JP2008537745A - 4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソールの調製のための方法 - Google Patents
4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソールの調製のための方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソール(式I)のトランス異性体の合成に関係する。該方法は、(a)シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式IIの化合物を得る工程、及び(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Iの化合物を得る工程を含んで成る。本発明により調製された化合物は、血小板凝集及び/又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用である。
Description
本発明は、一般に、4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソール、例えば、4−置換−6−プリニル又はピリミジニルテトラヒドロ−フロ−[3,4][1,3]ジオキソールのトランス異性体及びその中間体の合成に関係する。本発明により調製された化合物は、血小板凝集及び/又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用である。
研究の活動的な範囲は、P2Y12アンタゴニストの発見におけるものである。テトラヒドロ−フロ[3,4][1,3]ジオキソールコアの合成について異なる方法が記載されている[D. Lipkin et al., Tetrahedron Lett., 1959, 21, 18-21; H.G. Korana et al., J. Am. Chem. Soc, 1962, 84(3), 430-440.; A. Hamilton et al., J. Am. Chem. Soc, 1965, 87(23), 5481; H. Wakuda, Nippon Kagaku Kaishi, Journal of the Chemical Society of Japan, Chemistry and Industrial Chemistry, 1998, 1, 40]。これらの方法は、一般的な範囲内である思われるが、これらは、シス又はトランスジアステレオマーの選択的な調製、あるいはジアステレオマー的に豊富な生成物を産生することについて適当に言及していない。さらに、該文献に記載されるこれらの方法は、極めて時間を消費し(4日以上続く)、そしてこれらはしばしば高い可燃性の溶媒の使用を含む。
4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソールのトランスジアステレオマーの調製のための実用的な方法が必要である。
本発明は、4,6−二置換−テトラヒドロ−フロ、チエノ、ピロロ及びシクロペンタ−[3,4][1,3]ジオキソールのトランスジアステレオマー(式I)の合成のための方法に関する。該方法は、(a)シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式II
の化合物を得る工程;
(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式I
の化合物を得る工程;
を含んで成る。
(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式I
を含んで成る。
本発明の方法は、一般式Iの化合物の調製のために使用することができ、これは、血小板凝集及び/又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の治療において有用であり;このような疾患は、多様な血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症を含む。
発明の詳細な説明
定義
存在する場合、他に特定されない限り、以下の用語は、一般に、制限することなく以下のとおり定義される:
定義
存在する場合、他に特定されない限り、以下の用語は、一般に、制限することなく以下のとおり定義される:
アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖であって、好ましくは1〜8個の炭素原子を含み、そして最も好ましくは1〜6個の炭素原子を含む。
アルキレン鎖は、2〜20個の炭素原子を含み、これらが属する分子に対する2つの付着の部分を含み、直鎖又は分岐鎖のいずれかであって、1又は複数の二重結合及び/又は三重結合を含んでよく、より好ましくは4〜18個の原子を含み、そして最も好ましくは6〜14個の原子を含む。
アルケニル基は、1〜12個の炭素原子を含む、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖であり、1以上の二重結合を含有できる。
アルキニル基は、1〜12個の炭素原子を含む、少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖であり、1以上の三重結合を含有でき、更に1又は複数の二重結合部分を含有できる。
「アルコキシ」は、基アルキル−O−を意味し、ここで該アルキル基は、上述に定義したとおりであり、これは上述に定義したとおりの任意的に置換されたアルキル基を含む。
「アリール」は、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する6〜14個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。
「アリールアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するアリール−アルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル等に代表される。
「アリールアルケニル」は、好ましくは、アルケニル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するアリール−アルケニル基を意味する。
「アリールアルキニル」は、好ましくは、アルキニル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するアリール−アルキニル基を意味する。
「アリールオキシ」は、基アリール−O−を意味し、ここで該アリール基は、上述のとおりであり、これは上述に定義したとおりの任意的に置換されたアリール基を含む。
「シクロアルキル」は、任意的に1〜3のアルキル基で置換されてよい単環又は複数の縮合環を有する、3〜12個の原子の環式アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基は、例えば、単環構造として、例えば、シクロプロピル、シクロ日チル、シクロペンチル、シクロオクチル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロオクチル等、又は複数環構造として、例えば、アダマンチル等を含む。
「シクロアルケニル」は、単環又は複数の縮合環、及び少なくとも1つの内部不飽和部分を有する4〜12個の炭素原子の環式アルケニル基を意味し、これは1〜3のアルキル基で任意的に置換されてよい。適当なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロブト−2−エニル、シクロペント−3−エニル、シクロオクト−3−エニル等を含む。
「シクロアルキルアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル部分に6〜10個の炭素原子を含有するシクロアルキル−アルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロへキシルエチル等により代表される。
「ヘテロアリール」は、1〜10個の炭素原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を環内に含有する、一価の芳香族炭素環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合環(例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル)を有することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、好ましくは、アルキル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ピリジルメチル等により代表される。
「ヘテロアリールアルケニル」は、アルケニル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルケニル基を意味する。
「ヘテロアリールアルキニル」は、アルキニル部分に1〜6個の炭素原子を含有し、そしてヘテロアリール部分に6〜10個の炭素原子を含有するヘテロアリール−アルキニル基を意味する。
「複素環」は、単環又は複数の縮合環を有し、1〜8個の炭素原子を含有し、そして窒素、硫黄又は酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含有する飽和又は不飽和基を意味する。このような複素環基は、単環(例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフリル)、又は複数の縮合環(例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル)を有することができる。好ましい複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを含む。
複素環及びへテロアリールの例は、制限されることなく、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン等を含む。
先の基において水素により占められる位置は、更に、制限されることなく、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、置換されたアルキル、チオ、チオルキル、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換されたカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、アリール、置換されたアリール、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ及び複素環により代表される置換基でさらに置換されてよい;そして好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。これらの置換基において空いた原子価が存在する場合、これらは更に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び/又は複素環基で置換されてよく、そして複数のこれらの空いた原子価が存在する場合、これらの基は、結合を直接形成することにより、あるいは新たなヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、又は硫黄との結合を形成することにより、環を形成するために結合することができる。さらに、該置換基での水素の置換が許容されない不安定さを本発明の分子に導入しないか、あるいは化学的に合理的である限り、上述の置換基は作成することができるものと理解される。
化学分解は、化学反応分子のその成分への分解、具体的には、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロリジン又はシクロペンタン環における2’及び3’アルコール基間に形成されるアセタール又はケタール官能性の分解を意味する。この語句は、安定性が低いシス−ジアステレオマーの選択的な加水分解に関係する。
ジアステレオマーは、立体異性体(同一の構造の異性であるが、三次元構造が異なる)であり、互いに関連する鏡像を有さない。
金属対イオンは、正に帯電したイオン又は錯体を意味し、これは求核試薬の負電荷のためペアリングパートナーとして貢献する。適当な金属対イオンは、制限されることなく、リチウム、ナトリウム、カリウムの正に帯電したイオン又は錯体;銅及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物;マグネシウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物;亜鉛及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物;セリウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物;並びにカルシウム及びそのいずれかの塩、例えば、塩化物又は臭化物を含む。正に帯電したイオン及び錯体の例は、Li+、Na+、K+、MgCl+、MgBr+、MgI+、ZnCl+、ZnBr+、CaCl+、CaBr+、CuBr+、及びCuCl+を含む。
