JP2005526046A - 上皮及び網膜組織疾患の治療のための組成物及び治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化合物並びに、ヒト及び別の哺乳動物の上皮及び網膜組織疾患又は病状を診断、予防、又は治療する際にそうした化合物を用いる方法に関する。上皮組織疾患の診断、予防、又は治療を必要とするそうした疾患又は病状は、呼吸窮迫、眼疾患、膣及び/又は子宮頚疾患、消化管疾患、並びに炎症性及びアレルギー性疾患を含む。
上皮組織は、体中くまなく自由で囲われた表面をカバーする細胞の層又は複数の層を含み、皮膚、粘膜、内腔、漿膜及び腺腔を含む。全ての上皮層は、2つの特化されたドメイン:粘膜(又は内腔)空間に面する先端ドメイン及び漿膜(アブ内腔(Ablumenal))空間に面する基底膜を含む。このように、全ての上皮の重要な機能は、これら二つの腔の間における生理的過程を分離しかつ制御する適当なバリアー機能を提供することである。例えば肺において、気道上皮は、肺粘膜と血液供給との間の障壁を提供することを含む多くの機能を果たして、気道の水和を調節し、気道粘膜における血液性免疫反応を調節し、そして気道の毒素及び病原を排除する。上皮細胞は、体中くまなく広範に存在し、そして呼吸管及び消化管、生殖系、並びにセンサー器官(目、耳、鼻、及び皮膚)の全てにおいて見つかる。上皮細胞は、体中のくまない細胞の位置に特異的な恒常的機能を果たすように進化してきた。一つのそうした特異的な機能は、粘膜毛様態の排除(MCC)システムにおいて見られる。粘膜分泌は、通常MCCを通して除去される。MCCは、3つの構成要素:1)杯上細胞及び粘膜下腺による分泌;2)管腔表面を通して粘液を進ませる上皮細胞上の繊毛の動き3)内腔の上皮細胞への及び上皮細胞から出るイオン輸送であって、同時に粘液への水の流れを制御する輸送;の統合された作用に頼っている。ウリジン5'‐三リン酸(UTP)などのヌクレオシド・リン酸は、MCCシステムの構成要素の全てを調整することが現在知られている。第一に、UTPは、in vitroにおいて杯状細胞による粘液の分泌の割合及び全量の双方を増加することを示されてきた(M. Lethem, et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 9, 315-22(1993))。第二に、UTPは、in vitroにおいてヒト気道上皮細胞における繊毛拍動頻度を増加することが示されてきた(D. Drutz, et al., Drug Dev. Res. 37(3), 185(1996))。及び第三に、UTPは、気道上皮細胞からのCl‐分泌を増加しそれゆえ、気道上皮細胞からの水の分泌を増加することが示されてきた(S. Mason, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 1649-56(1991))。さらに、UTPに応答する2型肺胞細胞からの界面活性剤の放出(Gobran, Am. J. Physiiol. 267, L625-L633(1994))が、肺の最適機能に貢献し、そしてMCCの最大化を手助けしうると考えられる。P2Y2受容体によるホスホリパーゼCの刺激のため、UTPが細胞内Ca++を増加することが示されてきた(H. Brown, et al., Mol. Pharmocol. 40, 648-55(1991))。
本発明は、以下の一般式I:
Aは、約1000以下の分子量を有し、そしてOR1、SR1、NR1R2、又はCR1R2R3であり、
R1、R2、及びR3は、各々独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり;又は一緒になって、シクロアルキル或いは置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアリール環を形成し、但しOR1及びSR1は、OH又はSHではなく;或いは
Aは、天然若しくは非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、又は別のオリゴマーであるか、又は天然若しくは非天然ステロイドであり:
X1、X2、及びX3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり;
T1、T2、W、及びVは独立して酸素又は硫黄であり;
m=0、1、又は2であり;
n=0又は1であり;
p=0、1、又は2であり;
ここでm+n+pの合計は0〜5であり;
M=H又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり;
D=O又はCH2であり;
Bは、塩基の9-又は1-位を通してそれぞれフラノース又は炭素環の1'位に結合する一般式IV及びVに従ったプリン又はピリミジン残基であり、
Y=H、OH、又はOR4であり;
Z=H、OH、又はOR5であり;但しY及びZは両者ともHであることはなく;
R4及びR5は、式IIに従った炭素原子を通してフラノース又は炭素環の2'及び/又は3'の酸素に直接結合するか、又は式IIIに従った共通の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の2個の2'及び3'の酸素に直接結合する残基である。}に表されるモノヌクレオシド・ホスフェートの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含む。
(a)上皮組織疾患の危険性のある哺乳動物を同定すること
(b)上皮組織疾患又はここで関連する病状を予防又は治療するための有効量である式Iの化合物を含む組成物を投与すること
を含む。
(a)上皮組織疾患の発症を予防するために有効な量で、式Iの化合物を含む組成物を、上皮組織疾患の危険性のある哺乳動物に投与すること
(b)そうした疾患又は病状が発生するかを決定すること
を含む。
