CN1348378A - 促进宫颈和阴道分泌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种采用P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体激动剂治疗来刺激哺乳动物宫颈和阴道分泌的方法。文中讨论了与绝经、化疗和各种疾病状况有关的阴道干燥的治疗以及外阴疼痛的治疗。合适的嘌呤能受体激动剂包括核苷三磷酸,如尿苷5－三磷酸、胞苷5′－三磷酸以及腺苷5′－三磷酸;二核苷多磷酸,如P1,P4－二(尿苷－5′)四磷酸或其类似物。这些嘌呤能受体激动剂可用来刺激哺乳动物宫颈和阴道分泌并治疗阴道干燥。

Description

促进宫颈和阴道分泌的方法
                            发明背景
覆盖在女性生殖道表面上的粘液在其防御和生殖功能中很重要。粘液凝胶主要由宫颈内的上皮分泌，它对精子和病原渗透入子宫粘膜提供了屏障，是阴道上皮的保护性覆盖层。阴道和宫颈粘液的水化防止了萎缩，为性交期间提供润滑作用，帮助表面防御抵抗病原体，并且介导精子进入子宫等(见Gipson I.K.，等人，Biology ofReproduction，60，58-64(1999))。
阴道和外宫颈上皮是不含纤毛细胞的鳞状上皮(与皮肤相似)。阴道上皮在月经周期某些阶段脱落。下部的宫颈内膜上皮含有由分泌粘液素的柱状上皮细胞组成的粘膜下腺，但是它没有纤毛细胞。上部的宫颈管内膜具有与下部宫颈管内膜相同的细胞，也含有纤毛细胞。宫颈管内膜中的纤毛细胞作用不是粘膜纤毛清除。在射精时，精子悬浮在阴道宫颈分泌液中，然后通过纤毛搏动作用以及阴道肌肉组织收缩而剧烈混合。这涉及宫颈管粘液柱的往复运动，这样，精子能迁移到粘液内。宫颈管内膜纤毛细胞的一个作用是排出不能存活的或死的精子；纤毛搏动朝阴道，活的精子逆梯度游动。
阴道干燥是很常见的问题，它给许多妇女带来了生理和心理上的困扰(Key，E.，Nurs.Stand.5：24-27(1991))。它最通常在性交时表现出来，从而会引起性交不适，并可能最终导致性交不能。尽管传统上认为它是影响绝经后妇女的一种状况，但是在绝经前和绝经时也可能发生。口服避孕药也可能在一些妇女中引起阴道湿度降低(Reginald，W，等人，Br.J.Obstet.Gynaecol.96：1148-1152(1989))。产后阴道干燥(独立于哺乳期或是哺乳期引起的)可能是明显的疾病。(Wishniewski，P.，等人，Am.J.Obstet.Gynecol.165：1249-1254(1991))。经历恶性肿瘤疾病(如白血病)化疗或放疗的妇女通常会因这种治疗而产生阴道干燥(Cust，M.，等人，Br.Med.J.299：1491-1497(1989))。许多疾病状况，如系统性硬化和其它系统性自身免疫疾病(Bhadauria，S.等人，Am.J.Obstet.Gynecol.172：580-587(1995))、Ehlers-Danlos综合征(Sorokin，Y.，等人.J.Reprod.Med.39：281-284(1994))、糖尿病(Scrrebny，L.，等人，Diabetes Care 15：900-904(1992))和Sjgren′s综合征(Marchesoni，D.，等人，Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.63：49-53(1995))具有阴道水分减少和润滑困难等明显的与疾病有关的症状。
外阴疼痛定义为外阴粘膜神经的过度敏感。这种外阴皮肤持续的灼烧和敏感性并不是由可确定的感染引起的。它不能通过外科手术来治愈。“外阴疼痛”包括的疾病还称为外阴障碍(vulvodynia)/外阴阴道前庭炎、外阴炎、灼烧型外阴综合征，它通常与纤维粘液瘤病(fibromylagia)、刺激性肠综合征、sJgren′s综合征、慢性炎症和Paget′s疾病以及没有无确定的疾病或感染有关。R.Paul St.Armad，M.D.(ULCA的一位内分泌学专家)已经用促尿酸排泄药(痛风)药，尤其是愈创木酚甘油醚(用来使粘液液化的药物)，成功治疗了纤维粘液瘤病(fibromylagia)(Yount，J.J.等人，Women′sHealth Digest3(2)1997)。Armad博士已经发现，这些痛风药能有效治疗纤维粘液瘤病，即使痛风和纤维粘液瘤病之间没有联系。Armad已经发现，在治疗前后取自患者的24小时尿样表现出愈创木酚甘油醚开始治疗后磷酸排泄明显增加，和草酸盐钙盐的中度增加。他的假设是，在纤维粘液瘤病细胞中堆积的过量胞内磷酸可能还有草酸经受并抑制了细胞线粒体中的能量(ATP)形成。应注意，在Armad的理论中，ATP的作用是能量来源而不是P2Y2受体的激动剂。
当前用来增加阴道湿度的治疗方法有：润滑剂如润滑软膏或胶质，外用雌激素软膏和HRT(激素替换疗法)。润滑性胶质物可提供短期的临时的缓解，因为它们是不含药物活性剂的水性制剂。雌激素对女性生殖器的维持和发挥功能的作用已有详细报道。阴道壁的厚度和褶皱以及阴道的润滑均依赖于雌激素。现已表明，雌激素能增加绝经妇女以及外科或医学方法切除卵巢的妇女的骨盆血流。雌激素缺乏导致阴道粘膜萎缩和阴道干燥，进而导致性交困难、性功能障碍以及各种泌尿生殖疾病。尽管雌激素治疗对于许多妇女有效，但是它对于其它妇女由于医学上的原因(如乳房癌)可能是禁忌的。例如，外用雌激素软膏，如果按规定使用，可被吸收入系统循环中。这会引起子宫内膜刺激，并会导致子宫内膜增生和癌瘤(Whitehead，M.等人，N.Eng.J.Med.305：1599-1605(1981))。HRT可有效缓解阴道萎缩症状，因此能有效缓解阴道干燥，但是该方法有一些禁忌和不希望的危险和副作用。胆囊病史(N.Eng.J.Med.，290：15-19(1974))或生殖道或乳房癌个人史或家族史(Harlap，S.，Am.J.Obstet.Gynecol.166：1986-1992(1992))是雌激素治疗的禁忌症。其它禁忌症是：中风、心血管疾病、深静脉血栓形成、浅表血栓静脉炎、肝病、严重抽烟、高血压、糖尿病、子宫出血或大的纤维瘤和总体肥胖(Lichtman，R.，J.Nurse Midwifery 36：30-48(1991))。HRT的一个主要的缺点是取回每月排出的血液，这是许多绝经后的妇女不会接受的。一些妇女即使在HRT治疗期间仍然会出现一定程度的阴道干燥(Key，E.，Nurs.Stand.5：24-27(1991))。
