JP2003524609A

JP2003524609A - 子宮頸部及び膣の分泌を促進する方法

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Publication number: JP2003524609A
Application number: JP2000583512A
Authority: JP
Inventors: ペンダーガスト，ウィリアム; アール．シェイバー，サミー; ジェイ．ドラッツ，デイビット; エル．リッジアウト，ジャネット
Original assignee: インスパイアーファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2003-08-19
Also published as: CN1348378A; AU764452B2; KR20010101066A; NO20012555D0; NO20012555L; ID29801A; ZA200104310B; BR9915636A; EP1133304A2; CA2352262A1; WO2000030629A2; WO2000030629A3; US20080214490A1; US6462028B2; AU1741200A; US20020013289A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｐ２Ｙ_２及び／又はＰ２Ｙ_４プリン・レセプタ作用物質による治療によって哺乳類における子宮頸部及び膣の分泌を刺激する方法を提供する。閉経、化学療法、及びいろいろな状態に関連する膣乾燥の治療、ならびに膣疼痛の治療、が論じられる。適当なプリン・レセプタ作用物質としては、ヌクレオチド・トリフォスフェート、例えばウリジン５−トリフォスフェート、シチジン５’−トリフォスフェート、及びアデノシン５’−トリフォスフェート；ジヌクレオチド・ポリフォスフェート、例えばＰ^１，Ｐ^４−ジ（ウリジン−５’）テトラフォスフェート、；及びそれらの類似体、などがある。これらのプリン・レセプタ作用物質は、子宮頸部及び膣分泌を刺激し、哺乳類における膣乾燥を治療するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景女性の生殖管の表面を覆う粘液は、その防衛機能と生殖機能によって重要であ
る。主として子宮頸管内膜上皮によって分泌される粘液ゲルは、子宮内膜への精
子及び病原体の侵入に対する障壁になり、膣上皮の防護カバーになる。膣及び子
宮頸部粘液の水分分泌は萎縮を防止し、性交時の潤滑になり、病原体に対する表
面防衛を助け、子宮への精子の進入を調節したりする（ＧｉｐｓｏｎＩ．Ｋ．
，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｌｏｇｙｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，６０，５
８−６４（１９９９））。膣及び子宮膣部の上皮は鱗状の上皮（皮膚と同様）であって線毛細胞を含まな
い。膣の上皮は月経サイクルのある段階で脱落する。下方子宮頸内膜上皮は粘液
を分泌する円柱状上皮細胞から成るが、線毛細胞を含まない。上方子宮頸内膜は
下方子宮頸内膜と同じ細胞を有し、また線毛細胞も含んでいる。子宮頸内膜にお
ける線毛細胞の役割は粘液線毛クリアランスではない。射精のときに、精子は膣
と子宮頸部の分泌液に懸濁し、それが次に線毛の拍動と膣の筋系の収縮によって
活発に混合される。このときに子宮頸部粘液の層が往復運動して精子が粘液の中
に移って行くことができる。子宮頸内膜の線毛細胞の一つの役割は、生命力のな
い又は死んだ精子を追い出すことである；線毛は膣の方へ拍動し生命力のある精
子はその勾配に逆らって泳ぐ。膣の乾燥は非常によくある問題で多くの女性に身体的及び情緒的な苦悩をもた
らしている（Ｋｅｙ，Ｅ．，Ｎｕｒｓ．Ｓｔａｎｄ．５；２４−２７（１９９１
））。それは性交時に最も多く発現し、性交疼痛を引き起こし、場合によって性
交不能につながることがある。従来これは閉経後の女性に関わる状態であると考
えられていたが、閉経前にも閉経前後の時期にも起こりうる。経口避妊剤の使用
も一部の女性に膣の水分の減少を引き起こすことがある（Ｒｅｇｉｎａｌｄ，Ｗ
．，ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９６：１１４
８−１１５２（１９８９））。授乳と無関係な又は授乳の結果としての分娩後の
膣の乾燥は、顕著な愁訴を生ずることがある（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｐ．，ｅ
ｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６５：１２４９−１
２５４（１９９１））。白血病などの悪性の疾患で化学療法又は放射線療法を受
けている女性は、しばしば、治療の結果として膣の乾燥を経験する（Ｃｕｓｔ，
Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９９：１４９４−１４９７（１９８
９））。多くの疾病状態、例えば、全身性硬化症やその他の全身性の自己免疫疾
患（Ｂｈａｄａｕｒｉａ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙ
ｎｅｃｏｌ．１７２：５８０−５８７（１９９５））、エーレルス−ダンロー症
候群（Ｓｏｒｏｋｉｎ，Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｒｃｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．３９
：２８１−２８４（１９９４））、真性糖尿病（Ｓｒｅｅｂｎｙ，Ｌ．，ｅｔ
ａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ１５：９００−９０４（１９９２））、
及びシェーグレン症候群（Ｍａｒｃｈｅｓｏｎｉ，Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．６３：：４９
−５３（１９９５））などは、顕著な疾患関連症状として膣水分の減少と潤滑の
低下という問題がある。陰門疼痛は、陰門の粘膜につながる神経の過剰な敏感さと定義される。陰門の
皮膚のこのしつこい灼熱痛と過敏性は同定できる感染によって生じるものではな
い。これは外科的に治癒できない。“陰門疼痛”という言葉でカバーされる疾患
は、また、ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ／ｖｕｌｖａｒｖｅｓｔｉｂｕｌｉｔｉｓ，
外陰炎、外陰灼熱症候群とも呼ばれ、何も同定できる病気や感染がないときには
、しばしば、フィブロミラジア（ｆｉｂｒｏｍｙｌａｇｉａ）、腸過敏症候群、
シェーグレン症候群、慢性炎症、及びページェット病、と結びつけられる。ＵＣ
ＬＡの内分泌学者、Ｒ．ＰａｕｌＳｔ．Ａｒｍａｄ，Ｍ．Ｄ．，は、痛風とフ
ィブロミラジアには何のつながりもないのに、フィブロミラジアを尿酸排泄薬（
痛風の薬）、特にグアニフェネジン、で治療して成功を収めた。Ｄｒ．Ａｒｍａ
ｄは、治療の前後に患者から採取した２４時間尿サンプルは、グアニフェネジン
の投与を開始した後、リン酸塩の分泌の顕著な増加と蓚酸塩とカルシウムの中程
度の増加を示すことを見出した。彼の仮説は、細胞内のリン酸塩、そして多分蓚
酸塩、の過剰がフィブロミラジア患者の細胞に蓄積して細胞のミトコンドリアに
おけるエネルギー（ＡＴＰ）の形成を阻害するということである。Ｄｒ．Ａｒｍ
ａｄの理論におけるＡＴＰの役割はエネルギー源としてであり、Ｐ２Ｙ_２レセプ
タの作用物質としてではないということに注意すべきである。膣水分を増やすための現在の治療は：潤滑クリームやゼリーなどの潤滑剤、局
所エストロジェン・クリーム、及びＨＲＴ（ホルモン補充療法）、などである。
潤滑ゼリーは、何も薬理的に作用する因子を含まない水性の調剤であり、短時間
の一時的な緩和をもたらす。女性性器の維持と機能に及ぼすエストロジェンの効
果は良く調べられている。膣の壁の厚さと粘膜のしわ、ならびに膣の潤滑、は両
方共エストロジェンに依存する。エストロジェンは、また、更年期の女性及び外
科的な又は医学的な卵巣摘出を行った女性における骨盤の血流を増加させること
が示されている。エストロジェンの欠乏は、膣粘膜の萎縮と膣の乾燥を生じ、性
交疼痛、性的不調、ならびにいろいろな尿生殖器の愁訴、という症状につながる
。エストロジェン治療は多くの女性で効果的であるが、他の女性では乳ガンなど
の医学的理由によって不適切であるとされる。例えば、局所エストロジェン・ク
リームは定期的に用いられる場合、全身の循環に吸収される可能性がある。これ
は子宮頸内膜の刺激を生じ、子宮頸内膜過形成及び癌につながる可能性がある（
Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０５：
１５９９−１６０５（１９８１））。ＨＲＴは膣の萎縮、したがって、膣の乾燥
という症状を緩和するのには効果的であるが、禁忌及び望ましくない危険と副作