特許出願人は、ジヌクレオチドの医薬の利得が、ヌクレオシドホスフェートの末端リン酸上に分解抵抗置換基Aを結合することにより修飾されたモノヌクレオチドにより達成されうるということを、予期せず発見した。この分解抵抗置換基が存在するとき、モノヌクレオチドの医薬活性は、予期しない程度に維持され、そして、在る例においては高められる。さらに、この分解抵抗置換基を結合することにより、分解からの安定性は、あるジヌクレオチドの安定性に匹敵するか又は超える。特許出願人は、ジヌクレオチドの1の末端が、ヌクレオチドの活性を有しない分解抵抗置換基により置換されるときでさえ、ジヌクレオチドの在る利得が、獲得されうるということを、予期せず発見した。最悪の場合において、この新しいモノヌクレオチド分子は、比較できるジヌクレオチドの半分の効力しか有しないが、特に新しい分子の利得を見る場合、多くの例において低い効力は、完全に許容できる。
Aは、約1000以下の分子量を有して共有結合する分解抵抗置換基であり、そしてOR1、SR1、NR1R2、又はCR1R2R3であり、
R1、R2、及びR3は、水素、独立して置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、若しくはアシルチオアルキルであり、又は、一緒になってシクロアルキル若しくは置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアリールを形成し、但しOR1及びSR1がOH又はSHではなく、;或いは
Aは、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、又は天然若しくは非天然ステロイドである。
Aは好ましくは、ヒドロキシル化されたアルキル基(例えばグリセロール、コレステロール)であり;3〜50の炭素原子を有するアミノ酸(例えばフェニルアラニン、セリン、チロシン)であり;アミノ又は1若しくは2置換されたアミノであり、
ここで置換基はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は3〜50の炭素原子を有する置換されたアリールであり、そしてそれはヘテロ原子(例えば、S、N、O)を含みうる。
X1、X2、及びX3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり;
T1、T2、W、及びVは独立して酸素又は硫黄であり;
m=0、1、又は2であり;
n=0又は1であり;
p=0、1、又は2であり;
ここでm+n+pの合計は0〜5(好ましくは、2又は3)であり;
M=H又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり;
D=O又はCH2であり;
Bは、塩基の9-又は1-位を通して、それぞれフラノース又は炭素環の1'位に結合する以下の一般式IV及びVに表されるプリン又はピリミジン残基であり、
Y=H、OH、又はOR4であり;
Z=H、OH、又はOR5であるが;但しY及びZは両者ともHであることはなく;
R4及びR5は、以下の式IIに表される化合物の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の2'及び/又は3'の酸素に直接結合するか、又は以下の式IIIに表される共通の炭素原子を通じてフラノース又は炭素環の2個の2'及び3'酸素に直接結合する残基であり;
Oは、フラノース又は炭素環の対応する2'及び/又は3'の酸素であり;
R6、R7、及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式IIにより定義される部分は、エーテルであり;或いは
R6及びR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、R8は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式IIに定義される部分が非環式のアセタール又はケタールであり;或いは
R6及びR7が、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてR8がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式IIで定義される部分がエステル又はチオエステルであり;或いは、
R6及びR7が、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてR8がアミノ又は1若しくは2置換されたアミノであり、ここで置換基が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、式IIの部分はカルバメート又はチオカルバメートであり;或いは、
R6及びR7が、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そして、R8がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式IIの部分がカルボネート又はチオカルボネートであり;或いは、
R8が存在せず、かつR6及びR7が、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、フラノースの2'及び3'の酸素両者は、直接Cに結合して、環状カルボネート又は環状チオカルボネートを形成し;}
Oは、フラノース又は炭素環の2'及び3'の酸素であり;そしてフラノース又は炭素環の2'及び3'の酸素は、共通の炭素原子(C)により結合されて環状アセタール、環状ケタール、又は環状オルトエステルを形成し;
環状アセタール及びケタールでは、R9及びR10は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールであり、又は一緒になって結合して3〜8の原子、好ましくは3〜6の原子で構成される単素環又は複素環を形成しうる;
環状オルトエステルでは、R9は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、R10は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシである}
R11及びR15は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、アルキル基は場合により結合して複素環を形成するか;或いは、
プリンのC-6位又はピリミジンのC-4位からのアミノ残基を取り込むならば、R11及びR15はアシルアミノであり;或いは