医薬的に許容される塩は、親化合物の所望される生物学的活性を維持し、かつ所望されない毒性効果を与えない塩である。医薬的に許容される塩形態は、多様な多形、並びに酸又は塩基付加に由来する異なる塩のアモルファス形態を含む。該酸付加塩は、無機又は有機酸と形成することができる。これらの酸の代表的な制限されない例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、及びエタンスルホン酸を含む。該医薬的に許容される塩基付加塩は、金属又は有機対イオンと形成することができ、そして制限されることなく、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム;アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又はカルシウム;及びアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちNX4 +(式中XはC1-4である)を含む。本発明のヌクレオシドのモノ−又はジ−ホスフェートの場合、該円形態は、典型的には、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、又は塩基性塩、例えば、アンモニウムである。医薬的に許容される塩は、一般に、適当な溶媒又は溶媒の多様な組み合わせにおいて、遊離塩基又は酸と化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機若しくは有機酸若しくは塩基と反応することにより調製される。
溶媒和化合物は、化合物が、いくつかの固定的比率における医薬的に許容される共溶媒と組み合わされた付加錯体である。共溶媒は、制限されることなく、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロメタン、N−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、及びジエチルエーテルを含む。水和物は、共溶媒が水である溶媒和化合物である。本発明の化合物の定義は、言及された活性を有する、いずれかの割合における、全ての可能な水和物及び溶媒和化合物を包含するものと理解される。
安定な化合物は、反応混合物からの有用な程度の純度を残存する単離、及び有効な治療剤への処方に十分強固である化合物を示すことを意味する。
互変異性体は、互変異性形態と称され、隣接二重結合における転移により付随される化合物中の1又は複数の水素原子の転移により相互変換できる、1又は複数の形態において存在できる化合物である。これらの互変異性体は、互いに平衡状態におけるものであり、そして該平衡の位置は該化合物の物理的状態の正確な特性に依存する。互変異性体が可能である場合、本発明は、すべての可能な互変異性体に関係するものと理解される。
本発明者は、シス異性体を化学分解により感受性にする、1つの不斉中心において相違する2つのジアステレオマー種間の反応性の相違を予想外に発見した。トランス及びシス異性体の反応性の相違に基づき、本発明者は、式I
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、溶媒和化合物、又は水和物を調製するための方法を発見した。
該方法は:
(a)シス及びトランスジアステレオマー(シス及びトランスは、ジオキソール環における水素の位置を意味する)の混合物である、式II
の化合物を得る工程;
(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Iの化合物を得る工程;
を含んで成り、
式中、
D1は、CH2、NR3、O、又はSであり;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環から成る群から選択され、ただし、R1及びR2は共には水素ではなく;
Aは、
又は
であり、
ここで;
n及びpは、0、1、又は2であり、n+pの合計が0〜3であり;
各Mは、独立に、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり(例えば、金属対イオン);
T1、V及びWは、それぞれ独立に、O又はSから選択され;
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2であり;
Gは、Mであり、あるいは
Gは、
であり、
ここで:
L、Q及びTは、それぞれ独立に、R1、(CO)、O、S、NHR1、NR1R3、[NR1(CO)]、N[(CO)R1]であり、ただし、安定な化合物又は構造は選択により作成され;あるいは
Q及びTは、不存在であり;あるいは
Tは、複素環又は置換された複素環であり;
各Bは、独立に、−NHR3、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
各Bは、独立に、式III
におけるように9位を介して結合されたプリン残基、
又は式IV
におけるように1位を介して結合されたピリミジン残基であり;
ここで;
R6及びR10は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
R6及びR10は、独立に、アシルアミノ、アシル(アルキル)アミノ、アシル(アルケニル)アミノ、アシル(アルキニル)アミノ、アシル(シクロアルキル)アミノ、アシル(アリール)アミノ、アシル(アラルキル)アミノ、アシル(ヘテロアリール)アミノ、又はアシル(ヘテロアリールアルキル(アミノ)であり;あるいは
R6及びR10は、ジ−アシルアミノであり、該アシルアミノ部分は、複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
プリン中のR6又はピリミジン中のR10が、その最初の原子として窒素を有する場合、R6及びR7又はR10及びR11は、一緒に5員融合イミダゾール環を形成し、該エテノにおいて、任意的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルで置換されており;
Jは、炭素又は窒素であり、ただし、窒素である場合には、R8は存在せず;
R7は、水素であるか、あるいは存在せず;
R8は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、又はR14(C1-6−アルキル)R13−であり;
ここでR9は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり;
R11は、水素又はアシルであり;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルであり;
R13は、アミノ、メルカプト、オキソ、又はカルボニルであり;そして
R14は、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、又はカルボキシルである。
(a)シス及びトランスジアステレオマー(シス及びトランスは、ジオキソール環における水素の位置を意味する)の混合物である、式II
(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Iの化合物を得る工程;
を含んで成り、
式中、
D1は、CH2、NR3、O、又はSであり;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環から成る群から選択され、ただし、R1及びR2は共には水素ではなく;
Aは、
ここで;
n及びpは、0、1、又は2であり、n+pの合計が0〜3であり;
各Mは、独立に、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり(例えば、金属対イオン);
T1、V及びWは、それぞれ独立に、O又はSから選択され;
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2であり;
Gは、Mであり、あるいは
Gは、
ここで:
L、Q及びTは、それぞれ独立に、R1、(CO)、O、S、NHR1、NR1R3、[NR1(CO)]、N[(CO)R1]であり、ただし、安定な化合物又は構造は選択により作成され;あるいは
Q及びTは、不存在であり;あるいは
Tは、複素環又は置換された複素環であり;
各Bは、独立に、−NHR3、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
各Bは、独立に、式III
又は式IV
ここで;
R6及びR10は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
R6及びR10は、独立に、アシルアミノ、アシル(アルキル)アミノ、アシル(アルケニル)アミノ、アシル(アルキニル)アミノ、アシル(シクロアルキル)アミノ、アシル(アリール)アミノ、アシル(アラルキル)アミノ、アシル(ヘテロアリール)アミノ、又はアシル(ヘテロアリールアルキル(アミノ)であり;あるいは
R6及びR10は、ジ−アシルアミノであり、該アシルアミノ部分は、複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
プリン中のR6又はピリミジン中のR10が、その最初の原子として窒素を有する場合、R6及びR7又はR10及びR11は、一緒に5員融合イミダゾール環を形成し、該エテノにおいて、任意的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルで置換されており;
Jは、炭素又は窒素であり、ただし、窒素である場合には、R8は存在せず;
R7は、水素であるか、あるいは存在せず;
R8は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、又はR14(C1-6−アルキル)R13−であり;
ここでR9は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり;
R11は、水素又はアシルであり;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルであり;
R13は、アミノ、メルカプト、オキソ、又はカルボニルであり;そして
R14は、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、又はカルボキシルである。
本発明は、マルチグラム規模、キログラム規模、マルチキログラム規模、又は臨床試験又は消費者への分配のいずれかに製品を供給するために十分な規模である、工業規模において式Iの化合物を調製するために適当である。
式IIの化合物の調製
工程(a)中の式IIの化合物は、当業者に既知のいずれかの方法により調製することができる。ある態様において、式IIは、式VIの化合物と式VIIの化合物
(式中、R18は、独立に、O、アルコキシ及びヒドロキシルであり;R18が共にオキソである場合、これらは一緒にカルボニル基を形成する)を、有機酸の存在下において反応させることにより調製される。
工程(a)中の式IIの化合物は、当業者に既知のいずれかの方法により調製することができる。ある態様において、式IIは、式VIの化合物と式VIIの化合物
式IIの化合物、式VIの化合物及び式VIIの化合物の調製において、適当な溶媒が反応容器中に添加される。添加の順番は、便宜、あるいはプロセス化学の当業者に知られるほかのプロセスの問題により決定される。該反応は、多くの溶媒中で行うことができるが、真溶媒(true solvent)の使用が必要である場合には、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホラミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及び1,4−ジオキサン;塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及び1,4−ジオキサンが好ましい。アルデヒド、ケトン又は式VIIの適当な誘導体が液体である環境下において、例えば、ベンズアルデヒド及びトランス−桂皮アルデヒド、該物質それ自体が好ましい溶媒である。