用がいくつかある。胆嚢疾患の病歴（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９０：１５
−１９（１９７４））又は本人又は家族の生殖器癌又は乳癌の病歴（Ｈａｒｌａ
ｐ，Ｓ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６６：１９８６−１９
９２（１９９２））は、エストロジェン治療にとって禁忌である。その他の禁忌
は：卒中の病歴、心臓血管疾患、深静脈血栓症、表在血栓性静脈炎、肝臓疾患、
ヘビースモーキング、高血圧、糖尿病、子宮出血又は大きなフィブロイド、高脂
血症、及び病的肥満、である（Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ｒ．，Ｊ．ＮｕｒｓｅＭｉ
ｄｗｉｆｅｒｙ３６：３０−４８（１９９１））。ＨＲＴの一つの大きな不利
益は、毎月の消退出血が再開されることであり、閉経後の女性の多くはそれを受
容しない。一部の女性は、ＨＲＴを受けているときでも、ある程度の膣乾燥を経
験する（Ｋｅｙ，Ｅ．，Ｎｕｒｓ．Ｓｔａｎｄ．５：２４−２７（１９９１））
。ウリジン５’トリフォスフェート（ＵＴＰ）及びジヌクレオチド・ポリフォス
フェート、例えばジウリジン・テトラフォスフェート、はヒト気道上皮の表面に
見出されるＰ２Ｙ_２プリン・レセプタの強力な作用物質である。ＵＴＰはｉｎ
ｖｉｔｒｏで杯細胞が分泌する粘液の速さと総量を増加させることが示されてい
る（Ｌｅｔｈｅｍ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９：３１５−３２２（１９９３））。ＵＴＰはまた、ｉｎ
ｖｉｔｒｏの気道上皮細胞からの塩化物の分泌を、したがって、水の分泌を増加
させることが示されている（Ｍａｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１０３：１６４９−１６５６（１９９１））。ジウリジン・テトラフォスフェートは、いろいろな疾患、例えば慢性閉塞性肺
疾患、の治療に有益な性質を有することが示されている。例えば、嚢胞性線維症
、慢性気管支炎、喘息、気管支拡張症、手術後粘液うっ滞、肺炎、一次線毛ジス
キネシア、などヒトを含めた哺乳類など治療を必要とする被検体の肺からの粘液
分泌のクリアランス（Ｍ．Ｊ．Ｓｔｕｔｔｓ，ＩＩＩ，ｅｔａｌ．，米国特許
第５，６３５，１６０号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／４００５９）、及び固定
患者における肺炎の予防と治療（Ｋ．Ｍ．ＪａｃｏｂｕｓａｎｄＨ．Ｊ．Ｌ
ｅｉｇｈｔｏｎ，米国特許第５，７６３，４４７号）を容易にするということが
示されている。その他の治療的な利用としては、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、
喘息、気管支拡張症、手術後アレテクタシス（ａｌｅｔｅｃｔａｓｉｓ）、カル
タゲナー症候群（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／４００５９）、静脈洞炎（ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９８／０３１７７）、中耳炎（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２９
７５６）、ドライアイ、網膜剥離、鼻涙管閉塞、の治療、膣の乾燥による女性の
不妊と過敏症の、粘液分泌の増加及び上皮表面の水分補給による治療、及び運動
選手の能力の強化、などがある。膣の乾燥に関する現在の治療が効果的でなく、危険があるということで、医学
研究者たちは別の治療法を開発しようと努力してきた。ＵＴＰとジヌクレオチド
・ポリフォスフェート、例えばジウリジン・テトラフォスフェート、に、気道の
上皮分泌による水分補給を増加させ、粘液の放出を刺激する能力があることが実
証されているので、本願出願者は、ＵＴＰとジヌクレオチド・ポリフォスフェー
トが膣及び子宮頸部上皮における水分分泌と粘液産生を刺激できるかどうかを研
究しようと考えた。発明の要約子宮頸部及び膣の分泌を増やす治療を必要としている被検体においてその分泌
を刺激する方法が開示される。本発明の方法は、膣の乾燥の治療及び／又は陰門
疼痛の治療など、のために（それだけに限定されないが）、子宮頸部及び膣の分
泌を増やすために利用できる。膣の乾燥は、閉経、出産、授乳、化学療法又は放
射線療法、真性糖尿病、シェーグレン症候群、エーレルス−ダンロス症候群、全
身性硬化症及びその他の全身性自己免疫疾患、子宮摘出、尿生殖器外科手術、心
