CN106102773A - 组合物 - Google Patents
组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106102773A CN106102773A CN201480072625.7A CN201480072625A CN106102773A CN 106102773 A CN106102773 A CN 106102773A CN 201480072625 A CN201480072625 A CN 201480072625A CN 106102773 A CN106102773 A CN 106102773A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pain
- composition
- compound
- diol
- dinucleoside polyphosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims abstract description 104
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims abstract description 104
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 104
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- -1 (i) -O- Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 17
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 6
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 6
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037805 labour Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 3
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 3
- SJXJAXXRDJWRCR-INFSMZHSSA-N P(1)-(5'-adenosyl),P(4)-(5'-guanosyl) tetraphosphate Chemical class C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 SJXJAXXRDJWRCR-INFSMZHSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- YOAHKNVSNCMZGQ-XPWFQUROSA-J P(1),P(4)-bis(5'-adenosyl) tetraphosphate(4-) Chemical class C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 YOAHKNVSNCMZGQ-XPWFQUROSA-J 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 28
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 23
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 23
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 description 15
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102100030991 Nucleolar and spindle-associated protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- QTPILKSJIOLICA-UHFFFAOYSA-N bis[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O QTPILKSJIOLICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000005696 Diammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 101000761020 Dinoponera quadriceps Poneritoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000231406 Ehretia Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 125000003264 L-arabinofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000007533 Nucleotidases Human genes 0.000 description 1
- 108010071195 Nucleotidases Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000375 Poly(ethylene glycol)-block-poly(ε−caprolactone) methyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094933 Purotoxin-1 Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052294 amide local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010039 intracellular degradation Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 description 1
- KECTXGMVIXOQAO-UHFFFAOYSA-N purotoxin 1 Chemical compound N1C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)CN)CSSCC(C(NC(C(=O)NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N2)C(C)O)=O)NC(=O)C(NC3=O)CSSCC(C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC=4C=CC(O)=CC=4)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC4=O)CSSCC4NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C2CSSCC1C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC3CC1=CNC=N1 KECTXGMVIXOQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000002708 spider venom Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009496 sugar coating process Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N α,β Methylene ATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)CP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/31—Combination therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
- C12N2320/51—Methods for regulating/modulating their activity modulating the chemical stability, e.g. nuclease-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐以包含合适的赋形剂的制剂或使用经皮递送的装置和/或与纳米颗粒载体组合的方式局部给药。本发明还涉及这类组合物或装置特别是在疼痛或癫痫的治疗中的治疗应用。该类似物可以与麻醉剂(诸如盐形式)组合或者以纳米颗粒进行递送。
Description
技术领域
本发明涉及二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐以(包含合适的赋形剂)或能够慢释和/或缓释、使用经皮递送的装置和/或与纳米颗粒载体和/或麻醉剂组合的制剂形式的局部给药或经皮给药。本发明还涉及这类组合物或装置特别是在治疗疼痛中的治疗应用。
背景技术
全球有超过2.7亿人患有慢性疼痛,而慢性疼痛仍然主要通过阿片类药物和非甾体抗炎药进行治疗。虽然在阿片类药物和非甾体抗炎药两个领域中都有小幅改进,但它们仍然承受显著的不良副作用和依赖性问题。
已经表明,慢性疼痛的各种病情均涉及P2X3受体,包括炎症和癌症相关疼痛。以前的研究已示出:P2X3拮抗剂或基因缺失能够对炎症和神经性疼痛模型具有镇痛作用。几种非核苷酸拮抗剂可抑制P2X3受体如AF-353的活性,AF-353是细菌性DHFR抑制剂,也是P2X3的强效选择性的非竞争性拮抗剂(Gever et al,2010)。已示出:它变构调节核酸与P2X3的相互作用,而没有成为α,β-meATP的竞争性拮抗剂。A-317491是P2X3和P2X 2/3的竞争性拮抗剂,并且在微摩尔的浓度范围内结合到P2X3受体(Jarvis et al,2002)。A-317491的全身给药有效地减少了炎症和神经性疼痛模型中的伤害性感受(Jarvis et al.,2002;McGaraughty et al.,2003)。A-317491也有效地阻断了福尔马林和醋酸引起的腹部收缩测试中的持续性疼痛,但在急性伤害性刺激的模型中一般是非活性的。A-317491在鞘内注射时比在外周神经系统中注射更有效(Jarvis et al,2002),这表明在中枢神经系统中起作用。已发现RO-3,P2X3受体的一种非竞争性拮抗剂,诱导动物模型中的抗伤害性感受(Geveret al.,2006)。Purotoxin-1,一种蜘蛛毒液肽毒素,结合到P2X3并对P2X3受体发挥出选择性抑制作用(Grishin et al.,2010),其结合机制尚未被熟知。
然而,仍然缺乏对具有合理的有效生物利用度的强效P2X3选择性配体的研究。迄今为止,尚未在临床中成功地对选择性P2X3受体拮抗剂关于慢性伤害性或神经性疼痛的缓解进行评价。
发明内容
本发明涉及能够增强二核苷多磷酸酯类似物向目标的递送并优化二核苷多磷酸酯类似物对目标的生物利用度的组合物、装置和方法。
因此,在一个方面中,本发明提供了一种用于(适于)局部给药或者慢释或缓释的药物组合物,包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。该组合物可适当地为溶液、霜剂、泡沫体、凝胶、洗剂或膏体的形式。
本发明还提供了一种化合物,它是和或与麻醉剂(化合物)组合的二核苷多磷酸酯类似物(的盐)(化合物)。因此,该化合物可与合适的配对离子组合或包含合适的配对离子。
本发明进一步提供一种用于经皮(或局部)递送的装置,包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
在一个方面中,本发明提供了一种如上所述的用于经皮递送的组合物、复合物或装置,其通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药(诸如以溶液、霜剂、泡沫体、凝胶、洗剂或膏体的形式进行给药),或者通过用于经皮递送的装置,用于治疗人体或动物体的应用。特别是,所述组合物、化合物或装置是在疼痛的治疗中作为抗惊厥药和/或作为发作抑制剂应用。
在另一个方面中,本发明提供了一种药物组合物,包含:和/或与纳米颗粒载体组合的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的赋形剂。本发明还提供了所述组合物在人体或动物体的治疗中,特别是在疼痛的治疗中作为抗惊厥药和/或作为发作抑制剂的应用。
具体实施方式
本发明使用二核苷多磷酸酯,一系列包括由多磷酸酯桥连接的两个核苷部分的化合物。它们能够由NpnN表示,其中,N表示核苷部分,p表示磷酸酯基,并且n是磷酸酯基的数量(例如,2~7)。二核苷多磷酸酯的类似物是具有基于二核苷多磷酸酯的结构的化合物(通常是合成的),其中,该结构中的一个或多个部分已被改变。例如,核碱基、糖和/或磷酸骨架可以被修改,或者部分地或完全地被另一种合适的部分替换。
例如,一种或多种多磷酸酯链氧桥可以被不同的桥替换,以提高体内化合物的生物半衰期。这样的类似物可被设计成提供稳定性和/或生物相容性。为了实现这一点,类似物应抵抗被体内生物系统分解。例如,该类似物可以具有增加的水解稳定性,即,抵抗特异性酶切(例如,用一种或多种核苷酸酶)和/或非特异性水解引起的分子断裂。
优选地,该化合物(或其盐)是二腺苷多磷酸酯(例如,ApnAs型的;其中n为是2~7),诸如天然存在的嘌呤配体,其由附接在各个核糖环的5'-位上的两个或更多个磷酸酯残基的链所桥接的两个腺苷部分组成。特别是,P1,P4-二腺苷四磷酸酯(Ap4A)和P1,P5-二腺苷五磷酸酯(Ap5A)是可预期的。这些在嗜铬细胞的分泌颗粒中以及在大鼠脑突触末端中以内源性高浓度存在。在去极化时,ApnAs以Ca2+依赖方式释放,并且它们作为神经递质的潜在作用已被提出。然而,尽管多年来被公知,但是ApnAs的纯功能由于特异性酶切和非特异性水解断裂而已难以定义。在特异性酶断裂和非特异性水解断裂方面,ApnA类似物能够比天然存在的二腺苷磷酸酯更稳定。