现已表明，尿苷5′-三磷酸(UTP)和二核苷多磷酸如二尿苷四磷酸是人呼吸道上皮表面上发现的P2Y2嘌呤能受体的强效激动剂。UTP已经显示能增加杯状细胞在体外分泌粘蛋白的速度和总量(Lethem，M.，等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.9：315-322(1993))。UTP还显示能增加呼吸道上皮细胞在体外的氯化物分泌，从而增加水分泌(Mason，S.，等人，Br.J.Pharmacol.103：1649-1656(1991))。
二尿苷四磷酸已经显示出在各种疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD))的治疗中有有益的性质。例如，已经证实它们能有助于清除治疗对象肺中的粘液分泌，例如哺乳动物，包括因各种原因需要治疗的人，这些原因包括囊性纤维变性、慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、手术后粘液滞留、肺炎、原发性睫状运动障碍(M.J.Stutts，III，等人，美国专利No.5,635,160；PCT国际出版物WO 96/40059)以及固定患者肺炎的预防和治疗(K.M.Jacobus和H.J.Leighton，美国专利5,763,447)。其它治疗用途包括治疗囊性纤维变性、慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、手术后aletectasis和Kartagener′s综合征(PCT国际公开文本WO 96/40059)、鼻窦炎(WO 98/03 77)、中耳炎(PCT国际公开文本WO97/29756)、干眼病、视网膜脱落、泪鼻管阻塞、通过增加粘液分泌和上皮表面水分来治疗因阴道干燥引起的女性不育和刺激，以及提高运动员的成绩。
由于目前治疗对于阴道干燥的效果很差且有危险，医学研究者已经开发出了其它的治疗方法。由于已经证实UTP和二核苷多磷酸(如二尿苷四磷酸)能增加呼吸道上皮分泌物的水化并刺激粘液素的释放，因此启发了申请人来研究UTP和二核苷多磷酸能否刺激阴道和宫颈上皮的水化和粘液素的产生。
                            发明概述
本发明公开了一种刺激需要这种治疗的对象的宫颈和阴道分泌的方法。本发明的方法出于各种原因可用于增加宫颈和阴道分泌，这些原因包括但不局限于治疗阴道干燥和/或治疗外阴疼痛。阴道干燥与下列原因有关，但不局限于此：绝经、生育、母乳哺育、化疗或放疗、糖尿病、Sjgren′s综合征、Ehlers-Danlos综合征、系统性硬化症和其它系统性自身免疫疾病、子宫切除、泌尿生殖器手术、身心疾病、焦虑、性心理问题和药物相关副作用。本发明的方法包括给予有效量的P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体激动剂：尿苷5′-三磷酸(UTP)、胞苷5′-三磷酸(CTP)、腺苷5′-三磷酸(ATP)、P1，P4-二(尿苷-5′)四磷酸或其类似物，以刺激阴道和宫颈的分泌。
本发明的另一方面是尿苷5′-三磷酸、胞苷5′-三磷酸、腺苷5′-三磷酸、P1，P4-二(尿苷-5′)四磷酸或其类似物在制备用于实施上述治疗方法的药物中应用。
本发明还公开了包含尿苷5′-三磷酸、胞苷5′-三磷酸、腺苷5′-三磷酸、P1，P4-二(尿苷-5′)四磷酸或其类似物以及用于这些物质的药物载体的药物组合物。
                            发明详述
申请人发现，核苷5′-三磷酸和二核苷多磷酸是见于宫颈和阴道上皮制备物中的嘌呤能受体的强效激动剂。本发明方法是对目前最常用的治疗阴道干燥方法的改进，本发明的化合物刺激患者自身产生和分泌粘液素并增加粘膜水化水平，而这些起着维持阴道和宫颈粘膜天然保护性和润滑性的作用。本发明方法还可与激素替代疗法(HRT)或雌激素替代疗法(ERT)分开使用，或作为这些疗法的辅助方法。
本发明提供了一种刺激包括人在内的需要这种治疗的哺乳动物的宫颈和阴道分泌的方法，该方法是给予能增加所述分泌的有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的酯或盐。
UTP及其类似物显示在通式I中：
                          式I其中：
X1、X2和X3各自独立为O-或S-；较佳的，X2和X3是O-；
R1是O、亚氨基、亚甲基、卤代亚甲基(例如二氯亚甲基或二氟亚甲基)；较佳的，R1是氧或二氟亚甲基；
R2是H或Br；较佳的，R2是H；特别佳的式I化合物是尿苷5′-三磷酸(UTP)和尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)(UTPγS)。
二核苷多磷酸用通式II表示：
                        式II