反応を促進できる条件は、有機酸の存在を含む。有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸が好ましく、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。開始の式VIに対する有機酸の好ましい量は、6〜12当量である。開始の式IVに対するアルデヒド又はケトン(式VII)の好ましい量は、6〜12当量である。該反応は、好ましくは−10〜25℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして、開始の式VIに関して、形成されるジアステレオマーの混合物の面積が>75%の面積である場合に完了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般的に2〜12時間行われる。該反応は、塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。任意的には、該反応は、共溶媒で希釈することにより更にクエンチすることができる。適当な共溶媒は、制限されることなく、アセトニトリル(ACN)、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸t−ブチルを含み、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸t−ブチルが好ましい。共溶媒及び塩基水溶液の添加の順序は変更することができ、好ましくは共溶媒が最初に添加される。水相及び有機相は好ましくは分離される。式IIの化合物は、好ましくは有機相の濾過又は遠心分離により単離される。この固形物は、共溶媒でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下、好ましくは30〜60℃の温度範囲において、恒量に乾燥される。
式IIの化合物の化学分解
式IIの化合物のシス及びトランス異性体、適当な酸、及び適当な溶媒系の混合物を、反応容器に添加する。添加の順序は、利便性又はプロセス化学の当業者に知られるプロセスの問題により決定することができる。
式IIの化合物のシス及びトランス異性体、適当な酸、及び適当な溶媒系の混合物を、反応容器に添加する。添加の順序は、利便性又はプロセス化学の当業者に知られるプロセスの問題により決定することができる。
化学分解のための適当な酸は、プロトン供与体又は電子対受容体(ルイス酸)を含む。適当なプロトン供与体は、pKaが約4.7以下である有機酸及び無機酸である。適当な有機酸は、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸を含む。p−トルエンスルホン酸が好ましい有機酸である。該有機酸の量は、典型的には、式IIの混合物のモル等量に基づき、一般的に0.5〜20、又は0.5〜10モル等量である。例として、0.75〜1.5モル等量のp−トルエンスルホン酸を使用することができる。
適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸を含む。該無機酸の量は、典型的には、式IIの混合物のモル等量に基づき、一般的に0.1〜10、又は0.75〜4モル等量である。例えば、0.25〜1モル等量の塩酸を使用することができる。
適当なルイス酸は、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、三塩化鉄、塩化スズ、三塩化アルミニウム、及びジメチル臭化ホウ素を含む。
該反応は、多くの溶媒中で行うことができ、これは、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコール、アニソール、メタノール、エタノール、エチレングリコール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、2−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1−、2−若しくは3−ペンタノール、neo−ペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、アセトン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドを含む。水性テトラヒドロフラン溶媒系が好ましい。テトラヒドロフラン水溶液中の水の量は、好ましくは15〜25%である。ある態様において、化学分解は、水性テトラヒドロフラン溶媒系においてp−トルエンスルホン酸で行われる。他の態様において、化学分解は、アセトニトリル溶媒系において塩酸で行われる。
化学分解は、一般に、20〜100℃で行われる。例えば、アルデヒド成分がトランス−桂皮アルデヒド(式VII)である場合、該反応(分解)は25〜55℃で行われる。さらに、アルデヒド成分がベンズアルデヒド(式VII)である場合、該反応(分解)は50〜100℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして、トランス−ジアステレオマー対シス−ジアステレオマーの面積比が、>95:1、好ましくは>99:1である場合に、完了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は2〜24時間行われる。
反応は、塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基水溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。水相及び有機相は好ましくは分離される。分離プロセスは、好ましくは20〜70℃で行われる。生成物結晶化は、共溶媒の添加により促進することができる。適当な共溶媒は、制限されることなく、アセトニトリル(ACN)、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチルを含み、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸t−ブチルが好ましい。式Iの化合物は、好ましくは有機相の濾過又は遠心分離により単離される。固形物は溶媒でリンスすることができる。生成物は、好ましくは真空下、好ましくは30〜60℃の温度範囲において、恒量に乾燥される。
特定の化合物又は選択された特定の酸に依存して、上述の化学分解条件は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999の201-230頁に記載される環状アセタールを切断するために知られる条件に基づき変更及び改変することができる。
式I化合物
本発明に従う方法は、多様な態様において式Iの化合物を産生する。
本発明に従う方法は、多様な態様において式Iの化合物を産生する。
ある態様において、式Iは、アセタール(式中、R1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環であり、そしてR2はHである。例えば、R1はスチリルであり、そしてR2はHである)である。
他の態様において、式Iの化合物の各Bは、独立に、式IIIにおけるように9位を介して結合されたプリン残基、又は式IVにおけるように1位を介して結合されたピリミジン残基であり;式中、R6及びR10は、独立に、アシルアミノ、アシル(アルキル)アミノ、アシル(アルケニル)アミノ、アシル(アルキニル)アミノ、アシル(シクロアルキル)アミノ、アシル(アリール)アミノ、アシル(アラルキル)アミノ、アシル(ヘテロアリール)アミノ、又はアシル(ヘテロアリールアルキル(アミノ)であり、これは式V
の範囲内であり、
式中、
NR19は、プリン中のC−6におけるアミノ残基又はピリミジン中のC−4におけるアミノ残基であり;
R15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、式Vに従う部分が、尿素又はチオ尿素であり;
存在する場合には、R15における置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
R15は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式Vに従う部分が、カルバメート又はチオカルバメートあり;あるいは
R15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり、式Vに従う部分が、アミドであり;
R16は、酸素、硫黄、又はNCN(シアノグアニジン)であり;そして
R19は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;Hであることが好ましく;あるいは
R6及びR10は、独立に、ジ−アシルアミノであり、式Va:
の定義の範囲内であり:
ここでR15及びR16は上に定義されるとおりであり、
ただし、2つのR15部分は、任意的に結合し、5〜9個の原子を含んで成る複素環を形成してよい。
式中、
NR19は、プリン中のC−6におけるアミノ残基又はピリミジン中のC−4におけるアミノ残基であり;
R15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、式Vに従う部分が、尿素又はチオ尿素であり;
存在する場合には、R15における置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
R15は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式Vに従う部分が、カルバメート又はチオカルバメートあり;あるいは
R15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり、式Vに従う部分が、アミドであり;
R16は、酸素、硫黄、又はNCN(シアノグアニジン)であり;そして
R19は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;Hであることが好ましく;あるいは
R6及びR10は、独立に、ジ−アシルアミノであり、式Va:
ここでR15及びR16は上に定義されるとおりであり、
ただし、2つのR15部分は、任意的に結合し、5〜9個の原子を含んで成る複素環を形成してよい。
他の態様において、式Iの化合物のAは、
であり、
式中、
GはMであり;
W=V=T1=O又はSであり;そして
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2である。
好ましくは、n=p=0であり、そしてW=V=T1=X1=X2=Oであり、Aはモノホスフェートである。
式中、
GはMであり;
W=V=T1=O又はSであり;そして
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2である。
好ましくは、n=p=0であり、そしてW=V=T1=X1=X2=Oであり、Aはモノホスフェートである。
他の態様において、式Iの化合物のAは、
であり、
式中、n及びpは、0、1、又は2であり、n+pの合計が0〜3であり;
T1、V及びWは、それぞれ独立に、O又はSから選択され;
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2であり;
Gは、
であって、
式Iはジヌクレオチドである。
式中、n及びpは、0、1、又は2であり、n+pの合計が0〜3であり;
T1、V及びWは、それぞれ独立に、O又はSから選択され;
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2であり;
Gは、
式Iはジヌクレオチドである。
本発明に従う方法は、好ましくは式Iの化合物(一リン酸アデノシン尿素)を産生し、式中:
R1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、又は置換された複素環であり;
R2=Hであり;
D1はOであり;
Aは
であり、
式中;
n及びpは0であり;
各Mは、独立に、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;
VはOであり;
GはMであり;
Bは式III
におけるように9位を介して結合されたプリン残基であり;
R6はアシルアミノであり、式V:
の範囲内であり:
式中:
Jは炭素であり;
R7は存在せず;
R8及びR9は水素であり;
R15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環で置換されてよく;
R16は酸素であり、そしてR19は水素である。
R1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、又は置換された複素環であり;
R2=Hであり;
D1はOであり;
Aは
式中;
n及びpは0であり;
各Mは、独立に、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;
VはOであり;
GはMであり;
Bは式III
R6はアシルアミノであり、式V:
式中:
Jは炭素であり;
R7は存在せず;
R8及びR9は水素であり;