优选的化合物
优选地,本发明中应用的(NPnN型的)二核苷多磷酸酯(包括其盐)为式(I)的化合物:
或者其药学上可接受的盐,
其中,X、X'和Z独立地选自
其中,R1和R2独立地选自氢,卤素,羟基,氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团,并且n选自1、2、3、4、5和6;
每个Y独立地选自=S和=O;
B1和B2独立地选自5~7元碳氮杂芳基,该5~7元碳氮杂芳基可不与或与另一个5~7元碳氮杂芳基稠合;
S1和S2独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(II)的部分:
其中,
R1、R2、R3和R4独立地表示氢,卤素,羟基,氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团;
p和q独立地表示0、1、2或3,优选表示0、1或2;并且
[连接基团]表示:
(i)-O-、-S-、-C=O-或-NH-;
(ii)C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基,该C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地含有醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C=O-)链或氨基(-NH-)链或以醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C=O-)链或氨基(-NH-)链封端;并且可选地取代有选自氢,羟基,卤素,氰基,-NR5R6,或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;或者
(iii)5~7元杂环基、碳环基或芳基,该5元至7元杂环基、碳环基或芳基可任选地取代有选自氢,羟基,卤素,氰基,-NR5R6,或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;
V选自0、1、2、3、4和5;
U选自0、1、2、3、4和5;
W选自0、1、2、3、4和5;并且
V加U加W为2至7的整数。
如本文所使用的,C1-4烷基或部分是含有1~4个碳原子的直链或支链烷基或部分。C1-4烷基的实例包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
如本文所使用的,C2-4烯基或部分是具有合适的且含有2~4个碳原子的E或Z型立体化学的至少一个双键的直链或支链烯基或部分,诸如-CH=CH2或-CH2-CH=CH2、-CH2-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)=CH2。
如本文所使用的,C1-6亚烷基或部分是直链或支链亚烷基或基团,例如C1-4亚烷基或部分。实例包括:亚甲基、正亚乙基、正亚丙基和-C(CH3)2-基团和部分。
如本文所使用的,C2-6亚烯基或部分是直链或支链亚烯基或基团,例如C2-4亚烯基或部分。实例包括:-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-和-CH=CH-CH=CH-。
如本文所使用的,C2-6亚炔基或部分是直链或支链亚炔基或基团,例如C2-4亚炔基或部分。实例包括:-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-。
如本文所使用的,卤素原子是氯、氟、溴或碘。
如本文所使用的,C1-4烷氧基或C2-4烯氧基典型地为分别连接到氧原子的所述C1-4烷基或所述C2-4烯基。
卤代烷基或卤代烯基典型地为分别被一个或多个所述卤素原子取代的所述烷基或烯基。通常地,它被1个、2个或3个所述卤素原子取代。优选的卤代烷基包括全卤代烷基,诸如-CX3,其中,X为所述卤素原子,例如氯或氟。
如本文所使用的,C1-4或C1-3卤代烷基优选地为C1-3氟代烷基或C1-3氯代烷基,更优选为C1-3氟代烷基。
如本文所使用的,C1-4氨基烷基为被一个或多个氨基取代的C1-4烷基。通常地,它被一个、两个或三个氨基取代。优选地,它被单个氨基取代。
如本文所使用的,C1-4羟烷基为被一个或多个羟基取代的C1-4烷基。通常地,它被一个、两个或三个羟基取代。优选地,它被单个羟基取代。
如本文所使用的,C1-4酰基为基团-C(=O)R,其中,R是所述C1-4烷基。
如本文所使用的,5~7元杂环基包括杂芳基,并且,在其非芳族含义中涉及具有5个、6个或7个环原子并含有一个或多个(例如1或2个)杂原子的饱和或不饱和的非芳族部分,杂原子选自S、N和O,优选为O。这类部分的示例为四氢呋喃基和四氢吡喃基。例如,杂环可以是呋喃糖环或吡喃糖环。
如本文所使用的,5~7元碳-氮杂芳基为含有至少一个氮原子(例如,1个、2个、3个或4个氮原子)的单环的5~7元芳环(诸如5元或6元环)。5~7元碳-氮杂芳基可与另一个5~7元碳-氮杂芳基稠合。
如本文所使用的,5~7元碳环基为具有5~7个碳原子的非芳族的饱和或不饱和的烃环。优选地,它是具有5~7个碳原子的饱和或单不饱和的烃环(即,环烷基部分或环烯基部分)。实例包括环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所使用的,5~7元芳基是具有5~7个碳原子的单环的5~7元芳族烃环,例如苯基。
在一个方面中,X和X'独立地为-NH-。
在一个方面中,X和X'独立地为
在一个方面中,X和X'独立地为
其中,R1和R2中的至少一个为H、Cl、Br或F。
优选地,R1和R2都是H。
优选地,n为1、2或3,优选为1或2。
优选地,X和X'中的至少一个不是-O-,即,X和X'不都是-O-。优选地,X和X'独立地选自NH和
其中,R1和R2均为H,并且n为1或2。
在一个方面中,至少一个Y是=S。
在一个方面中,每个Y是=S。
在一个方面中,至少一个Y是=O。
优选地,每个Y是=O。
在一个方面中,至少一个Z是
在一个方面中,每个Z是
其中,R1和R2中的至少一个为H、Cl、Br或F。
优选地,R1和R2都是H。因此,在一个方面中,Z是
并且R1和R2都是氢。
优选地,n为1、2或3,优选为1或2。
在一个方面中,至少一个Z是-NH-。
在一个方面中,每个Z是-NH-。
在一个方面中,至少一个Z是-O-。
优选地,每个Z是-O-。
B1和B2优选独立地选自嘌呤核酸碱基和嘧啶核酸碱基,优选为腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、2-N,N-二甲基鸟嘌呤、5-甲基胞嘧啶,或5,6-二氢尿嘧啶。尿嘧啶可以经由N(即,尿苷结构)或C(即,假尿苷结构)连接到S1或S2。
优选地,B1和B2独立地选自腺嘌呤、鸟嘌呤和尿嘧啶。
优选地,B1和B2中的至少一个为腺嘌呤。
因此,例如,B1和B2中的至少一个可以是腺嘌呤,而B1和B2中的另一个可以是鸟嘌呤;或者B1和B2中的至少一个可以是腺嘌呤,而B1和B2中的另一个可以是尿嘧啶。
优选地,B1和B2均为腺嘌呤,或者B1和B2中的一个为腺嘌呤而另一个为鸟嘌呤。
S1和S2优选独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(III)或式(IV)的部分:
其中,
-R1、R2、R3和R4独立地表示氢,卤素,羟基,氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团;
-p和q独立地表示0或1;
-Q表示-O-、-S-、-C=O-、-NH-或CH2;并且
-A和B独立地表示氢、羟基、卤素,或选自C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和-NR5R6基团的未取代基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;
其中,
-R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团;
-Q表示-O-、-S-、-C=O-、-NH-或CH2;并且
-R7和R8独立地表示氢、羟基、卤素、氰基、-NR5R6,或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;并且
-p、q、r和s独立地表示0或1。
S1和S2优选独立地选自上面提出的式(III)或式(IV)的部分,其中,优选地:
-R1、R2、R3和R4独立表示氢、氟、氯,或未取代的C1-3烷基;更优选为氢;
-Q表示-O-;
-A和B独立地表示氢、羟基、氟、氯、甲氧基、甲酰基或NH2,更优选氢或羟基;并且
-R7和R8独立地表示氢、羟基、氟、氯,或选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷基-NH2的未取代基团,更优选氢、羟基,或未取代的甲基、乙基、-CH2OH或-CH2CH2OH。
S1和S2可以优选独立地选自D-呋喃核糖、2'-脱氧-D-呋喃核糖、3'-脱氧-D-呋喃核糖、L-阿拉伯呋喃糖(对应于式(III)的部分),及其开环形式(对应于式(IV)的部分)。
在一个优选的实施方式中,S1和S2中的至少一个是D-呋喃核糖,即,式(III')的部分,其中,R1和R2为氢,p为1,q为0,Q为-O-,并且A和B为羟基:
当S1和/或S2为开环形式时,环开口优选在D-呋喃核糖环、2'-脱氧-D-呋喃核糖环、3'-脱氧-D-呋喃核糖环或L-阿拉伯呋喃糖环的2'位和3'位之间。
在一个优选的实施方式中,S1和S2中的至少一个是开环形式的D-呋喃核糖,例如,式(IV)的部分,其中,R1和R2为氢,p为1,q为0,Q为-O-,r为1,s为1,并且R7和R8各自为-CH2OH。
优选地,S1和S2相同。因此,优选地,S1和S2均为D-呋喃核糖或均为如上所述的开环形式的D-呋喃核糖。
V、U和W的总和可以为2、3、4、5、6或7。
优选地,V加U加W为4或5。
优选地,U为0、1或2。
优选地,V为2。
优选地,W为2。
在一个优选的实施方式中,U为0。因此,本发明中应用的二核苷多磷酸酯优选为式(I')的化合物:
其中,所有符号如上所定义的,X不是-O-,并且V加W为2至7的整数。
因此,式(I')中V和W的总和可以为2、3、4、5、6或7。优选地,V加W为4或5。优选地,V为2和/或W为2。
在一个优选的实施方式中,每个Y为=O,而且每个Z为-O-。
在一个更优选的实施方式中,每个Y为=O,并且每个Z为-O-,并且S1和S2均为如上所述的式(III)或式(IV)的部分。优选地,S1和S2均相同,并且均为D-呋喃核糖或者均为开环形式的D-呋喃核糖。因此,本发明的二核苷多磷酸酯类似物优选为式(IA)或式(IB)的化合物:
优选地,本发明的二核苷多磷酸酯类似物为式(IA)或式(IB)的化合物,其中,V加W为4或5。更优选地,本发明的二核苷多磷酸酯类似物为式(IA)或式(IB)的化合物,其中,B1和B2中至少一个为腺嘌呤,或者B1和B2中的一个为腺嘌呤,而另一个为鸟嘌呤。
因此,在更优选的实施方式中,每个Y为=O,并且每个Z为-O-,S1和S2均相同并且均为D-呋喃核糖或均为开环形式的D-呋喃核糖,并且B1和B2均为腺嘌呤,或者B1和B2中的一个为腺嘌呤,而另一个为鸟嘌呤。因此,本发明的二核苷多磷酸酯类似物优选为式(IC)~(IF)的二核苷多磷酸酯化合物:
优选地,二核苷多磷酸酯类似物为式(IC)~式(IF)的化合物,其中,V加W为4或5。因此,在本发明的优选的方面中,二核苷多磷酸酯类似物选自由Ap4A类似物、Ap5A类似物、Ap4G类似物和Ap5G类似物组成的组。
在优选实施方式中,V和W相同。因此,在式(I')和式(IA)~式(IF)的上述化合物中,V和W优选分别为2。在进一步的优选实施方式中,二核苷多磷酸酯类似物是对称的。
在本发明的一个优选的方面中,二核苷多磷酸酯类似物选自由AppCH2ppA、AppNHppA、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol组成的组:
AppCH2ppA:
AppNHppA:
AdiolppCH2ppAdiol:
AdiolppNHppAdiol:
AppCH2ppG:
AppNHppG:
AdiolppCH2ppGdiol:
AdiolppNHppGdiol:
已发现本文所述的二核苷多磷酸酯类似物通过增强脱敏而强效地抑制或下调P2X3受体,并且对炎症疼痛的体内动物模型发挥出强效的镇痛活性(PCT/GB2013/051377)。因此,已发现这些化合物在疼痛、特别是中度慢性疼痛和/或中度背痛的治疗中特别有效。
通式(I)的二核苷多磷酸酯及其制备在WO 2006/082397中公开。
盐和麻醉剂
在一个实施方式中,根据本发明的(用于局部给药的)化合物包含二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐。优选地,二核苷多磷酸酯类似物如上所述。
二核苷多磷酸酯类似物的配对离子可以是任何药学上可接受的配对离子。在优选实施方式中,配对离子是麻醉剂(化合物)或包含麻醉剂(化合物)。例如,该组合物可包含如上所述的二核苷多磷酸酯类似物与麻醉剂化合物的盐,该麻醉剂化合物选自局部麻醉剂(例如,但不限于,氨基酯,如丁卡因、普鲁卡因和苯佐卡因;或氨基酰胺,如利多卡因、依替卡因和辛可卡因),和/或NSAIDS(例如,但不限于,昔布依托考昔(Coxib Etoricoxib))。
优选地,上述组合物包含选自AppCH2ppA、AppNHppA、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol的二核苷多磷酸酯类似物与选自局部麻醉剂(例如,但不限于,氨基酯,丁卡因、普鲁卡因和苯佐卡因;或氨基酰胺,利多卡因、依替卡因和辛可卡因),和/或NSAIDS(例如,但不限于,昔布依托考昔)的麻醉剂化合物的盐。
因此,在一个实施方式中,本发明还涉及一种化合物,它是如上所述的二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐,即,一种包含该类似物和麻醉剂的化合物。