Figure A9981520600131
其中：
X是氧、亚甲基、二卤代亚甲基、亚氨基；
n＝0、1或2；
m＝0、1或2；
n+m＝0、1、2、3或4；和
B和B′各自独立为分别通过9位或1位相连的嘌呤残基或嘧啶残基；
Z＝OH或N3；
Z′＝OH或N3；
Y＝H或OH；
Y′＝H或OH；
条件是当Z是N3时，Y是H，或当Z′是N3时，Y′是H。
呋喃糖宜为β-构型。
最佳的呋喃糖是β-D-构型。
较佳的是式II化合物是式IIa化合物：
                      式IIa
Figure A9981520600132
其中：
X＝O；
n+m＝1或2；
Z、Z′、Y和Y′＝OH；
B和B′定义在式IIc和IId中；或
X＝O；
n+m＝3或4；Z、Z′、Y和Y′＝OH；B＝尿嘧啶；B′定义在式IIc和IId中；或X＝O；n+m＝1或2；Z、Y和Z′＝OH；Y′＝H；B＝尿嘧啶；B′定义在式IIc和IId中；或X＝O；n+m＝0、1或2；Z和Y＝OH；Z′＝N3；Y′＝H；B＝尿嘧啶；B′＝胸腺嘧啶；或X＝O；n+m＝0、1或2；Z和Z′＝N3；Y和Y′＝H；B和B′＝胸腺嘧啶；或X＝CH2、CF2或NH；n和m＝1；Z、Z′、Y和Y′＝OH；B和B′定义在式IIc和IId中。另一组较佳的式IIa化合物是式IIb化合物或其药学上可接受的盐；
                     式IIb
Figure A9981520600141
其中：
X＝氧、亚甲基、二氟亚甲基或亚氨基；
n＝0或1；
m＝0或1；
n+m＝0、1或2；和
B和B′各自独立为分别通过9位或1位相连的式IIc中的嘌呤残基或式IId中的嘧啶残基。当B和B′是尿嘧啶且在N-1位与核糖基部分相连时，m+n总数可等于3或4(当X是氧时)。核糖基部分可以是如图所示的D-构型，但也可以是L-构型或D-和L-构型。D-构型是较佳的。
                    式IIc
Figure A9981520600151
其中
R1是氢、C1-8烷基、苯基或苯基氧；其中所述C1-8烷基、苯基或苯基氧的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，其中所述烷基任选地连接形成杂环ω-A(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)-，和ω-A(C1-6烷基)NHCO(C1-6烷基)-，其中A是氨基、巯基、羟基或羧基；
R2是O或缺失；或
R1和R2一起形成5元稠合的咪唑环，环的亚乙烯基部分的4或5位被C1-4烷基、苯基或苯基氧任选地取代，其中所述C1-4烷基、苯基、苯氧基的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环；和
R3是氢、氨基、C1-8烷基、苯基或苯基氧；其中所述氨基、C1-8烷基、苯基或苯基氧的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、C1-4烷氧基、C7-12芳基烷氧基、C1-4烷硫基、苯硫基、C7-12芳基烷硫基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基、苯基氨基、C7-12芳基烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环ω-A(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)B-，和ω-A(C1-6烷基)NHCO(C1-6烷基)B-，其中A和B独立为氨基、巯基、羟基或羧基。
腺嘌呤的取代衍生物(式IIc)包括1-氧化腺嘌呤；1，N6-(4-或5-取代的亚乙烯基)腺嘌呤；6-取代的腺嘌呤；或8-取代的氨基腺嘌呤，[6-氨基己基]氨基甲酰基甲基-腺嘌呤；和ω-酰化-氨基(羟基、硫醇和羧基)烷基(C2-10)-腺嘌呤，其中酰基选自但不局限于：乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基等，或羧酸部分以酯或酰胺衍生物的形式存在，例如乙酯或甲酯，或其甲基、乙基或苯甲酰氨基衍生物。
            式IId
Figure A9981520600161
其中：
R4是氢、羟基、巯基、氨基、氰基、C7-12芳基烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二C1-4烷基氨基，其中烷基任选地连接形成杂环；
R5是氢、乙酰基、苯甲酰基、C1-6烷基、苯基氧、C1-5烷酰基、芳酰基或磺酸酯；
R6是羟基、巯基、C1-4烷氧基、C7-12芳基烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-5二取代的氨基、三噁唑基、C1-6烷基氨基或二C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环，或与N3相连形成取代的环；或
R5和R6一起在嘧啶的3位和4位之间形成5元稠合的咪唑环，并形成3，N4-亚乙烯基胞嘧啶衍生物，其中所述亚乙烯基部分的4或5位被C1-4烷基、苯基或苯基氧任选地取代，其中所述C1-4烷基、苯基、苯氧基的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环；
R7是氢、羟基、氰基、硝基或C2-8链烯基；其中所述链烯基部分通过氧任选地连接形成一个环，其中所述链烯基部分在与所述氧相邻的碳上的至少一个氢被C1-6烷基、苯基取代，而后者又被下述基团任选取代：取代的C2-8炔基、卤素、取代的C1-4烷基、CF3、C2-3链烯基、C2-3炔基、烯丙基氨基、溴代乙烯基、乙基丙烯酸酯、或丙烯酸；或