R15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環で置換されてよく;
R16は酸素であり、そしてR19は水素である。
本発明により調製される式Iの化合物は、血小板凝集及び/又は血小板活性化に関連する疾患又は症状の予防又は治療において有用であり;このような疾患は、多様な血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠動脈及び脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症を含む。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物及び医薬的に許容される担体を含んで成る医薬製剤を供する。医薬的に許容される担体は、慣習的な基準を使用して当業者により選択されることができる。医薬的に許容される担体は、制限されることなく、生理食塩溶液、電解質水溶液、等張性修飾因子、水性ポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル類、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、ポリサッカライド、例えば、デキストラン、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム及び塩、例えば、塩化ナトリム及び塩化カリウムを含む。
式Iの化合物の調製
本発明の方法は、一般式I、Ia、IX、X、XI及びXIIの化合物を調製するために使用することができ、これらは最終生成物であってよく、あるいは中間体として使用し、そしてさらに所望の生成物に修飾してもよい。
本発明の方法は、一般式I、Ia、IX、X、XI及びXIIの化合物を調製するために使用することができ、これらは最終生成物であってよく、あるいは中間体として使用し、そしてさらに所望の生成物に修飾してもよい。
スキーム1は、式XIIの化合物、リン酸モノ−(2−置換−6−ウレイド置換−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)エステル塩、トランス異性体、のための一般的な合成を供する。スキーム1において、式IIの化合物は最初に調製され、その後式Iaのそのトランス異性体が化学分解される。式Iaは、中間体として寄与し、これは更に、式XIIの最終生成物に誘導又は修飾される。
あるいは、リン酸モノ−(2−置換−6−ウレイド置換−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)エステル塩のシス及びトランス中間体の混合物を、例えば、工程1及び3〜7により最初に調製することができる。その後、該混合物を化学分解(工程2)にかけ、式XIIのトランス異性体を形成させる。
スキーム2は、トランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩のためのスキーム1の具体的な例を供する。
スキーム1及び2は、本発明の例示を意味するものであり、制限するものではない。当業者は、本発明により包含される化合物を産生するために、出発物質を変更し、そして追加的な工程を利用することができることを認識するだろう。いくつかの場合、上述のいくつかの変換を達成するために一定の反応性官能基の保護が必要となりうる。一般的に、このような保護基の必要性、並びにこのような基に付着及び除去することが必要な条件は、有機合成の当業者に明らかであると考えられる。
工程1及び2
工程1及び2は、式IIの化合物の調製について、及び式IIの化合物の化学分解について上述した同様の手順に従う。
工程1及び2は、式IIの化合物の調製について、及び式IIの化合物の化学分解について上述した同様の手順に従う。
工程3
式IIの化合物及び適当な溶媒系を反応容器に入れる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒において行うことができる:四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミド;好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、及びアセトニトリル(ACN)である。好ましくは溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)である。式IIの化合物が乾燥(水の除去)を必要とする環境において、水の共沸除去により補助する溶媒を使用することができる。酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸t−ブチルが好ましい。開始の式II及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰な塩基を入れる。典型的な塩基は、イミダゾール、ピリジン、N,N−ジエチルアニリンである;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はイミダゾールである。塩基の充填に続き、適当なシリル化試薬が添加される。好ましいシリル化試薬は、t−ブチルジメチルシリルクロライド、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネートである。好ましいシリル化試薬は、t−ブチルジメチルシリルクロライドである。塩基及びシリル化試薬の量は、典型的には式Iaのモル等量に基づき、それぞれ、好ましくは1.0〜2.0及び1.0〜2.0モル等量である。塩基の量は、典型的には、シリル化試薬の量に対して僅かにモル過剰である。式IXの形成は、好ましくは−10〜25℃において行われる。該反応は好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式IIに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に1〜12時間行われる。該反応はクエンチすることができ、そして生成物は貧溶媒混合物で希釈することにより結晶化する。適当な貧溶媒混合物は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、1−、2−若しくは3−ペンタノール、neo−ペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、及びシクロヘキサノールの水溶液である;2−プロパノールの水溶液が好ましい。貧溶媒混合物中の水の割合は、65〜85重量パーセントである。貧溶媒混合物の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒混合物の割合は、50〜65体積パーセントである。式IXの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。該固形物は貧溶媒混合物の有機成分でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
式IIの化合物及び適当な溶媒系を反応容器に入れる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒において行うことができる:四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミド;好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、及びアセトニトリル(ACN)である。好ましくは溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)である。式IIの化合物が乾燥(水の除去)を必要とする環境において、水の共沸除去により補助する溶媒を使用することができる。酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸t−ブチルが好ましい。開始の式II及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰な塩基を入れる。典型的な塩基は、イミダゾール、ピリジン、N,N−ジエチルアニリンである;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はイミダゾールである。塩基の充填に続き、適当なシリル化試薬が添加される。好ましいシリル化試薬は、t−ブチルジメチルシリルクロライド、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネートである。好ましいシリル化試薬は、t−ブチルジメチルシリルクロライドである。塩基及びシリル化試薬の量は、典型的には式Iaのモル等量に基づき、それぞれ、好ましくは1.0〜2.0及び1.0〜2.0モル等量である。塩基の量は、典型的には、シリル化試薬の量に対して僅かにモル過剰である。式IXの形成は、好ましくは−10〜25℃において行われる。該反応は好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式IIに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に1〜12時間行われる。該反応はクエンチすることができ、そして生成物は貧溶媒混合物で希釈することにより結晶化する。適当な貧溶媒混合物は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、1−、2−若しくは3−ペンタノール、neo−ペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、及びシクロヘキサノールの水溶液である;2−プロパノールの水溶液が好ましい。貧溶媒混合物中の水の割合は、65〜85重量パーセントである。貧溶媒混合物の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒混合物の割合は、50〜65体積パーセントである。式IXの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。該固形物は貧溶媒混合物の有機成分でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
工程4
式IXの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒:四塩化炭素、クロロホルム、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゼントルエンエチルベンゼン、m−、o−若しくはp−キシレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、ニトロベンゼン、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒はベンゼン及びトルエンである。開始の式IX及び適当な溶媒に続き、過剰量の塩基及び適当な量のイソシアネートを添加することが好ましい。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。典型的な塩基は、ピリジン、N,N−ジエチルアニリンである;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである;好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基及びイソシアネートの量は、典型的には式IXのモル等量に基づき、好ましくはそれぞれ1.0〜2.0及び1.0〜4.0モル等量である。塩基の量は、典型的には式IXの量に対して僅かにモル過剰である。式Xの形成は、好ましくは25〜120℃、より好ましくは55〜120℃において行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式IXに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に12〜72時間行われる。過剰のイソシアネート試薬は、更なる反応溶媒、好ましくは出発容量に対して等量の添加、続いて該反応容器からの該部分の希釈により除去することができる。該生成物は貧溶媒で希釈することにより結晶化することができる。適当な貧溶媒は、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロへキサン、ヘプタン、オクタン、インダン及びノナンであり、ヘプタンが好ましい。貧溶媒の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒の割合は、70〜90体積パーセントである。式Xの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。これは貧溶媒でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
