donde X es Cw). Más preferiblemente M es sodio, potasio o tetraalquilamonio; con el sodio siendo lo que más se prefiere. En los compuestos preferidos de la presente invención, D es oxígeno.
En los compuestos preferidos de la presente invención, B es una purina o pirimidina, con una pirimidina siendo lo que más se prefiere. En los compuestos preferidos de la presente invención, Y es H, OH u OR, y Z es H, OH u OR; con la condición de que Y y Z no sean ambos H al mismo tiempo. Más preferiblemente tanto Y como Z son OH. En los compuestos preferidos de la presente invención, R4 es H, R5 es H, R¿ y R7 tomados en forma conjunta son oxígeno, R8 es amino mono- o di-sustituido, R9 es H o aralquilo, Rio es aralquilo, Ru es alquilamino, R12 es H, R13 es H o halógeno, R14 es H, halógeno, tioalquilo, o tioaralquilo, R15 es O, S amino, o amino sustituido, Ri6 es H o, R15 y Ri6 son tomados conjuntamente para formar un anillo imidazol de 5 miembros sustituido, R17 es H, halógeno, alquilo o alquinilo sustituido, y R18 es aralquiloxi. Más preferiblemente R13 es H, Ri4 es H o tioalquilo; R15 es O, S o amino o R15 y Ri6 tomados conjuntamente forman un anillo imidazol de 5 miembros sustituido y Rn es H, halógeno, alquilo o alquinilo sustituido; siendo lo que más se prefiere el que R15 sea O y R17 sea H. Una fórmula preferida para el compuestos de la presente invención es la Fórmula la: Fórmula la en donde los grupos variables tienen las definiciones que se señalaron anteriormente. A es preferiblemente O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, S-alquilo, S-arilo, N-alquilo, N-cicloalquilo, o C-alquilo; más preferiblemente, O-alquilo, O-cicloalquilo, u O-arilo, teniendo de 3 a 30 átomos de carbono; X], X2, y X3 son preferiblemente oxígeno; Ti, T2, W y V son preferiblemente oxígeno; preferiblemente la suma de m + n + p es desde 1 hasta 4; más preferiblemente 2 o 3; M es preferiblemente H o un metal alcalino; más preferiblemente cada M es un contra ión de potasio o sodio; D preferiblemente es oxígeno; B se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en uracilo, citosina, timina, imidazol[ 1 ,2-c]pirimidin-5(6H)-ona {etenocitosina} , 2-fenil-imidazol[ 1 ,2-c]pirimidin-5(6H)-ona {feniletenocitosina}, 5-iodouracilo, 5-iodocitosina, 4-tiouracilo, y 5-femletiniluracilo; Y e Z son ambos preferiblemente OH.
Los siguientes compuestos, dentro del alcance de la presente invención, se consideran particularmente útiles: Las estructuras 1 - 36 ejemplifican a difosfatos de pirimidina en donde A = ORx: ?? ?? ?? 40 41 ? 43 Las estructuras 73 - 130 ejemplifican tetrafosfatos y trifosfatos de pirimidina en donde A = ORls SR o NRiR2: ? ? ?? ?? Las estructuras 131 - 168 ejemplifican tetrafosfatos y trifosfatos de pirimidina en donde A = CRiR2R3: 51 52 53 Las estructuras 169 - 192 ejemplifican tetrafosfatos y trifosfatos de pirimidina en donde A = ORi, SRi, o N ÍR2: 10 ?? ?? ?? Los compuestos más preferidos a partir de las estructuras anteriormente referidas (con el número del compuesto anterior identificado entre paréntesis) incluyen: p-(ciclohexil) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (5), ß-bencilo de 2'-fenilcarbamoi]o UDP (14), ß-propilo de 2'-(fenoxi)formilo UDP (15), p-(3-carboxifenil)metil difosfato de 6-fenil- furanopirimidina ribosido (20), ß-bencil difosfato de 4-tiobencil pirimidina ribosido (21), ß-propilo de 2',3'-dibenzoilo UDP (29), ß-propil difosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitosina 2'-deoxi-3'-fenilcarbamoil ribosido (33), ß-bencilo de N4-propil-2',3'-dibenzoilo CDP (36), ß-(2-??ß??1?G??11??8????) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (37), ß-(2-caGboxietilfosfono) de 2'-fenilcarbamoilo UDP (48), ß-??