プリンのR11又はピリミジンのR15が、その最初の原子である窒素を有するとき、R11及びR12或いはR15及びR16は、一緒になって、5員環の融合イミダゾール環(エテノ化合物)を形成し、場合により、上記R6-R10の様に、エテノ環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール部分で置換するか;或いは
ピリミジンにおけるR15が、その最初の原子である酸素を有するとき、R15及びR17は、一緒になって5員環のジヒドロフラン環を形成し、場合により、上記R6-R10の様に、ジヒドロフラン環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は、アリール部分で置換し;
Jは、炭素又は窒素であり、但し窒素であるときは、R13は存在せず;
R12は水素、O(アデニン1-オキシド誘導体)であるか又は存在せず(アデニン誘導体);
R16は、水素、又はアシル(例えば、置換基を有するか又は有しないアセチル、ベンゾイル、フェニルアシル)であり;
R13は水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ又はアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアルアラキロキシ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオ、又はω-E(C1-6アルキル)G-であり、
ここでE及びGは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又はカルボキシルである;
R14は、水素、ハロ、アミノ、1置換されたアミノ、2置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり、
ここで硫黄上の置換基は、未飽和を有するか又は有しない最大20までの炭素原子を含み;
R17は水素、メチル、アルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアルキニルである。}]に表される化合物及び医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
NHは、プリンのC-6位におけるアミノ残基であるか又は、ピリミジンのC4位におけるアミノ残基であり;
Wは、酸素又は硫黄であり;
R18は、アミノ又は1若しくは2置換されたアミノであり、式VIに表される部分は尿素又はチオ尿素であり;或いは
R18は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式VIに表される部分がカルバメート又はチオカルバメートであり;或いは
R18は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリールであって、置換基又はヘテロ原子を有するか又は有しないものであり、式VIに表される部分はアミドであり;R6〜R10において比較できる基として前に定義されるとおりであるアルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール基の定義を伴っている。}に表される基の範囲内に収まる。
Aは好ましくは、O-アルキル、O-シクロアルキル、O-アリール、S-アルキル、S-アリール、N-アルキル、N-シクロアルキル、又はC-アルキルであり;より好ましくは、O-アルキル、O-シクロアルキル、又はO-アリールであり、3〜30個の炭素原子を有し;
X1、X2、及びX3は好ましくは酸素であり;
T1、T2、W、及びVは、好ましくは酸素であり;
好ましくはm+n+pの合計は、1〜4であり;より好ましくは2又は3であり;
Mは、好ましくはH又はアルカリ金属であり;より好ましくは、各Mは、ナトリウム又はカリウムの対イオンであり;
Dは好ましくは酸素であり;
Bは、好ましくはウラシル、シトシン、チミン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン{エテノシトシン}、2-フェニル-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン{フェニルエテノシトシン}、5-イオドウラシル、5-イオドシトシン、4-チオウラシル、及び5-フェニルエチニルウラシルであり;
Y及びZは、両者とも好ましくはOHである。
2'3'-O-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)UDP(5)、2'-フェニルカルバモイルβ-ベンジルUDP(14)、2'-(フェノキシ)ホルミルβ-プロピルUDP(15)、6-フェニル-フラノピリミジン・リボシドβ-(3-カルボキシフェニル)メチル・ジホスフェート(20)、4-チオベンジル・ピリミジン・リボシドβ-ベンジル・ジホスフェート(21)、2',3'-ジベンゾイルβ-プロピルUDP(29)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシトシン2'-デオキシ-3'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(33)、N4-プロピル-2',3'-ジベンゾイルβ-ベンジルCDP(36)、2'3'-O-メチルレンベンジルβ-(2-メチルプロピルホスホノ)UDP(37)、2'-フェニルカルバモイルβ-(2-カルボキシエチルホスホノ)UDP(48)、N4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)β-(o-メチルベンジルホスホノ)CDP(54)、2',3'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)UDP(61)、N4-プロピル-2',3'-ジベンゾイルβ-(2-カルボキシエチルホスホノ)CDP(72)、2'-デオキシγ-ベンジルUTP(77)、γ-(チオシクロヘキシル)UTP(79)、6-(3-メチルフェニル)-フラノピリミジン・リボシドσ-(2-ナフタレンメチル)テトラホスフェート(86)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-プロピルUTP(93)、5