式IXの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒:四塩化炭素、クロロホルム、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゼントルエンエチルベンゼン、m−、o−若しくはp−キシレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、ニトロベンゼン、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒はベンゼン及びトルエンである。開始の式IX及び適当な溶媒に続き、過剰量の塩基及び適当な量のイソシアネートを添加することが好ましい。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。典型的な塩基は、ピリジン、N,N−ジエチルアニリンである;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである;好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基及びイソシアネートの量は、典型的には式IXのモル等量に基づき、好ましくはそれぞれ1.0〜2.0及び1.0〜4.0モル等量である。塩基の量は、典型的には式IXの量に対して僅かにモル過剰である。式Xの形成は、好ましくは25〜120℃、より好ましくは55〜120℃において行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式IXに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に12〜72時間行われる。過剰のイソシアネート試薬は、更なる反応溶媒、好ましくは出発容量に対して等量の添加、続いて該反応容器からの該部分の希釈により除去することができる。該生成物は貧溶媒で希釈することにより結晶化することができる。適当な貧溶媒は、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロへキサン、ヘプタン、オクタン、インダン及びノナンであり、ヘプタンが好ましい。貧溶媒の量は、典型的には反応溶媒の量に基づく。貧溶媒の割合は、70〜90体積パーセントである。式Xの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離する。これは貧溶媒でリンスすることができる。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
工程5
式Xの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒:四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、m−、o−若しくはp−キシレン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン及びジメチルホルムアミド(DMF)である。開始の式X及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰の適当なフッ化物源が入れられる。適当なフッ化物源は、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素ピリジン、フッ化水素である。好ましいフッ化物源はテトラブチルアンモニウムフルオライドである。フッ化物源の量は、典型的には、式Xのモル等量に基づき、好ましくは1.0〜2.0モル等量である。式XIの形成は、好ましくは25〜80℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式Xに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に2〜24時間行われる。該反応は酸水溶液の添加によりクエンチすることができる。これらは、制限されることなく、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸;有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸を含む。更に水性酸は、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、塩化アンモニウム、重硫酸リチウム等を含む。塩酸水溶液が好ましい。該水性酸の添加はpHによりモニターすることができる。生じるクエンチされた反応のpHは、好ましくは6.0〜7.5である。該生成物は貧溶媒の添加により結晶化することができ、水が好ましい。式XIの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコールでリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
式Xの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒:四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、m−、o−若しくはp−キシレン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、t−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸t−ブチル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン及びジメチルホルムアミド(DMF)である。開始の式X及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰の適当なフッ化物源が入れられる。適当なフッ化物源は、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素ピリジン、フッ化水素である。好ましいフッ化物源はテトラブチルアンモニウムフルオライドである。フッ化物源の量は、典型的には、式Xのモル等量に基づき、好ましくは1.0〜2.0モル等量である。式XIの形成は、好ましくは25〜80℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式Xに対して<1%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に2〜24時間行われる。該反応は酸水溶液の添加によりクエンチすることができる。これらは、制限されることなく、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸;有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸を含む。更に水性酸は、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、塩化アンモニウム、重硫酸リチウム等を含む。塩酸水溶液が好ましい。該水性酸の添加はpHによりモニターすることができる。生じるクエンチされた反応のpHは、好ましくは6.0〜7.5である。該生成物は貧溶媒の添加により結晶化することができ、水が好ましい。式XIの生成物は、好ましくは有機相の濾過により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコールでリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは30〜60℃の温度範囲で、恒量に乾燥される。
工程6
式XIの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒、例えば:クロロホルム、1,1−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、並びにアセトニトリル(ACN)及びトリメチルホスフェートであり;好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。開始の式XI及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰量の塩基が添加される。典型的な塩基は、ピリジン、N,N−ジエチルアニリン;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基に続き、適当なリン酸化試薬が添加される。典型的なリン酸化試薬は、オキシ塩化リン、メトキシホスホリルジクロライド、フェノキシホスホリルジクロライド及び2−クロロ−4H−1,3,2−ジコキサホスホリン−4−オンである。より好ましいリン酸化試薬は、オキシ塩化リンである。塩基及びリン酸化試薬の量は、典型的には、式XIのモル等量に基づき、好ましくは、それぞれ、1.0〜2.0及び1.0〜3.0モル等量である。塩基の量は、典型的には、リン酸化試薬の量に対してモル過剰である。これは、収率における損失を防ぐためにリン酸化試薬の添加の間、温度をモニターするために有利となり得る。式XIIの形成は、好ましくは−10〜25℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式XIに対して<5%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に1〜24時間行われる。該反応は塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。これは、収率の損失を防止するために、反応混合物を塩基水溶液に添加する間の温度、及び所望されない副生成物の産生をモニターするために有利である。塩基水溶液の温度は、添加プロセス中、好ましくは0〜20℃に維持される。式XIIの化合物は濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコールでリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは25〜60℃の温度範囲で、測定される水含量が1〜20重量パーセントとなるまで乾燥される。
式XIの化合物及び適当な溶媒系は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該反応は、多様な溶媒、例えば:クロロホルム、1,1−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、及びヘキサメチルホスホラミドにおいて行うことができるが;好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、並びにアセトニトリル(ACN)及びトリメチルホスフェートであり;好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。開始の式XI及び適当な溶媒に続き、好ましくは過剰量の塩基が添加される。典型的な塩基は、ピリジン、N,N−ジエチルアニリン;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン(NMM)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルシクロヘキシルアミン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン、N,N,N’−トリエチレンジアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN);1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO);1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU);テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA);及び置換されたピリジン、例えば、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、4−ピロリジノピリジン、及び4−ピペリジノピリジンである。更に、適当な塩基は、高分子第三級アミン、並びに高分子芳香族アミンから選択することができる。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基に続き、適当なリン酸化試薬が添加される。典型的なリン酸化試薬は、オキシ塩化リン、メトキシホスホリルジクロライド、フェノキシホスホリルジクロライド及び2−クロロ−4H−1,3,2−ジコキサホスホリン−4−オンである。より好ましいリン酸化試薬は、オキシ塩化リンである。塩基及びリン酸化試薬の量は、典型的には、式XIのモル等量に基づき、好ましくは、それぞれ、1.0〜2.0及び1.0〜3.0モル等量である。塩基の量は、典型的には、リン酸化試薬の量に対してモル過剰である。これは、収率における損失を防ぐためにリン酸化試薬の添加の間、温度をモニターするために有利となり得る。式XIIの形成は、好ましくは−10〜25℃で行われる。該反応は、好ましくはHPLCによりモニターされ、そして生成物の面積が開始の式XIに対して<5%である場合に終了したものと考えられる。出発溶媒及び温度に依存して、該反応は、一般に1〜24時間行われる。該反応は塩基水溶液の添加によりクエンチすることができる。このような塩基溶液の例は、炭酸塩のナトリウムリチウム及びカリウム塩、炭酸水素塩のナトリウム、リチウム、及びカリウム塩、及び水酸化物のナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含み、水酸化ナトリムが好ましい。これは、収率の損失を防止するために、反応混合物を塩基水溶液に添加する間の温度、及び所望されない副生成物の産生をモニターするために有利である。塩基水溶液の温度は、添加プロセス中、好ましくは0〜20℃に維持される。式XIIの化合物は濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコールでリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは25〜60℃の温度範囲で、測定される水含量が1〜20重量パーセントとなるまで乾燥される。
