CN1612739A - 治疗或预防炎性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供预防或治疗炎性疾病的方法，包括，但不局限于鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性肠病、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、炎性皮肤病和结节病。所述方法包括将含有诸如核苷二磷酸、核苷三磷酸或二核苷多磷酸等依据通式Ia、IBC、IIa、Ii或III的核苷酸受体激动剂的药物制剂给受试者施用。本发明所述的炎性疾病优选常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、传染性变应性鼻炎和变应性结膜炎。

Description

治疗或预防炎性疾病的方法
技术领域
本发明涉及治疗、预防和/或减轻炎性疾病的症状和表现的方法。本发明也涉及治疗、预防和/或减轻变应性反应的症状和表现的方法。在本发明中使用核苷酸受体激动剂。
发明背景
研究显示，细胞外核苷酸(如ATP和UTP)对P2Y受体和/或P2X受体的激活引发炎性细胞(如肥大细胞、嗜伊红细胞、白细胞、中性粒细胞)的反应，并伴有促炎作用。需要ATP刺激从大鼠的腹膜肥大细胞中释放出组织胺，并在大鼠的浆膜肥大细胞中释放出组胺和前列腺素D2(Jaffar和Pearce，Agents Actions 30(1-2)：64-6(1990)；Izushi和Tasaka，Pharmacology 42(6)：297-308(1991))。在后一种情况中，活性蓝2和苏拉明——两种被认为是P2Y受体的拮抗剂能抑制ATP的作用。低浓度(10-6至10-4M)的ATP和UTP能明显增强抗免疫球蛋白E诱导的组胺从人肺肥大细胞中释放，但高浓度(10-3M)的ATP和UTP则抑制上述过程，从而显示出双峰作用(Schulman等，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.20(3)：530-7(1999))。腺嘌呤核苷酸和尿嘧啶核苷酸(ADP、ATP和UTP)在培养的大鼠的骨髓肥大细胞上激活趋化性信号，并可作为寄生反应的一部分起作用，通过肠粘膜来募集肥大细胞(Saito等，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.94(1-4)：68-70(1991)；McCloskey等，J.Immunol.163(2)：970-7(1999))。
嘌呤能受体通过ATP和UTP的作用，在介导对趋化性肽N’-甲酰-甲硫胺酸-亮氨酸-苯丙氨酸的增强O2反应中，也显示出参与人中性粒细胞的核苷酸反应(Walker等，Lab Invest.64(1)：105-12(1991))。例如，带有ATP和UTP的多形核白细胞(PMN)的短温育增强N’-甲酰-甲硫胺酸-亮氨酸-苯丙氨酸引发的氧化爆发作用。在人中性粒细胞中，ATP通过P2受体作用，显示出刺激提高细胞溶质的游离钙浓度(Merritt和Moores，Cell Signal 3(3)：243-9(1991)；Walker等，Lab Invest.64(1)：105-12等(1991))。
白细胞的细胞外核苷酸诱导的刺激和随后粘附于内皮表明在炎性疾病中起重要的作用。细胞外核苷酸刺激在具有P2Y2受体的药理学特征的人多形核中性粒细胞(PMN)上的P2Y受体。人们认为，细胞外核苷酸需要白细胞三烯生成作为介导中性粒细胞脱粒的重要的中间物，(Kannan，Med.Hypotheses 57(3)：306-9(2001))。
细胞外核苷酸也引发嗜伊红细胞中的多种反应，这已显示表达各种P2X和P2Y亚型(Ferrari等，FEBS Lett.486(3)：217-24(2000))。例如，ATP显示在人嗜伊红细胞中能刺激发细胞溶质的钙水平、活性氧类的产生、和促炎标记整联蛋白CD11b的上调(Dichmann等，Blood 95(3)：973-8(2000))。除这种作用外，研究显示，由于P2Y2受体对磷脂酶C的刺激作用，P2Y激动剂也能增加细胞内的Ca++(Brown等，Mol.Pharmacol.40，648-655(1991)；Yerxa和Johnson，Drugsof the Future 24(7)：759-769(1999))。ATP是嗜伊红细胞的强活化剂，其生物活性可与其他已知的嗜中性的化学趋向素相比，因而强烈地建议将P2受体用作使炎效应物功能的活化剂(Dichmann等，Blood 95(3)：973-8(2000)；Mohanty等人，J.Allergy Clin.Immunol.107(5)：849-55(2001))。
观察结果的优势表明，如ATP和UTP的细胞外核苷酸对P2Y受体和/或P2X受体的激活作用能引发炎性细胞(如肥大细胞、嗜伊红细胞、白细胞、中性粒细胞)的反应，并伴有促炎作用。因此，这些发现表明P2Y受体激动剂在增加炎性效果中的作用。
在以下专利中提及嘌呤能受体激动剂。美国专利号5,789,391、5,763,447、5,635,160、5,935,555、5,656,256、5,628,984、5,902,567、5,292,498、5,837,861、5,900,407、5,972,904、5,981,506、5,958,897、5,968,913、6,022,527、6,133,247和6,143,279，和PCT出版物WO97/29756、WO97/35591、WO96/40059、WO97/05195、WO94/08593、WO98/19685、WO98/15835、WO98/03182、WO98/03177、WO98/34942、WO98/34593、WO99/09998、WO99/32085、WO99/61012、WO00/30629、WO00/50024和WO96/40059揭示了通过给病人服用二核苷多磷酸和相关化合物治疗鼻窦炎、中耳炎、纤毛运动障碍、伴随不活动的肺炎、肺病、囊性纤维化、干眼病、阴道干燥症、支气管炎、视网膜水肿症、视网膜退化和剥离、和肠胃疾病。
寻找能减少或抑制炎性作用状的化合物仍是一个活跃的研究领域。人们非常希望能找到具有这种能力的新的化合物，特别是这些通过未知途径起作用的化合物。
发明概述
本发明提供一种预防或治疗炎性疾病的方法。该方法包括将含有有效剂量的核苷酸受体激动剂的药物制剂给需要的受试者服用，以治疗或预防炎性疾病。
核苷酸受体激动剂优选P2Y受体激动剂，并含有核苷二磷酸、核苷三磷酸、二核苷多磷酸和它们的类似物。在本应用中使用的二磷酸核苷包括例如尿苷5’-二磷酸(UDP)、腺苷-5’-二磷酸(ADP)、胞苷5’-二磷酸(CDP)和通式Ia和Ib所示的它们的类似物。在本应用中使用的核苷三磷酸包括例如尿苷5’-三磷酸(UTP)、腺苷5’-三磷酸(ATP)、胞苷5’-三磷酸(CTP)和通式IIa和IIb所示的它们的类似物。在本应用中使用的二核苷多磷酸如通式III所述。
适合依据本发明预防或治疗的炎性疾病包括，但不局限于鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性肠病、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、炎性皮肤病和结节病。炎性疾病的最普遍的原因是变态反应和感染；变态反应或感染引发的炎性疾病尤其适用于采用本发明进行预防或治疗。
附图简介
图1显示在大鼠的眼睛表面上实验，(1)未处理；(2)单独48/80；(3)0.05％左卡巴司汀；(4)0.025％酮替芬；(5)0.1％盐酸奥洛他定；(6)2％UP4U和(7)载体对眼睑和眼球上的血管渗漏和伊文氏蓝外渗的效果。
图2显示用卵白蛋白激发豚鼠做实验，(1)未处理；(2)单独48/80；(3)0.05％左卡巴司汀；(4)0.025％酮替芬；(5)0.1％盐酸奥洛他定；(6)2％UP4U和(7)载体对眼睑和眼球上的血管渗漏和伊文氏蓝外渗的效果。
发明详述
申请人意外地发现，与以前的描述相反，P2Y受体激动剂能减少或抑制炎性作用。申请人发现，在体内P2Y受体的激活能提供一条治疗、预防和/或减轻促炎作用的受体途径，并从而提供一种预防或治疗炎性疾病的方法。该观念与先有技术明显不同。
用于研究P2Y对炎性细胞的激活效果的大多数生物系统是在体外进行的，且申请人认为，从这些系统中得出的结果提供了P2Y受体在炎性和变应性条件下的作用的不完全观点。申请人决定单独研究，变应性结膜炎的两个内模型显示P2Y受体激动剂、UP4U能降低与变应性结膜炎有关联的变应性反应的促炎标记，申请人还发现，UP4dC能增强人鼻组织的粘膜纤毛清除率。申请人进一步发现，UP4dC鼻喷雾剂能有效减少人常年的变应性鼻炎的症状。
本发明提供了一种使用核苷酸受体激动剂治疗或预防炎性疾病的方法。核苷酸受体是选择性结合如UTP和ATP细胞外核苷酸的膜结合蛋白质。优选的核苷酸受体是P2Y嘌呤能受体，如P2Y2受体。本发明重点描述一种减轻或逆转炎性疾病症状的方法。
所述方法包括将药物制剂给需要的受试者服用。该药物制剂含有效剂量的核苷酸受体激动剂或其药学上可接受的盐，也可任选药学上合适的载体。有效量是指能有效预防或治疗炎性疾病的量；可通过本领域技术人员所使用的各种已知技术来确定有效量。
