JP2005532254A - 炎症性疾患を治療又は予防する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の方法は、投与を必要とする被検者に、ヌクレオチドの受容体アゴニストの有効量を含む医薬配合物を投与することを含んでなる方法である。好ましいヌクレオチドの受容体は、P2Y2受容体類などのP2Yプリン作動性受容体である。このような受容体がP2Yアゴニストで活性化されると、細胞内カルシウムレベルの上昇とシグナル伝達経路の活性化がトリガーされて炎症性疾患の予防又は治療が行われる。
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、置換アリール、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NHR”又はNR’R”であり、これら式中R’はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアリールアルキルでありそしてR”はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はR”は存在せずそしてNR’R”のR’はR3と結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環を形成し、任意にそのエテノ環の4位と5位の水素は独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換される。
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-しくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。
YはH又はOHであり、
R1、R2、R3及びR4は式Iaでの定義と同じである。
好ましくはX2とX3はO-であり、R1は酸素もしくはイミドであり、そしてR2はHである。式IIaで表される特に好ましい化合物としては、ウリジン5’-三リン酸(UTP)とウリジン5’-O-(3-チオ三リン酸)(UTPγS)、シチジン5’-三リン酸(CTP)及び4-ニトロフェニルエテノシチジン5’-三リン酸がある。
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール又はアラルキルの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。
Xは酸素、メチレン、ジハロメチレン(ジフルオロメチレン及びジクロロメチレンが好ましい)又はイミドであり、
n=0,1又は2であり、
m=0,1又は2であり、
n+m=0,1,2,3又は4であり、
Z=H又はOHであり、
Z’はH又はOHであり、
Y=H又はOHであり、
Y’=H又はOHであり、そして
Z、Z’、Y又はY’の少なくともひとつはOHであり、かつ
B及びB’は各々独立してそれぞれ下記式III a及びIII bで定義されそぞれ9位又は1位を通じて連結されるプリン残基又はピリミジン残基であり、すなわち下記式:
R12はヒドキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位を以下に定義するようにアルキル、アリール又はアラルキルの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、以下に定義するように水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であり、
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在せず、
上記アルキルは直鎖、分枝鎖又は環状であり、
上記アリール基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている);及び
R15は水素、アセチル、ベンゾイル、アルキル、アルカノイル、アロイル、アシル、アリールアシル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、
R16はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、S-フェニル、アリールチオ、アラルキルチオ、トリアゾリル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-5二置換アミノ又はジ-C1-4アルキルアミノであり、そのジアルキル基は任意に結合してモルホリノ、ピロロなどの複素環又は置換リングを形成し、又は
R15とR16は結合しピリミジン環の3位と4位の間に5員縮合イミダゾール環を形成して3,N4-エテノシトシン誘導体を形成し、前記エテノ部分は4位又は5位がC1-4アルキル、フェニルもしくはアリールアルキルで任意に置換されており、
前記C1-4アルキル、フェニル又はアリールアルキルの少なくとも一つの水素は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C6-10アリール、C7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、C1-4アルキルアミノ及びジ-C1-4アルキルアミノで任意に置換され、前記ジアルキル基は任意に結合して複素環を形成し、
R17は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、CF3、フェニル、C2-8アルキニル、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸であり、又は
R16とR17は結合して、R16におけるNもしくはOもしくはSを通じて結合する5員もしくは6員の不飽和もしくは飽和の環を形成し、このような環はそれ自体官能性を有する置換基を任意に含み、そして
R18は水素、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C7-12アリールアルキルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオであり、但しR18がアミノ又は置換アミノである場合R17は水素である)で定義される。
本発明の化合物は、ヒトの被検者の治療に主として関与しているが獣医学的目的のためイヌやネコなどの他の哺乳類の被検者を治療するのにも使用できる。
式Ia、Ib、IIa、IIb又はIII で表される化合物は、その化合物もしくはその医薬として許容できる塩及び任意に医薬として許容できる担体を含む医薬処方で配合される。その医薬配合物は、いくつかの用途では滅菌配合物であるほうが好ましい。その医薬配合物は、局所、経口、非経口、注射、鼻腔内又は眼内の経路を含む各種投与経路で被検者に投与して炎症及びアレルギー反応の部位に接触させる。
局所用化合物48/80を使う眼球即時型(1型)過敏症のラットモデルを利用して抗炎症医薬を試験した[Feinberg and Stokes, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 82(3-4):537-8(1987)]。眼球表面の炎症特にアレルギー性結膜炎に使用する3種の認可済み医薬であるレボカバスチン、ケトチフェン及びオロパタジンを評価した。