R6和R7一起通过R6上的N或O连接形成饱和或不饱和的5或6元环，所述环任选地含有本身有官能团的取代基；条件是当R8是氨基或取代的氨基时，R7是氢；和
R8是氢、氨基或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C7-12芳基烷氧基、C1-4烷硫基、C7-12芳基烷硫基、酰氨基甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基。
在上式IId的通式结构中，2位至6位的虚线表示这些位置存在单键或双键；双键或单键的相对位置由R4、R6和R7取代基能否进行酮-烯醇互变来决定。
在上式IIc和IId的通式结构中，酰基宜包含烷酰基或芳酰基。烷基宜含有1-8个碳原子，特别是1-4个碳原子，可任选地被下述一种或多种合适的取代基取代。包括诸如芳氧基的芳基部分的芳基宜为被下述一种或多种合适的取代基任选取代的苯基。上述链烯基和炔基宜含有2-8个碳原子，更佳的是2-6个碳原子，例如是乙烯基或乙炔基，它可被下述一种或多种合适的取代基任选地取代。在上述烷基、链烯基、炔基和芳基上的合适取代基宜选自：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-12芳基、C6-12芳基烷氧基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基和取代的氨基，其中氨基被C1-4烷基单或二取代，当二取代时，烷基可任选地连接形成杂环。
为了进一步说明式IIc和IId的前述内容，该描述将作如下简化：
R2是O或缺失；或
R1和R2一起形成任选取代的5元稠合咪唑环；或
6-HNR1基团的R1或8-HNR3基团的R3选自下列：
(a)氢，
(b)芳基烷基(C1-6)基团，芳基部分被任选地取代，
(c)烷基，
(d)[6-(A)-己基]氨基甲酰基甲基，其中A独立选自NH2、OH、SH和CO2H，
(e)ω-氨基烷基(C2-10)，
(f)ω-羟基烷基(C2-10)，
(g)ω-硫代烷基(C2-10)，
(h)ω-羧基烷基(C2-10)，
(i)(e)、(f)、(g)或(h)的ω-酰化衍生物，其中酰基是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基烷基(C2-10)，和
(j)在上述(f)中的ω-羧基烷基(C2-10)，其中羧酸部分是酯或酰胺。CTP及其类似物用通式III表示：
              式III
Figure A9981520600181
其中：
R1、X1、X2和X3如式I定义；
R5和R6是H，而R7没有，N-3和C-4之间有双键(胞嘧啶)，或
R5、R6和R7一起是-CH＝CH-，形成了从N-3到N-4的环，N-4和C-4之间有双键，亚乙烯基环的4或5位被任选取代(3，N4-亚乙烯基胞嘧啶)。
ATP及其类似物用通式IV表示：
           式IV
Figure A9981520600182
其中：
R1、X1、X2和X3如式I定义；
R3和R4是H，当R2没有时N-1和C-6之间有双键(腺嘌呤)，或
R3和R4是H，当R2是O时N-1和C-6之间有双键(1-氧化腺嘌呤)，或
R3、R4和R2一起是-CH≡CH-，形成了从N-6到N-1的环，N-6和C-6之间有双键(1，N6-亚乙烯基腺嘌呤)。
为了简便起见，本文中式I、II、III和IV描述了天然存在的D构型的活性化合物，但是本发明还包括L构型的化合物，以及D和L构型化合物的混合物，除非另有特指。天然存在的D构型是较佳的。
本发明的混合物可以其药学上可接受的盐的形式存在，这些盐例如但不局限于碱金属盐，如钠或钾；碱土金属盐，如锰、镁或钙；或铵或四烷基铵盐，即NX4 +(其中X是C1-4)。药学上可接受的盐是保留亲代化合物所需生物活性且不提供不良毒性作用的盐。本发明的化合物也可以前体药物的形式存在，它通常包含该化合物杂环上的酯或酰胺部分以及呋喃糖羟基。
本发明另一方面是一种治疗哺乳动物阴道干燥的方法，所述阴道干燥由下列引起，但不局限于此：绝经、生育、母乳哺育、化疗或放疗、糖尿病、Sjgren′s综合征、Ehlers-Danlos综合征、系统性硬化和其它系统性自身免疫疾病、子宫切除、泌尿生殖器手术、身心疾病、焦虑、性心理问题和药物相关副作用。
还考虑到本发明的方法还可用来增加健康妇女阴道水分和润滑度以有助于性交。还考虑到本发明的方法特别适用于这样的妇女，她希望容纳正在经受Viagra或其它此类药物(用于治疗勃起功能障碍)治疗的性伴侣。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含的剂型含有P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体激动剂，该剂型选自下列：通式I，例如尿苷5′-三磷酸(UTP)及其类似物；通式II，例如P1，P4-二(尿苷’-5′)四磷酸(U2P4)及其类似物；通式III，例如胞苷5′-三磷酸(CTP)及其类似物，和通式IV，例如腺苷5′-三磷酸(ATP)及其类似物。
本文公开的化合物可以各种合适的方式给予患者宫颈和/或阴道粘膜，但是较佳的是用含有活性化合物的溶液、凝胶、悬浮液、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂来给药。另外，活性化合物可通过阴道环(Stumpf，P.，Obstet.Gynecol.75：9S(1990))或子宫内装置(Andersson，K.，等人，Obstet.Gynecol.79：963(1992))连续释放来给予。