在一个实施方式中,本发明涉及一种包含二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂的化合物。这可以是如上所述的二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐,或者二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物例如可以通过氢键连接。这可以取决于化合物的环境:例如它在溶液中可以是盐,但(例如)在配制成霜剂时为氢键型化合物的形式。该化合物的优选二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物如上所述。
局部给药
本文所述的药物组合物用于局部给药。本文所用的局部给药是指施用到身体表面。因此,该组合物可以给药到皮肤或上皮细胞表面,使得二核苷多磷酸酯类似物(或其一部分)能够通过相关的皮肤或上皮细胞屏障。该组合物可以具有局部作用或全身作用。
合适地,该组合物为溶液、霜剂、泡沫体、凝胶、洗剂或膏体的形式。优选地,该组合物是溶液、霜剂或凝胶体。
优选地,该溶液是水性溶液。
局部霜剂递送已被证明对核酸递送有效,并因此将被预期成为用于递送本发明的二核苷多磷酸酯类似物的良好途径。例如,已报道:GeneCream穿透角质层并将核酸如siRNA沉积在表皮、真皮和皮下组织(程度较小)中。据报导,在siRNA霜剂局部应用到胶原抗体诱导的RA小鼠模型的皮肤时,严重不可逆的骨骼损伤和软骨损伤的发生减少。因此,siRNA霜剂可代表用于治疗包括RA的各种疾病的递送的平台技术(Takanashi et al,2009)。另一种方法是混合有含siRNA-壳聚糖纳米颗粒的咪喹莫特霜剂,它随后施加到小鼠的皮肤上。通过测量气道高反应性、嗜酸粒细胞增多症、肺组织病理学和促炎症细胞因子来对OVA敏化的小鼠进行测试经皮siRNA的抗炎活性。在小鼠哮喘模型中,与对照组相比,经含有siRNA-壳聚糖纳米颗粒的咪喹莫特霜剂处理的BALB/c小鼠在肺匀浆中产生了显著降低的气道高反应性、嗜酸粒细胞增多症、肺组织病理学和促炎症细胞因子IL-4和IL-5。这些结果表明,含有咪喹莫特和siRNA纳米颗粒的局部霜剂发挥出抗炎症效果,并且可以提供简单的新型哮喘治疗(Wang et al,2008)。
经皮递送装置
在另一个方面中,本发明涉及用于经皮递送的装置,包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。这样的物理递送装置能够促进感兴趣的化合物传输进入或穿过皮肤屏障。
该装置可以为含有二核苷多磷酸酯类似物和任选的药学上可接受的赋形剂的贴剂的形式。二核苷多磷酸酯类似物可以例如溶解到贴剂上的凝胶和/或粘合性载体中。例如在US 5602176、US 6316023或US 6335031(这些文件都通过引用而完全并入本文)中所描述的,合适的贴剂设计是公知的。除了基质(例如,丙烯酸类基质)中的药物制品之外,典型的贴剂可包括:背衬膜,和/或和包含粘合剂(例如硅树脂)基质,和/或释放衬里层(在使用时刻除去)。该制剂中的赋形剂可以包括,例如:丙烯酸类共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯)、涂覆到柔性聚合物背衬膜的硅树脂粘合剂、硅油和/或维生素E。
优选地,该装置,优选为贴剂,包含一种化合物,它是二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐,或者它包含所述类似物和麻醉剂,其中,二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物优选为如上所述。
或者,该装置(其可以是或可以不是贴剂)可以包括例如阵列形式的微针。微针尺寸通常不超过微米:它们可以穿透皮肤的上层,例如没有达到神经。因而,使用微针能够促进大分子运输穿过皮肤屏障。微针能够尖锐且强硬到足以易于穿经皮肤的外层。由于它们的长度能够使得它们不刺激在皮肤层内更深的神经细胞,治疗剂的递送能够是无痛苦的。而且,使用微针能够提供待递送的化合物的缓释,因为这些化合物随时间推移而逐渐释放。
优选地,包含微针的装置包含一种化合物,它是二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐,或者它包含所述类似物和麻醉剂,其中,二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物优选为如上所述。
在另一个实施方式中,该装置是包括二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐的离子电渗(经皮)递送装置(或贴剂)。这种装置能够利用离子电渗和/或电动药物给药(electromotive drug administration,EMDA)来移动或递送二核苷多磷酸酯类似物(和任何其它感兴趣的化合物)通过或进入皮肤。这种装置能够使感兴趣的化合物有效地非侵入性递送通过或进入皮肤。因此,它能够例如通过电场驱动导致该化合物扩散地流动(进入或通过皮肤)。该装置可以是便携的和/或能够附连到皮肤或身体,例如,类似于ZecuityTM贴剂机(用于偏头痛,但能够包括本发明的化合物)。
离子电渗经皮递送装置中使用的二核苷多磷酸酯类似物的优选盐为如上所述的。
待在如上所述的任何装置中使用的活性剂(即,二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,或其为二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐的化合物,或包含所述类似物和麻醉剂的化合物)的量将取决于许多因素,包括:药物组合物的药剂释放特性、在体外试验和体内试验中观察到的活性剂渗透速率、活性剂的效能、皮肤接触区域的大小、单元要贴附的身体部分,和所需的作用持续时间。本领域技术人员例如通过常规的生物利用度测试将能够确定合适的量。
考虑到用于口服给药的活性剂的每日剂量,在根据本发明的装置中掺入活性剂的合适量的选择将取决于活性剂的药代动力学性质,包括:首过效应;在给定时间内从给定区域中所讨论的基质经过皮肤能被吸收的活性剂的量;和施用组合物的时间。因此,当与口服日剂量相比时,由于首过效应将被避免,则具有高首过效应的活性剂可能在用于经皮递送的装置中要求相对低的量。在另一方面,通常基质中的药物最多只有约50%在3天时间内经过皮肤释放。
本发明的活性剂(即,二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,或其为二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物的盐的化合物,或者包含模拟和麻醉剂的化合物)的合适剂量被提供如下。等效剂量应用于例如体重为60kg、70kg或80kg的任何人类受试者。基于这种信息和常规实验,本领域技术人员将能够确定掺入用于经皮递送的装置中的合适量。
治疗
如上所述,在一个方面中,本发明的组合物和用于经皮递送的装置通过局部给药(即,给药到人受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面)而应用在人体或动物体的治疗中。鉴于上述效果,上述组合物或装置优选应用在疼痛(或癫痫,作为抗惊厥药和/或发作抑制剂)的治疗中。
疼痛可被分成不同类型。伤害性疼痛是由疼痛受体响应于损伤、疾病或炎症而介导的。神经性疼痛是由从外周到大脑的疼痛传输系统的损伤引起的神经障碍。心理性疼痛是与实际精神障碍相关的疼痛。
疼痛根据其持续时间可以是慢性或急性。慢性疼痛一般能被描述为已持续很长时间(例如超过无法预期的愈合时间)的疼痛。通常,慢性疼痛是持续3个月以上的疼痛。持续不到30天的疼痛能被归类为急性疼痛,而中等持续时间的疼痛能被描述为中度疼痛或亚急性疼痛。
由本发明治疗的疼痛可与以下症状有关:例如与炎症(例如,来自癌症、关节炎或创伤)、背痛(包括坐骨神经背痛)、受困神经、关节炎疼痛、癌症相关、牙痛、子宫内膜异位、分娩相关疼痛(例如:产前和/或产后)、术后疼痛或创伤中的一种或多种相关的症状。
如上所述,本文所述的二核苷多磷酸酯类似物特别对P2X3受体(特别是同聚P2X3受体)具有活性,并为此通过引用将PCT/GB2013/051377其整体并入于此。因此,与治疗疼痛的已知药物相比,它们能够以低量进行给药。
因此,对于疼痛的治疗(包括预防和/或减轻),二核苷多磷酸酯类似物优选以约0.01~1000nmol/kg、优选0.1~500nmol/kg、例如0.01~500μg/kg、优选0.1~250μg/kg的量进行给药。在一个实施方式中,二核苷多磷酸酯类似物优选以0.01~10μg/kg、优选0.05~5μg/kg、更优选0.1~2μg/kg的量进行给药(即,对于70kg人类,剂量为0.7~140μg)。
本发明的二核苷多磷酸酯类似物优选以约10~500nmol/kg、优选12~75nmol/kg,更优选25~50nmol/kg的量进行给药。因此,例如,该化合物可以以6~100μg/kg、优选10~75μg/kg、更优选12~50μg/kg的量进行给药(即,对于70kg人类,剂量为0.84~3.5mg)。
在本发明的一个优选实施方式中,包含二核苷多磷酸酯类似物的组合物或装置通过给药到皮肤或上皮细胞表面而应用在中度慢性疼痛的治疗中。中度慢性疼痛可能是由伤害性疼痛和/或神经性机制介导的。优选地,中度慢性疼痛可能是伤害性的,例如与选自由炎症(例如,来自癌症或关节炎)、背痛、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位和术后疼痛组成的组中的至少一种症状相关。具体地,中度慢性疼痛可与和炎症、背痛、关节炎或癌症相关的疼痛相关,特别是与炎症或癌症相关的疼痛相关。
因此,本发明还涉及包含二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐的组合物或装置,通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗中度慢性疼痛的应用。特别地,疼痛可能是中度慢性神经性疼痛或中度慢性伤害性疼痛,例如,中度慢性伤害性疼痛与选自由炎症(例如,来自癌症或关节炎)、背痛、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位和术后疼痛组成的组中的至少一种的症状相关。具体地,中度慢性疼痛可与炎症、背痛、关节炎或癌症相关的疼痛,特别是炎症或癌症相关的疼痛相关。
本发明还涉及一种治疗中度慢性疼痛的方法,包括通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药来给予有效量的包含二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐的组合物;并且涉及包含二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐的组合物在制造药物中的应用,该药物通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药来用于治疗中度慢性疼痛。特别地,中度慢性疼痛是中度慢性神经性疼痛或中度慢性伤害性疼痛,例如,中度慢性伤害性疼痛与选自由炎症(例如,来自癌症或关节炎)、背痛、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位和术后疼痛组成的组中的至少一种的症状相关。具体地,中度慢性疼痛可与炎症、背痛、关节炎或癌症相关的疼痛相关,特别是与炎症或癌症相关的疼痛相关。
对于中度慢性疼痛的治疗,本发明中用于所述应用的二核苷多磷酸酯类似物优选以约0.01~100nmol/kg,优选0.1~10nmol/kg的量进行给药。因此,该化合物可以以0.01~10μg/kg、优选0.05~5μg/kg、更优选0.1~2μg/kg的量进行给药。
优选地,二核苷多磷酸酯类似物是上述优选的类似物中的一种。特别地,本发明涉及一种包含二核苷多磷酸酯类似物的组合物,通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗中度慢性疼痛的应用,优选地,其中,二核苷多磷酸酯类似物选自由以下物质组成的组:AppCH2ppA、AppNHppA、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol。
例如,对于约70kg的典型人类,被给予的化合物的量可为约1~约100nmol,更优选为约10~约100nmol,并且甚至更优选为约10~约50nmol。
在另一个实施方式中,本发明的包含二核苷多磷酸酯类似物的组合物或装置通过向皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗急性疼痛或亚急性疼痛的应用。因此,本发明还涉及一种治疗急性疼痛或亚急性疼痛的方法,包括通过向皮肤或上皮细胞表面给药来给予有效量的包含二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐的组合物;并且涉及包含二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐的组合物在制造药物中的应用,该药物通过向皮肤或上皮细胞表面给药来用于治疗急性疼痛或亚急性疼痛。
急性疼痛或亚急性疼痛可优选与术后疼痛、牙痛、分娩相关疼痛,创伤或炎症(例如,由创伤引起的)相关。
对于急性疼痛或亚急性疼痛的治疗,二核苷多磷酸酯类似物优选以约50~1000nmol/kg、优选50~500nmol/kg,更优选75~300nmol/kg的量进行给药。因此,该化合物可以以约10~500μg/kg、优选50~250μg/kg的量进行给药。
优选地,二核苷多磷酸酯类似物是上述优选的类似物中的一种。特别地,本发明涉及一种包含二核苷多磷酸酯类似物的组合物,通过向皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗急性疼痛或亚急性疼痛的应用,优选地,其中,二核苷多磷酸酯类似物选自由以下物质组成的组:AppCH2ppA、AppNHppA、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol,优选以上述的量进行给药。
纳米颗粒
在另一个方面中,本发明涉及一种药物组合物,包含与纳米颗粒载体组合(例如,与纳米颗粒载体连接、在纳米颗粒载体内部、包括纳米颗粒载体、与纳米颗粒载体缔合或与纳米颗粒载体配制或在纳米颗粒载体内包封)的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的赋形剂;或涉及一种包含这样类似物(或盐)的(纳米)颗粒。二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐优选为如上所述的。