-(3-メチルフェニル)エテノシトシン2'3'-O-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(105)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシチジン・リボシドγ-(2-ナフタレンメチル)三リン酸(111)、N4-(ベンジルオキシホルミル)-2'-デオキシγ-ベンジルCTP(115)、N4,3'-ジベンゾイル-2'-デオキシγ-(2-ナフタルメチル)CTP(123)、5-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(135)、4-チオプロピル・ピリミジン・リボシドγ-(4-アミノカルボキシブチルホスホノ)三リン酸(138)、2'3'-O-メチレンフェンエチルγ-(3,4-ジメチルフェニルホスホノ)UTP(147)、5-イオド-2'3'-O-メチレンブチルγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)UTP(157)、2',3'-ジベンゾイルσ-(4-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(161)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(2-ナフタレン)ATP(175)、2-チオプロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-ベンジルATP(180)、2-チオメチル-N6-プロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-(2-ナフタレン)ATP(183)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-アミノATP(192)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(カルボキシメチルホスホノ)ATP(200)、2'3'-O-メチレンベンジルσ-(1-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(201)、2-チオプロピル-2'-デオキシ-3'-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルγ-(4-メトキシフェニルホスホノ)ATP(212)を含み;以下の化合物、2'3'-O-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)UDP(5)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシトシン2'-デオキシ-3'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(33)、2'3'-O-メチルレンベンジルβ-(2-メチルプロピルホスホノ)UDP(37)、2',3'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)UDP(61)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(プロピル)UTP(93)、5-(3-メチルフェニル)エテノシトシン2'3'-O-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(105)、5-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(135)、2',3'-ジベンゾイルσ-(4-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(161)、2-チオプロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-ベンジルATP(180)、及び)、2'3'-O-メチレンベンジルσ-(1-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(201)が最も好ましい。
乾燥N,Nジメチルホルムアミド(400uL)中に溶解したウリジン5'三リン酸,ジトリブチルアンモニウム塩(106mg、0.124mmol)を、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(33.4mg、0.162mmol)と1時間室温で処理した。環状トリメタホスフェートへの完全な変換が起こったことを、31P NMRにより確認した後に、トリブチルアミン(88μL、0.373mmol)及び過剰量のn-プロパノール(1mL)を添加し、そして反応混合液を65℃で2.5日間熱した。HPLC(AX300、75%水/25%アセトニトリルから75%0.5M KH2PO4への20分かけての濃度勾配、1mL/min、を260nMでモニターする)は、>90%の生成物への変換を示し、溶媒をロータリー・エバポレーター上で取り除いた。生成物を半調製用HPLC(AX300、75%水/25%アセトニトリルから75%1M酢酸アンモニウム/25%アセトニトリルへの20分かけての濃度勾配、2mL/min、を260nMでモニターする)を用いて精製し、表題の生成物19.5mg(28%)を産生した。
表題の生成物を、実施例1の方法に従って、ウリジン5'三リン酸とファルネゾール(異性体の混合物として)との間で反応することから得た。不安定な固体として、収率=8%。
表題の生成物を、実施例1の一般的な方法に従って、ウリジン5'三リン酸とコレステロールとの間で反応することから得た。必要があれば、この過程は、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などの触媒の添加によって高められうる。