当免疫的感受态细胞与外来生物体或抗原蛋白反应而激活时，就出现炎症。发炎过程可以是有益的，因为它能使侵入的生物体被吞噬或中和；但该发炎过程也可以是有害的，因为在关节炎的情况下，发炎会导致骨和软骨的破坏，从而出现关节功能的缺陷。炎性反应通常是由外伤或抗原——如病毒、细菌、原生动物或真菌的抗原引发的。伴有炎症的细胞损伤会对细胞膜起作用，以使白细胞释放出溶酶体酶。然后花生四烯酸从前体化合物中释放，并产生各种类花生酸。血细胞三烯对嗜伊红细胞、中性粒细胞和巨噬细胞有强力的趋化效应，从而促进支气管收缩和改变血管通透性。激肽、神经肽、组胺、补体成份和白细胞和血小板的其他产物在组织受伤部位释放。中性粒细胞膜的刺激产生如超氧阴离子的氧衍生自由基，该自由基又刺激产生其他的活性分子，如过氧化氢和羟基自由基。这些物质与花生四烯酸的相互作用产生趋化性物质，从而使炎性过程不断进行下去(Payan，D.G..和Shearn，M.A.，431页，《基础和临床药理学》(Basic and Clinical Pharmacology)，Katzung，Bertram G.编，Appleton and Lange，East Norwalk，CT，1989)。
适合采用本发明预防或治疗的炎性疾病包括，但不局限于鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性肠病、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、炎性皮肤病和结节病。对于某些疾病，发炎的根本原因可以是不同的，并包括那些由感染、变态反应和非变态反应引发的炎症。例如，鼻炎型炎症包括由感传染引发的鼻炎，变应性鼻炎，和非变应性鼻炎(药物引发的、机械引发的和味觉引发的)。炎性疾病最常见的病因是变态反应和感染；变态反应或感染引发的炎性疾病尤其适合于采用本发明进行预防或治疗。
上呼吸道感染(在鼻、窦和咽中)是炎症的主要原因。上呼吸道感染也被称为感冒，它能引发伴随有鼻窦炎和鼻炎的炎症。
特应性皮炎，又称为特应性湿疹/皮炎综合症，是一种适合采用本发明来预防或治疗的炎性皮肤病。在特应性皮炎中，几个变应性和非变应性机理的集合导致皮肤表面肿胀和剥落；这种炎症会产生皮疹、灼热、瘙痒、螫伤和疼痛的症状。
变变反应是一种由暴露于特异性抗原(变应原)而导致有害的免疫反应或连续暴露引起的超敏性状态。变态反应通常指对环境抗原的超敏性(特应性变态反应或接触性皮炎)或指药物变态反应(http：//www.graylab.ac.uk/cgi-bin/omd？query＝allergy，10/19/2001)。与变应原的第一次接触会通过淋巴细胞使身体敏感，产生肥大细胞和嗜碱粒细胞的免疫球蛋白E包被。随后的暴露导致变应性反应的“初期阶段”的发展，并在暴露于变应原的数秒或数分钟内发生。所述初期阶段也被称为速发性超敏反应。在变应性反应中，超敏性是在以前已暴露的人中的状况，其中组织炎症是与变应原致敏物再暴露时的免疫反应引起的。上述发生的一半中，变应性反应转变成“后期阶段”，这是在暴露后约4~6小时发生的。在后期阶段反应中，由于嗜伊红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和其他细胞的汇集，组织变红并肿胀。肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的细胞因子显示其他细胞到达了炎症部位。由TH2淋巴细胞释放更多的细胞因子，并进一步吸引炎性的细胞。在患有变态反应的人的血液中通常有许多嗜伊红细胞，该细胞聚集在变应性反应的部位，释放能引起组织损害的化学物质，并继续促使发炎。这种“后期阶段”反应的重复进行导致了慢性变应性症状，并使该组织对以后的暴露敏感。变应性反应的例子包括肺部(如哮喘)、鼻(如鼻炎)、皮肤、眼睛(如结膜炎)和全身性后期阶段反应( http.//www. medterms.com/script/main/art.asp？articlekev＝3979，10/23/2001)。
适合采用本发明预防或治疗的变态反应包括，但不局限于哮喘、变应性鼻炎、变应性皮炎和变应性结膜炎。
处于炎症状态的变应性鼻炎的特征是有许多症状如鼻塞、鼻涕、后鼻流涕、喉咙痛、打喷嚏、头痛、鼻喉发痒、面部压力和疼痛、和通常的全身不适。变应性鼻炎通常可以分为常年性、季节性、职业性、激素性、感染性和特发性的。
常年性变应性鼻炎(PAR)是变应性鼻炎中最常见的类型，它通常是由暴露于诸如霉菌孢子、尘螨、动物皮屑和其他变应原引起的，并可在一年中的任何时间发生。该病症通常被称为慢性病。季节性变应性鼻炎也被称为枯草热，它是对花粉或霉菌的反应，并通常在某些季节期间发生，例如在某些地区的“豚草季节”期间。发生变应性反应的持续时间可以数天至几个月。职业性变应性鼻炎与PAR相似，但它是通过在工作中对空气传播变应原的反应而引发的。感染性变应性鼻炎是在上呼吸道感染期间发生的，如在感冒期间，传染微生物释放出能引发变应性反应的炎性介体。症状持续至整个感染时期，并通常伴随窦和支气管感染的增加。激素性变应性鼻炎主要发生在怀孕期间，或发生在其他激素失衡(如甲状腺功能减退)的病人中。特发性变应性鼻炎是用来描述变应原未知的变应性鼻炎的术语，或炎性鼻炎症状的病因最好定义为长年性非变应性的。
变应性结膜炎通常伴随有变应性鼻炎的症状，并伴随其他如瘙痒、流泪、灼痛、刺痛、搔伤和红眼睛等眼部症状，头痛和光敏感性。变应性结膜炎包括特应性角膜结膜炎和春季结膜炎。特应性角膜结膜炎是以瘙痒、灼痛、流泪、畏光和疼痛为特征的一种变应性眼部疾病，并通常伴随睑缘炎和睑板腺炎(眼睑炎症)。
本发明优选的适应症是常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、感染性变应性鼻炎和变应性结膜炎。
化合物描述
本方法包括将含有效量的核苷酸受体激动剂的药物制剂给需要的受试者服用。优选的核苷酸受体为P2Y嘌呤能受体，如P2Y2受体。P2Y激动剂对这些受体的激活作用引发细胞内钙含量的升高和信号通路的活化，从而导致预防或治疗炎性疾病。
核苷酸受体激动剂包括核苷多磷酸、二核苷多磷酸和它们的类似物。在本申请中使用的核苷二磷酸包括尿苷5’-二磷酸(UDP)、腺苷5’-二磷酸(ADP)、胞苷5’-二磷酸(CDP)和如通式Ia和Ib所示的它们的类似物。在本申请中使用的核苷三磷酸包括尿苷5’-三磷酸(UTP)、腺苷5’-三磷酸(ATP)、胞苷5’-三磷酸(CTP)和如通式IIa和IIb所示的它们的类似物；在本申请中也使用如通式III所示的二核苷多磷酸。
UDP、CDP和它们的类似物如通式Ia所示：
分子式Ia
其中：
X1和X2各自单独为OH、SH、O-或S-；
Y是H或OH；
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；
R2是H、卤素、芳基、烷基、取代芳基、取代烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、烷氧基、硝基或叠氮基团；
R3是H、烷基、乙酰基、苯甲酰基、酰基、芳酰基、芳烷基，或当N-3和C-4之间为双键时没有R3；和
R4是-OR’、-SR’、NHR”或NR’R”，其中R’是H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基；且R”是H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、烷氧基或芳氧基；如果当R4双键连接于嘧啶环的4位碳上时，那么就没有R’；或没有R”，且NR’R”的R’和R3合起来是-CH＝CH-，从而形成从N-3到N-4的、具有N-4和C-4之间的双键的环；任选地，乙烯环的4-或5-位的氢独立地被烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、硝基、卤素或叠氮基所取代。
分子式Ia所示的化合物例如包括：尿苷5’-二磷酸(UDP)、尿苷5’-O-(2-硫代二磷酸)(UDPβS)、5-溴代尿苷5’-二磷酸(5-BrUDP)、5-(1-苯乙炔基)-尿苷5’-二磷酸(5-(1-苯乙炔基)UDP)、5-甲基尿苷5’-二磷酸(5-甲基UDP)、4-己基硫代尿苷5’-二磷酸(4-己基硫代UDP)、4-巯基尿苷5’-二磷酸(4-巯基UDP)、4-甲氧基尿苷5’-二磷酸(4-甲氧基UDP)、4-(N-吗啉)尿苷5’-二磷酸(4-(N-吗啉)UDP)、4-己氧基尿苷5’-二磷酸(4-己氧基UDP)、N，N-二甲基胞苷5’-二磷酸(N，N-二甲基CDP)、N-己基胞苷5’-二磷酸(N-己基CDP)和N-环戊基胞苷5’-二磷酸(N-环戊基CDP)。
分子式Ia所示的优选化合物包括UDP、UDPβS和4-硫代UDP。分子式Ia所示的某些化合物(如UDP、dUDP、UDPβS和4-巯基UDP)是已知的，并可依据本领域技术人员已知的方法及其变更方法制备。例如，在美国专利号3,846,402中和Goody和Eckstein(J.Am.Chem.Soc.93：6252-6257(1997))都提出了核苷二磷酸的某些硫代磷酸类似物(如UTP-β-S)的鉴别和制备方法。或者，也可从诸如Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)和Pharmacia(瑞典乌普萨拉市)的销售商处购买到UDP和它的其他类似物。
ADP和它的类似物如通式Ib所示：
分子式Ib
其中：
R1、X1、X2和Y如分子式Ia中所定义的；
R11是氢、氯、氨基、单取代氨基、二取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，在硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代的烷基氨基、杂环基、单取代的环烷基氨基、单取代的芳烷基氨基、单取代的芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和RX任选地合起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，任选地用烷基、芳基、硝基化芳基、卤代芳基、芳烷基或如下文所述的烷氧基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或如下文所定义的芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在；