-p?e???e??????e????) de N4-(4-fluorofenilcarbamoilo) CDP (54), ß-(pentilfosfono)de 2*,3'-di(fenoxi)formilo UDP (61), ß-(2-carboxietilfosfono) de N4-propil-2',3'-dibenzoilo CDP (72), 2'-deoxi ?-bencilo UTP (77), y-(tiociclohexilo) UTP (79), 6-(2-nafalenometil) tetrafosfato de 6-(3-metilfenil)-furanopirimidina ribosido (86), 2'3'-0-metilenobencil ?-propilo UTP (93), d-propil tetrafosfato de 5-(3-metilfenil)etenocitosina 2'3'-0-metilenobencil ribosido (105), y-(2-naftalenometil) trifosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitidina ribosido (111), N -(benciloxiformil)-2'-deoxi ?-bencilo CTP (115), I^'-dibenzoiW-deoxi y-(2-naftalmetil) CTP (123), ?-(1-naftalenometilfosfono) trifosfato de 5-(3-trifluorometilfenil)etenocitidina (135), ?-(4-aminocarboxibutilfosfono) trifosfato de 4-tiopropil pirimidina ribosido (138), ?-(3,4-dimetilfenilfosfono) de 2'3'-0-metilenofenetil UTP (147), y-(l-naftalenometilfosfono) de 5-iodo^'S'-O-metilenobutilo UTP (157), tetrafosfato de 2',3'-dibenzoil d-(4-etoxifenilfosfono) uridina (161), y-(2-naftaleno) de 2'3'-0-metilenobencilo ATP (175), 2-tiopropil-2'3'-0-metilenebencil ?-bencilo ATP (180), y-(2-naftaleno) de 2-tiometil-N6-propil-2'3'-0-metilenobencilo ATP (183), 2'3'-0-metilenobencil ?-anilino ATP (192), ?-(carboximetilfosfono) de 2'3'-0-metilenobencilo ATP (200), tetrafosfato de 2'3'-0-metilenobencil 6-(l-naftaleno) adenosina (201), y-(4-metoxifenilfosfono) de 2-tiopropil-2'-deoxi-3'-(3-trifluorometilfenil)carbamoilo ATP (212); siendo los siguientes compuestos los que más se prefieren: 2'3'-0-metilenobencil ß-(??????e???) UDP (5), ß-propil difosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitosina 2'-deoxi-3'-fenilcarbamoil ribosido (33), ß-(2-metilpropilfosfono) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (37), ß-??e?????e????) de 2*,3'-di(fenoxi)formilo UDP (61), 2'3'-0-metilenobencil y-(propilo) UTP (93), d-propil tetrafosfato de 5-(3-metilfenil)etenocitosina 2'3'-0-metilenobencil ribosido (105), ?-(1-naftalenometilfosfono) trifosfato de 5-(3-trifluorometilfenil)etenocitidina (135), tetrafosfato de 2',3'-dibenzoil 8-(4-etoxifenilfosfono) uridina (161), 2-tiopropil-2'3'-0- metilenobencil ?-bencilo ATP (180), y tetrafosfato de 2'3'-0-metilenobencil 5-(l-naftaleno) adenosina (201).
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no se pretende que sean interpretados como limitativos de la invención en alcance a los procedimientos específicos que se describen en ellos.
Ejemplos Ejemplo 1. 5'- trifosfato de Y-(n-propil)-uridina 5 '-trifosfato de uridina, sal de ditributilarnonio (106 mg, 0.124 mmol) disueltos en ?,?-dimetilformamida seca (400 mL) se trataron con N,N-diciclohexilcarbodiimida (33.4 mg, 0.162 mmol) durante una hora a temperatura ambiente. Después de verificar que la « 1 conversión fue completa al trimetafosfato cíclico mediante P NMR, se agregaron tributilamina (88 µ?, 0.373 mmol) y n-propanol en exceso (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2.5 días. La HPLC (AX300, gradiente desde 75% de agua/ 25% acetonitrilo a 75% KH2P04 0.5 M durante 20 minutos, 1 mL/min inspeccionado a 260 nra) mostró una conversión a producto mayor del 90%, de manera que los disolventes se eliminaron en un evaporador giratorio. El producto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (AX300, gradiente desde 75% de agua/ 25% acetonitrilo a 75% acetato de amonio 1.0 M durante 20 minutos, 2 mL/min inspeccionado a 260 nm) produciendo 19.5 mg (28%) del producto del título. ? NMR (D20, 300 MHz): 57.78 (d, 1H), 5.79 (m, 2H), 4.19 (M, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.73 (q, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.72 (t, 3H). 3Ip NMR (D20, 121.47 MHz): d -9.60 (d, 1P), -10.34 (d, 1P), -21.98 (t, 1P).