ウリジン5'-三リン酸,3ナトリウム塩(1.0g、1.82mmol)を、98%ギ酸(5mL)中に溶解し、そしてフェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール(602uL、3.64mmol)を添加した。TLC(シリカゲル、50%イソプロパノール/50%アンモニア水溶液)及びHPLC(C18)が極性の少ない生成物への良い変換を示す外界温度で、反応液を一晩攪拌した。ギ酸をロータリー・エバポレーター上で取り除き、そして残渣を1M炭酸水素ナトリウム(15mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分画した。層を分離し、そして水層を更なる量の酢酸エチル(25mL)で洗った。水層を取り、そして残渣を一晩凍結乾燥した。粗製生成物を、水(5mL)中で溶解し、構成要素を調製用HPLC(Waters Novapak C18、6um、25×100mm、0.1M酢酸アンモニウムからメタノールへの30分かけての濃度勾配、30mL/min、を260nMでモニターする)によって分離する。アセタールの収率は352mg(30%)であった。
ウリジン5'-モノホスフェート,2ナトリウム塩(1.0g、2.72mmol)を、98%ギ酸(7.5mL)中に溶解し、そしてフェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタール(900uL、5.44mmol)を添加する。反応液を、30℃で2日間攪拌し、その後、ギ酸を取り除き、そして残渣を1M炭酸水素ナトリウム(20mL)及びエチルアセテート(20mL)で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した(20mL)。水層を、8mLに濃縮し、そして実施例7中に記述されるように、調製用HPLCを用いて生成物を分離した。収率=241mg(19%)。
こうして獲得された生成物を、水性メタノール中の過剰量のトリブチルアミンで直接処理することにより、モノトリブチルアンモニウム塩へと変換し、その後、乾燥N,Nジメチルホルムアミドト共に繰り返し蒸発させた。これを、1,1'-カルボニルジイミダゾールで処理して、対応するイミダゾリドとしてモノリン酸を活性化し、該イミダゾリドは、様々なリン酸を含む求核試薬、例えばシクロへキシルリン酸(構造5を与える)、n-プロピルリン酸(9を与える)、ベンジル・リン酸(10を与える)、イソブチルホスホン酸(37を与える)、1-ナフチルメチルホスホン酸(41を与える)、及びn-ヘキシルホスホン酸(45を与える)と共役する。
ピリミジン(5mL)中の2',3'-O-イソプロピリデン-ウリジン5'-モノリン酸(0.2mmol)及び2-フルオロ-4-ニトロベンジル・アルコール(0.4mmol)を、トリフェニルホスフィン(6mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(4mmol)と28℃で7時間反応させる。溶媒を、吸引下で取り除き、残渣をケイ素上で、メタノール-クロロホルムを溶出剤として用いてクロマトグラムし、2',3'-O-イソプロピリデン-ウリジン5'一リン酸(2-フルオロ-4-ニトロベンジル)エステルを単離した。この化合物を、メタノール付加HCLで28℃、20分間処理し、そして溶媒を吸引下で取り除き、表題の化合物を与えた。
反応区画中に2',3'-O-イソプロピリデン-ウリジンと2',3'-O-イソプロピリデン-6-N-ベンゾイル-アデノシン(0.1mmol)の8×8のアレイが、ジクロロメタン(3mL/ウェル)中に溶解され、ウェルごとに、2-シアノエチル-N,N'-ジイソプロピル・クロロホスホラミダイト(0.2mmol)及びトリエチルアミン(0.4mmol)でシェーカー上25℃で20分間処理した。溶媒を、窒素の流れの下で、蒸発させ、そして区画を、真空乾燥機中で一晩乾燥した。ウリジンを含む各ウェルに、表Aの群から選ばれる0.2mmolの異なるアルコールをジクロロメタン中の溶液として添加した。過程は、アデノシンを含むウェルにおいて繰り返される。テトラゾール(0.3mmol)を添加し、そしてアレイを25℃で10分間振盪した。次に反応区分をCO2-アセトニトリル浴中に浸し、そしてmCPBA(1mLのTHF/ウェル中に0.5mmol)を添加した。反応区分を、振盪し、そして室温にした。1ウェルあたり2mLの追加のジクロロメタンを添加し、そして各ウェルを5%チオ硫酸ナトリウム(2×1mL)で抽出し、続いて10%の炭酸水素ナトリウム(1×1mL)及び塩類溶液(1×1mL)で抽出した。有機層をトリフルオロ酢酸中に50%にし、そして25℃で60分間振盪した。有機層を窒素気中下で再び乾燥し、THF中の水性アンモニアで一晩処理した。次にこれを、窒素の流れの下で蒸発し、そして残渣をエーテル(3×1mL)で抽出した。各生成物を、アルコール中で可溶化し、そして各々のC18抽出カラムの先へ投入した。窒素をカラム中に通し、アルコールを蒸発させ、そしてカラムは水、10%メタノール-水、25%メタノール-水、及び50%メタノール-水で段階的に溶出され、所望の生成物を与えた。
Claims (19)
- 以下の式I:
Aは、1000の最大分子量を有する共有結合置換基であり、そしてアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、天然又は非天然ステロイド、OR1、SR1、NR1R2、及びCR1R2R3{基中、R1、R2、及びR3は、独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり;或いは一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない、シクロアルキル若しくはアリール環を形成する。但しOR1及びSR1は、OH又はSHではない。}からなる群から選ばれ、
X1、X2、及びX3は、独立して酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり;
T1、T2、W、及びVは独立して酸素又は硫黄であり;
m=0、1、又は2であり;
n=0又は1であり;
p=0、1、又は2であり;
ここでm+n+pの合計は0〜5であり;
M=H又は医薬として許容される無機又は有機の対イオンであり;
D=O又はCH2であり;
Bは、その塩基の9-又は1-位を通してそれぞれそのフラノース又は炭素環の1'位に結合する以下に記載の一般式IV及びVに従ったプリン又はピリミジン残基であり、
Y=H、OH、又はOR4であり;
Z=H、OH、又はOR5であり;但しY及びZは両者ともHでなく;