其中所述烷基是直链、支链或环状的；
其中所述芳基任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代；
分子式Ib所示的特别优选的化合物包括5’-腺苷二磷酸(ADP)和2-甲基-SADP。
UTP、CTP和它们的类似物如通式IIa所示：
分子式IIa
其中：
X1、X2和X3各单独为OH、SH、O-或S-；
Y是H或OH；
R1、R2、R3和R4如分子式Ia中定义的。
X2和X3优选是O-，R1是氧或亚氨基，R2是H。分子式IIa的特别优选的化合物包括尿苷5’-三磷酸(UTP)和尿苷5’-O-(3-硫代三磷酸)(UTPγS)、胞苷5’-三磷酸(CTP)和4-硝基苯基乙烯胞苷5’-三磷酸。
ATP和它的类似物如通式IIb所示：
分子式IIb
其中：
R1、X1、X2、X3和Y如分子式IIa中所定义的；
其中：
R11是氢、氯、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代的烷基氨基、杂环基、单取代的环烷基氨基、单取代的芳烷基氨基、单取代的芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和RX任选地合起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，并任选地用烷基、芳基或如下文所定义的芳烷基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或如下文所定义的芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在；
其中所述烷基是直链、支链和环状的；和
其中所述芳基任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代。
二核苷多磷酸如通式III所示：
分子式III
其中：
O-可以是OH或盐的形式，
X是氧、亚甲基、二卤代亚甲基(优选是二氟亚甲基和二氯亚甲基)或亚胺基；
n＝0，1或2；
m＝0，1或2；
n+m＝0，1，2，3或4；
Z＝H或OH；
Z’＝H或OH；
Y＝H或OH；
Y’＝H或OH；和
其中，Z、Z’、Y或Y’中至少有一个是OH；和
B和B’各单独为分子式IIIa和IIIb分别定义的嘌呤残基或嘧啶残基，并分别连接9-或1-位；
分子式IIIa
Figure A0282672800212
其中：
R11是氢、氯、氨基、单取代氨基、二取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代的烷基氨基、杂环基、单取代的环烷基氨基、单取代的芳烷基氨基、单取代的芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和RX任选地合起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，并任选地用烷基、芳基或如下文所定义的芳烷基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或如下文所定义的芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在；
其中所述烷基是直链、支的或环状的；
其中所述芳基任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羧基、酰氨基、亚磺酰胺基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代；
分子式IIIb
其中：
R14是羟基、氧基、巯基、硫酮、氨基、氰基、C7-12芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二C1-4烷基氨基，其中烷基任选地连接形成杂环；
R15是氢、乙酰基、苯甲酰基、烷基、烷酰基、芳酰基、酰基、芳酰基，或在N-3和C-4之间有双键时，没有R15；
R16是羟基、氧基、巯基、硫酮、C1-4烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-6烷硫基、S-苯基、芳硫基、芳烷硫基、三唑基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-5双取代胺基或二C1- 4烷基氨基，其中，所述二烷基任选地连接形成杂环或连接形成如吗啉代、吡咯并等的取代环；或
R15和R16在嘧啶环的3和4位之间合起来形成5员熔合的咪唑环，并形成3，N4-乙烯胞嘧啶衍生物，其中所述的亚乙烯基部分的4-或5-位上任选地用C1-4烷基、苯基或芳烷基取代，其中所述C1-4烷基、苯基或芳烷基的至少一个氢任选地用卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸盐、磷酸盐、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基所取代，其中所述二烷基任选地连接形成杂环；
R17是氢、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C2-8烯烃基、CF3、苯基、C2-8炔基、烯丙基胺基、溴乙烯基、丙烯酸乙酯或丙烯酸；或
R16和R17通过R16上的N或O或S相连接，一起形成5或6员饱和或非饱和的环，该环任选地含有那些自身含官能团的取代基；和
R18是氢、氨基、烷基氨基、酰基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-4烷硫基、C7-12芳烷硫基、羧酰胺甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基；如果当R18是氨基或取代的氨基时，则R17是氢。
如此处使用的，术语“烷基”是指C1-10包括在内的线性、支链或环状的，饱和或非饱和(如链烯基和炔基)的烃链，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁间二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、丙二烯基和任选取代的芳链烯基和芳炔基。如此处使用的术语“酰基”是指有机酸基团其中羧基的-OH已被其他取代基(例如，如RCO-所示，其中R是烷基或芳基)所取代。如上所述，术语“酰基”特别包括芳酰基。酰基的具体例子包括乙酰基和苯甲酰基。如此处使用的术语“芳基”是指5和6员烃和杂环的芳香环。芳基的例子包括环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、嘧啶、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、嘧啶基等。术语“烷氧基”在此处用来指包括C1-10在内的，线性、支链或环状的，饱和或非饱和的、通过氧基连接的烃链。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、特丁氧基和戊氧基。术语“芳氧基”在此处用来指诸如苯氧基，和烷基、卤素或烷氧基、取代的芳氧基之类的芳氧基。如此处使用的术语“取代的烷基”和“取代的芳基”包括如上文所定义的烷基或芳基，其中该芳基或烷基的一个或多个原子或官能团被其他原子或官能团(例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基或巯基)所取代。术语“卤”、“卤化物”或“卤素”在此处用来指氟、氯、溴或碘基团。
分子式Ia、Ib、IIa、IIb和III的呋喃糖基部分如D-构型中所示，但可以是L-，或D-和L-构型。优选D-构型。核苷残基可以是α-或β-和D-或L-构型，但最优选是β-D-构型。呋喃糖基部分包括呋喃核糖基、2’-脱氧呋喃核糖基、3’-脱氧呋喃核糖基、2’，3’-二脱氧呋喃核糖基、阿拉伯糖呋喃糖基、3’-脱氧阿拉伯糖呋喃糖基、木呋喃糖基、2’-脱氧木呋喃糖基和来苏呋喃糖基。
在分子式Ib、IIb和IIIa的通用结构中，虚线用来表示在这些位置中存在单键或双键；双键或单键的相对位置由R12和RX取代基是否能发生酮-烯醇互变异构现象决定。
在分子式Ia和IIa的通用结构中，在4-到5-位置中的虚线用来表示在这些位置中存在单键或双键；该双键或单键的相对位置由R3和R4取代基是否能发生酮-烯醇互变异构现象决定。
在分子式IIIb的通用结构中，在2-到6-位置中的虚线用来表示在这些位置中存在单键或双键；该双键或单键的相对位置由R14、R15、R16、R17和R18取代基是否能发生酮-烯醇互变异构现象决定。
在上述分子式Ia、Ib、IIa、IIb、III、IIIa和IIIb的通用结构中，酰基由烷酰基或芳酰基组成。烷基含有1-8个碳原子，特别地，1-4个碳原子任选地用一个或多个如下文所述的合适的取代基来取代。芳基优选是苯基，并任选地用一个或多个如下文所述的合适的取代基来取代。上文所述的链烯基和炔基含有2-8个碳原子，特别地，2-6个碳原子(如乙烯基或乙炔基)任选地用一个或多个如下文所述的合适的取代基所取代。
在上文提到的烷基、链烯基、炔基和芳基中的合适的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷氧基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸盐、磷酸盐、磺酸、氨基和取代的氨基，其中氨基是被C1-4烷基单取代或双取代，并且当双取代时该烷基任选地连接形成杂环。