工程7
式XIIの化合物及び適当な溶媒混合物は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該工程は、多様な水性溶媒系;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコール中で行うことができ、エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。溶媒水溶液中の水の量は、好ましくは30〜80%である。水性溶媒の量は、典型的には開始の式XIIの固形物の質量に基づく。水性溶媒の量は、好ましくは開始の式XIIの質量の過剰量において15〜30倍である。該固形物の溶解は、加熱により促進することができる。該溶解は、好ましくは40〜60℃で行われる。固形物の産生は、冷却により促進することができる。固形物の産生は、好ましくは0〜30℃で行われる。式XIIの化合物は、好ましくは濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコール、及び/又は上記溶媒の水溶液でリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは25〜60℃の温度範囲で、測定される水含量が1〜10重量パーセントとなるまで乾燥される。これらの固形物は、適当な質の物質の形成を保証するために、KF、DSC、XRD、HPLC及びICによりモニターすることができる。
式XIIの化合物及び適当な溶媒混合物は、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。該工程は、多様な水性溶媒系;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコール中で行うことができ、エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。溶媒水溶液中の水の量は、好ましくは30〜80%である。水性溶媒の量は、典型的には開始の式XIIの固形物の質量に基づく。水性溶媒の量は、好ましくは開始の式XIIの質量の過剰量において15〜30倍である。該固形物の溶解は、加熱により促進することができる。該溶解は、好ましくは40〜60℃で行われる。固形物の産生は、冷却により促進することができる。固形物の産生は、好ましくは0〜30℃で行われる。式XIIの化合物は、好ましくは濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコール、及び/又は上記溶媒の水溶液でリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは25〜60℃の温度範囲で、測定される水含量が1〜10重量パーセントとなるまで乾燥される。これらの固形物は、適当な質の物質の形成を保証するために、KF、DSC、XRD、HPLC及びICによりモニターすることができる。
あるいは、式XIIの化合物及び水が、好ましくは反応容器に入れられる。添加の順序は、利便性により、又はプロセス化学の当業者に知られる他のプロセス問題により行うことができる。水の量は、好ましくは開始の式XIIの質量に基づき、好ましくは過剰量において8〜12倍である。該固形物の溶解は加熱により促進することができる。該溶解は好ましくは40〜60℃で行われる。固形物の産生は、有機溶媒の添加により促進することができる。該有機溶媒は:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコールであり;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。溶媒の量は、典型的には開始の式XIIの固形物の質量に基づく。溶媒の量は、好ましくは開始の式XIIの質量の過剰量において8〜12倍である。有機固形物の添加は、好ましくは0〜60℃で行うことができる。固形物の産生は、好ましくは0〜30℃で行われる。式XIIのかご物は、好ましくは濾過又は遠心分離により単離される。該固形物は、溶媒:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、及びi−ブチルアルコールでリンスすることができ;エタノール及び2−プロパノールが好ましい。最も好ましくはエタノールである。該生成物は、好ましくは真空下において、好ましくは25〜60℃の温度範囲で、測定される水含量が1〜10重量パーセントとなるまで乾燥される。これらの固形物は、適当な質の物質の形成を保証するために、KF、DSC、XRD、HPLC及びICによりモニターすることができる。
本発明はまた、式XII
の化合物の調製のための方法であって:
(a)式Iの化合物(式中、AはCH2OHであり、Bは式III中のプリン残基である)を調製する工程;
(b)式Iの化合物とシリル化剤を反応させ、式IX
(式中、R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の化合物を形成する工程
;
(c)式IXの化合物と、イソシアネートR15−N=C=R16を反応させ、式X
(式中、R15及びR16は、前述に定義されるとおりである)の化合物を形成する工程;
(d)式Xの化合物と、(R17)4N+F-、MF、及びR18H+F-から成る群から選択される脱保護試薬を反応させ、式XI
(式中、R17は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Mは、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;そしてR18は、アリール環中に少なくとも1つの窒素を伴うヘテロアリールアミンである)の化合物を形成する工程;そして
(e)式XIの化合物とリン酸化剤を反応させ、
これにより式XIIの化合物を調製する工程、を含んで成る方法に関する。
(a)式Iの化合物(式中、AはCH2OHであり、Bは式III中のプリン残基である)を調製する工程;
(b)式Iの化合物とシリル化剤を反応させ、式IX
;
(c)式IXの化合物と、イソシアネートR15−N=C=R16を反応させ、式X
(d)式Xの化合物と、(R17)4N+F-、MF、及びR18H+F-から成る群から選択される脱保護試薬を反応させ、式XI
Mは、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;そしてR18は、アリール環中に少なくとも1つの窒素を伴うヘテロアリールアミンである)の化合物を形成する工程;そして
(e)式XIの化合物とリン酸化剤を反応させ、
これにより式XIIの化合物を調製する工程、を含んで成る方法に関する。
上記方法のある態様において、R2はHであり、そしてR1はスチリルである。他の態様において、R19はHである。更に他の態様において、R16は酸素であり、そしてR15は一置換されたアミノ、例えば、アルキルアミノ、例えば、エチルアミノである。
上記方法のある態様において、脱保護剤は、テトラアルキルアンモニウムフルオライド又はトリアルキルハイドロゲンフルオライドであり、イソシアネートはエチルイソシアネートであり、そしてリン酸化剤はオキシ塩化リンである。
本発明は、以下の実施例により更に説明されるが、これらに記載される具体的な手順に本発明の範囲を制限するものとして構成されるものではない。
例1:シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール及びトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの調製(スキーム2、工程1)
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた3Lフラスコを窒素で流し、そして90gの(−)−アデノシン及び0.339Lのトランス−桂皮アルデヒドを入れた。−5℃に冷却後(アセトン/湿氷浴)、0.403Lのトリフルオロ酢酸を添加し、温度を−5℃〜+5℃に維持した。80%の変換が達成するまで(HPLCにより測定した場合、約2時間)、該反応を0℃で撹拌した。その後、該反応を1.1Lの酢酸イソ−プロピルで希釈し、反応温度を<5℃に保った。その後、該反応を0.810Lの5N水酸化ナトリウムでクエンチし、反応温度を20℃〜25℃に維持した。該クエンチの間、生成物が結晶化し、そして2つの層が形成した。添加が完了した後、撹拌を止め、そして層を分離させた。該生成物は上部有機相の底に定着した。下の水相をデカントし、そして撹拌を続けた。該生成物を濾過により単離し、そして3×0.450Lの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じた固形物をフィルターで乾燥させ、その後、オーブンに移し、真空下50℃で恒量まで乾燥させた。約85〜90gのシス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール及とトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの混合物が得られた。
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた3Lフラスコを窒素で流し、そして90gの(−)−アデノシン及び0.339Lのトランス−桂皮アルデヒドを入れた。−5℃に冷却後(アセトン/湿氷浴)、0.403Lのトリフルオロ酢酸を添加し、温度を−5℃〜+5℃に維持した。80%の変換が達成するまで(HPLCにより測定した場合、約2時間)、該反応を0℃で撹拌した。その後、該反応を1.1Lの酢酸イソ−プロピルで希釈し、反応温度を<5℃に保った。その後、該反応を0.810Lの5N水酸化ナトリウムでクエンチし、反応温度を20℃〜25℃に維持した。該クエンチの間、生成物が結晶化し、そして2つの層が形成した。添加が完了した後、撹拌を止め、そして層を分離させた。該生成物は上部有機相の底に定着した。下の水相をデカントし、そして撹拌を続けた。該生成物を濾過により単離し、そして3×0.450Lの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じた固形物をフィルターで乾燥させ、その後、オーブンに移し、真空下50℃で恒量まで乾燥させた。約85〜90gのシス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール及とトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの混合物が得られた。
例2:トランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの調製(スキーム2、工程2)