R4及びR5は、以下に記載の式IIに従った炭素原子を通してフラノース又は炭素環の2'及び/又は3'の酸素に直接結合するか、又は以下に記載の式IIIに従った共通の炭素原子を通してフラノース又は炭素環の2'及び3'の2個の酸素に直接結合する残基であり、
Oは、フラノース又は炭素環の対応する2'及び/又は3'の酸素であり;
Cは炭素原子であり;
R6、R7、及びR8は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式IIに従い定義される部分はエーテルであり;或いは
R6及びR7は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そしてR8は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式IIに従い定義される部分は非環式のアセタール又はケタールであり;或いは
R6及びR7は、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてR8は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式IIに従い定義される部分はエステル又はチオエステルであり;或いは、
R6及びR7は、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてR8はアミノ又は1置換若しくは2置換されたアミノであり、ここで、置換基がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、そして式IIに従う部分がカルバメート又はチオカルバメートであり;或いは、
R6及びR7が、一緒になってCに二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてR8がアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、そして式IIに従う部分はカルボネート又はチオカルボネートであり;或いは、
R8が存在せず、かつR6及びR7が、Cに一緒になって二重結合する酸素又は硫黄であり、そしてフラノースの2'及び3'の酸素両者が、直接Cに結合して、環状カルボネート又はチオカルボネートを形成する};
Oは、フラノース又は炭素環の2'及び3'の酸素であり;そしてフラノース又は炭素環の2'及び3'の酸素は、共通の炭素原子(C)により結合されて環状アセタール、環状ケタール、又は環状オルトエステルを形成し;
環状アセタール及びケタールでは、R9及びR10は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールであり、又は一緒になって結合して3〜8の原子、好ましくは3〜6の原子で構成される単素環又は複素環を形成し;
環状オルトエステルでは、R9は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールであり、R10は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシである}
R11及びR15は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここで、アルキル基は場合により結合して複素環を形成し;或いは、
プリンのC-6位又はピリミジンのC-4位からのアミノ残基を取り込むならば、R11及びR15はアシルアミノであり;或いは
プリンのR11又はピリミジンのR15が、その最初の原子である窒素を有するとき、R11及びR12或いはR15及びR16は、一緒になって、5員環の融合イミダゾール環であって、場合により、上記R6-R10の様に、エテノ環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール部分で置換される環を形成し;或いは
ピリミジンにおけるR15が、その最初の原子である酸素を有するとき、R15及びR17は、一緒になって5員環のジヒドロフラン環であって、場合により、上記R6-R10の様に、ジヒドロフラン環上を、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は、アリール部分で置換される環を形成し;或いは
Jは、炭素又は窒素であり、但し窒素であるときは、R13は存在せず;
R12は水素、Oであるか又は存在せず;
R16は、水素、又はアシルであり;
R13は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ又はアラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアルアラキロキシ、アルキルチオ、アリーチオ又はアラルキルチオ、又はω-E(C1-6アルキル)G-であり、ここでE及びGは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又はカルボキシルであり;
R14は、水素、塩素、アミノ、1置換されたアミノ、2置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり、ここで硫黄上の置換基は、未飽和を有するか又は有しない最大20までの炭素原子を含み;
R17は水素、メチル、アルキル、ハロ、アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアルキニルである。}]で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - Aが、OR1、SR1、NR1R2、及びCR1R2R3{基中、R1、R2、及びR3は、独立して水素、置換基若しくはヘテロ原子を伴うか若しくは伴わないアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり;或いは一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない、シクロアルキル若しくはアリール環を形成する。但しOR1及びSR1は、OH又はSHではない。}からなる群から選ばれ、
X1、X2、及びX3が、各々酸素であり;
T1、T2、W、及びVが、各々酸素であり;