腺嘌呤部分的取代衍生物包括腺嘌呤1-氧化物、1，N6-(4-或5-取代乙烯)腺嘌呤、N6取代腺嘌呤或N-取代8-氨基腺嘌呤，其中所述的取代基是选自：芳烷(C1-6)基，芳基部分可任选地用下文所述的烷基进行官能化；和具有诸如([6-氨基己基]氨基甲酰甲基)-、ω-酰化-氨基(羟基、硫基和羧基)烷基(C2-10)-和它们的ω-酰化-氨基(羟基、硫基和羧基)衍生物之类的官能团的烷基，上述官能团中的酰基选自，但不局限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基等或羧酸部分是以它的酯或酰胺衍生物存在的，例如，乙酯或甲酯，或它的甲基、乙基或苯甲酰胺基的衍生物。上述ω-氨基(羟基、硫基)部分可用C1-4烷基进行烷基化。
通式III的多磷酸二核苷包括从以下类组中选取的二核苷四磷酸：P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1-(胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(腺苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(胞苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(亚乙烯基腺苷)四磷酸、P1-(尿苷5’)-P4-(胸苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(肌苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-亚甲基四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-二氟亚甲基四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-亚氨基四磷酸、P1，P4-二(4-硫代尿苷5’-)四磷酸、P1，P5-二(尿苷5’-)五磷酸、P1，P4-二(3，N4-乙烯基胞苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-1-2-(3-硝基)-苯基-6-β-D-呋喃核糖苷5’-)四磷酸、P1-(肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(胞嘧啶β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(尿苷5’)-P4-(黄苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’-)四磷酸、2’(3’)-苯甲酰基-P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二[2’，(3’)-苯甲酰基尿苷5’-]四磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(8-氮杂腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’)-P4-(2’-脱氧尿苷5’-)四磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’)-P4-(胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(4-硫代甲基尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’)-P4-(6-硫代己基嘌呤核糖苷5’-)四磷酸、P1-(6-二十烷氧基嘌呤核糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸。
此外，通式III所示的二核苷多磷酸包括选自以下组的二核苷三磷酸：P1，P3-二(尿苷5’-)三磷酸、P1-(胞嘧啶5’)-P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(腺苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(胞嘧啶5’-)三磷酸、P1，P3-二(乙烯腺苷)三磷酸、P1-(尿苷5’)-P3-(胸苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(肌苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(尿苷5’)-P2，P3-亚甲基三磷酸、P1，P3-二(尿苷5’-P2，P3-二氟亚甲基三磷酸)、P1，P3-二(尿苷5’-P2，P3-亚氨基三磷酸)、P1，P3-二(4-硫代尿苷5’-三磷酸)、P1，P3-二(3，N4-乙烯胞苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-1-2-(3-硝基)-苯基-6-β-D-呋喃核糖苷5’-)三磷酸、P1-(肌苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(胞嘧啶β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’-)P3-(尿苷5’)三磷酸、P1-(尿苷5’-)P3-(黄苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、2’，3’-苯甲酰基-P1，P3-二(尿苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(2’，3’-苯甲酰基尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧肌苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧胞苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(8-氮杂腺苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’-)P3-(2’-脱氧尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(阿拉伯糖胞苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’-)P3-(4-硫代甲基尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’-)P3-(6-硫代己基嘌呤核糖苷5’-)三磷酸和P1-(6-二十烷氧基嘌呤核糖苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸。
此外，通式III所示的二核苷多磷酸包括选自以下类组中的化合物：P1-(尿苷5’-)P2-(4-硫代尿苷5’-)二磷酸、P1，P5-二(尿苷5’-)五磷酸和P1，P6-二(尿苷5’-)六磷酸。
优选的核苷酸激动剂是耐水解受体。耐水解激动剂的一种类型是具有改性的磷酸盐骨架的核苷酸，例如具有亚甲基、亚氨基或其他保护磷酸键不易被水解的其他基团的类似物。二核苷酸也耐水解是因于缺少末端的磷酸盐基团。某些二核苷酸尤其耐水解。例如，P1-(胞嘧啶5’)-P4-(尿苷5’)四磷酸与P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸相比具有更耐水解。而且，位于磷酸盐链末端的基团对水解产生一些稳定性，例如，简单的磷酸烷基酯(甲基、乙基、苯甲基等)或硫代基团(如UTPγS)。UP4U和dCP4U是优选的核苷酸受体激动剂。
本发明的优选实施方案包括的化合物可采用用诸如，但不局限于羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的缩合用综合剂激活单-、双-或三磷酸核苷酸，和第二种相同或不同的单-、双-或三磷酸盐来制备形成所需的二核苷多磷酸。另一种制备方法是在如上文所述的缩合剂的激活作用下，对磷酸核苷和一种诸如，但不局限于单磷酸阴离子或焦磷酸阴离子的非核苷单-、双-或多磷酸部分进行顺序缩合，以产生所需的二核苷酸多磷酸，在该方法中非孤立的中间体是单核苷酸多磷酸。还有另外一种制备方法是在如上文所述的缩合剂的激活作用下，或以酰基卤或其他有助于亲核取代反应的衍生物的形式，对单-、双-或多磷酸部分和核苷磷酸或核苷多磷酸进行顺序缩合，以产生所需的多磷酸二核苷酸。通过在嘌呤、嘧啶或碳水化合物环上的一个部分或多个部分的取代或衍生作用，对预先形成的二核苷酸多磷酸进行改可形成所需的二核苷酸多磷酸。作为起始材料使用的核苷磷酸可从市场上购买，或采用本领域技术人员熟知的方法，用相应的核苷进行制备。同样地，对于那些市场上购买不到的核苷，可采用对其他易购买到的核苷进行改良，或采用本领域技术人员熟知的方法对杂环和碳水化合物前体进行合成来制备。
本领域技术人员认识到，起始材料可以不同，可采用附加的步骤产生在本发明的实施方案中包括的化合物，如由以下实施例所证实。在一些情况下，需要保护某些活性官能团，以达到上述的一些转化。一般而言，那些有机合成领域中的技术人员显然需要这种保护基团，以及连接和除去这种基团所需的条件。