Ejemplo 2. 5'- trifosfato de y-(2-propil)-uridina El compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción entre el 5 '-trifosfato de uridina y alcohol 2-propílico, de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 1. Rendimiento = 14%.
? NMR (D20, 300 MHz): 6 7.80 (d, 1H), 5.81 (m, 2H), 4.23 (M, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.07 (m, 3H), 1.10 (d, 6H). 3lp NMR (D20, 121.47 MHz): 6 -9.60 (d, 1P), -10.34 (d, 1P), -21.98 (t, 1P).
Ejemplo 3. 5'-trifosfato de y-(n-butil)-uridina El compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción entre el 5 '-trifosfato de uridina y alcohol n-butílico, de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 1. Rendimiento = 39%. ? NMR (D20, 300 MHz): d 7.82 (d, 1H), 5.83 (m, 2H), 4.22 (M, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.80 (q, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.21 (q, 2H), 0.72 (t, 3H). 3,p NMR (D20, 121.47 MHz): d -9.44 (d, 1P), -10.18 (d, 1P), -21.82 (t, 1P).
Ejemplo 4. 5'- trifosfato de y-(n-hexil)-uridina El compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción entre el 5 '-trifosfato de uridina y alcohol n-hexilo, de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 1. Rendimiento = 12%. !H NMR (D20, 300 MHz): d 7.80 (d, 1H), 5.81 (d, 2H), 4.20 (M, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.78 (q,2H), 1.41 (t, 2H), 1.09 (q, 6H), 0.68 (t, 3H). 31p NMR (D20, 121.47 MHz): d -9.58 (d, 1P), -10.22 (d, 1P), -21.68 (t, 1P).
Ejemplo 5. 5'- trifosfato de y-(farnesil)-uridina El compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción entre el 5 '-trifosfato de uridina y farnesol (como una mezcla de isómeros), de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 1. Rendimiento = 8 %, como un sólido inestable. 1H NMR (D20, 300 MHz): d 7.78 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.18 (m, 3H). 4.01 (m,2H), 1.81 (t, 8H), 1.24 (d, 12H). 31p NMR (D20, 121.47 MHz): d -9.69 (d, 1P). -10.18 (d, 1P), -21.88 (t, 1P).
Ejemplo 6. 5'- trifosfato de y-(colesteril)-uridina El compuesto del título se obtuvo a partir de la reacción entre el 5 '-trifosfato de uridina y colesterol, de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 1. Si fuese necesario, este procedimiento puede ser mejorado mediante la adición de un catalizador tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, diazabicicloundeceno (DBU) y similares.
Como se demostró mediante los ejemplos 1-6 precedentes, pueden utilizarse diferentes nucleófilos para abrir el trimetafosfato cíclico, aportando derivados con sustituyentes únicos en el ? fosfato. De esta manera, por ejemplo, el trifosfato activado puede hacerse reaccionar con alcohol 2-naftilmetilico para dar la estructura 91, o con alcohol ciclohexilmetílico para dar la estructura 78. Alternativamente, pueden usarse nucleófilos de nitrógeno (dando productos tales como las estructuras 81 y 82), o nucleófilos de azufre (dando productos tales como 79 y 89). Todavía otra opción sería el uso de nucleófilos de fosfato, dando derivados de tetrafosfato sustituidos en d, los cuales caen dentro del alcance de la invención. Así, por ejemplo, el tratamiento del trimetafosfato cíclico con fosfato de 2-naftilmetilo produciría la estructura 76, en tanto que el fosfato de bencilo produciría la estructura 85. Todavía otra opción sería el empleo de derivados del ácido fosfónico como nucleófilos, otra vez, dando derivados de tetrafosfato sustituidos en d, los cuales caen dentro del alcance de la invención (por ejemplo, las estructuras 131, 132 y 133). Finalmente, los Ejemplos anteriores son ilustrativos y pueden emplearse moléculas más elaboradas para generar otros compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención, poseyendo sustituyentes novedosos en el azúcar y/o la base, mediante el uso de los reactivos apropiados.