本发明还可以涉及一种药物组合物,该药物组合物包含一种化合物,该化合物包含与纳米颗粒载体组合(例如,与纳米颗粒载体连接、在纳米颗粒载体内部、包括纳米颗粒载体、与纳米颗粒载体缔合或与纳米颗粒载体配制或在纳米颗粒载体内包封)的二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物;或者涉及一种包括所述化合物的(纳米颗粒)。二核苷多磷酸酯类似物和麻醉剂化合物优选为如上所述的。
合适的示例性纳米颗粒的载体系统为基于(或含有)脂质的纳米颗粒、基于(或含有)聚合物的无机纳米颗粒和生物缀合体。该化合物可以位于核/中心中或者在通常为球形的脂质(双)层之内。该颗粒可以也具有多个(例如,同心的和/或球形的)层,例如,包含脂质和/或聚合物。该颗粒可以能够自组装。这些在下面进行更详细的讨论。
1.1基于脂质的合成ABC纳米颗粒和ABCD纳米颗粒。
用于递送生物药物制剂的安全高效的合成纳米颗粒能被使用。从非病毒基因治疗的背景出发1-4,合成的自组装ABC纳米颗粒和ABCD纳米颗粒已被专门设置用于介导体内活性药物成分(API)如小的干涉RNA(siRNA)或质粒DNA(pDNA)的功能递送1(图1)。在过去的几年中,为建立为定制目的而设计的ABC纳米颗粒和ABCD纳米颗粒(直径<100nm,单分散)的自组装模块(“乐高模型”),已经开发了专门的化学成分工具套件5-13。ABC纳米颗粒建立用于智能激活或触发能力(triggerability)(即,纳米颗粒在生物流体中稳定,但能够响应于在局部条件如pH、高度交互环境中的t1/2、氧化还原状态、局部酶水平等中的内源性(或外源性施加)变化来介导API的控释)14-18。例如,触发的ABC纳米颗粒已被创建并用于在体内介导pDNA到肺部、siRNA到肝脏和siRNA到肿瘤的功能递送14-16。ABCD纳米颗粒能被设计用于靶向(活性D-组分)12,13,19,20。这些将随着适当前进而升级具有智能激活或触发能力的潜力。
这种LNP纳米技术优于发展中的其它系统的好处是:
纳米颗粒组装的超灵活的模块化可扩展方法能够通过大体定制的纳米颗粒的选择而获得能被特异性靶向任何感兴趣的所需位点的制剂。
将触发能力并入纳米颗粒能使这些纳米颗粒在正常情况下稳定,但触发后能在感兴趣的所需位点崩解并释放有效载荷(A组分)(pH、t1/2、氧化还原、酶和热触发释放系统是目前开发的主要技术)。
灵活的耦合后化学寻求以高度受控和可重复的方式并入隐形/生物相容性聚合物(C组分)和可选的靶向配体(D组分),以生产组成和尺寸非常均匀的纳米颗粒。
ABCD纳米颗粒应适合于前进的临床应用,但至关重要的是正确选择与感兴趣的疾病有关的靶向配体。迄今的数据22,23表明:靶向配体没有控制纳米颗粒生物分布和API药代动力学,但确实促进了药效的提高。当前的纳米颗粒递送系统要用于临床应用需要将药效提高至少100倍。期望的是,这能够通过明智选择纳米颗粒平台并应用靶向配体而实现。这将成为未来几年我们努力的一大焦点。
1.2.备选的LNP系统。
为了成功地在体内功能递送核酸,LNP系统一般为100nm以下,以便克服体内各种关键生物障碍,例如,血液成分、网状内皮系统(RES)摄取、胞外基质组分和细胞内的障碍。影响含核酸的LNP的直径和包封效率的主要因素包括:脂质组成、核酸与脂质的比和配制方法。LNP常常使用洗涤剂水性混合物或有机溶剂水性混合物的透析法进行制备。备选的脱水-补水之后进行再超声和涡旋混合代表了备选方法。不论如何,所得LNP具有约100nm的直径和>80%的核酸包封效率。LNP通常需要PEG-表面涂层来提高颗粒药代动力学行为,需要靶向配体来促进靶细胞识别,并且在某些情况下需要生物响应性脂质或pH触发聚合物来增强核酸释放和细胞内运输(Li&Szoka,2007)。几乎未被研究用于体内核酸递送的LNP的子集符合通常通过将形成两亲物的胶束与水包油混合物组合进行制备的微乳纳米颗粒(Wu etal,2001a;Wu et al,2001b)。这可能成为将siRNA和较小的核苷酸递送到皮肤的未来发展的富有成效的区域。
2.基于聚合物的纳米颗粒(PNP)。
核酸如siRNA的功能递送可以备选地使用基于聚合物的纳米颗粒(PNP)进行辅助。PNP通过聚阳离子与siRNA的自组装形成,并且能够用于位点特异性递送、细胞摄取和细胞内运输作为提高siRNA的有治疗潜力的一种策略。体内给药的全身途径和粘膜途径是特别真实的。特别感兴趣的是开发促进siRNA的细胞内运输的生物响应性系统或刺激响应性系统(Howard&Kjems,2007)(Kim&Kim,2009)(De Rosa&La Rotonda,2009;Fattal&Barratt,2009)。
2.1.基于聚乙烯亚胺(PEI)的纳米颗粒。
这些已被广泛研究作为体外和体内的核酸载体。然而,最近感兴趣的是开发可降解聚合物系统。可降解聚合物的优点是其体内细胞毒性低,这是其易于从细胞和身体中清除的结果。可降解聚合物也增强了DNA或小的干涉RNA(siRNA)的转染,分别用于有效的基因表达或沉默(Jere et al,2009b)(Jere et al,2009a)。
2.2.备选的PNP包括核酸/PEG-ε-己内酯-苹果酸(PEG-PCL/MA)纳米颗粒。这些PNPs的静脉注射已被用于控制基于siRNA递送的肿瘤生长(Bouclier et al,2008)。还有熟知的基于聚-L-赖氨酸的聚合物如今经L-组氨酸残基夹杂物增强。观念的验证:被L-组氨酸残基部分取代的聚-L-赖氨酸相对于聚-L-赖氨酸对照组促进递送功效的幅度显著提高了3~4.5倍。此外,其它几种富含组氨酸的聚合物和肽已被报道为用于体外和体内的核酸递送的有效载体。组氨酰化的载体(histidylated carrier)与母体分子相比往往仅具有弱的细胞毒性(Midoux et al,2009)。最后,最近非常感兴趣的是壳聚糖的应用,特别是介导siRNA体内递送(Andersen et al,2009)。
2.3.还原敏感性的生物可降解聚合物。
在可能的情况下,这些被视为优选的首选方式。还原敏感性聚合物和缀合物的设计原理通常涉及将二硫键并入主链、侧链或交联剂中。还原敏感性聚合物的特征在于在循环中和在细胞外液中的极好的稳定性,因而它们在细胞内结构如细胞质和细胞核中存在的还原环境下很容易迅速降解。此特征使得它们与非水解性的可降解的配对物不同,并且对于包括核酸的多种生物活性分子的受控细胞质递送非常有趣。显而易见的是,还原敏感性生物可降解聚合物和缀合物可能是非常有前景的功能性生物材料(Meng et al,2009)。
2.4.聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)纳米颗粒。
这些作为生物可降解纳米载体系统而久为人知。然而,核酸递送的应用一直有限,直到最近在制备方法中的创新(Braden et al,2009)(Cun et al,2010)(Khan et al,2004)。备选的阳离子聚合物如PEI能够通过自发的改性乳化扩散法而被掺入PLGA颗粒。这些混合纳米颗粒能够完全绑定siRNA,保护siRNA免受核酸酶降解,并且介导siRNA的功能递送以与PEI介导的递送竞争(Katas et al,2009)(Patil&Panyam,2009)。此外,已报导了胺改性-聚乙烯醇(PVA)-PLGA/siRNA纳米颗粒。即使在鼠肺中雾化之后,对于仅5pmol抗-lucsiRNA,这些PNP达到荧光素酶报告基因的80~90%基因敲除(Nguyen et al,2008)。在其它创新中,PLGA纳米颗粒也能够使用乳化溶剂扩散(ESD)方法而表面涂有用于核酸递送的壳聚糖。这种方法的优点在于是一种无须在超声的情况下在温和条件下的简单方法。通过用壳多糖涂覆PLGA纳米颗粒,核酸负载效率显著提高(Tahara et al,2008)。以类似的方式,也能够存在阳离子脂质(如DOTAP、DOTMA、DC-Chol或CTAB)以促进核酸的负载效率(Takashima et al,2007)(Takashima et al,2007)。
2.5.纳米凝胶。
这些是由亲水性聚合物链或两亲性聚合物链组成的溶胀的纳米网络。它们被开发作为用于药物传送的载体,并能被设计成通过形成盐键、氢键或疏水性相互作用而自发地掺入生物活性分子。聚电解质纳米凝胶能容易地掺入带相反电荷的低分子质量的药物和生物大分子如寡核苷酸和多核苷酸(siRNA、DNA)以及蛋白质。客体分子与凝胶的离子聚合物链相互产生静电作用并且被束缚在受限的纳米凝胶内。多种化学物质能被应用在纳米凝胶中,以引入成像标签并进行靶向药物递送。靶向药物递送能够通过例如可降解的交联部或可切除的交联部而实现。最近的研究表明:纳米凝胶在医学应用中很有前景(Kabanov&Vinogradov,2009)。编号在内的纳米凝胶是由三种不同类型的宏观可降解的生物材料(钙交联的藻酸盐、光交联的藻酸盐和胶原蛋白)制备的水凝胶支架。这些生物聚合物水凝胶可以截留核酸并且是可注射的,因此能够以微创方式进行递送,并且它们能够作为核酸和移植细胞群的递送载体(Krebs et al,2009)。
3.无机纳米颗粒系统
3.1.碳酸钙(CaCO3)纳米颗粒。
这些能被制备例如具有58nm的平均直径。DNA和siRNA将与这些纳米颗粒复合,并且在给药后示出在皮下异种移植物中显著抑制肿瘤淋巴管生成、肿瘤生长和区域淋巴结转移(He et al,2008)(He et al,2009)。能够使用基于例如嵌段反构体(block aniomer)、聚(乙二醇)-嵌段-聚(甲基丙烯酸)与封装核酸的磷酸钙晶体的自组装的有机-无机混合纳米载体。
3.2.磷酸钙(Ca3(PO4)2)纳米颗粒。
其它报导的无机杂化载体包括由快速混合硝酸钙的水性溶液和磷酸氢二铵的水性溶液所形成的单壳磷酸钙纳米颗粒。多壳纳米颗粒变体是可能的,例如使用磷酸钙的附加层以保护核酸免于被核酸内切酶细胞内降解。这些纳米颗粒的尺寸(根据动态光散射和电子显微镜)至多100nm(Kovtun et al,2009)。脂质涂覆的磷酸钙(LCP)纳米颗粒(NP)系统也能被使用,例如被开发用于通过静脉内给药将核酸如小的干涉RNA(siRNA)有效递送到异种移植肿瘤模型。在LCP-NP中,磷酸钙核能够浓缩由表面脂质层和补充PEG和靶向配体层所覆盖的核酸。配体改性的LCP-NP能被使用,并且能够介导核酸到异种移植物模型的有效功能递送(Li et al,2010)。
4.生物缀合
活性生物试剂(如siRNA)和化合物能够化学缀合到各种生物活性分子、脂质和肽,以尝试增强它们的药代动力学行为、细胞摄取、靶向特异性和安全性。为了有效地将siRNA递送到靶细胞和组织,已合成并评价许多不同的siRNA生物缀合体(Jeong et al,2009)。生物缀合的结果一般表明:递送的纳米颗粒介导方法应该适用更广泛。
包含纳米颗粒载体的组合物适用于如上所述的相同医学用途。
递送
在一个方面中,包含纳米颗粒载体的组合物可以例如以片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬剂,可分散的粉末或颗粒的形式经口服进行给药。该组合物也可以以非肠道方式;例如,皮下方式、静脉内方式、肌内方式、胸骨内方式或通过输注技术;或作为栓剂进行给药。特别是,该组合物可以通过皮下注射进行给药。
该组合物的制剂将取决于许多因素,诸如具体试剂的性质,是否打算用于药物或兽用药等。本发明中使用的试剂可以被配制用于同时使用、单独使用或顺序使用。
包含纳米颗粒(载体)的组合物可包含上述化合物和磷酸钙和/或碳酸钙,并且通常在本发明中被配置用于与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)一起进行给药。药物载体或稀释剂可以是例如等渗溶液。例如,固体口服形式可以含有活性化合物以及:稀释剂,例如,乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂,例如,二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇;结合剂,例如,淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,例如,淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂,例如,卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐;以及,一般的,药物制剂中使用的无毒性且无药理学活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式,例如通过混合工艺、制粒工艺、压片工艺、糖包衣工艺或膜包衣工艺进行制造。
用于口服给药的液体分散液可以是糖浆、乳剂或混悬剂。糖浆可以含有载体,例如,蔗糖或具有甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
混悬剂和乳剂可以含有载体,例如,天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素,或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液与活性化合物一起可以含有药学上可接受的载体,例如,无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如,丙二醇),以及,如果需要的话,合适量的盐酸利多卡因。
用于口服给药的制剂可以被配制成控释制剂,例如,它们可以被配制用于大肠中的控释。
用于静脉内给药或输液的溶液可以含有载体,例如,无菌水;或者,优选地,它们可以为无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
在另一个方面中,包含纳米颗粒载体的组合物可以进行局部给药。因此,组合物可被配制用于局部给药,例如配制成如上所述的溶液、霜剂、泡沫体、凝胶、洗剂或膏体。
或者,包含纳米颗粒载体的组合物可以使用用于经皮递送的装置如贴剂或微针阵列或者其它形式的微创技术如离子电渗进行给药(Elsabahy M,Foldvari M:Needle-freegene delivery through the skin:an overview of recent strategies.CurrentPharma Design,(2013)Mar 12,manuscript in press)。
可以根据各种参数,尤其根据所使用的物质,待治疗的患者的年龄、体重和病情,给药途径和所需的治疗方案进行确定二核苷多磷酸酯类似物的剂量。