本发明所述的化合物也包括它们的无毒的药学上可接受的盐，例如，但不局限于诸如锂、钠或钾的碱金属盐；诸如镁或钙的碱土金属盐；铵或四烷基胺盐(即NX4 +，其中X是C1-4)；或上述混合的盐。药学上可接受的盐是保持母体化合物所需的生物活性，和不会产生毒性效果的盐。本发明也包括文中所述的化合物的酰化的药物前体。本领域技术人员认可各种合成办法，采用这些办法可制备无毒的药学上可接受的盐和化合物的酰化的药物前体(国际专利号WO96/40059、WO96/02554A1、WO-A-9815563和WO98/55494；Theoclitou等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2009-2019(1996)；Guranowski等，Nucleosides and Nucleotides 14，731-734(1995)；Visscher等，Nucleic Acids Research 20，5749-5752(1992)；Holler等，Biochemistry 22，4924-4933(1983)；Orr等，Biochem.Pharmacol.673-677(1988)；Plateau等，Biochemistry 24，914-922(1985)；Hagmeier等，J.Chromatography 237，174-177(1982)；Scheffzek等，Biochemistry 35，9716-9727(1996)；Stridh等，Antiviral Res.，97-105(1981)；Tarasova等，Chem.Abs.110，154770(1988)；Hata等，Chem Lett.，987-990(1976)；Huhn等，28，1959-1970(1993)；Tumanov等，Chem.Abs.109-6867d(1987)；Pintor等，Molecular Pharmacology 51，277-284(1997)；和美国专利号4,855,304、5,635,160、5,495,550和5,681,823)。
本发明所述的方法可用于增强药物疗法的效果，和目前普遍用来治疗或设法治愈变应性和炎症的其它方法。对于一些治疗药剂需要服用高剂量才能达到实现目标响应的水平，但经常会伴随较高频率与剂量相关的副作用，或增加药物的成本。因此，将本发明所述的化合物与用于治疗变应性和炎症的常用药剂(例如，抗组胺剂、减轻充血剂、皮质类固醇和色甘酸钠)联合使用，可相对降低这些药剂的剂量。联合疗法可降低不利的副作用的频率，并可降低长期服用上述治疗药剂的成本。因此，除了提高安全性以外，联合治疗的方法还可通过增强药物到达其靶位的能力，从而有利于增加疗效。
通过对P2Y2和其他P2Y受体活性进行肌醇磷酸试验，可说明本发明所述的化合物的药物效用。这种广泛采用的试验方法如Lazarowski等(1995)(Brit.J.Pharm.116，1619-27)所述，该试验依靠测定肌醇磷酸的形成来测定激活经G-蛋白质连接磷脂酶C的受体的化合物活性。
在作用部位的治疗剂量是从大约10-9M到大约10-1M的数量级，优选在10-6到10-1M的范围内(美国专利号5,789,391、5,900,407、5,763,447；和PCT国际专利WO00/30629)。本领域技术人员会根据诸如在作用部位的分布体积和预计的生物有效率的参数等常识，计算需要服用的药物剂量以获得在作用部位的治疗剂量水平。例如，为达到在肺中的治疗剂量水平，单剂量的有效剂量范围在大约0.01到1000毫克之间，优选在大约0.1到100毫克之间，最优选在大约0.5到50毫克之间。对于眼睛表面，因为眼睛表面的区域相对较小，所以为达到同等的治疗水平，需减少50-至1000-倍的剂量。
可与产生单剂量形式的载体物质结合的活性成分的数量，将根据需治疗的宿主和服用的具体方式而改变。然而，人们认为，对任何特定病人的特定剂量水平取决于各种因素，包括例如使用的特定化合物的活性、病人的年龄、体重、总健康状态、性别、饮食、服用时间、施药的途径和排泄的速率。本领域技术人员能确定药物联合和进行治疗的特定疾病的严重性。尽管本发明所述的化合物主要针对治疗人受试者，但它们也可以在兽医中用来治疗诸如狗和猫的其他哺乳动物。
化合物的施用
将分子式Ia、Ib、IIa、IIb或III所示的化合物配制成由该化合物或它的药学上可接受的盐，以及任选药学上可接受的载体组成的药物制剂。在一些应用中，该药物配方优选是无菌配方。药物制剂是通过各种施药途径，包括局部、口服、肠外、注射、鼻内或眼内的途径对治疗对象进行施药，以接触发炎和变应性反应的部位。
局部施药包括在生理上相容的载体中使用含有活性化合物的溶液、凝胶、悬浮液、霜剂或软膏剂。可使用合适的胶凝剂(包括，但不局限于明胶、黄芪胶或纤维素衍生物)来产生凝胶或胶冻，该凝胶或胶冻可包括作为湿润剂、润滑剂和防腐剂使用的甘油。软膏剂是一种半固体制品，它是由掺入在脂肪、蜡状或合成的基质中的活性成份组成的。合适的霜剂的例子包括，但不局限于油包水和水包油乳状液。可以使用合适的乳化剂(该乳化剂的特性相似于，但不局限于那些诸如鲸蜡醇或鲸脂醇的脂肪醇和乳化蜡)来配制油包水霜剂。可以使用诸如鲸蜡聚乙二醇乳化蜡的乳化剂来配制水包油霜剂。合适的特性包括改变乳状液的粘度的能力，并在pH的宽范围内保持物理和化学的稳定性。水溶性的或可混溶的乳状基质可含有防腐剂体系，也可缓冲，以保持可接受的生理pH。
使用惰性推进剂，通过合适的涂药器从加压的气溶胶罐中释放出可配制泡沫制品。适用于泡沫基质制剂的赋形剂包括，但不局限于丙二醇、乳化蜡、鲸蜡醇和甘油硬脂酸盐。可使用的防腐剂包括对苯甲酸甲酯和对苯甲酸丙酯。
局部施药的另一种方法是通过阴道传送。阴道栓剂是固体单位剂量形式，其形状适合插入阴道内。阴道栓剂可由基质组成，基质可在体温下融化，或在接触粘液分泌物时溶解。适合用作基质的例子包括，但不局限于可可油、合成的脂肪基质(如Witepsol)、聚乙二醇(聚乙二醇)和甘油栓剂基质。阴道片剂是由在固体药剂形式基质内含有的活性成分组成的，该基质中可包括，但不局限于诸如乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅和羟丙甲基纤维素的赋形剂。
采用选自以下组成的组中的方式全身施用所述化合物：可呼吸颗粒的气溶胶悬浮液、作为鼻滴剂或鼻喷剂施用的液体或液体悬浮液、在口部或鼻咽通气管施用的喷雾液体、口服形式、注射形式、栓剂形式和经皮贴片或经皮垫片，从而使治疗有效量的所述化合物通过全身吸收和循环，接触所述受试者的变应性反应和发炎的部位。
一种方法是通过受试者吸入由活性化合物组成的可吸入颗粒的气溶胶混合物。具有药物有效量的治疗化合物通过肺部被吸收进入血流中。可吸入颗粒可以是液体或固体，其颗粒尺寸要足够小，以使该颗粒在吸入时通过嘴和喉；通常，颗粒尺寸在大约1~10微米范围内，更优选在1~5微米的颗粒被认为是可吸入的口。
另一种将治疗化合物传送到变应性反应和炎症部位的方法是：以液体制剂的鼻滴剂，或受试者吸入可吸入颗粒的鼻喷剂的方式服用液/液悬浮体。用来生产鼻滴剂或鼻喷剂的活性化合物的液体药物组合物是通过本领域技术人员已知的技术，将该该活性化合物和合适的载体(例如无菌无热原水或无菌盐水)混合而制得。
其它全身性施用活性化合物的方法是口服。在该方法中，含有如分子式Ia、Ib、IIa、IIb和III所示的化合物的药物组合物是片剂、锭剂、水或油的悬浮液、可分散的粉末或微粒、乳状液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂或可咀嚼的口香糖的形式。根据本领域已知的任何方法，可制备用于口服的组合物。为提供药学上精致和可口的制剂，这些组合物可含有选白以下的一种或多种试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。在配制片剂时，可将活性成分与适合用于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是，例如，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠的惰性稀释剂；诸如玉米淀粉或褐藻酸的成粒剂和崩解剂；诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶的结合剂；和诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石的润滑剂。片剂可以是无包衣的；也可以采用已知的技术包衣，以延缓该片剂在胃肠道中的分解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可使用例如单硬脂酸甘油酯或双硬酯酸甘油酯的延时物质。用于口服的制剂也可以是硬明胶胶囊(其中，活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合)或软明胶胶囊(其中，活性成分与诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的水或油介质混合)的形式。
活性化合物也可以通过使用经皮贴片或垫片，经皮肤的吸收而传递到受试者的变应性反应和炎症的部位。该活性化合物穿过皮肤吸收进入血流中。可通过使用含有不同浓度的活性化合物的贴片，来控制活性化合物的血浆浓度。
另一种将活性化合物全身施用到受试者的变应性反应和炎症的部位的方法是采用活性化合物的栓剂形式，以使治疗有效量的化合物经由全身吸收和循环，到达变应性反应和炎症部位。
另一种施用活性化合物的方法是在外科手术中直接滴注治疗有效量的活性化合物的凝胶、霜剂或液体悬浮液的形式。
通过以下治疗实施例对本发明作进一步的说明，这些实施例并不限制本发明所述的特定方法的范围。
实施例
实施例1.UP4U对白花病大白鼠(局部48/80模型)眼睛1型超敏反应的效果
使用局部化合物48/80的眼速发(1型)超敏反应的大鼠模型来测试消炎药(Feinberg和Stokes，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.82(3-4)：537-8.(1987))。对三种经核准的用于治疗眼睛表面发炎，尤其是变应性结膜炎的药物：左卡巴司汀、酮替芬和盐酸奥洛他定进行评估。