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた1Lフラスコを窒素で流し、そして50gのトランス:シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの1.5:1混合物、18.6gのp−トルエンスルホン酸、0.2Lのテトラヒドロフラン、及び0.050Lの水を入れた。該反応を50℃に加温し、そしてトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール対シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールのHPLC面積%比が>99:1.0となるまで撹拌した。その後、該反応を0.150Lの水酸化ナトリウムでクエンチし、そして10分間撹拌した。撹拌を止め、そして層を分離させた。下の水相をデカントし、撹拌を続けた。その後、反応を0.200Lの酢酸イソ−プロピルで希釈し、20℃に冷却させた。該生成物を濾過により単離し、そして0.2Lの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じたペーストを、操作に十分扱いやすくなるまで、フィルター上で乾燥させた。該ケーキを分解し、そして分離し、そして分離し、そして更なる溶媒の除去を引き起こすために加圧を要した。生じた固形物をフィルター上で乾燥させ、その後オーブンに移し、そして真空下50℃で恒量まで乾燥させた。約19gのトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールが得られた。この例は、単一のアセタール異性体の調製を示す。
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた1Lフラスコを窒素で流し、そして50gのトランス:シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールの1.5:1混合物、18.6gのp−トルエンスルホン酸、0.2Lのテトラヒドロフラン、及び0.050Lの水を入れた。該反応を50℃に加温し、そしてトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール対シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールのHPLC面積%比が>99:1.0となるまで撹拌した。その後、該反応を0.150Lの水酸化ナトリウムでクエンチし、そして10分間撹拌した。撹拌を止め、そして層を分離させた。下の水相をデカントし、撹拌を続けた。その後、反応を0.200Lの酢酸イソ−プロピルで希釈し、20℃に冷却させた。該生成物を濾過により単離し、そして0.2Lの酢酸イソ−プロピルで洗浄した。生じたペーストを、操作に十分扱いやすくなるまで、フィルター上で乾燥させた。該ケーキを分解し、そして分離し、そして分離し、そして更なる溶媒の除去を引き起こすために加圧を要した。生じた固形物をフィルター上で乾燥させ、その後オーブンに移し、そして真空下50℃で恒量まで乾燥させた。約19gのトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノールが得られた。この例は、単一のアセタール異性体の調製を示す。
HPLC法:カラム:フェノメネックス・シリンジ Polar RP、4μm、80オングストローム、150×3.0mm、移動相:25mM酢酸アンモニウムバッファー、pH=5:アセトニトリル(75:25);検出:UV、254nm;カラム温度:35℃;注入体積:10μL;流速:1.5mL/分;実行時間:16分;典型保持時間(RT)及び相対保持時間(RRT):(−)−アデノシン(RT=0.70分、RRT=0.06)、トランス−桂皮アルデヒド(RT=7.35分、RRT=0.67)、トランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール(RT=9.92分、RRT=0.90)、シス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール(RT=10.99分、RRT=1.00)。
例3:トランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミンの調製(スキーム2、工程3)
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター、窒素入口及び真空ラインを備えた3Lフラスコを窒素で流し、そして100gのトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール及び2Lの酢酸イソ−プロピルを入れた。該反応を還流温度まで加温し、そして0.600Lの留出物を回収した。その後、該反応を1.0LのN,N−ジメチルホルムアミドで行い、そして200トル(torr)の圧力において100℃のポット温度に達するまで留出物を回収した。その後、反応を20℃に冷却した。その後、反応を0.0223kgのイミダゾール及び0.0474kgのtert−ブチルジメチルシリルクロライドで行った。2時間の撹拌後、該反応をHPLCにより完全性について試験した。その後、15〜20℃の開始温度を維持しながら、該反応を1.4Lの水/2−プロパノールの2.5:1混合物でクエンチした。1時間の撹拌後、濾過により該生成物を単離し、そして1.2Lの2−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空下50℃で恒量に乾燥させた。約105gのトランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミンが得られた。
MS(ES):m/z 494.4(M−H)。
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター、窒素入口及び真空ラインを備えた3Lフラスコを窒素で流し、そして100gのトランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール及び2Lの酢酸イソ−プロピルを入れた。該反応を還流温度まで加温し、そして0.600Lの留出物を回収した。その後、該反応を1.0LのN,N−ジメチルホルムアミドで行い、そして200トル(torr)の圧力において100℃のポット温度に達するまで留出物を回収した。その後、反応を20℃に冷却した。その後、反応を0.0223kgのイミダゾール及び0.0474kgのtert−ブチルジメチルシリルクロライドで行った。2時間の撹拌後、該反応をHPLCにより完全性について試験した。その後、15〜20℃の開始温度を維持しながら、該反応を1.4Lの水/2−プロパノールの2.5:1混合物でクエンチした。1時間の撹拌後、濾過により該生成物を単離し、そして1.2Lの2−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空下50℃で恒量に乾燥させた。約105gのトランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミンが得られた。
MS(ES):m/z 494.4(M−H)。
例4:トランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素(スキーム2、工程4)
機械スターラー及び還流冷却器を備えた2Lフラスコを窒素で流し、そして0.088kgのトランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミン、0.352Lのトルエン、0.0454Lのエチルイソシアネート及び0.0247Lのトリエチルアミンを入れた。該反応を60℃に加温した。該反応を40時間行い、その後、完全性についてアッセイした。該反応を0.300Lのトルエンで希釈し、そして0.380Lの留出物を回収した。該反応を100℃に冷却し、そして0.881Lのヘプタンをゆっくりと添加した。生じた温度は55℃であった。室温に冷却しながら、生成物を結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして2×0.2Lのヘプタンで洗浄した。該固形物を真空下において<50℃で恒量に乾燥させた。約0.040kgのトランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素が得られた。
MS(ES):m/z 565.5(M−H)。
機械スターラー及び還流冷却器を備えた2Lフラスコを窒素で流し、そして0.088kgのトランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミン、0.352Lのトルエン、0.0454Lのエチルイソシアネート及び0.0247Lのトリエチルアミンを入れた。該反応を60℃に加温した。該反応を40時間行い、その後、完全性についてアッセイした。該反応を0.300Lのトルエンで希釈し、そして0.380Lの留出物を回収した。該反応を100℃に冷却し、そして0.881Lのヘプタンをゆっくりと添加した。生じた温度は55℃であった。室温に冷却しながら、生成物を結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして2×0.2Lのヘプタンで洗浄した。該固形物を真空下において<50℃で恒量に乾燥させた。約0.040kgのトランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素が得られた。
MS(ES):m/z 565.5(M−H)。
例5:トランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素の調製(スキーム2、工程5)
機械スターラーを備えた2Lフラスコを窒素で流し、そして0.094kgのトランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素及び0.0235LのTHFを入れた。その後、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF溶液中、0.249Lの1M溶液)を添加し、そしてHPLCにより完了するまで反応を撹拌した。その後0.047Lの1N塩酸及び0.191Lの水の溶液を添加した。20℃で撹拌しながら、生成物を結晶化させた。その後濾過により固形物を単離し、そして2×0.500Lの2−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空オーブン中<50℃において恒量に乾燥させた。約0.062kgのトランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素を得た。この例は、リン酸化前に完全に産生されたヌクレオシドの調製を示す。
機械スターラーを備えた2Lフラスコを窒素で流し、そして0.094kgのトランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素及び0.0235LのTHFを入れた。その後、テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF溶液中、0.249Lの1M溶液)を添加し、そしてHPLCにより完了するまで反応を撹拌した。その後0.047Lの1N塩酸及び0.191Lの水の溶液を添加した。20℃で撹拌しながら、生成物を結晶化させた。その後濾過により固形物を単離し、そして2×0.500Lの2−プロパノールで洗浄した。該固形物を真空オーブン中<50℃において恒量に乾燥させた。約0.062kgのトランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素を得た。この例は、リン酸化前に完全に産生されたヌクレオシドの調製を示す。
例6:トランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩の調製(スキーム2、工程6)
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた5Lフラスコ(フラスコA)を窒素で流し、そして0.095gのトランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素、0.0321gのトリエチルアミン及び2.85Lのテトラヒドロフランを入れた。白色のスラリーを0〜2℃に冷却した。0.095Lのテトラヒドロフラン中の0.0451gのオキシ塩化リンの溶液を一部に添加し、そして該反応を2時間撹拌した。機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた別の5Lフラスコ(フラスコB)を窒素で流し、そして0.987Lの1N水酸化ナトリウムを入れ、そして内容物を0〜5℃に冷却した。フラスコB中の内部温度を<10℃に維持しながら、最低1時間にわたり、フラスコAの内容物をゆっくりとフラスコBに移した。0.015Lの5Nの水酸化ナトリウムで、生じた溶液のpHを10に調整した。該生成物を0℃で撹拌しながら結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして1×0.950Lの50%エタノール水溶液で洗浄した。固形物を真空下<50℃で恒量に乾燥させた。約0.082kgのトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩が得られた。