Ejemplo 7. 5 '-trifosfato de 2',3'-((bencil)metilenodioxi)-y-(n-propil)-uridina Se disolvió sal trisódica, 5'-trifosfato de uridina (1.0 g, 1.82 mmol) en ácido fórmico al 98% (5 mL) y fenilacetaldehído, se agregó acetal dimetilo (602 uL, 3.64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, punto en el cual la TLC (gel de sílice, 50% de isopropanol/ 50% de hidróxido de amonio) y la HPLC (C18) mostraron una buena conversión a un producto menos polar. El ácido fórmico se eliminó en un evaporador giratorio, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio 1 M (15 mL) y acetato de etilo (25 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con una porción adicional de acetato de etilo (25 mL). La capa acuosa se desorbió y el residuo se liofilizó durante toda la noche. El producto crudo se disolvió en agua (5 mL) y los componentes se separaron mediante HPLC preparativa (Waters Novapak C18, 6 um, 25 X 100 mm, gradiente desde acetato de amonio 0.1M a metanol durante 30 minutos, 30 mL/minuto, inspección a 260 nm). El rendimiento del acetal fue de 352 mg (30%). ? NMR (D20, 300 MHz): d 7.62 (d, 1H), 7.22 (m, 5H), 5.73 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.01 (d,2H). 31p NMR (D20, 121.47 MHz): d-7.47 (d, 1P), -10.54 (d, 1P), -21.46 (t, 1P). El compuesto del título se obtuvo mediante manipulación adicional de acuerdo con el método del Ejemplo 1.
Ejemplo 8. 5'-monofosfato de 2',3'-((bencil)metilenodioxi)-uridina. Se disolvió sal disódica, 5'-monofosfato de uridina (1.0 g, 2.72 mmol) en ácido fórmico al 98% (7.5 mL) y fenilacetaldehído, se agregó acetal dimetilo (602 uL, 5.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos días a 30 °C, después de lo cual el ácido fórmico se eliminó y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio 1 M (20 mL) y acetato de etilo (20 mL). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (20 mL). La capa acuosa se concentró a 8 mL y el producto se separó usando HPLC preparativa, como se describió en el Ejemplo 7. Rendimiento = 241 mg (19%). El producto que así se obtuvo se convirtió a la sal de monotributilamonio mediante tratamiento directo con un exceso de tributilamina en metanol acuoso, después de lo cual se secó mediante evaporación repetida con N,N-dimetilformamida. Esta se trató con ?, -carbonildiimidazol para activar el monofosfato como el imidazolide correspondiente, el cual se acopló con una variedad de nucleófilos que contenían fosfato, tales como ciclohexilfosfato (dando la estructura 5), n-propilfosfato (dando la estructura 9), fosfato de bencilo (dando la estructura 10), ácido isobutilfosfónico (dando la estructura 37), ácido 1- naftilmetilfosfónico (dando la estructura 41), y ácido n-hexilfosfónico (dando la estructura 45). Mediante este método general puede producirse una variedad de difosfatos que contienen sustituyentes en el fosfato ß, los cuales caen dentro del alcance de esta invención. Estos difosfatos pueden ser adicionalmente modificados con otros grupos en el azúcar y/o la base, como se describió previamente para los tri- y tetra-fosfatos.
Ejemplo 9. (2-fluoro-4-nitrobencil)éster de 5 '-mono fosfato de uridina. Se trató con trifenilfosfino (6 mmol) y dietilazodicarboxilato (4 mmol) una solución de ácido 2',3'-0-isopropiliden-uridina 5'-monofosfórico (0.2 mmol) y alcohol de 2-fluoro-4-nitrobencilo (0.4 mmol) en piridina (5 mL) durante 7 horas a 28 °C. LOS disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con metanol-cloroformo como eluyente, para aislar el (2-fluro-4-nitrobencil)éster de 5 '-mono fosfato de 2',3'-0-isopropiliden-uridina. Este compuesto se trató con HCl metanólico durante 20 minutos a 28 °C, y el disolvente se eliminó al vacío para aportar el compuesto del título.