再次,医师将能够确定任何具体患者所需的给药途径和剂量。根据待治疗的个体的年龄、体重和病情,病情(例如,疼痛的病情)的类型和严重程度和给药的频率和途径,典型的日剂量为约0.01~1000μg/kg的体重。每日剂量水平可以是例如0.01~500μg/kg。在中度慢性疼痛的治疗中,合适的每日剂量水平可以为约0.01~20μg/kg、优选0.05~15μg/kg、优选0.1~10μg/kg。在急性疼痛或亚急性疼痛的治疗中,合适的每日剂量水平可以为约10~1000μg/kg、优选50~500μg/kg。
如本文所描述的二核苷多磷酸酯类似物可以单独地或组合地进行给药。它们也可以与另一种药理活性剂如另一种用于治疗疼痛的药物(例如阿片类、非阿片类或NSAID)组合给药。例如,根据本发明应用的二核苷多磷酸酯类似物可以与阿片类如羟考酮(例如,控释的羟考酮HCl;Purdue Pharma L.P.)组合给药。试剂的组合可被配制用于同时使用、单独使用或顺序使用。
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请表示本发明所属的本领域技术人员的水平。所有出版物和专利申请通过引用而被并入本文,如同每个单独出版物或专利申请通过具体地且单独地引用而被并入本文。
虽然已在一些细节中以举例和实施例的方式进行描述上述发明以便于理解,可以在所附权利要求书的范围内实施某些变化和修改地本领域技术人员来说是很清楚的。
下列实施例解释本发明。
实施例
实施例1
AppCH2ppA和AppNHppA均为四元酸,因此可以与一元碱氨基酯局部麻醉剂如丁卡因,和/或与一元碱氨基酰胺局部麻醉剂如利多卡因组合形成药学上可接受的盐(图1)。这些盐可通过直接注射、通过贴剂或与微创技术如离子电渗或微针组合进行给药(ElsabahyM,Foldvari M:Needle-free gene delivery through the skin:an overview of recentstrategies.Current Pharma Design,(2013)Mar 12,manuscript in press)。
实施例2
AppCH2ppA和AppNHppA均为四元酸,并且可以与用于经皮递送的ABC/ABCD基于脂质的纳米颗粒系统(LNP)组合(以如上所述的盐或游离酸的形式)。参考关于将小的干涉RNA(siRNA)和其它RNA干涉(RNAi)效应器或DNA制成ABC/ABCD LNP的制剂的最新文献,能够衍生合适的制剂(Miller AD(2013)Delivery of RNAi therapeutics:work inprogress.Expert Rev.Med.Devices 10:781-811)(图2)。这些LNP制剂随后可以通过直接注射、通过贴剂或与微创技术如离子电渗或微针组合进行经皮递送(Elsabahy M,FoldvariM:Needle-free gene delivery through the skin:an overview of recentstrategies.Current Pharma Design,(2013)Mar 12,manuscript in press;Rodriguez-Cruz IM,et al.Polymeric nanospheres as strategy to increase the amount oftriclosan retained in the skin:passive diffusion vs.iontophoresis,JMicroencap(2013)30,72)。
实施例3
面积为10cm2的贴剂通过制备以下组合物来进行制备,该组合物包含:
(a)0.2~2mg的如实施例1所述的化合物,其中,所述化合物构成该组合物的20重量%;
(b)30重量%的亲水性聚合物,例如,Eudragit E 100TM;
(c)44重量%的非溶胀的丙烯酸酯聚合物,例如,Durotack 280-2416TM;和
(d)6重量%的增塑剂,例如,Brij 97TM。
将这些组分加入至丙酮或乙醇或另一种合适的挥发性有机溶剂,并混合得到粘性物质。使用常规装置将该物质涂抹到镀铝的聚酯箔(厚度为23微米)的顶部,以产生湿膜厚度为0.2mm的膜。使该膜在室温下在4~6小时内干燥。然后将铝箔切成面积约为10平方厘米的贴剂。
图1:AppCH2ppA和AppNHppA与丁卡因和利多卡因的药学上可接受的盐的图示。
图2:在ABCD LNP中,活性药物成分(API,例如,二核苷多磷酸酯)(A)被浓缩在为递送到细胞和细胞内运输(B组分-脂质)、生物稳定性(C隐形/生物相容性组分-通常为聚乙二醇[PEG])和生物靶向到靶细胞(D生物靶向配体组分)所设计的化学成分的功能同心层内。
参考文献
ABC/ABCD纳米颗粒参考文献:
1.Kostarelos,K.;Miller,A.D.Chem.Soc.Rev.2005,34,970;2.Miller,A.D.CurrMed.Chem.2003,10,1195;3.Miller,A.D.ChemBioChem 2004,5,53;4.Miller,A.D.MethodsMol.Med.2004,90,107;5.Tagawa,T.et al.Gene Ther.2002,9,564;6.Oliver,M.etal.Tetrahedron Lett.2004,45,3105;7.Fletcher,S.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,196;8.Fletcher,S.et al.J.Med.Chem.2006,49,349;9.Spagnou,S.et al.Biochemistry2004,43,13348;10.Fletcher,S.et al.ChemBioChem,2008,9,455;11.Mével,M.etal.J.Control.Rel.2010,143,222;12.Andreu,A.et al.ChemBioChem,2008,9,219;13.Wang,M.et al.Bioconjugate Chem.2009,20,32;14.Carmona,S.etal.Mol.Pharmaceutics 2009,6,706;15.Aissaoui,A.et al.J.Control.Rel.,2011,154,275;16.Kenny,G.D.et al.J.Control Rel.2011,149,111;17.Drake,C.R.etal.Mol.Pharmaceutics 2010,7,2040;18.此外,请注意Kolli,S.et al.BioconjugateChem.2013,24,314;Yingyuad,P.et al.,Bioconjugate Chem.2013,24,Drake,C.R.etal.2012,J.Control.Rel.2013,171,81;19.Chen,J.et al.J.RNAi Gene Silencing,2011,7,449;20.此外,请参见以下:Wang,M.et al.J.Drug Target.2013,21,684;21.Oliver,M.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,3489;22.Kamaly,N.et al.Bioconjugate Chem.2008,19,118;23.Kamaly,N.et al.Bioconjugate Chem.2009,20,648;24.Kamaly,N.etal.Org.Biomol.Chem.2010,8,201.
一般参考文献:
Andersen MO,Howard KA,Kjems J(2009)RNAi using a chitosan/siRNAnanoparticle system:in vitro and in vivo applications.Methods Mol Biol 555:77-86
Barry BW(2001)Novel mechanisms and devices to enable successfultransdermal drug delivery.European journal of pharmaceutical sciences:official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences 14:101-114
Bouclier C,Moine L,Hillaireau H,Marsaud V,Connault E,Opolon P,Couvreur P,Fattal E,Renoir JM(2008)Physicochemical characteristics andpreliminary in vivo biological evaluation of nanocapsules loaded with siRNAtargeting estrogen receptor alpha.Biomacromolecules 9:2881-2890
Braden AR,Kafka MT,Cunningham L,Jones H,Vishwanatha JK(2009)Polymericnanoparticles for sustained down-regulation of annexin A2 inhibit prostatetumor growth.J Nanosci Nanotechnol 9:2856-2865
Cun D,Foged C,Yang M,Frokjaer S,Nielsen HM(2010)Preparation andcharacterization of poly(DL-lactide-co-glycolide)nanoparticles forsiRNAdelivery.Int J Pharm 390:70-75
De Rosa G,La Rotonda MI(2009)Nano and microtechnologies for thedelivery of oligonucleotides with gene silencing properties.Molecules 14:2801-2823
Escobar-Chavez JJ,Bonilla-Martinez D,Villegas-Gonzalez MA,Molina-Trinidad E,Casas-Alancaster N,Revilla-Vazquez AL(2011)Microneedles:a valuablephysical enhancer to increase transdermal drug delivery.Journal of clinicalpharmacology 51:964-977
Fattal E,Barratt G(2009)Nanotechnologies and controlled releasesystems for the delivery of antisense oligonucleotides and small interferingRNA.Br J Pharmacol 157:179-194
Garland MJ,Migalska K,Mahmood TM,Singh TR,Woolfson AD,Donnelly RF(2011)Microneedle arrays as medical devices for enhanced transdermal drugdelivery.Expert review of medical devices 8:459-482
Gasperlin M,Gosenca M(2011)Main approaches for delivering antioxidantvitamins through the skin to prevent skin ageing.Expert Opin Drug Deliv 8:905-919
Geusens B,Strobbe T,Bracke S,Dynoodt P,Sanders N,Van Gele M,Lambert J(2011)Lipid-mediated gene delivery to the skin.European journal ofpharmaceutical sciences:official journal of the European Federation forPharmaceutical Sciences 43:199-211
Gonzalez-Rodriguez ML,Rabasco AM(2011)Charged liposomes as carriersto enhance the permeation through the skin.Expert Opin Drug Deliv 8:857-871
Gupta PN,Vyas SP(2011)Colloidal carrier systems for transcutaneousimmunization.Curr Drug Targets 12:579-597
He XW,Liu T,Chen YX,Cheng DJ,Li XR,Xiao Y,Feng YL(2008)Calciumcarbonate nanoparticle delivering vascular endothelial growth factor-C siRNAeffectively inhibits lymphangiogenesis and growth of gastric cancer invivo.Cancer Gene Ther 15:193-202
He XW,Liu T,Xiao Y,Feng YL,Cheng DJ,Tingting G,Zhang L,Zhang Y,ChenYX(2009)Vascular endothelial growth factor-C siRNA delivered via calciumcarbonate nanoparticle effectively inhibits lymphangiogenesis and growth ofcolorectal cancer in vivo.Cancer Biother Radiopharm 24:249-259
Howard KA,Kjems J(2007)Polycation-based nanoparticle delivery forimproved RNA interference therapeutics.Expert Opin Biol Ther 7:1811-1822