外用溶液、凝胶、胶质物、油膏、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂含有在生理上相容的载体内的该活性化合物，妇科外用输送系统开发领域的技术人员可用常规标准来选择。
用于阴道给药而配制的溶液通常称为冲洗液。这些是无菌溶液，其制备方式是通常的无菌注射液的制备方式，它制成单一用途的无菌溶液。
凝胶(水溶性基剂)和软膏(水可除去的基剂)可根据活性物质的运输特性来开发。对于凝胶制剂，可采用胶凝剂(例如聚乙二醇、明胶、西黄蓍胶和纤维素衍生物)和防腐剂(抗菌剂)。还可按需添加稳定剂、抗氧化剂和缓冲剂。例如，本发明中合适的凝胶配方包括活性化合物、甘油、纤维素衍生物(例如羟乙基纤维素)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯)和水。对于软膏制剂，可开发乳液基剂。在油相中可采用凡士林和十八烷醇。凡士林为制剂提供了保水能力，十八烷醇可作为乳化剂。乳液基剂的水相中可含有乳剂系统的水溶性组分、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、缓冲剂和乳化剂。甘油、丙二醇或聚乙二醇也可用来最大程度地减少成品中的失水。
油膏是半固体制剂，它由掺入脂肪、蜡或合成基剂中的活性组分组成。
合适的软膏例子包括，但不局限于，油包水和水包油乳剂。油包水软膏可用合适的乳化剂来配制，该乳化剂具有与脂肪醇(如十六烷醇或十六醇十八醇混合物)以及乳化蜡类似的性质，但不局限于这些。水包油软膏可用诸如十六醇聚乙二醇(cetomacrogol)乳化蜡等乳化剂来配制。合适的性质包括能改变乳液的粘度，以及在宽的pH范围内的物理和化学稳定性。水溶性或与水混溶的软膏基剂可含有防腐剂系统，并且还可配成缓冲系统，以维持可接受的生理pH。
泡沫制剂可以配制成通过合适的涂药器利用惰性挥发剂从加压的气溶胶罐中输送。用来配制泡沫基剂的合适的赋形剂包括，但不局限于，丙二醇、乳化蜡、十六烷醇和硬脂酸甘油酯。可能的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
阴道栓剂是固体单位剂型，它被制成合适的形状用于插入阴道，并可由在体温下融化或接触粘液分泌物时溶解的基剂组成。合适的基剂例子包括，但不局限于，可可油、合成的脂肪基剂(例如Witepsol)、聚乙二醇和以甘油栓剂为基础。
阴道片剂由包含在固体剂型基剂内的活性组分组成，该基剂可包括，但不局限于，赋形剂如乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅和羟丙基甲基纤维素。
除了上述外用给药方法外，还有各种方法可系统性地给予本发明的化合物。一种方式涉及由活性化合物组成的可吸入性颗粒的气溶胶悬浮液，它可被对象吸入。活性化合物将通过肺被吸收入血液中，并以药物有效量与宫颈和/或阴道组织接触。可吸入性颗粒可以是液体或固体，其粒径小得足以在吸入后通过口和喉；通常，颗粒在大约1-10微米(但较佳的1-5微米)的范围内被认为是可吸入的。
将活性化合物系统性给予治疗对象宫颈和阴道组织的另一种方式是给予滴鼻液体制剂形式的液体/液体悬浮液，或是可被对象吸入的可吸入性颗粒的喷鼻剂。用于生产喷鼻剂或滴鼻剂的活性化合物的液体药物组合物可这样制得，利用本领域技术人员已知的技术将活性化合物与合适的载体(如无菌无热原水，或无菌盐水)混合。
系统性给予活性化合物的其它方式涉及口服给予，其中含有式I、II、III或IV化合物的药物组合物的形式是片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬的或软的胶囊、糖浆、酏剂或透皮输送装置。打算口服的组合物可根据本领域已知的用于生产药物组合物的方法来制得，这些组合物可含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的制剂，以提供药物学上美观和美味的制剂。片剂所含活性组分与适合片剂生产的无毒的药学上可接受的赋形剂掺混在一起。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣，或可用已知的技术来包衣，以延迟肠胃道中的分解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用。例如，可采用时间延迟的材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂还可以是硬的明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或是软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质(例如花生油、液体石腊或橄榄油)混合。
将活性化合物系统性给予对象的宫颈和阴道组织的其它方式涉及栓剂形式的活性化合物，从而使治疗有效量的化合物通过系统性吸收和循环到达宫颈和阴道组织。
上述给药方式可在外科手术期间或之后采用(例如手术时或手术后安装)。
包括在药物组合物中的活性化合物的量足以使对象宫颈和/或阴道粘膜的活性化合物浓度达到约10-7至10-1摩尔/升，更佳的为10-6至10-1摩尔/升。
根据给予该活性化合物的具体配方的溶解度，可将促使宫颈和/或阴道粘液素产生和/或水化的每日剂量分成1份或数份单位剂型给药。UTP的每日总给药量(例如)可在1至1000毫克之间，这取决于治疗对象的年龄和状况，给药方案可高达每日四次，或根据需要来处理紧急情况。