Ejemplo 10. Síntesis paralela de aril fosfodiésteres de nucleótido. Un arreglo 8x8 de 2',3'-0-isopropiliden-uridina y 2',3'-0-isopropiliden-6-N-benzoil-adenosina (0.1 mmol) en una bloque de reacción se disolvieron en diclorometano (3 mL/pozo) y se trataron con clorofosforamidita de 2-cianoetil-N,N'-diisopropilo (0.2 mmol) y trietilamina (0.4 mmol) por pozo durante 20 minutos a 25 °C en un agitador. El disolvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno y el bloque se secó al vacío durante toda la noche. A cada uno de los pozos que contenía uridina se agregó 0.2 mmol de un alcohol diferente seleccionado del grupo de la Tabla A, como una solución en diclorometano. El proceso se repitió para los pozos que contenían adenosina. Se agregó tetrazol (0.3 mmol) y el arreglo se agitó 10 minutos a 25 °C. enseguida, el bloque de reacción se sumergió en un baño de CCVacetonitrilo y se agregó mCPBA (0.5 mmol en 1 mL de THF/pozo). El bloque se agitó y se dejo que alcanzara la temperatura ambiente. Se agregaron 2 mL adicionales de diclorometano por pozo y cada pozo se extrajo con tiosulfato de sodio al 5% (2 x 1 mL) seguido de bicarbonato de sodio al 10% (l x l mL) y salmuera (l x l mL). La fase orgánica se hizo 50% en ácido fórmico y se agitó 60 minutos a 25 °C. La fase orgánica otra vez se secó bajo nitrógeno y se trató con amonio acuoso en THF durante toda la noche. Se evaporó entonces bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo se extrajo con éter (3 x 1 mL). Cada producto se solubílizó en alcohol y se aplicó a la parte superior de columnas individuales de extracción C18. Se hizo pasar nitrógeno a través de la columna para evaporar el alcohol y la columna se eluyó por pasos con agua, metanol-agua al 10%, metanol-agua el 25%, y metanol-agua al 50% para aportar los productos deseados.
Tabla A. Socios de acoplamiento para el 5'-fosforamidato de 2',3'-0-isopropiliden-uridina y 5'-fosforamidato de 2',3'-0-isopropiliden-6-N-benzoil-adenosina La invención, y la forma y el proceso para hacer uso de ésta, han sido descritos ahora con términos totales, claros, concisos y exactos de manera que habilitan a cualquier persona capacitada en la técnica a la cual ésta pertenece, a hacer uso de los mismos. Se deberá comprender que lo precedente describe modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones a ésta sin apartarse del alcance de la presente invención según se expone en las reivindicaciones. Para señalar de manera particular y reivindicar de manera distintiva la materia referida como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.

Claims (19)

Novedad de la Invención
1. Un compuesto de la Fórmula general I, o una sale farmacéuticamente aceptable de éste: Fórmula I en donde: A es un sustituyente unido de manera covalente y que tiene un peso molecular de 1000 y se selecciona del grupo formado por un aminoácido, un péptido, un polipéptido, un oligonucleótido, un esteroide natural o no natural, OR\, SRi, NRiR2 y CRiR2R3, en donde Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos; o tomados en conjunto forman un anillo cicloalquilo o arilo, con un sin sustituyentes o heteroátomos, con la excepción de que OR\ y SR] no son OH o SH; Xi, X2, y X3 son independientemente oxígeno, metileno, monoclorometileno, diclorometileno, monofluorometileno, difluorometileno, o imido; Ti, T2, W y V son independientemente oxígeno o azufre; m = 0, 1 o 2; n = 0 o l; p = 0, 1 o 2 en donde la suma de m + n + p es igual a desde 0 hasta 5; M = H o un contra ión inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; D = O u CH2; B es una purina o un residuo de pirirnidina de acuerdo con la fórmula general IV y V que está ligado a la posición de la furanosa o carbociclo a través de la posición 9- o 1- de la base, respectivamente; Y = H, OH u OR4; Z = H, OH u OR5; con la condición de que Y y Z no sean ambos H; R4 y R5 son residuos que están ligados directamente a los oxígenos 2' y/o 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono de acuerdo con la Fórmula ?, o ligado directamente a los dos oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo a través de un átomo de carbono común de acuerdo con la Fórmula G?. Fórmula ? en donde: O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o carbociclo; C es un átomo de carbono; RÓ, R7 y Rs son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, de tal forma que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula II sea un éter; o ¾ y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, y R8 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un cetal o acetal acíclico; o ¾ y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y R8 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un éster o tioéster; o Ré y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y Rs es arnino o amino mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, de forma tal que la fracción de acuerdo con la Fórmula ? sea un carbamato o tiocarbamato; o Re y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C, y R8 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido de forma tal que la fracción definida de acuerdo con la Fórmula ? sea un carbonato o tiocarbonato; o R8 no está presente y Re y R7 son tomados conjuntamente como oxígeno o azufre doblemente ligado a C y tanto el oxígeno 2' como el oxígeno 3 ' de la furanosa están directamente unidos a C para formar un carbonato cíclico o tiocarbonato; Fórmula ?? en donde: O es los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo; y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están unidos por un átomo de carbono (C) común para formar un acetal cíclico, cetal cíclico, u ortoéster cíclico; para los cetales y acétales cíclicos, R9 y Rio son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido o pueden estar unidos conjuntamente para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por de 3 a 8 átomos, preferiblemente de 3 a 6 átomos; para los ortoésteres cíclicos, R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, o arilo sustituido, Rio es alquiloxi, cicloalquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido, o ariloxi sustituido; en donde: Rii y ij son hidroxi, oxo, amino, mercapto, alquiltio, ariltio, alquiloxi, ariloxi, alquilamino, cicloalquilamino, aralquilamino, arilamino, diaralquilamino, diarilamino, o dialquilamino, en donde los grupos alquilo están opcionalmente ligados para formar un heterociclo; o Ri i y R15 son acilamino, siempre que ellos incorporen un residuo amino procedente de la posición C-6 de la purina o la posición C-4 de la pirimidina; o cuando Rn en una purina o R¡5 en una pirimidina tiene como su primer átomo nitrógeno, Ru y R12 o R]5 y Ri6 son tomados conjuntamente para formar un anillo imidazol fusionado de 5 miembros, opcionalmente sustituido en el anillo de eteno con alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o fracciones arilo, como se describió para Re-Rio anteriormente; o cuando R15 en una pirimidina tiene como su primer átomo oxígeno, y R] 7 son tomados en conjunto para formar un anillo dihidrofurano de 5 miembros, opcionalmente sustituido en el anillo dihidrofurano con alquilo, cicloalquilo, aralquilo, o fracciones arilo, como se describió para Re-Rio anteriormente; J es carbono o nitrógeno, con la condición de que cuando sea nitrógeno, R13 no está presente; R12 es hidrógeno, O u está ausente; Ri6 es hidrógeno, o acilo; Ri3 es hidrógeno, alquilo, bromo, azido, alquilarnino, arilamino o aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi, alquiltio, aritio o aralquiltio, o <B-E(alquilo C1-6)G-, en donde E y G son independientemente amino, mercapto, hidroxi o carboxilo; Ri4 es hidrógeno, halo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio, o aralquiltio, en donde el sustituyente en el azuf e contiene hasta un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin instauración; Rn es hidrógeno, metilo, alquilo, halo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido.
2. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde: A se selecciona del grupo formado por ORi, SRl5 NRiR2 y CR^Rs, en donde R], R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo, con o sin sustituyentes o heteroátomos; o tomados en conjunto forman un anillo cicloalquilo o arilo, con un sin sustituyentes o heteroátomos, con la condición de que Xi, X2, y X3 son cada uno oxígeno; T T2, W y V son cada uno oxígeno; D = 0.
3. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de Fórmula la: Fórmula la en donde los grupos variables son como se definió en la reivindicación 1.
4. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde: A se selecciona del grupo formado por ORi, SR] ; NR¡R2 y CR1R2R3, en donde Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, fosfonato, o aciltioalquilo con la condición de que OR\ y SR no sean OH o SH; opcionalmente NRiR2 o CR!R2R3 es tomada conjuntamente para formar un anillo con o sin sustituyentes o heteroátomos; Xi, ¾, y ¾ son oxígeno, diclorometileno, o difluorometileno ; T1} T2, W y V son oxígeno; La suma de m + n + p es de 0 a 4; M es una sal de sodio; D es oxígeno; Y e Z son ambos OH.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , el cual se selecciona del grupo formado por: p-(ciclohexil) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (5), ß-bencil de 2'-fenilcarbamoilo UDP (14), ß-propil de 2'-(fenoxi)formilo UDP (15), P-(3-carboxifenil)metil difosfato de 6-fenil-furanopirimidina ribosido (20), ß-bencil difosfato de 4-tiobencil pirimidina ribosido (21), ß-propilo de 2',3'-dibenzoilo UDP (29), ß-propil difosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitosina 2'-deoxi-3,-fenilcarbamoil ribosido (33), ß-bencilo de N -propil-2',3'-dibenzoilo CDP (36), P-(2-metilpropilfosfono) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (37), P-(2-carboxietilfosfono) de 2'-fenilcarbamoilo UDP (48), p-(o-metilbencilfosfono) de N4-(4-fluorofenilcarbamoilo) CDP (54), p-(pentilfosfono)de 2',3'-di(fenoxi)formilo UDP (61), p-(2-carboxietilfosfono) de N4-propil-2',3'-dibenzoilo CDP (72), 2'-deoxi ?-bencilo UTP (77), y-(tiociclohexilo) UTP (79), 6-(2-nafalenometil) tetrafosfato de 6-(3-metilfenil)-furanopirirnidina ribosido (86), 2'3'-0-metilenobencil ?-propilo UTP (93), d-propil tetrafosfato de 5-(3-metilfenil)etenocitosina 2'3'-0-metilenobencil ribosido (105), y-(2-naftalenometil) trifosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitidina ribosido (111), N4-(benciloxiformÜ)-2'-deoxi ?-bencilo CTP (115), N4,3'-dibenzoil-2'-deoxi y-(2-naftalmetil) CTP (123), y-(l-naftalenometilfosfono) trifosfato de 5-(3-trifluorometilfenil)etenocitidina (135), ?-(4-aminocarboxibutilfosfono) trifosfato de 4-tiopropil pirimidina ribosido (138), y-(3,4-dimetilfenilfosfono) de 2'3'-0-metilenofenetil UTP (147), y-(l-nañalenometilfosfono) de 5-iodo-2'3'-0-metilenobutilo UTP (157), tetrafosfato de 2',3'-dibenzoil d-(4-etoxifenilfosfono) uridina (161), y-(2-naftaleno) de 2'3'-0-metilenobencilo ATP (175), 2-tiopropil-2'3'-0-metilenebencil y-bencilo ATP ( 180), y-(2-nañaleno) de 2-tiometil-N6-propil-2'3'-0-metilenobencilo ATP (183), 2'3'-0-metilenobencil ?-anilino ATP (192), y-(carboximetilfosfono) de 2'3'-0-metilenobencilo ATP (200), tetrafosfato de 2'3'-0-metilenobencil 8-(l-naftaleno) adenosina (201), y-(4-metoxifenilfosfono) de 2-tiopropil-2'-deoxi-3'-(3-trifluorometilfenil)carbamoilo ATP (212).
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, el cual se selecciona del grupo formado por: 2'3'-0-metilenobencil P-(ciclohexil) UDP (5), ß-propil difosfato de 5-(3-metoxifenil)etenocitosina 2'-deoxi-3'-fenilcarbamoil ribosido (33), p-(2-metilpropilfosfono) de 2'3'-0-metilenobencilo UDP (37), p-(pentilfosfono) de 2',3'-di(fenoxi)formilo UDP (61), 2'3'-0-metilenobencil y-(propilo) UTP (93), d-propil tetrafosfato de 5-(3-metilfenil)etenocitosina 2'3'-0-metilenobencil ribosido (105), y-(l-nañalenometilfosfono) trifosfato de 5-(3-trifluorometilfenil)etenocitidina (135), tetrafosfato de 2',3'-dibenzoil d- (4-etoxifenilfosfono) uridina (161), 2-tiopropil-2'3'-0-metilenobencil ?-bencilo ATP (180), y tetrafosfato de 2'3'-0-metilenobencil 6-(l-naftaleno) adenosina (201).
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 5 o 6, en un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto está en una formulación seleccionada del grupo que consiste en solución acuosa, suspensión líquido/ líquido, gel, presentación similar a gel y formulaciones sólidas.
9. Un método para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal en un sujeto que lo requiere, el cual comprende la administración a dicho sujeto del compuesto de la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para prevenir o tratar dicha enfermedad o condición del tejido epitelial o retinal, en donde dicha enfermedad o condición del tejido epitelial o retinal se selecciona del grupo formado por enfermedades de los ojos, enfermedades respiratorias, enfermedades del tracto respiratorio, enfermedades inflamatorias y enfermedades alérgicas.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el proceso de prevención o tratamiento de las enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal comprende las etapas de: (a) identificar un mamífero en riesgo de una enfermedades del tejido epitelial; y (b) aplicar una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para prevenir o tratar enfermedades del tejido epitelial o condiciones que estén asociadas con éste.
11. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el proceso de prevención o tratamiento de las enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal comprende las etapas de: (a) aplicar a un mamífero en riesgo de enfermedades del tejido epitelial una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para prevenir la incidencia de enfermedades del tejido epitelial; y (b) determinar si dicha enfermedad o condición se desarrolla o fue reducida.
12. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal se seleccionan del grupo formado por sequedad vaginal y cervical, bronquitis crónica, desorden crónico pulmonar obstructivo, neumonía, fibrosis cística, disquinesia ciliar, sinusitis, cáncer de pulmón, otitis media, desprendimiento de retina, edema retinal, ojo seco, boca seca, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), diarrea, enfermedad de intestino irritable, constipación, glaucoma asociado con elevada presión intraocular, enfermedad degenerativa retenial, edema de córnea, conjuntivitis alérgica, inflamación de la superficie ocular, y rinitis alérgica.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal es una enfermedad que se selecciona del grupo formado por enfermedades degenerativas retínales hereditarias, enfermedades degenerativas retínales adquiridas, y enfermedades degenerativas retínales inducidas por inflamación.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde 1) dichas enfermedades degenerativas retínales hereditarias se seleccionan del grupo formado por degeneración macular, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Best, glaucoma, retinitis pigmentosa, degeneración del nervio óptico; 2) dichas enfermedades degenerativas retínales adquiridas se seleccionan del grupo formado por edema macular cistoide, desprendimiento de retina, daño fótico, retinopatías isquémicas, retinopatías, y vitreoretinopatía periférica; y 3) las enfermedades degenerativas retínales inducidas por inflamación se seleccionan del grupo formado por degeneración retinal inducida por virus, bacterias o toxinas, neuritis óptica, y uveitis.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal son enfermedades respiratorias y dicho compuesto se adrninistra a los pulmones de dicho sujeto en una cantidad suficiente para lograr cuando menos un resultado seleccionado del grupo formado por resultados que consisten en la hidratación de las secreciones de moco pulmonar, mejoramiento de la frecuencia de los impulsos ciliares, facilitación de la expectoración, mejoramiento de la remoción de secreciones pulmonares, mejoramiento de la inducción de esputo, facilitación de la expectoración de muestra de pulmón, y mejoramiento del despejo por tos.
16. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedades o condiciones del tejido epitelial o retinal son enfermedades de ojos secos que se seleccionan del grupo formado por: a) enfermedad de ojos secos y dicho compuesto se administra a cuando menos un ojo de dicho sujeto en una cantidad suficiente para aumentar la hidratación y lubricación de las superficies oculares, y b) desórdenes retínales por edema, incluyendo desprendimiento de retina y edema de retina, y dicho compuesto se administra a cuando menos un ojo de dicho sujeto en una cantidad suficiente para estimular la remoción de la acumulación de fluido patológico en espacios intra-retinales y sub-retinales asociados con desórdenes retínales por edema.
17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto utilizado para la enfermedad de ojos secos se administra a los ojos en un vehículo portador de administración tópica seleccionado del grupo formado por: gotas de líquido, líquido para lavados, ungüentos,, rocíos y liposomas; y el compuesto utilizado para desórdenes retínales por edema se administra a los ojos en forma de un líquido en una inyección dentro del vitreo, bolo o infusión sostenida dentro del vitreo, mediante liberación sostenida dentro de la cavidad vitrea, mediante inyección a la conjuntiva retrobulbar, liberación o infusión, mediante inyección transcleral, mediante liberación o infusión transcleral sostenida, mediante instilación de la superficie ocular, o mediante inyección o infusión crónica u aguda.
18. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicha administración es por administración sistémica que involucra la administración a dicho sujeto de dicho compuesto de la Fórmula I mediante un método seleccionado del grupo de métodos que consiste en: a) administración de una suspensión líquido/ líquido de dicho compuesto a través de gotas para la nariz o rocío nasal; b) administración de un líquido nebulizado de dicho compuesto a las vías aéreas orales o nasofaríngeas de dicho sujeto; c) administración de una forma oral de dicho compuesto, incluyendo goma para mascar; d) administración de una forma inyectable de dicho compuesto; e) administración de una forma de supositorio de dicho compuesto; f) administración de una instilación intra-operativa o un gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas, rocíos o suspensión líquida de dicho compuesto; y g) administración de dicho compuesto en una forma en la que dicho compuesto entre en contacto con los tejidos objetivo de dicho sujeto vía absorción sistémica y circulación.
19. Un método para prevenir o tratar enfermedades asociadas con la agregación de plaquetas y trombosis en seres humanos y otros mamíferos, el cual comprende la administración a un sujeto de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para inhibir la agregación de plaquetas inducidas por ADP.
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