Jeong JH,Mok H,Oh YK,Park TG(2009)siRNAconjugate deliverysystems.Bioconjug Chem 20:5-14
Jere D,Arote R,Jiang HL,Kim YK,Cho MH,Cho CS(2009a)Bioreduciblepolymers for efficient gene and siRNA delivery.Biomed Mater 4:25020
Jere D,Jiang HL,Arote R,Kim YK,Choi YJ,Cho MH,Akaike T,Cho CS(2009b)Degradable polyethylenimines as DNA and small interfering RNA carriers.ExpertOpin Drug Deliv 6:827-834
Kabanov AV,Vinogradov SV(2009)Nanogels as pharmaceutical carriers:finite networks of infinite capabilities.Angew Chem Int Ed Engl 48:5418-5429
Kakizawa Y,Furukawa S,Ishii A,Kataoka K(2006)Organic-inorganichybrid-nanocarrier of siRNA constructing through the self-assembly of calciumphosphate and PEG-based block aniomer.J Control Release 111:368-370
Katas H,Cevher E,Alpar HO(2009)Preparation of polyethyleneimineincorporated poly(D,L-lactide-co-glycolide)nanoparticles by spontaneousemulsion diffusion method for small interfering RNA delivery.Int J Pharm 369:144-154
Khan A,Benboubetra M,Sayyed PZ,Ng KW,Fox S,Beck G,Benter IF,Akhtar S(2004)Sustained polymeric delivery of gene silencing antisense ODNs,siRNA,DNAzymes and ribozymes:in vitro and in vivo studies.J Drug Target 12:393-404
Kim WJ,Kim SW(2009)Efficient siRNA delivery with non-viral polymericvehicles.Pharm Res 26:657-666
Kovtun A,Heumann R,Epple M(2009)Calcium phosphate nanoparticles forthe transfection of cells.Biomed Mater Eng 19:241-247
Krebs MD,Jeon O,Alsberg E(2009)Localized and sustained delivery ofsilencing RNA from macroscopic biopolymer hydrogels.J Am Chem Soc 131:9204-9206
Li J,Chen YC,Tseng YC,Mozumdar S,Huang L(2010)Biodegradable calciumphosphate nanoparticle with lipid coating for systemic siRNA delivery.JControl Release 142:416-421
Li W,Szoka FC,Jr.(2007)Lipid-based nanoparticles for nucleic aciddelivery.Pharm Res 24:438-449
Meng F,Hennink WE,Zhong Z(2009)Reduction-sensitive polymers andbioconjugates for biomedical applications.Biomaterials 30:2180-2198
Midoux P,Pichon C,Yaouanc JJ,Jaffres PA(2009)Chemical vectors forgene delivery:a current review on polymers,peptides and lipids containinghistidine or imidazole as nucleic acids carriers.Br J Pharmacol 157:166-178
Neubert RH(2011)Potentials of new nanocarriers for dermal andtransdermal drug delivery.Eur J Pharm Biopharm 77:1-2
Nguyen J,Steele TW,Merkel O,Reul R,Kissel T(2008)Fast degradingpolyesters as siRNA nano-carriers for pulmonary gene therapy.J ControlRelease132:243-251
Patil Y,Panyam J(2009)Polymeric nanoparticles for siRNA delivery andgene silencing.Int J Pharm 367:195-203
Polat BE,Hart D,Langer R,Blankschtein D(2011)Ultrasound-mediatedtransdermal drug delivery:mechanisms,scope,and emerging trends.J ControlRelease 152:330-348
Prow TW,Grice JE,Lin LL,Faye R,Butler M,Becker W,Wurm EM,Yoong C,Robertson TA,Soyer HP,Roberts MS(2011)Nanoparticles and microparticles forskin drug delivery.Adv Drug Deliv Rev 63:470-491
Romero EL,Morilla MJ(2011)Topical and mucosal liposomes for vaccinedelivery.Wiley interdisciplinary reviews Nanomedicine and nanobiotechnology3:356-375
Russell-Jones G,Himes R(2011)Water-in-oil microemulsions foreffective transdermal delivery of proteins.Expert Opin Drug Deliv 8:537-546
Sachdeva V,Banga AK(2011)Microneedles and their applications.RecentPat Drug Deliv Formul 5:95-132
Shah UU,Roberts M,Orlu Gul M,Tuleu C,Beresford MW(2011)Needle-freeand microneedle drug delivery in children:a case for disease-modifyingantirheumatic drugs(DMARDs).Int J Pharm 416:1-11
Singh TR,Dunne NJ,Cunningham E,Donnelly RF(2011)Review of patents onmicroneedle applicators.Recent Pat Drug Deliv Formul 5:11-23
Swain S,Beg S,Singh A,Patro Ch N,Rao ME(2011)Advanced techniques forpenetration enhancement in transdermal drug delivery system.Curr Drug Deliv8:456-473
Tahara K,Sakai T,Yamamoto H,Takeuchi H,Kawashima Y(2008)Establishingchitosan coated PLGA nanosphere platform loaded with wide variety of nucleicacid by complexation with cationic compound for gene delivery.Int J Pharm354:210-216
Takanashi M,Oikawa K,Sudo K,Tanaka M,Fujita K,Ishikawa A,Nakae S,Kaspar RL,Matsuzaki M,Kudo M,Kuroda M(2009)Therapeutic silencing of anendogenous gene by siRNA cream in an arthritis model mouse.Gene Ther 16:982-989
Takashima Y,Saito R,Nakajima A,Oda M,Kimura A,Kanazawa T,Okada H(2007)Spray-drying preparation of microparticles containing cationic PLGAnanospheres as gene carriers for avoiding aggregation of nanospheres.Int JPharm343:262-269
Van Gele M,Geusens B,Brochez L,Speeckaert R,Lambert J(2011)Three-dimensional skin models as tools for transdermal drug delivery:challenges andlimitations.Expert Opin Drug Deliv 8:705-720
Wang X,Xu W,Mohapatra S,Kong X,Li X,Lockey RF,Mohapatra SS(2008)Prevention of airway inflammation with topical cream containing imiquimod andsmall interfering RNA for natriuretic peptide receptor.Genet Vaccines Ther 6:7
Wohlrab J,Kreft B,Tamke B(2011)Skin tolerability of transdermalpatches.Expert Opin Drug Deliv 8:939-948
Wu H,Ramachandran C,Bielinska AU,Kingzett K,Sun R,Weiner ND,RoesslerBJ(2001a)Topical transfection using plasmid DNA in a water-in-oilnanoemulsion.Int J Pharm 221:23-34
Wu H,Ramachandran C,Weiner ND,Roessler BJ(2001b)Topical transport ofhydrophilic compounds using water-in-oil nanoemulsions.Int J Pharm 220:63-75
Claims (65)
1.一种用于局部给药的药物组合物,包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中,X、X'和Z独立地选自
-NH-,-O-
其中,R1和R2独立地选自氢,卤素,羟基,氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团,并且n选自1、2、3、4、5和6;
每个Y独立地选自=S和=O;
B1和B2独立地选自5~7元碳氮杂芳基,该5~7元碳氮杂芳基可不与另一个5~7元碳氮杂芳基稠合或与另一个5~7元碳氮杂芳基稠合;
S1和S2独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(II)的部分:
其中,
R1、R2、R3和R4独立地表示氢,卤素,羟基,氰基,或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团;
p和q独立地表示0、1、2或3,优选表示0、1或2;并且
[连接基团]表示:
(i)-O-、-S-、-C=O-或-NH-;
(ii)C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基,该C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地含有醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C=O-)链或氨基(-NH-)链,或以醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C=O-)链或氨基(-NH-)链封端,并且可选地取代有选自氢,羟基,卤素,氰基,-NR5R6,或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;或者
(iii)5~7元的杂环基、碳环基或芳基,该5~7元的杂环基、碳环基或芳基可任选地取代有选自氢,羟基,卤素,氰基,-NR5R6,或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团,其中,R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基;
V选自0、1、2、3、4和5;