研究了UP4U化合物48/80对眼睛面1型超敏反应减轻临床征兆的效果。每组十只白花病大鼠服用化合物或载体，前3天每天四次，第4天服用两次(在用48/80激发之前的2小时最后一次服用化合物或载体剂)。在测试物、测试物载体、标准物(0.05％左卡巴司汀眼药水——Levophta、0.025％酮替芬眼药水——Zaditor和0.1％奥洛他定眼药水——PatanolTM)和阴性对照动物(未治疗和未激发的)之间进行比较。
将眼药水和测试物滴入每一个动物的右结膜囊中。翻起眼睑后，使用微量吸管，在眼球最向上部分施用10μL配制的化合物或载体。配制的化合物或载体可逐渐从眼球表面的顶部流动到眼球底部。通过测量水肿：临床记分和伊文氏蓝染料外渗(血眼睑和血眼球的渗透指数)来评估效果。模型是预先证实有效的(Khosravi等，Inflamm.Res.44(1)：47-54(1995))。
图1显示：UP4U与眼表面上的48/80一起治疗，能降低大鼠眼睑和眼球上的血管渗漏和伊文氏蓝外渗。UP4U引起的这些参数的减少量可与三种对比对照——左卡巴司汀、酮替芬和奥洛他定相比。
实施例2.使用豚鼠卵白蛋白模型多次服用后UP4U对主动过敏反应的效果
使用具有卵白蛋白作用抗原的眼主动过敏反应的豚鼠模型，作为消炎和抗变应性药物的测试系统(Yamaji等，Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.19(9)：637-43(1997))。使用实验引发的豚鼠眼主运过敏反应，来研究化合物和载体对照物的眼效果。
在14天内采用腹膜内注射卵白蛋白使每组十只白花病豚鼠过敏，之后采用单独在眼滴注卵白蛋白进行激发。3天内每天4次注射，第4天注射2次(在激发之前的2小时最后一次注射)，将试验物滴入动物的右结膜囊中。通过卵白蛋白的免疫作用引发免疫反应，且通过眼内滴注卵白蛋质而引发眼反应，从而使变应性介体和眼水肿得以消除。
通过测量水肿：临床记分和伊文氏蓝染料外渗(血眼睑和血眼球的渗透指数)来评估效果。在测试物、测试物载体、参考物(0.05％左卡巴司汀眼药水——Levophta、0.025％酮替芬眼药水——Zaditor和0.1％盐酸奥洛他定眼药水——PatanolTM)和阴性对照动物(未治疗和未激发的)之间进行比较。模型是预先证实有效的(Khosravi等，Inflamm.Res.44(1)：47-54(1995))。
图2显示：采用卵白蛋白进行激发，UP4U能降低豚鼠的眼球，而不是眼睑上的血管渗漏和伊文氏蓝外渗。UP4U引起的眼球上这些参数的减少量可与三种参比对照——左卡巴司汀、酮替芬和奥洛他定相比。
这样，在变应性结膜炎的两种体内模型中，P2Y激动剂UP4U显示出对促炎性标记的抵消作用。这些新的发现与先有技术观察的核苷酸受体激动剂的促炎性效果不一致。
实施例3.UP4dC对人鼻组织的效果(鼻喷剂STT试验)
本实施例使用糖精传送时间(STT)试验，说明人中鼻喷剂的结果。STT是将糖精的一微粒放置在鼻中的下鼻甲处，然后算出从放置在鼻中直到后咽中的舌头觉察到糖精味道的经过时间。用糖精在这段距离上的传送速度来测量粘膜纤毛的清除率。
对六十名受试者——30名健康的无鼻炎(NR)志愿者和30名患常年性变应性鼻炎(PAR)的受试者进行随机、双盲、单中心、2-时段交叉的研究，以评价作为未经防腐处理的水鼻喷剂传送的逐步增加的单剂量UP4dC鼻喷剂的效果。每一个受试者都接受单剂量(在每个鼻孔喷雾2次，每次喷雾140μL)的UP4dC，并以随机的次序(交叉设计)在2个治疗日中施用安慰剂(重量体积比为0.9％的盐水喷剂)。向5组(每组12名受试者)施用以上升顺序排列的5种浓度的UP4dC(5，10，20，40和80毫克/毫升)。在每一个治疗日中，对每一个受试者进行5分钟的STT试验和300分钟的服药后试验(将糖精放置在鼻中5分钟和300分钟的服药后时间，然后记录辨别到糖精味道的时间)。
与安慰剂相比，观察到UP4dC疗法能缩短尝出糖精味道前所经过的时间，这说明UP4dC能增强粘膜纤毛清除率。当汇集交叉层(PAR和NR组合)和UP4dC的交叉剂量时，在5分钟和5小时(300分钟)的评估中，用UP4dC治疗受试者的平均STT分别是7.04(±6.06)和9.58(±10.30)分钟，在同一时间点上与之相比，使用安慰剂治疗受试者的平均STT分别是8.60(±7.37)和12.92(±13.29)分钟。排除那些太快(＜1分钟)或太慢(＞30分钟)的STT值，对其他STT值进行分析。太快或太慢的情形被视为错误，这可能是由于未正确放置糖精颗粒造成的。表1显示本次分析的结果，其中已除去异常值。
表1.汇集的所有组—NR和PAR组的交叉的STT值(没有异常值)
  STT    UP4dC     安慰剂   UP4dC对安慰剂的P值
  5分钟
  受试者的数量    57     58
  平均值(±SD)    6.89(5.36)     8.58(7.88)   0.197
  300分钟
  受试者的数量    55     56
  平均值(±SD)    8.41(5.79)     10.88(9.26)   0.074
上述结果清楚表明UP4dC鼻喷剂在增强鼻中粘膜纤毛清除率中的药理效果。使用和不使用异常值，都可得出该结果。
实施例4.UP4dC对人常年性变应性鼻炎症状的效果
本实施例说明UP4dC鼻喷剂在减少人的常年性变应性鼻炎(PAR)症状上中的效果。患有PAR的病人全年忍受着变应性鼻炎的症状，因为他们在一整年里对家里和环境中存在的包括尘螨、霉菌和动物皮屑(狗、猫、蟑螂等)的变应原过敏。患有PAR的病人经受一系列鼻的症状，包括鼻塞/充血、鼻涕、后鼻流涕、打喷嚏和鼻发痒。在关键性的药效试验中，这些症状将作为总的鼻症状评分值(TNSS)进行评估，同时还对包括面部疼痛/压迫感和咳嗽的非鼻症状的每一个单独症状进行评估。每天2次针对每一个单独症状，把病人分为0(无症状)到3(症状严重)等级，以此反映他们在睡醒时(AM)和一天内(PM)的症状。
对59名具有PAR病史的受试者进行随机、双盲、3个中心、平行组的研究。在单盲安慰剂的使用期间，在显示中等到严重状严重性后，向受试者随机分派三种不同浓度的UP4dC鼻喷剂(5毫克/毫升、10毫克/毫升和40毫克/毫升)中的一种或6天内使用安慰剂(重量体积比为0.9％的盐水喷剂)。将研究的药剂以未经防腐处理的水鼻喷剂的形式，每天喷2次，每一个鼻孔中喷2次(每次喷100μL)。
在使用安慰剂期间，在整个6天的治疗时段内TNSS的平均值的变化如表2所示。当接受活性化合物UP4dC治疗的三组中没有一组获得统计后明显区别于使用安慰剂的效果时，接受积极治疗的组与使用安慰剂的组相比，其AM、PM和AM+PM分析的TNSS大大减少。这对于使用10毫克/毫升UP4dC的组最为明显。汇集的使用活性化合物和使用安慰剂相比，TNSS记分接近AM记分的统计显著性(p＝0.139)。
                                       表  2
  评估     安慰剂     5mg/mLUP4dC     10mg/mLUP4dC     40mg/mLUP4dC
  AM(0-15级)     0.02(1.88)     -0.96(2.08)     -1.20(2.00)     -1.14(2.02)
  PM(0-15级)     -0.44(1.79)     -0.94(2.07)     -1.26(2.46)     -1.01(2.55)
  AM+PM(0-30级)     -0.61(3.82)     -2.02(4.31)     -2.59(4.50)     -2.09(3.99)
记录单独和单独剂量时TNSS统计显著性降低、总症状记分(所有鼻症状加非鼻症状)和单独症状。这些结果对于小样与组仍是令人吃惊的。
表3指出症状和剂量的组合提供了在6天的治疗期间内的任一天，与安慰剂相比的统计显著减少(p0.05)。相反地，在一天中(PM打喷嚏，第2天)观察到使用安慰剂的症状显著减少。
                             表  3
  症状    5mg/mL UP4dC  10mg/mL UP4dC   40mg/mL UP4dC
  TNSS  AM-第6天PM-第5天   AM-第3天
  总症状记分  AM-第5和第6天   PM-第5天
  鼻塞  AM-第4天  AM-第5天
  后鼻滴涕  AM-第4和第6天  AM-第5和第6天   AM-第5天PM-第5天
  鼻液溢  PM-第5天
  痒  AM-第6天PM-第6天   AM-第3天
  面部疼痛/压迫感  AM-第1-3天和第5天PM-第1和第2天  AM-第2天和第5-6天PM-第1天
  打喷嚏
  咳嗽
现在以如此完整、清晰、简洁和精确的方式介绍了本发明，和制备及使用本发明的方法和过程，以适合本领域熟练任何技术人员能制备和使用本发明。应理解的是，如在权利要求书中所阐述的，前文所述的本发明的最佳实施方案和所作的修改都不脱离本发明的范围。为特别指出和清楚阐明本发明的主题，以下权利要求书对这一详细说明下了结论。

Claims (24)

1.一种治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括：
将含有有效量的核苷酸受体激动剂的药物制剂给受试者施用，以预防或治疗炎性疾病。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗是减缓所述的炎性疾病的症状和表现。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病是选自鼻窦炎、鼻炎、结膜炎、哮喘、皮炎、炎性肠病、炎性胶原血管病、肾小球肾炎、炎性皮肤病和结节病。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病是由变应性或感染引起的。