D=Oである、請求項1に記載の組成物。 - Aが、OR1、SR1、NR1R2、及びCR1R2R3{基中、R1、R2、及びR3は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ホスホネート、又はアシルチオアルキルであり、但しOR1及びSR1は、OH又はSHではなく;場合によりNR1R2又はCR1R2R3は一緒になって、置換基又はヘテロ原子を伴うか若しくは伴わない環を形成する。}からなる群から選ばれ、
X1、X2、及びX3が、酸素、ジクロロメチレン、又はジフルオロメチレンであり;
T1、T2、W、及びVが、酸素であり;
m+n+pの合計が、0〜4であり;
Mが、ナトリウム塩であり;
Dが、酸素であり;
Y及びZが、両者ともOHである、請求項3に記載の組成物。 - 2'3'-O-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)UDP(5)、2'-フェニルカルバモイルβ-ベンジルUDP(14)、2'-(フェノキシ)ホルミルβ-プロピルUDP(15)、6-フェニル-フラノピリミジン・リボシドβ-(3-カルボキシフェニル)メチル・ジホスフェート(20)、4-チオベンジル・ピリミジン・リボシドβ-ベンジル・ジホスフェート(21)、2',3'-ジベンゾイルβ-プロピルUDP(29)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシトシン2'-デオキシ-3'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピルジホスフェート(33)、N4-プロピル-2',3'-ジベンゾイルβ-ベンジルCDP(36)、2'3'-O-メチルレンベンジルβ-(2-メチルプロピルホスホノ)UDP(37)、2'-フェニルカルバモイルβ-(2-カルボキシエチルホスホノ)UDP(48)、N4-(4-フルオロフェニルカルバモイル)β-(o-メチルベンジルホスホノ)CDP(54)、2',3'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)UDP(61)、N4-プロピル-2',3'-ジベンゾイルβ-(2-カルボキシエチルホスホノ)CDP(72)、2'-デオキシγ-ベンジルUTP(77)、γ-(チオシクロヘキシル)UTP(79)、6-(3-メチルフェニル)-フラノピリミジン・リボシドσ-(2-ナフタレンメチル)テトラホスフェート(86)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-プロピルUTP(93)、5-(3-メチルフェニル)エテノシトシン2'3'-O-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(105)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシチジン・リボシドγ-(2-ナフタレンメチル)三リン酸(111)、N4-(ベンジルオキシホルミル)-2'-デオキシγ-ベンジルCTP(115)、N4,3'-ジベンゾイル-2'-デオキシγ-(2-ナフタルメチル)CTP(123)、5-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(135)、4-チオプロピル・ピリミジン・リボシドγ-(4-アミノカルボキシブチルホスホノ)三リン酸(138)、2'3'-O-メチレンフェンエチルγ-(3,4-ジメチルフェニルホスホノ)UTP(147)、5-イオド-2'3'-O-メチレンブチルγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)UTP(157)、2',3'-ジベンゾイルσ-(4-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(161)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(2-ナフタレン)ATP(175)、2-チオプロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-ベンジルATP(180)、2-チオメチル-N6-プロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-(2-ナフタレン)ATP(183)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-アミノATP(192)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(カルボキシメチルホスホノ)ATP(200)、2'3'-O-メチレンベンジルσ-(1-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(201)、及び2-チオプロピル-2'-デオキシ-3'-(3-トリフルオロメチルフェニル)カルバモイルγ-(4-メトキシフェニルホスホノ)ATP(212)からなる群から選ばれる化合物。
- 前記化合物が、2'3'-O-メチレンベンジルβ-(シクロへキシル)UDP(5)、5-(3-メトキシフェニル)エテノシトシン2'-デオキシ-3'-フェニルカルバモイル・リボシドβ-プロピル・ジホスフェート(33)、2'3'-O-メチルレンベンジルβ-(2-メチルプロピルホスホノ)UDP(37)、2',3'-ジ(フェノキシ)ホルミルβ-(ペンチルホスホノ)UDP(61)、2'3'-O-メチレンベンジルγ-(プロピル)UTP(93)、5-(3-メチルフェニル)エテノシトシン2'3'-O-メチレンベンジル・リボシドσ-プロピルテトラホスフェート(105)、5-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテノシチジンγ-(1-ナフタレンメチルホスホノ)三リン酸(135)、2',3'-ジベンゾイルσ-(4-エトキシフェニルホスホノ)ウリジン・テトラホスフェート(161)、2-チオプロピル-2'3'-O-メチレンベンジルγ-ベンジルATP(180)、及び)、2'3'-O-メチレンベンジルσ-(1-ナフタレン)アデノシン・テトラホスフェート(201)からなる群から選ばれる、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1、5、又は6に記載の化合物を医薬として許容される担体内に含む医薬組成物。