U选自0、1、2、3、4和5;
W选自0、1、2、3、4和5;并且
V加U加W为2至7的整数。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物是式(I')的化合物:
其中,X不是-O-,并且V加W为2至7的整数。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中,所述二核苷类似物为Ap4A类似物或Ap4G类似物,所述Ap4A类似物或Ap4G类似物选自以下物质组成的组:AppCH2ppA、AppNHppA、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol:
AppCH2ppA:
AppNHppA:
AdiolppCH2ppAdiol:
AdiolppNHppAdiol:
AppCH2ppG:
AppNHppG:
AdiolppCH2ppGdiol:
AdiolppNHppGdiol:
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述组合物为溶液、霜剂、泡沫体、凝胶、洗剂或膏体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,包含:二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐,或者包含所述类似物和麻醉剂的化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物,其中,所述盐的配对离子为麻醉剂化合物。
8.根据权利要求6或7所述的组合物,其中,所述麻醉剂化合物为氨基酯,例如,丁卡因、普鲁卡因或苯佐卡因,和/或为氨基酰胺,例如,利多卡因、依替卡因或辛可卡因。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,或者包含所述类似物和麻醉剂的化合物,与纳米颗粒载体组合。
10.根据权利要求9所述的组合物,其中,所述纳米颗粒载体选自基于脂质的纳米颗粒、基于聚合物的纳米颗粒、无机纳米颗粒和生物缀合体。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中,所述纳米颗粒载体包括基于脂质的纳米颗粒。
12.根据权利要求10所述的组合物,其中,所述基于聚合物的纳米颗粒选自基于聚乙烯亚胺的纳米颗粒、核酸/PEG-ε-己内酯-苹果酸纳米颗粒、基于聚-L-赖氨酸的聚合物、聚丙交酯-共-乙交酯纳米颗粒和纳米凝胶。
13.根据权利要求10所述的组合物,其中,所述无机纳米颗粒选自碳酸钙纳米颗粒和磷酸钙纳米颗粒。
14.一种为二核苷多磷酸酯类似物与麻醉剂化合物的盐或者包含所述类似物和麻醉剂的化合物。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物如权利要求2~4中任一项所定义的。
16.根据权利要求14或15所述的化合物,其中,所述麻醉剂化合物为丁卡因或利多卡因。
17.一种用于经皮递送的装置,包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的装置,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物如权利要求2~4中任一项所定义的。
19.根据权利要求17或18所述的装置,包含如权利要求5~13中任一项所定义的组合物或如权利要求14~16中任一项所定义的化合物。
20.根据权利要求17~19中任一项所述的装置,其中,所述装置包含微针。
21.根据权利要求17~19中任一项所述的装置,其中,所述装置为包含二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐的离子电渗经皮递送装置。
22.根据权利要求17~21中任一项所述的装置,其中,所述装置为经皮贴剂。
23.根据权利要求1~13中任一项所述的组合物,通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗人体或动物体的应用。
24.根据权利要求17~22中任一项所述的用于经皮递送的装置,通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗人体或动物体的应用。
25.根据权利要求23或24所述的用于应用的组合物或装置,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物与另一种药物活性剂组合给药。
26.根据权利要求14~16中任一项所述的化合物,通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗人体或动物体的应用。
27.根据权利要求26所述的用于应用的化合物,其中,所述给药通过离子电渗经皮递送装置进行。
28.根据权利要求23~27中任一项所述的用于应用的组合物、装置或化合物,用于治疗疼痛的应用。
29.根据权利要求28所述的用于应用的组合物、装置或化合物,用于治疗与炎症、背痛、受困神经、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位、分娩相关疼痛、术后疼痛或创伤中的一种或多种相关的疼痛的应用。
30.根据权利要求28或29所述的用于应用的组合物、装置或化合物,其中,所述疼痛为中度慢性疼痛或中度背痛。
31.根据权利要求30所述的用于应用的组合物、装置或化合物,其中,所述中度慢性疼痛为与选自由炎症、背痛、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位和术后疼痛组成的组中的至少一种症状相关的中度慢性伤害性疼痛。
32.根据权利要求30或31所述的用于应用的组合物、装置或化合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物以0.01~10μg/kg的量进行给药。
33.根据权利要求28或29所述的用于应用的组合物、装置或化合物,其中,所述疼痛为急性疼痛或亚急性疼痛。
34.根据权利要求33所述的用于应用的组合物、装置或化合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物以10~500μg/kg的量进行给药。
35.一种治疗人体或动物体的方法,包括向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给予有效量的根据权利要求1~13中任一项所述的组合物或根据权利要求14~16中任一项所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的方法,其中,所述组合物使用经皮递送装置进行给药。
37.根据权利要求35或36所述的方法,其中,用于中度慢性疼痛或中度背痛的治疗。
38.根据权利要求1~13中任一项所述的组合物或根据权利要求14~16中任一项所述的化合物在药物制造中的应用,所述药物通过向人类受试者或动物受试者的皮肤或上皮细胞表面给药而用于治疗人体或动物体。
39.根据权利要求38所述的应用,其中,所述组合物使用经皮递送装置进行给药。
40.根据权利要求38或39所述的应用,用于中度慢性疼痛或中度背痛的治疗。
41.一种药物组合物,包含:与纳米颗粒载体组合的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,或者与纳米颗粒载体组合的包含所述类似物和麻醉剂的化合物,和药学上可接受的赋形剂。
42.根据权利要求41所述的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物如权利要求2~4中任一项所定义的。
43.根据权利要求41或42所述的组合物,其中,所述纳米颗粒如权利要求10~13中任一项所定义的。
44.根据权利要求41~43中任一项所述的组合物,包含二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐,优选地,配对离子为麻醉剂化合物。
45.根据权利要求41~44中任一项所述的组合物,应用在人体或动物体的治疗中。
46.根据权利要求45所述的用于应用的组合物,用于治疗疼痛的应用。
47.根据权利要求46所述的用于应用的组合物,用于治疗与炎症、背痛、受困神经、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位、分娩相关疼痛、术后疼痛或创伤中的一种或多种相关的疼痛的应用。
48.根据权利要求46或47所述的用于应用的组合物,其中,所述疼痛为中度慢性疼痛或中度背痛。
49.根据权利要求47所述的用于应用的组合物,其中,所述中度慢性疼痛为与选自由炎症、背痛、关节炎疼痛、癌症相关疼痛、牙痛、子宫内膜异位和术后疼痛组成的组中的至少一种症状相关的中度慢性伤害性疼痛。
50.根据权利要求48或49所述的用于应用的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物以0.01~10μg/kg的量进行给药。
51.根据权利要求46或47所述的用于应用的组合物,其中,所述疼痛为急性疼痛或亚急性疼痛。
52.根据权利要求51所述的用于应用的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物以10~500μg/kg的量进行给药。
53.根据权利要求45~52中任一项所述的用于应用的组合物,其中,所述二核苷多磷酸酯类似物与另一种药物活性剂组合给药。
54.根据权利要求45~53中任一项所述的用于应用的组合物,其中,所述组合物经口服给药或经肠胃外给药。
55.根据权利要求54所述的用于应用的组合物,其中,所述组合物经注射进行给药。
56.一种治疗人体或动物体的方法,包括向(有需要的)患者给予有效量的包含与纳米颗粒载体组合的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐的组合物。
57.根据权利要求56所述的方法,其中,所述组合物如权利要求5~13或42~44中任一项所定义的。
58.根据权利要求56或57所述的方法,用于治疗中度慢性疼痛或中度背痛。
59.包含与纳米颗粒载体组合的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐的组合物在制造用于治疗人体或动物体的药物中的应用。
60.根据权利要求59所述的应用,其中,所述组合物如权利要求5~13或42~44中任一项所定义的。
61.根据权利要求59或60所述的应用,其中,用于中度慢性疼痛或中度背痛的治疗。
62.一种用于局部给药的药物组合物,包含基本上如本文所描述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
63.一种用于经皮递送的装置,包含基本上如本文所描述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
64.一种基本上如本文所描述的与纳米颗粒载体组合的,为二核苷多磷酸酯类似物与麻醉剂化合物的盐的化合物,或一种基本上如本文所描述的与纳米颗粒载体组合的包含所述类似物和麻醉剂的化合物。
65.一种药物组合物,包含:基本上如本文参照任一实施例所描述的与纳米颗粒载体组合的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐,或者与纳米颗粒载体组合的包含所述类似物和麻醉剂的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1320962.2A GB201320962D0 (en) | 2013-11-27 | 2013-11-27 | Compositions |
GB1320962.2 | 2013-11-27 | ||
PCT/GB2014/053521 WO2015079240A1 (en) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106102773A true CN106102773A (zh) | 2016-11-09 |
Family
ID=49918305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480072625.7A Pending CN106102773A (zh) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | 组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160375049A1 (zh) |
EP (1) | EP3074041A1 (zh) |
JP (1) | JP2016539948A (zh) |
CN (1) | CN106102773A (zh) |
AU (1) | AU2014356249A1 (zh) |
CA (1) | CA2935081A1 (zh) |
GB (1) | GB201320962D0 (zh) |
WO (1) | WO2015079240A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
US11278504B1 (en) | 2019-12-20 | 2022-03-22 | PteroTech Inc. | Treatment of a lionfish sting and formulations for use thereof |
US20230032473A1 (en) * | 2021-07-23 | 2023-02-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nad(h) nanoparticles and methods of use |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1348378A (zh) * | 1998-11-25 | 2002-05-08 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 促进宫颈和阴道分泌的方法 |
US20020193340A1 (en) * | 1997-02-06 | 2002-12-19 | Yerxa Benjamin R. | Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists |
CN1413113A (zh) * | 1999-12-22 | 2003-04-23 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 使用嘌呤能受体激动剂治疗胃肠道疾病的方法 |
US20030158147A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-21 | Yerxa Benjamin R. | Method for treating pain |
WO2004009097A2 (fr) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Universite Paris 7 - Denis Diderot | Utilisation d'un analogue du nad, substrat des mono-adp-ribosyl transferases et antagoniste du nad, pour la preparation d'un medicament destine au traitement des pathologies liees aux recepteurs purinergiques |
CN1612739A (zh) * | 2001-11-06 | 2005-05-04 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 治疗或预防炎性疾病的方法 |
CN1781928A (zh) * | 1998-10-02 | 2006-06-07 | 雅玛山酱油株式会社 | 二尿苷四磷酸或其盐的晶体和其制备方法、以及制备该化合物的方法 |
CN101018799A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-08-15 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 抑制血小板聚集的组合物和方法 |
CN101180066A (zh) * | 2005-02-03 | 2008-05-14 | 伊姆太斯有限公司 | 二核苷多磷酸衍生物的新应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201209244D0 (en) * | 2012-05-25 | 2012-07-04 | Globalacorn Ltd | Compositions |
-
2013
- 2013-11-27 GB GBGB1320962.2A patent/GB201320962D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-11-27 CN CN201480072625.7A patent/CN106102773A/zh active Pending
- 2014-11-27 WO PCT/GB2014/053521 patent/WO2015079240A1/en active Application Filing
- 2014-11-27 AU AU2014356249A patent/AU2014356249A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-27 CA CA2935081A patent/CA2935081A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-27 JP JP2016534972A patent/JP2016539948A/ja active Pending
- 2014-11-27 EP EP14806368.8A patent/EP3074041A1/en not_active Withdrawn
- 2014-11-27 US US15/039,714 patent/US20160375049A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020193340A1 (en) * | 1997-02-06 | 2002-12-19 | Yerxa Benjamin R. | Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists |
CN1781928A (zh) * | 1998-10-02 | 2006-06-07 | 雅玛山酱油株式会社 | 二尿苷四磷酸或其盐的晶体和其制备方法、以及制备该化合物的方法 |
CN1348378A (zh) * | 1998-11-25 | 2002-05-08 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 促进宫颈和阴道分泌的方法 |
CN1413113A (zh) * | 1999-12-22 | 2003-04-23 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 使用嘌呤能受体激动剂治疗胃肠道疾病的方法 |
CN1612739A (zh) * | 2001-11-06 | 2005-05-04 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 治疗或预防炎性疾病的方法 |
US20030158147A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-21 | Yerxa Benjamin R. | Method for treating pain |
EP1348466A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-01 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pain with adenosine-tetraphosphates |
WO2004009097A2 (fr) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Universite Paris 7 - Denis Diderot | Utilisation d'un analogue du nad, substrat des mono-adp-ribosyl transferases et antagoniste du nad, pour la preparation d'un medicament destine au traitement des pathologies liees aux recepteurs purinergiques |
CN101018799A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-08-15 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 抑制血小板聚集的组合物和方法 |
CN101180066A (zh) * | 2005-02-03 | 2008-05-14 | 伊姆太斯有限公司 | 二核苷多磷酸衍生物的新应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A PERAL ETAL: "Topical application of nucleotides increase lysozyme levels in tears", 《CLINICAL OPHTHALMOLOGY》 * |
F.M ROSSA ETAL: "The effects of adenine dinucleotides on epileptiform activity in the CA3 region of rat hippocampal slices", 《NEUROSCIENCE》 * |
陈玉祥编著: "《分子药剂学》", 31 January 2010, 湖南师范大学出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201320962D0 (en) | 2014-01-08 |
US20160375049A1 (en) | 2016-12-29 |
AU2014356249A1 (en) | 2016-07-07 |
WO2015079240A1 (en) | 2015-06-04 |
EP3074041A1 (en) | 2016-10-05 |
JP2016539948A (ja) | 2016-12-22 |
CA2935081A1 (en) | 2015-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5833727B2 (ja) | 薬物送達デバイス | |
Gorantla et al. | Targeted drug-delivery systems in the treatment of rheumatoid arthritis: recent advancement and clinical status | |
US20100285111A1 (en) | Self-assembling micelle-like nanoparticles for systemic gene delivery | |
US7985426B1 (en) | Nanoparticles for targeting hepatoma cells and delivery means | |
US11110168B2 (en) | Nanoparticles, controlled-release dosage forms, and methods for delivering an immunotherapeutic agent | |
Shang et al. | Recent advances on transdermal delivery systems for the treatment of arthritic injuries: From classical treatment to nanomedicines | |
EP3750561A1 (en) | Skin-permeating carrier containing nucleic acid complex and use thereof | |
WO2006069344A2 (en) | Controlled release hydrogels | |
JP2004529953A (ja) | 浸透促進剤としてのイソステアリン酸塩 | |
Aldawsari et al. | Progress in topical siRNA delivery approaches for skin disorders | |
CN106102773A (zh) | 组合物 | |
De Oliveira et al. | The role of nanocarriers for transdermal application targeted to lymphatic drug delivery: Opportunities and challenges | |
Peng et al. | Gout therapeutics and drug delivery | |
Andonova | Synthetic polymer-based nanoparticles: Intelligent drug delivery systems | |
Beaven et al. | Potential of Ionic liquids to overcome physical and biological barriers to enable oral and topical administration | |
Chakraborty et al. | Current progressions in transdermal drug delivery systems for management of rheumatoid and osteoarthritis: A comprehensive review | |
Zhu et al. | Intranasal administration of pullulan-based nanoparticles for enhanced delivery of adriamycin into the brain: In vitro and in vivo evaluation | |
Zafar et al. | Nanovesicles for target specific drug delivery | |
AC Manoukian et al. | Polymeric nanoparticles to combat squamous cell carcinomas in patients with dystrophic epidermolysis bullosa | |
Morales-FLorido et al. | Microneedles as an Alternative Strategy for Drug Delivery | |
Akbani et al. | Nanomedicine and its role in Ophthalmology | |
Janapareddi et al. | Evolution of controlled drug delivery systems | |
US20240197637A1 (en) | Polymeric microparticles for the local treatment of chronic inflammatory diseases | |
Haque et al. | Nanomedicines for brain targeting: A patent review | |
KR102320650B1 (ko) | 혈뇌장벽 투과능을 가지는 펩티드 핵산 복합체 및 이를 포함하는 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161109 |