5.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病是哮喘、变应性鼻炎、变应性皮炎或变应性结膜炎。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于，所述变应性鼻炎是常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎或感染性变应性鼻炎。
7.权利要求5所述的方法，其特征在于，所述变应性炎性疾病是变应性结膜炎。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述核苷酸受体激动剂是P2Y受体激动剂。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述P2Y受体激动剂是如分子式Ia或Ib所示的核苷二磷酸，或它们的药学上可接受的盐：
                          分子式Ia
其中：
X1和X2各自单独为OH、SH、O-或S-；
Y是H或OH；
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；
R2是H、卤素、芳基、烷基、取代芳基、取代烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、烷氧基、硝基或叠氮基团；
R3是H、烷基、乙酰基、苯甲酰基、酰基、芳酰基、芳烷基，或当N-3和C-4之间为双键时没有R3；和
R4是-OR’、-SR’、NHR”或NR’R”，其中R’是H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基；且R”是H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、烷氧基或芳氧基；如果当R4双键连接于嘧啶环的4位碳上时，那么就没有R’；或没有R”，且NR’R”的R’和R3合起来是-CH＝CH-，从而形成从N-3到N-4的、具有N-4和C-4之间的双键的环；任选地，乙烯环的4-或5-位的氢独立地被烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、硝基、卤素或叠氮基团所取代；
                           分子式Ib
Figure A028267280003C1
其中：
R1、X1、X2和Y如分子式Ia中所定义的；
R11是氢、氯、氨基、单取代的氨基二取代的氨胺基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，在硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代烷基氨基、杂环基、单取代环烷基氨基、单取代芳烷基氨基、单取代芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和Rx任选地合起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，并任选地用烷基、芳基、硝化芳基、卤化芳基、芳烷基或烷氧基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W可独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；或不存在；和
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述核苷二磷酸是5’-尿苷二磷酸、5’-腺苷二磷酸或5’-胞苷二磷酸。
11.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述P2Y受体激动剂是如分子式IIa或IIb所示的核苷三磷酸，或它们的药学上可接受的盐：
                         分子式IIa
其中：
X1、X2和X3各单独为OH、SH、O-或S-；
Y是H或OH；
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；
R2是H、卤素、芳基、烷基、取代芳基、取代烷基、芳烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硝基或叠氮基；
R3是H、烷基、乙酰基、苯甲酰基、酰基、芳酰基、芳烷基，或当N-3和C-4之间为双键时没有R3；和
R4是-OR’、-SR’、NR”或NR’R”，其中R’和R”独立地为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、烷氧基或芳氧基；如果当R4双键连接于嘧啶环的4位碳上时，那么就没有R’；或NR’R”的R’、R”和R3合起来是-CH＝CH-，从而形成从N-3到N-4的、具有N-4和C-4之间的双键的环；任选地，乙烯环的4-或5-位的氢独立地被烷基、芳基、烷氧基、硝基、卤素或叠氮基所取代；
                           分子式IIb
Figure A028267280005C1
其中：
R1、X1、X2、X3和Y如分子式IIa中所定义的；
R11是氢、氯、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代烷基氨基、杂环基、单取代环烷基氨基、单取代芳烷基氨基、单取代芳基氨基、二芳烷基代氨基、二芳基氨基、二烷基代氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和Rx任选地起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，并用烷基、芳基、硝基芳基、卤代芳基、芳烷基或烷氧基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；或不存在；和
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在；
其中所述的芳基、链烯基、炔基和芳基基团任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羟基、羧基、酰氨基、亚磺酰胺基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，所述核苷三磷酸是尿苷5’-三磷酸、腺苷5’-三磷酸、胞苷5’-三磷酸或4-硝基苯基乙烯胞苷5’-三磷酸。
13.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述P2Y受体激动剂是如分子式III所示的二核苷多磷酸，或它们的药学上可接受的盐：
                           分子式III
Figure A028267280006C1
其中：
X是氧、亚甲基、二卤代亚甲基或酰亚氨基；
n＝0，1或2；
m＝O，1或2；
n+m＝0，1，2，3或4；
Z＝H或OH；
Z’＝H或OH；
Y＝H或OH；
Y’＝H或OH；和
其中，Z、Z’、Y或Y’中至少有一个是OH；和
B和B’各独立地为分子式IIIa和IIIb所分别定义的嘌呤残基或嘧啶残基，并分别连接在9-或1-位；
                           分子式IIIa
Figure A028267280006C2
其中：
R11是氢、氯、氨基、单取代氨基、二取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中，硫原子上的取代基最多含有10个饱和或不饱和的碳原子；
R12是羟基、链烯基、氧基、氨基、巯基、硫酮、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基、单取代烷基氨基、杂环基、单取代环烷基氨基、单取代芳烷基氨基、单取代芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；
RX是O、H，或没有RX；
R12和RX任选地合起来形成1，N6-乙烯腺嘌呤衍生物的5员熔合的咪唑环，并任选地用烷基、芳基、硝基芳基、卤代芳基、芳烷基或烷氧基部分取代亚乙烯基部分的4-或5-位；
R13是氢、叠氮基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；或T(C1-6烷基)OCONH(C1-6烷基)W——其中T和W独立地为氨基、巯基、羟基或羧基；或药学上可接受的酯、酰胺或它们的盐；或不存在；和
J是碳或氮，规定当J是氮时，R13不存在
                         分子式IIIb
Figure A028267280007C1
其中：
R14是羟基、氧基、巯基、硫酮、氨基、氰基、C7-12芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二C1-4烷基氨基，其中烷基任选地连接形成杂环；
R15是氢、乙酰基、苯甲酰基、烷基、酰基、芳酰基、芳烷基、C1-5烷酰基、芳酰基，或在N-3和C-4之间有双键时，没有R15；
R16是羟基、氧基、巯基、硫酮、C1-4烷氧基、C7-12芳烷氧基、C1-6烷硫基、S-苯基、芳硫基、芳烷硫基、三唑基、氨基、C1-5双取代胺基、C1-6烷基氨基或二C1-4烷基氨基，其中，所述二烷基任选地连接形成杂环或连接形成取代环；
或
R15和R16在嘧啶环的3和4位之间合起来形成5员熔合的咪唑环，并形成3，N4-乙烯胞嘧啶衍生物，其中所述的亚乙烯基部分的4-或5-位上任选地用C1-4烷基、苯基、芳烷基或硝基苯基取代；
R17是氢、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、苯基、卤素、CF3、烯丙基氨基、溴乙烯基、丙烯酸乙酯或丙烯酸；或