抗原としての卵アルブミンによる眼球の能動アナフィラキシーのモルモットモデルは、抗炎症医薬と抗アレルギー医薬の試験システムとして有用である[Yamaji, et al., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 19(9):637-43(1997)]。化合物及び賦形剤対照物の眼球に対する効果を、モルモットに実験的に誘発させた眼球の能動アナフィラキシーを利用して試験した。
この実施例は、サッカリン輸送時間(STT)試験法を使って行ったヒトの鼻内スプレー試験の結果を示す。STTは、鼻の中の下鼻甲介の上にサッカリンの小粒子を置き、鼻の中に置いてからその味が後咽頭の舌に検出されるまでの経過時間を測定しておこなった。サッカリンがこの距離を輸送される速度は気道粘液線毛クリアランスの尺度である。
この実施例は、ヒトの多年性アレルギー性鼻炎(PAR)の症状を軽減するUP4dC鼻内スプレーの効力を示す。PARにかかっている患者は、家屋や環境に年中存在するアレルゲン例えばごみダニ、糸状菌及び動物の鱗屑(イヌ、ネコ、ゴキブリなど)に感作されるので、アレルギー性鼻炎の症状に一年中苦しむ。PARにかかっている患者は、鼻詰まり、鼻充血、鼻水、後鼻漏、くしゃみ及び鼻のかゆみを含む一群の鼻の症状を経験する。これらの症状は、全鼻症状のスコア(TNSS)としての主要効能の試験並びに顔面痛/顔面圧及び咳の鼻以外の症状を含む各個人の症状の評価によって評価される。患者は、目覚めたとき(AM)及び一日を通じて(PM)の彼等の症状を反映して各個人の症状を毎日2回、0(症状無し)から3(重篤)までの尺度で評価した。
Claims (24)
- 炎症性疾患を予防又は治療するために有効な量のヌクレオチドの受容体アゴニストを含む医薬配合物を被検者に投与することを含む炎症性疾患を予防又は治療方法。
- 前記治療が前記炎症性疾患の症状と発症を軽減することである、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、静脈洞炎、鼻炎、結膜炎、喘息、皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性膠原血管病、糸球体腎炎、炎症性皮膚病及びサルコイドーシスからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性疾患がアレルギー又は感染によって起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項3に記載の方法。
- 前記アレルギー性鼻炎が、多年性のアレルギー性鼻炎、季節性のアレルギー性鼻炎又は感染性のアレルギー性鼻炎である、請求項5に記載の方法。
- 前記アレルギー性の炎症性疾患がアレルギー性結膜炎である、請求項5に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドの受容体アゴニストがP2Y受容体アゴニストである、請求項1に記載の方法。
- 前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式Ia:
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NHR”又はNR’R”であり、これら式中R’はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアリールアルキルでありそしてR”はH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はR”は存在せずそしてNR’R”のR’はR3と結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環を形成し、任意にそのエテノ環の4位と5位の水素は独立してアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。};又は
下記式Ib:
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最大限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか;又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
ここで、上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロゲンで任意に置換されている。}により表されるヌクレオシド二リン酸;又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。 - 前記ヌクレオシド二リン酸が、5’-ウリジン二リン酸、5’-アデノシン二リン酸又は5’-シチジン二リン酸である請求項9に記載の方法。
- 前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式IIa:
YはH又はOHであり、
R1はO、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり、
R2はH、ハロゲン、アリール、アルキル、置換アリール、置換アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ又はアジドであり、
R3はH、アルキル、アセチル、ベンゾイル、アシル、アリールアシルもしくはアリールアルキルであるか又はN-3とN-4の間に二重結合があると存在せず、及び
R4は-OR’、-SR’、NR’’又はNR’R’’であり、これら式中R’とR’’は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシであり、但しR4がピリミジン環の4位の炭素と二重結合している場合R’は存在しないか又はNR’R’’のR’、R’’とR3とが結合して-CH=CH-になりN-3からN-4までN-4とC-4の間の二重結合で環 を形成し、任意にそのエテノ環の4位又は5位の水素は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、ニトロ、ハロ又はアジドで置換されている。};又は
下記式IIb:
R11は水素、塩素、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルチオ、アリールチオ又はアラルキルチオであり、硫黄の置換基は不飽和あり又は不飽和無しの最代限10個までの炭素原子を含有しており、
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオ、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか;又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない。
上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。}により表されるヌクレオシド三リン酸;又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。 - 前記ヌクレオシド三リン酸が、ウリジン5’-三リン酸、アデノシン5-’三リン酸、シチジン5’-三リン酸又は4-ニトロフェニルエテノシチジン5’-三リン酸である、請求項11に記載の方法。
- 前記P2Y受容体アゴニストが、
下記式III:
n=0,1又は2であり、
m=0,1又は2であり、
n+m=0,1,2,3又は4であり、
Z=H又はOHであり、
Z’はH又はOHであり、
Y=H又はOHであり、
Y’=H又はOHであり、そして
Z、Z’、Y又はY’の少なくともひとつはOHであり、そして
B及びB’は各々、独立してそれぞれ下記式III a及びIII bで定義されそれぞれ9位又は1位を通じて連結されるプリン残基又はピリミジン残基であり、すなわち
下記式III a:
R12はヒドロキシ、アルケニル、オキソ、アミノ、メルカプト、チオン、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、一置換アルキルアミノ、複素環、一置換シクロアルキルアミノ、一置換アラルキルアミノ、一置換アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はジアシルアミノであり、
RXはO又はHであるか又は存在せず、
R12及びRXは、任意に結合して、エテノ部分の4位又は5位をアルキル、アリール、ニトロアリール、ハロアリール、アラルキル又はアルコキシの部分で任意に置換された1,N6-エテノアデニン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、
R13は、水素、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオもしくはアラルキルチオであるか、又はT(C1-6アルキル)OCONH(C1-6アルキル)W-であり式中TとWは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシもしくはカルボキシル又はその医薬として許容されるエステル、アミドもしくは塩であるか;又は存在せず、そして
Jは炭素又は窒素であり、但しJが窒素の場合R13は存在しない};及び
下記式III b:
R15は水素、アセチル、ベンゾイル、アルキル、アシル、アリールアシル、アリールアルキル、アルカノイル、アロイル、又はN-3とN-4の間に二重結合がある場合存在せず;
R16はヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオン、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-6アルキルチオ、S-フェニル、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールアルキルチオ、トリアゾリル、アミノ、C1-5二置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-4アルキルアミノであり、そのジアルキル基は任意に結合して複素環又は置換リングを形成し、又は
R15とR16は結合してピリミジン環の3位と4位の間に3,N4-エテノシトシン誘導体の5員縮合イミダゾール環を形成し、前記エテノ部分は4位又は5位がC1-4アルキル、フェニル、アリールアルキルもしくはニトロフェニルで任意に置換されており、
R17は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、フェニル、ハロゲン、CF3、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸であり、又は
R16とR17は結合して、R16におけるNもしくはOもしくはSを通じて結合する5員もしくは6員の不飽和もしくは飽和のリングを形成し、このリングは官能性置換基を任意に含み、そして
R18は水素、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、C7-12アリールアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C7-12アリールアルキルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオであり、但しR18がアミノ又は置換アミノである場合R17は水素である。
そして上記式中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの基は、低級アルキル、アリール、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、NO2、N3、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、リン酸又はハロの基で任意に置換されている。}である。]で表されるジヌクレオシドポリリン酸;又はその医薬として許容される塩である、請求項8に記載の方法。 - 式III の糖部分がフラノシル又はデオキシフラノシルの部分である、請求項13に記載の方法。
- 前記糖部分が、リボフラノシル、2’-デオキシリボフラノシル、3’-デオキシフラノシル、2’3’-ジデオキシリボフラノシル、アラビノフラノシル、3’-デオキシアラビノフラノシル、キシロフラノシル、2’-デオキシキシロフラノシル及びリキソフラノシルからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(シチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(アデノシン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(シチジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(エテノアデノシン)四リン酸;P1-(ウリジン5’)-P4-(チミジン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸;P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-メチレン四リン酸;P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸;P1,P4-ヂ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド四リン酸;P1,P4-ジ(4-チオウリジン5’-)四リン酸;P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸;P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(イミダゾ[1,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)四リン酸;P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(シトシンβ-D-アラビノフラノシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(ウリジン5’)-P4-(キサントシン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)四リン酸;2’(3’)-ベンゾイル-P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ[2’,(3’)-ベンゾイルウリジン5’-]四リン酸;P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(8-アザアデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’)-P4-(2’-デオキシウリジン5’-)四リン酸;P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P4-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)四リン酸;P1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド四リン酸である、請求項13に記載の方法。