式I、II、III和IV的一些化合物可用本领域技术人员熟知的方法根据已知的程序来制备(Zamecnik，P.C.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：2370-2373(1992)；Ng，K.等人，Nucl.Acids Res.15：3572-3580(1977)；Jacobus，K.M.，等人，美国专利5,789,391；和Pendergast，W.等人，美国专利5,837,861；和国际专利申请WO98/34942)。一些可以购自例如Sigma Chemical Company，PO Box 14508，St.Louis，MO 63178。美国专利5,789,391和国际专利申请WO98/34942的合成方法纳入本文作为参考。
                              实施例
实施例1：体外短路(Isc)测定
通过体外评价(方法是将UTP给予组织培养物以使粘膜上的UTP浓度达到大约10-7至10-1摩尔/升)，发现化合物UTP是宫颈和阴道组织制备物中P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体的强效激动剂(Rojanasakul，Y.等人，Pharm.Res.9：1029-34(1992)；Bechgaard，E.，等人，Int.J.Pharm.106：237-242(1994)；Gipson，I.，等人，Biol.Reprod.56：999-1011(1997))。具体地说，处死卵巢切除的雌性新西兰白兔白化体，取出阴道组织。将该组织固定在支持环上并夹在Ussing室中。测定从组织上皮侧流到绒毛膜侧的Isc。约一半的该电流值对应于移动通过膜的氯化物，因此这是对应的流体移动的准确衡量指标。
实施例2：利用非同位素原位杂交来确定猴宫颈内膜和阴道上皮组织中P2Y2核苷酸受体基因表达的细胞位置
组织。研究组织从Tulane Regional Primate Research Center(Covington，LA)获得。该项研究中包括的组织是阴道和宫颈。将3.25年龄印第安恒河猴死后立即取出的组织快速冷冻在O.C.T.包埋介质中。冷冻组织在干冰上运输过夜，在冷冻切片前贮藏于-80℃。将组织切成5微米切片，并固定在显微镜载玻片上进行苏木精和伊红(H&E)染色，爱尔新蓝/过碘酸转移(AB/PAS)染色和原位杂交(ISH)。
组织切片的评价。制得H&E染色的组织切片，以评价研究组织的质量和走向。H&E载玻片检查表明所有组织均适合ISH。
核糖核酸探针(Riboprobe)合成。从人P2Y2-R cDNA制得含有核苷酸253-651的PCR产物。用经设计以除去侧接质粒序列并掺入上游T3启动子或下游T7启动子的PCR引物再扩增P2Y2-R核苷酸272-627。用所得PCR产物通过体内转录(IVT)来合成洋地黄毒苷标记的核糖核酸探针。在洋地黄毒苷-11-UTP(Boehringer-Mannheim)存在下，用MEGAscript IVT试剂盒(Ambion)按照生产商说明书分别用T7和T3 RNA聚合酶合成反义和有义核糖核酸探针。在IVT后，用DNA酶-1降解模板DNA，超滤除去未掺入的洋地黄毒苷。用电泳通过变性聚丙烯酰胺凝胶，评价核糖核酸探针的完整性。通过比较100-1000碱基对RNA梯序列(Ambion)的电泳迁移率，估计其表观分子大小。用免疫化学印迹评价探针的得率和标记。将核糖核酸探针分散在5微升等份液体中，-80℃贮藏直至用于ISH。
原位杂交。将冷冻的组织切成5微米切片，固定在SuperFrost Plus载玻片(FisherScientific)上，在4％低聚甲醛的PBS(pH 7.4)中后固定15分钟。使切片在没有探针时预杂交，然后在含有400毫微克/毫升反义或有义探针的杂交缓冲液中培育过夜。杂交后，对载玻片进行一系列的杂交后严谨洗涤，以降低非特异性染色。用碱性磷酸酶偶联的抗洋地黄毒苷Fab和氮蓝四唑氯化物-溴氯吲哚磷酸(Boehringer-Mannheim)根据生产商说明书以免疫组织化学方法使杂交物显色。用nuclear fast red对组织切片反染色。负对照包括用有义P2Y2-R探针染色的宫颈和阴道组织。
结果。宫颈内膜和阴道上皮组织用反义探针均显示有阳性染色，但用有义对照探针为阴性染色。结果证实宫颈内膜上皮细胞(包括杯状细胞)和衬在阴道腔内的成层鳞状上皮含有P2Y2受体的信息。
该结果支持了本发明的合理性，即阴道和宫颈上皮中所见的P2Y2受体的激活将刺激哺乳动物的阴道和宫颈的分泌。
实施例3。P2Y2激动剂对卵巢切除的家兔阴道粘膜健康的影响
本试验的目的是研究U2P4和dCP4U对阴道粘膜健康的影响，这通过在除去雌激素和雌激素替换条件下雌性动物模型中的临床和病理性指标来进行评价。
评价
每日评价。根据Hubbard等人(Lab Anim.Sci.47：36-39(1997)；Bachman等人，(Clin.Pract.Sexual 8：12-17(1992))的描述，通过在每天给药后一小时的相同时间测定阴道pH、阴道润滑性和阴道污点来评价粘膜健康程度。用数字pH计(Sandhill Scientific)记录阴道pH基线测定值。用预先称重的特殊设计的棉塞来评价阴道润滑性，通过固定、染色和病理学家肉眼检查来评价阴道污点。
周期性评价。插入预先称重的棉塞，并记录重量随时间的差别，确定阴道润滑性的客观值。在第0天(基线)、第4天、第9天和第14天的给药1小时后相同时间取阴道污点进行细胞学分析(形成空泡、基体、副基体和表面细胞)。进行外生殖器的阴道污点基线，肉眼检查。固定阴道污点，用帕帕尼科拉乌氏染剂染色。对它们进行计数分级，由病理学家评价空泡形成以及基体、副基体和表面细胞的百分数。