R16和R17通过R16上的N或O或S相连接，一起形成5或6员的饱和或不饱和的环，该环任选地含有官能团取代基；和
R18是氢、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C7- 12芳烷氧基、C1-4烷硫基、C7-12芳烷硫基、羧酰胺甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基；如果R18是氨基或取代的氨基，则R17是氢。
其中所述的烷基、链烯基、炔基和芳基基团任选地被低级烷基、芳基、氨基、单或双烷基氨基、NO2、N3、氰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酸、磷酸或卤素基团所取代。
14.权利要求13所述的方法，其特征在于，分子式III所示的糖部分是呋喃糖基或脱氧呋喃糖基部分。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的糖部分选自：呋喃核糖基、2’-脱氧呋喃核糖基、3’-脱氧呋喃糖基、2’，3’-二脱氧呋喃核糖基、阿拉伯糖呋喃糖基、3’-脱氧阿拉伯糖呋喃糖基、木呋喃糖基、2’-脱氧木呋喃糖基和来苏呋喃糖基。
16.权利要求13所述的方法，其特征在于，通式III所示的二核苷多磷酸是选自由以下物质组成的二核苷四磷酸：P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1-(胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(腺苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(胞苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(乙烯基腺苷)四磷酸、P1-(尿苷5’)-P4-(胸苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(肌苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-亚甲基四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-二氟亚甲基四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-亚氨基四磷酸、P1，P4-二(4-硫代尿苷5’-)四磷酸、P1，P5-二(尿苷5’-)五磷酸、P1，P4-二(3，N-4-乙烯基胞苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-1-2-(3-硝基)-苯基-6-β-D-呋喃核糖苷5’-)四磷酸、P1-(肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(胞嘧啶β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(尿苷5’)-P4-(黄苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’-)四磷酸、2’(3’)-苯甲酰基-P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二[2’，(3’)-苯甲酰基尿苷5’-]四磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(8-氮杂腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’)-P4-(2’-脱氧尿苷5’-)四磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’)-P4-(胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(4-硫代甲基尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’)-P4-(6-硫代己基嘌呤核糖苷5’-)四磷酸、P1-(6-二十烷氧基嘌呤核糖苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于，所述P2Y受体激动剂选自：P1-(2’-脱氧胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(肌苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’)-P2，P3-二氟亚甲基四磷酸、P1，P4-二(4-硫代尿苷5’-)四磷酸、P1-(肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸和P1-(腺苷5’)-P4-(4-硫代甲基尿苷5’-)四磷酸。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于，所述P2Y受体激动剂选自：P1-(2’-脱氧胞苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸、P1-(腺苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸和P1-(2’-脱氧肌苷5’)-P4-(尿苷5’-)四磷酸。
19.权利要求13所述的方法，其特征在于，通式III所示的二核苷多磷酸是选自下列物质组成的二核苷三磷酸：P1，P3-二(尿苷5’-)三磷酸、P1-(胞嘧啶5’)-P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(腺苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(胞嘧啶5’-)三磷酸、P1，P3-二(乙烯腺苷)三磷酸、P1-(尿苷5’)-P3-(胸苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’)-P3-(肌苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(尿苷5’)-P2，P3-亚甲基三磷酸、P1，P3-二(尿苷5’-P2，P3-二氟亚甲基三磷酸)、P1，P3-二(尿苷5’-P2，P3-亚氨基三磷酸)、P1，P3-二(4-硫代尿苷5’-三磷酸)、P1，P3-二(3，N4-乙烯胞苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-1-2-(3-硝基)-苯基-6-β-D-呋喃核糖苷5’-)三磷酸、P1-(肌苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(胞嘧啶β-D-阿拉伯呋喃糖苷5’-)P3-(尿苷5’)三磷酸、P1-(尿苷5’-)P3-(黄苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、2’，3’-苯甲酰基-P1，P3-二(尿苷5’-)三磷酸、P1，P3-二(2’，3’-苯甲酰基尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧鸟苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧肌苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧胞苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(8-氮杂腺苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸、P1-(6-巯基嘌呤核糖苷5’-)P3-(2’-脱氧尿苷5’-)三磷酸、P1-(4-硫代尿苷5’-)P3-(阿拉伯糖胞苷5’-)三磷酸、P1-(腺苷5’-)P3-(4-硫代甲基尿苷5’-)三磷酸、P1-(2’-脱氧腺苷5’-)P3-(6-硫代己基嘌呤核糖苷5’-)三磷酸和P1-(6-二十烷氧基嘌呤核糖苷5’-)P3-(尿苷5’-)三磷酸。
20.权利要求13所述的方法，其特征在于，通式III所示的二核苷多磷酸选自：P1-(尿苷5’-)P2-(4-硫代尿苷5’-)二磷酸、P1，P5-二(尿苷5’-)五磷酸和P1，P6-二(尿苷5’-)六磷酸。
21.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述核苷酸受体激动剂与通常用于治疗炎性疾病的治疗剂共同施用。
22.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的局部施用的形式选自溶液、凝胶、悬浮体、霜剂和软膏剂，它们含有生理上相容的载体中的活性化合物。
23.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的施用是全身性施用，施用形式选自下述组成：可呼吸颗粒的气溶胶悬浮体、作为鼻滴剂或鼻喷剂施用的液体或液体悬浮体、在口部或鼻咽通气管施用的喷雾液体、口服形式、注射形式、栓剂形式和经皮贴片或经皮垫片的形式。
24.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的施用是在外科手术中，直接滴注的形式选自：凝胶、霜剂或液体悬浮液形式。
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