- 前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(イノシン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン四リン酸;P1,P4-ジ(4-チオウリジン5’-)四リン酸;P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(4-チオウリジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(アデノシン5’)-P4-(4-チオメチルウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記P2Y受容体アゴニストが、P1-(2’-デオキシシチジン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1,P4-ジ(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(アデノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(イノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸;P1-(2’-デオキシグアノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸及びP1-(2’-デオキシイノシン5’)-P4-(ウリジン5’-)四リン酸からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(シトシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(アデノシン5’-)三リン酸;P1-(アデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(アデノシン5’)-P3-(シトシン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(エテノアデノシン)三リン酸;P1-(ウリジン5’)-P3-(チミジン5’-)三リン酸;P1-(アデノシン5’)-P3-(イノシン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(ウリジン5’-)-P2,P3-メチレン三リン酸;P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-ジフルオロメチレン三リン酸;P1,P3-ジ(ウリジン5’)-P2,P3-イミド三リン酸;P1,P3-ジ(4-チオウリジン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(3,N4-エテノシチジン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(イミダゾ[1,2-C]ピリミジン-5(6H)-オン-2-(3-ニトロ)-フェニル-6-β-D-リボフラノシド5’-)三リン酸;P1-(イノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸;P1-(シトシン-β-D-アラビノフラノシド5’-)-P3-(ウリジン5’)三リン酸;P1-(ウリジン5’-)-P3-(キサントシン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(3’-アジド-3’-デオキシチミジン5’-)三リン酸;2’.3’-ベンゾイル-P1,P3-ジ(ウリジン5’-)三リン酸;P1,P3-ジ(2’3’-ベンゾイルウリジン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシグアノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシアデノシン5’)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシイノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシシチジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(8-アザアデノシン5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸;P1-(6-メルカプトプリンリボシド5’-)-P3-(2’-デオキシウリジン5’-)三リン酸;P1-(4-チオウリジン5’-)-P3-(アラビノシチジン5’-)三リン酸;P1-(アデノシン5’-)-P3-(4-チオメチルウリジン5’-)三リン酸;P1-(2’-デオキシアデノシン5’-)-P3-(6-チオヘキシルプリンリボシド5’-)三リン酸;及びP1-(6-エイコサニルオキシプリンリボシド5’-)-P3-(ウリジン5’-)三リン酸からなる群から選択されるジヌクレオシド三リン酸である、請求項13に記載の方法。
- 一般式III で表される前記ジヌクレオシドポリリン酸が、P1-(ウリジン5’-)-P2-(4-チオウリジン5’-)二リン酸;P1,P5-ジ(ウリジン5’-)五リン酸及びP1,P6-ジ(ウリジン5’-)六リン酸からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドの受容体アゴニストを、炎症性疾患を治療するのに通常使用される治療剤と同時に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、生理的に適合可能な賦形剤中に活性化合物を含有する溶液剤、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤及び軟膏剤からなる群から選択される剤形を投与する局所投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、呼吸で吸入できる粒子のエーロゾル懸濁液、点鼻剤もしくは鼻腔スプレーとして投与する液体又は懸濁液、経口もしくは鼻腔咽頭の気道に投与する噴霧化液体、経口形、注射形、坐薬形及び経皮パッチもしくは経皮パッドからなる群から選択される剤形を投与する全身投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、ゲル剤、クリーム剤及び液体懸濁剤からなる群から選択される剤形を手術中に直接点滴する投与である、請求項1に記載の方法。
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