- 前記化合物が、水溶液、液体/液体懸濁液、ゲル、ゲル-様、および固体製剤からなる群から選ばれる製剤内に存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
- そうした予防又は治療を必要とする対象の上皮又は網膜組織疾患又は病状の、予防、診断、又は治療方法であって、上記患者に、請求項1に記載の化合物を、上記上皮又は網膜組織疾患又は病状を予防し又は治療するために有効な量で投与することを含み、ここで上記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、眼疾患、呼吸窮迫、消化管疾患、炎症性疾患、及びアレルギー疾患からなる群から選ばれる、前記方法。
- 上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防又は治療する前記方法が、
(a)上皮又は網膜組織疾患又は病状の危険性のある哺乳動物を同定し、そして
(b)式Iの化合物を、前記上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防し又は治療するために有効な量で含む組成物を適用すること
を含む、請求項9に記載の方法。 - 上皮又は網膜組織疾患又はそれに付随する病状を予防又は治療する前記方法が、
(a)上皮又は網膜組織疾患又は病状の危険性があるか、或いは疾患又は病状を示す哺乳動物に対し、上皮又は網膜組織疾患又は病状の発症を予防するために有効な量で式Iの化合物を含む組成物を適用し、そして
(b)そうした疾患又は病状が発達するか又は低減するかを決定すること
を含む、請求項9に記載の方法。 - 前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、膣及び子宮頚の乾燥、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、嚢胞性線維症、繊毛機能不全、副鼻腔炎、肺ガン、中耳炎、網膜剥離、網膜浮腫、ドライアイ、口腔乾燥、胃食道逆流症(GERD)、下痢、過敏性大腸症候群、便秘症、増大した眼内圧に関連する緑内障、網膜変性疾患、角膜浮腫、アレルギー性結膜炎、眼表面炎症、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選ばれる、請求項9に記載の方法。
- 前記上皮又は網膜組織疾患及び病状が、遺伝性網膜変性性疾患、後天性網膜変性性疾患、及び炎症誘導性網膜変性性疾患からなる群から選ばれる網膜変性疾患である、請求項9に記載の方法。
- 1)前記先天性網膜変性疾患が、黄斑変性症、スターガルト病(Stargardt's disease)、ベスト病、緑内障、網膜色素変性症、及び視覚神経変性からなる群から選ばれ;2)前記後天性網膜変性疾患が、黄斑浮腫、網膜剥離、光損傷、虚血性網膜症、網膜症、及び末梢硝子網膜症からなる群から選ばれ;そして3)前記炎症誘導性網膜変性疾患が、ウイルス、細菌、又は毒誘導性網膜変性、視覚神経炎、及びブドウ膜炎からなる群から選ばれる、請求項13に記載の方法。
- 前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、呼吸窮迫であり、そして前記化合物が、肺粘液分泌の水和、繊毛拍動頻度の増大、痰の促進、肺分泌除去の増大、痰誘導の増大、肺サンプルの痰の促進、及び咳排除の増大からなる結果の群から選ばれる少なくとも1の結果を達成するために十分な量において、前記対象の肺へと投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記上皮又は網膜組織疾患又は病状が、a)ドライアイ病、b)網膜剥離及び網膜浮腫を含む浮腫性の網膜疾患からなる群から選ばれる眼疾患であり、そしてa)では前記化合物が、眼表面の水和及び潤滑を増加するために十分な量において、前記対象の少なくとも1の眼に投与され、b)では前記化合物が、浮腫性網膜疾患に関連する網膜内及び網膜下の空間における病理液体の増加の除去を刺激するために十分な量において、前記対象の少なくとも1の眼に投与される、請求項9に記載の方法。
- ドライアイ病に使用される前記化合物が、液体の点眼、液体洗浄、ゲル、軟膏、スプレー、及びリポソームからなる群から選ばれる担体溶媒の局所的投与において、眼に投与され;そして浮腫性網膜疾患に使用される化合物が、硝子体腔への維持された放出により、眼球後結膜注射、放出、又は輸液により、経強膜注射により、経強膜の持続された放出又は輸液により、眼表面への点眼により、或いは急性及び慢性の注射又は輸液により、硝子体への注射、硝子体への大量又は維持された輸液の形態において、眼へ投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記投与が、
a)前記化合物の液体/液体懸濁液を、点鼻又は鼻スプレーを通して投与すること;b)前記化合物の噴霧性液体を、前記対象の口又は鼻咽頭の気道に対し投与すること;c)咀嚼性ガムを含む前記化合物の経口形態を投与すること;d)前記化合物の注射可能な形態を投与すること;e)前記化合物の坐薬形態を投与すること;f)前記化合物のゲル、クリーム、粉末、泡、結晶、リポソーム、スプレー、又は液体懸濁液の形態の手術中点滴を投与すること;g)経皮パッチ又は経皮パッドの形態における前記化合物を投与すること、
からなる方法の群から選ばれる方法によって、式Iの前記化合物を前記対象へと投与することを含む全身性投与によってであり、治療有効量の前記化合物が、全身吸収及び循環を通して前期対象の意図された組織へ接触する、請求項9に記載の方法。 - ヒト及び別の動物における血小板凝集及び血栓症に付随する疾患の予防又は治療方法であって、ADP誘導性血小板凝集を阻害するために有効な量で、請求項1に記載の2つの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
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