機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた5Lフラスコ(フラスコA)を窒素で流し、そして0.095gのトランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素、0.0321gのトリエチルアミン及び2.85Lのテトラヒドロフランを入れた。白色のスラリーを0〜2℃に冷却した。0.095Lのテトラヒドロフラン中の0.0451gのオキシ塩化リンの溶液を一部に添加し、そして該反応を2時間撹拌した。機械スターラー、添加漏斗、内部温度モニター及び窒素入口を備えた別の5Lフラスコ(フラスコB)を窒素で流し、そして0.987Lの1N水酸化ナトリウムを入れ、そして内容物を0〜5℃に冷却した。フラスコB中の内部温度を<10℃に維持しながら、最低1時間にわたり、フラスコAの内容物をゆっくりとフラスコBに移した。0.015Lの5Nの水酸化ナトリウムで、生じた溶液のpHを10に調整した。該生成物を0℃で撹拌しながら結晶化させた。その後、これを濾過により単離し、そして1×0.950Lの50%エタノール水溶液で洗浄した。固形物を真空下<50℃で恒量に乾燥させた。約0.082kgのトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩が得られた。
例7:トランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩の調製(スキーム2、工程7)の調製
機械スターラー及び還流冷却器を備えた1Lフラスコに0.082kgの粗トランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩及び0.820Lの水を入れた。該スラリーを50℃に加温した。該溶液を20℃に冷却し、そしてセライトのベッドを介して濾過した。生じた溶液を更に、0.45mmフィルターを介する濾過により浄化した。機械スターラーを装備した2Lフラスコにトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩の上記溶液を入れた。該溶液に1.23Lのエタノールを入れ、そして1時間撹拌した。その後、該生成物を濾過により単離し、そして1×0.082Lの60%エタノール水溶液で洗浄した。該固形物を真空オーブン中<50℃で恒量に乾燥させた。約0.049kgのトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩が得られた。
機械スターラー及び還流冷却器を備えた1Lフラスコに0.082kgの粗トランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩及び0.820Lの水を入れた。該スラリーを50℃に加温した。該溶液を20℃に冷却し、そしてセライトのベッドを介して濾過した。生じた溶液を更に、0.45mmフィルターを介する濾過により浄化した。機械スターラーを装備した2Lフラスコにトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩の上記溶液を入れた。該溶液に1.23Lのエタノールを入れ、そして1時間撹拌した。その後、該生成物を濾過により単離し、そして1×0.082Lの60%エタノール水溶液で洗浄した。該固形物を真空オーブン中<50℃で恒量に乾燥させた。約0.049kgのトランス−リン酸モノ−{6−[6−(3−エチル−ウレイド)−プリン−9−イル]−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル}エステルビスナトリウム塩が得られた。
本発明、及びこれを製造及び使用する手段及び方法は、同様の製造及び使用するために当業者が実施できるように完全、明確、簡潔且つ正確な用語において記載されている。先の説明は本発明の好ましい態様を記載し、そして請求項に記載される本発明の範囲から離れることなく改変ができるものと理解される。本発明としての対象を特に指摘しかつ明確に要求するために、以下の請求項は本願明細書を結論する。
Claims (21)
- 式I
(a)シス及びトランスジアステレオマーの混合物である、式II
(b)溶媒及び水素供与体又は電子対受容体である酸を含んで成る溶液中で式IIの化合物を化学的に分解し、これによりシスジアステレオマーを分解し、そして式Iの化合物を得る工程;
を含んで成り、
式中、
D1は、CH2、NR3、O、又はSであり;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、及び置換された複素環から成る群から選択され、ただし、R1及びR2は共には水素ではなく;
Aは、
ここで;
n及びpは、0、1、又は2であり、n+pの合計が0〜3であり;
各Mは、独立に、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;
T1、V及びWは、それぞれ独立に、O又はSから選択され;
X1及びX2は、独立に、O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2又はCCl2であり;
Gは、Mであり、あるいは
Gは、
ここで:
L、Q及びTは、それぞれ独立に、R1、(CO)、O、S、NHR1、NR1R3、[NR1(CO)]、N[(CO)R1]であり、ただし、安定な化合物又は構造は選択により作成され;あるいは
Q及びTは、不存在であり;あるいは
Tは、複素環又は置換された複素環であり;
各Bは、独立に、−NHR3、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
各Bは、独立に、式III
又は式IV
ここで;
R6及びR10は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル基は複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
R6及びR10は、独立に、アシルアミノ、アシル(アルキル)アミノ、アシル(アルケニル)アミノ、アシル(アルキニル)アミノ、アシル(シクロアルキル)アミノ、アシル(アリール)アミノ、アシル(アラルキル)アミノ、アシル(ヘテロアリール)アミノ、又はアシル(ヘテロアリールアルキル(アミノ)であり;あるいは
R6及びR10は、ジ−アシルアミノであり、アシルアミノ部分は、複素環を形成するために任意的に結合されており;あるいは
プリン中のR6又はピリミジン中のR10が、その最初の原子として窒素を有する場合、R6及びR7又はR10及びR11は、一緒に5員融合イミダゾール環を形成し、該エテノ環において、任意的に、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、置換されたアシル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルで置換されており;
Jは、炭素又は窒素であり、ただし、窒素である場合には、R8は存在せず;
R7は、水素であるか、あるいは存在せず;
R8は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、又はR14(C1-6−アルキル)R13−であり;
ここでR9は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、又はアラルキルチオであり;
R11は、水素又はアシルであり;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル又は置換されたアラルキルであり;
R13は、アミノ、メルカプト、オキソ、又はカルボニルであり;そして
R14は、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、又はカルボキシルである、
方法。 - 前記酸が、水素供与体であり、かつ5以下のpKaを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、p−トルエンスルホン酸である、請求項2に記載の方法。
- 前記溶媒が、水性テトラヒドロフラン又は水性アセトニトリルである、請求項1に記載の方法。
- 前記式中、各Bが、独立に、式III中のとおり9位を介して結合されるプリン残基、又は式IV中のとおり1位を介して結合されるピリミジン残基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式中、AがT−Q−L−である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式中、R1が、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、複素環、又は置換された複素環であり、そしてR2がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式中、R6及びR10が、独立に、アシルアミノ、アシル(アルキル)アミノ、アシル(アルケニル)アミノ、アシル(アルキニル)アミノ、アシル(シクロアルキル)アミノ、アシル(アリール)アミノ、アシル(アラルキル)アミノ、アシル(ヘテロアリール)アミノ、又はアシル(ヘテロアリールアルキル(アミノ)であり;これが式V
式中、
NR19は、プリン中のC−6におけるアミノ残基又はピリミジン中のC−4におけるアミノ残基であり;
R15は、アミノ、一置換されたアミノ及び二置換されたアミノであり、式Vに従う部分が、尿素又はチオ尿素であり;
存在する場合には、R15における置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり;あるいは
R15は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシであり、式Vに従う部分が、カルバメート又はチオカルバメートあり;あるいは
R15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリール、置換されたアリール、複素環及び置換された複素環であり、式Vに従う部分が、アミドであり;
R16は、酸素、硫黄、又はNCNであり;そして
R19は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;あるいは
R6及びR10は、独立に、ジ−アシルアミノであり、式Va
ここでR15及びR16は上に定義されるとおりであり、
ただし、2つのR15部分は、任意的に結合し、5〜9個の原子を含んで成る複素環を形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項10に記載の方法。
- 式XII
(a)請求項10に記載の式Iの化合物(式中、AはCH2OHであり、Bは式III中のプリン残基である)を調製する工程;
(b)式Iの化合物とシリル化剤を反応させ、式IX
;
(c)式IXの化合物と、イソシアネートR15−N=C=R16を反応させ、式X
(d)式Xの化合物と、(R17)4N+F-、MF、及びR18H+F-から成る群から選択される脱保護試薬を反応させ、式XI
R17は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Mは、水素、NH4 +、Na+又は他の医薬的に許容される無機若しくは有機対イオンであり;そして
R18は、アリール環中に少なくとも1つの窒素を伴うヘテロアリールアミンである)の化合物を形成する工程;そして
(e)式XIの化合物とリン酸化剤を反応させ、これにより式XIIの化合物を調製する工程、
を含んで成る方法。 - 前記式VIIの化合物がトランス−桂皮アルデヒドである、請求項10又は12に記載の方法。
- 前記式中、R2がHであり、そしてR1がスチリルである、請求項12に記載の方法。
- 前記脱保護剤が、テトラアルキルアンモニウムフルオライド又はトリアルキルハイドロゲンフルオライドである、請求項12に記載の方法。
- 前記イソシアネートが、エチルイソシアネートである、請求項12に記載の方法。
- 前記リン酸化剤が、オキシ塩化リンである、請求項12に記載の方法。
- トランス−[6−(6−アミノ−プリン−9−イル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−メタノール。
- トランス−9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イルアミン。
- トランス−1−{9−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−9H−プリン−6−イル}−3−エチル−尿素。
- トランス−1−エチル−3−[9−(6−ヒドロキシメチル−2−スチリル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−イル]−尿素。
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