压印细胞学检查。然后用戊巴比妥(8毫升，IV)处死每组动物。处死后才进行宫颈管内膜的压印细胞学检查，以评价杯状细胞密度。取出完整的阴道(上段和下段)及子宫，纵向打开。用聚偏二氟乙烯条从阴道壁和宫颈管内膜表面收集阴道和宫颈标本的压印细胞学样品，用PAS染色进行粘液素评价。将阴道样品固定在10％福尔马林中性缓冲液中，然后包埋在石腊中，切成5微米，用苏木精和伊红染色。用阴道萎缩指数(Hubbard，1997，Bachman，1992)在阴道样品上进行盲法主观分级。收集数据，用合适的统计学方法分析，以确定其显著性。
试验方案
为了评价P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(U2P4)和{P1-[5′-(2′-(脱氧胞苷)]-P4-(5′-尿苷)}-四磷酸(dCP4U)对经过或未经雌激素替换治疗的卵巢切除动物中阴道杯状细胞密度的影响，进行下列试验程序。
动物卵巢切除术和雌激素替换疗法。将新西兰白色雌兔(4公斤)分成6组，每组6只动物(见表1)。组1保持完整和不处理(不作手术，不用安慰剂，不以药物处理)；用它作为获得基准信息的参照。其余组动物(组2-6)在麻醉下从两侧切除卵巢，如Hansen等人，Am.J.Obstet.Gynecol.175：1272-1280(1996)；Zandberg等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.18：1844-1854(1988)中所述的那样。卵巢切除两周后，组2不作处理，组3接受安慰剂，组4接受P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(U2P4)，组5接受{P1-[5′-(2′-(脱氧胞苷)]-P4-(5′-尿苷)}-四磷酸(dCP4U)。组6移植入输送雌二醇的Azat泵(200微克/天，14天)。组6进一步分为3个小组。组6A接受安慰剂；组6B接受U2P4，组6C接受dCP4U。用放射免疫试验测定每只动物血液中的雌激素浓度；切除卵巢前，切除卵巢后14天，和雌激素替代治疗后14天。表1归纳了试验过程。
表1.研究P2Y2激动剂对切除卵巢兔的阴道粘膜健康程度的影响的试验程序
8个研究组，每组6只兔子，最少48只动物。
分组(#) 手术 治疗     每日评价        其它评价(0、4、9、14天)
参照(1) 无 无 pH；湿度；分泌物，弹性，粘膜健康(主观) 客观的湿度(棉塞)，阴道污点细胞学，宫颈管内膜压印细胞学(杯状细胞密度)
未处理对照(2) OvX 无      ＂            ＂
安慰剂对照(3) OvX 安慰剂      ＂            ＂
U2P4处理(4) OvX U2P4      ＂            ＂
dCP4U处理(5) OvX dCP4U      ＂            ＂
雌激素替代6A OvX 安慰剂      ＂            ＂
雌激素替代6B OvX U2P4      ＂            ＂
雌激素替代6C OvX dCP4U      ＂            ＂
对于本发明以及制备和使用本发明的方式和方法，已经用使本发明所述领域的技术人员能获得和使用本发明的完全、清楚、简明、确切的术语作了描述。应理解前面描述的是本发明的较佳实施方案，在不脱离权利要求所定义的本发明精神和范围下可在其中作改动。

Claims (10)

1.一种对需要这种处理的哺乳动物刺激其宫颈和阴道分泌的方法，该方法是给予刺激分泌有效量的式I、II、III或IV化合物或其药学上可接受的酯或盐：
                      式I其中：
X1、X2和X3各自独立为O-或S-；
R1是O、亚氨基、亚甲基或卤代亚甲基；
R2是H或Br；较佳的，R2是H；或
                     式II
Figure A9981520600022
其中：
X是氧、亚甲基、二卤代亚甲基、亚氨基；
n＝0、1或2；
m＝0、1或2；
n+m＝0、1、2、3或4；和
B和B′各自独立为分别通过9位或1位相连的嘌呤残基或嘧啶残基；
Z＝OH或N3；
Z′＝OH或N3；Y＝H或OH；Y′＝H或OH；条件是当Z是N3时，Y是H，或当Z′是N3时，Y′是H；或
                          式III
Figure A9981520600031
其中：
R1、X1、X2和X3如式I定义；
R5和R6是H，而R7没有，N-3和C-4之间有双键(胞嘧啶)，或
R5、R6和R7一起是-CH＝CH-，形成了从N-3到N-4的环，N-4和C-4之间有双键(3，N4-亚乙烯基胞嘧啶)，该亚乙烯基环的4或5位可被任选取代；或
                           式IV
Figure A9981520600032
其中：
R1、X1、X2和X3如式I定义；
R3和R4是H，当R2没有时N-1和C-6之间有双键，或
R3和R4是H，当R2是O时N-1和C-6之间有双键，或
R3、R4和R2一起是-CH＝CH-，形成了从N-6到N-1的环，N-6和C-6之间有双键。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式II化合物是式IIa化合物：
                      式IIa
Figure A9981520600041
其中：
X＝O：
n+m＝1或2；
Z、Z′、Y和Y′＝OH；
B和B′定义在式IIc和IId中；或
X＝O：
n+m＝3或4；
Z、Z′、Y和Y′＝OH；
B＝尿嘧啶；
B′定义在式IIc和IId中；或
X＝O；
n+m＝1或2；
Z、Y和Z′＝OH；
Y′＝H；
B＝尿嘧啶；
B′定义在式IIc和IId中；或
X＝O；
n+m＝0、1或2；
Z和Y＝OH；
Z′＝N3；
Y′＝H；
B＝尿嘧啶；
B′＝胸腺嘧啶；或
X＝O；n+m＝0、1或2；Z和Z′＝N3；Y和Y′＝H；B和B′＝胸腺嘧啶；或X＝CH2、CF2或NH；n和m＝1；Z、Z′、Y和Y′＝OH；B和B′定义在式IIc和IId：
                        式IIc其中
R1是氢、C1-8烷基、苯基或苯基氧；其中所述C1-8烷基、苯基或苯基氧的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，其中所述烷基任选地连接形成杂环ω-A(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)-，和ω-A(C1-6烷基)NHCO(C1-6烷基)-，其中A是氨基、巯基、羟基或羧基；
R2是O或缺失；或
R1和R2一起形成5元稠合的咪唑环，亚乙烯基部分的4或5位被C1-4烷基、苯基或苯基氧任选地取代，其中所述C1-4烷基、苯基、苯氧基的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环；和
R3是氢、氨基、C1-8烷基、苯基或苯基氧；其中所述氨基、C1-8烷基、苯基或苯基氧的至少一个氢被选自下列的部分任选地取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C6-10芳基、C7-12芳基烷基、C1-4烷氧基、C7-12芳基烷氧基、C1-4烷硫基、苯硫基、C7-12芳基烷硫基、羧基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、磺酸酯、磷酸酯、磺酸、氨基、C1-4烷基氨基、苯基氨基、C7-12芳基烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，其中所述二烷基任选地连接形成杂环ω-A(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)B-，和ω-A(C1-6烷基)NHCO(C1-6烷基)B-，其中A和B独立为氨基、巯基、羟基或羧基；
                         式IId
Figure A9981520600061
其中：
R4是氢、羟基、巯基、氨基、氰基、芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二烷基氨基，其中所述二烷基氨基的烷基任选地连接形成杂环；
R5是氢、酰基、C1-6烷基、芳酰基、C1-5烷酰基、苯甲酰基或磺酸酯；
R6是羟基、巯基、烷氧基、芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-5二取代的氨基、三噁唑基、烷基氨基或二烷基氨基，其中所述二烷基氨基的烷基任选地连接形成杂环，或与N3相连形成任选取代的环；或
R5和R6一起形成通过R6的N或O相连的5元或6元饱和或不饱和的环，其中所述环被任选地取代；
R7选自下列：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)硝基，
(e)链烯基，其中链烯基部分通过氧任选地连接形成一个环，在与氧相邻的碳上被烷基、芳基任选地取代，
(f)取代的炔基，
(g)卤素，
(h)烷基，
(i)取代的烷基，
(j)CF3，
(k)C2-6烷基，
(l)C2-3链烯基，(m)取代的乙烯基，(n)C2-3炔基和(o)取代的炔基；R8选自下列：(a)氢，(b)烷氧基，(c)芳基烷氧基，(d)烷硫基，(e)芳基烷硫基，(f)酰胺基甲基，(g)羧甲基，(h)甲氧基，(i)甲硫基，(j)苯氧基，(k)苯硫基，(l)氨基，(m)烷基氨基，和(n)二烷基氨基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式II化合物是式IIb化合物
                     式IIb其中：
X＝氧、亚甲基、二氟亚甲基或亚氨基；
n＝0或1；
m＝0或1；
n+m＝0、1或2；和
B和B′各自独立为分别通过9位或1位相连的权利要求2中式IIc的嘌呤残基或权利要求2中式IId的嘧啶残基；条件是当B和B′是尿嘧啶且在N-1位与核糖基部分相连时，m+n总数可等于3或当X是氧时等于4。
4.根据权利要求1所述的方法，其中式I的R2是H。
5.根据权利要求1所述的方法，其中式II的呋喃糖为β-D-构型。
6.一种治疗哺乳动物阴道干燥的方法，该方法是给予治疗阴道干燥有效量的权利要求1-5所述的式I、II、III或IV的化合物。
7.一种药物组合物，它包含权利要求1-5所述的式I、II、III或IV的化合物以及用于这些化合物的液体或凝胶悬浮液形式的药学上可接受的载体。
8.根据权利要求6所述的方法，其中式I、II、III或IV的化合物给予哺乳动物的量足以使宫颈和/或阴道粘膜上的浓度达到10-7摩尔/升至10-1摩尔/升。
9.根据权利要求6所述的方法，其中式I、II、III或IV的化合物给予哺乳动物的量足以使每日剂量在1至1000毫克之间。
10.一种治疗哺乳动物外阴疼痛的方法，该方法是给予治疗阴道疼痛有效量的权利要求1-5所述的式I、II、III或IV的化合物。
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