身症、不安、性的精神障害、及び薬理的な薬に関連した副作用、などに（それだ
けに限定されないが）関連して起こる。本発明の方法は、Ｐ２Ｙ_２及び／又はＰ
２Ｙ_４プリン・レセプタ作用物質；ウリジン５’トリフォスフェート（ＵＴＰ）
、シチジン５’トリフォスフェート（ＣＴＰ）、アデノシン５’トリフォスフェ
ート（ＡＴＰ）、Ｐ^１，Ｐ^４ジ（ウリジン５’）テトラフォスフェート、又はそ
れらの類似体、を膣及び子宮頸部の分泌を刺激するのに効果的な量で投与するこ
とを含む。本発明の別の態様は、ウリジン５’トリフォスフェート、シチジン５’トリフ
ォスフェート、アデノシン５’トリフォスフェート、Ｐ^１，Ｐ^４ジ（ウリジン５
’）テトラフォスフェート、又はそれらの類似体、を上記のような治療方法を実
行するための医薬の製造に使用することである。本発明は、また、ウリジン５’トリフォスフェート、シチジン５’トリフォス
フェート、アデノシン５’トリフォスフェート、Ｐ^１，Ｐ^４ジ（ウリジン５’）
テトラフォスフェート、又はそれらの類似体、を製薬キャリアと共に含む製薬組
成物も開示する。［発明の詳細な説明］本願出願者はヌクレオチド５’トリフォスフェート及びジヌクレオチド・ポリ
フォスフェートが、子宮頸部及び膣上皮試料で見出されるプリン・レセプタの強
力な作用物質であることを見出した。本発明の方法は、膣乾燥に対して現在最も
普通に用いられている治療方法の改善であり、本発明の化合物は患者自身の粘液
の産生と分泌を刺激し、かつ粘膜の水分補給レベルを高め、それは膣及び子宮頸
部粘膜の自然の防護及び潤滑性を維持するのに役立つ。本発明の方法は、また、
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）又はエストロジェン補充療法（ＥＲＴ）に対して排
他的に、又はそれに対して付加的に、用いることができる。本発明は、子宮頸部及び膣の分泌を刺激する必要があるヒトを含む哺乳類にお
いて、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物又は薬理的に受容できるその
エステル又は塩を、前記分泌を増加させるのに効果的な量投与することによって
その分泌を刺激する。ＵＴＰ及びその類似体は一般的に化学式Ｉによって記述される：化学式Ｉ

【化９】ここで：Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は各々独立にＯ又はＳである；好ましくはＸ_２、及びＸ
_３はＯである；Ｒ_１はＯ、イミド、メチレン、ハロメチレン（例えば、ジクロロＯメチレン又
はジフルオロメチレン）である；好ましくは、Ｒ_１は酸素又はジフルオロメチレ
ンである；Ｒ_２はＨ又はＢｒである；好ましくは、Ｒ_２はＨである；化学式Ｉの特に好ま
しい化合物は、ウリジン５’トリフォスフェート（ＵＴＰ）及びウリジン５’−
Ｏ−（３−チオトリフォスフェート）（ＵＴＰγＳ）である。ジヌクレオチド・ポリフォスフェートは一般化学式ＩＩによって記述される：化学式ＩＩ

【化１０】ここで：Ｘは酸素、メチレン、ジハロロメチレン、イミドである；ｎ＝０，１，又は２ｍ＝０，１，又は２ｎ＋ｍ＝０，１，２，３，又は４、そしてＢ及びＢ’は各々独立にプリン残基又はピリミジン残基であり、それぞれ、９
−又は１−位置で結合している；Ｚ＝ＯＨ又はＮ_３；Ｚ’＝ＯＨ又はＮ_３；Ｙ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ’＝Ｈ又はＯＨ；ただし、ＺがＮ_３であるとき、ＹはＨである又はＺ’がＮ_３であるとき、Ｙ’
はＨである。フラノース糖は、好ましくはβ−形態である。フラノース糖は、最も好ましくはβ−Ｄ−形態である。化学式ＩＩの好ましい化合物は化学式ＩＩａの化合物である：化学式ＩＩａ

【化１１】ここで：Ｘ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝１又は２；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ及びＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝３又は４；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ＝ウラシル；Ｂ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝１又は２；Ｚ、Ｙ、及びＺ’＝ＯＨ；Ｙ’＝Ｈ；Ｂ＝ウラシルＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；Ｚ及びＹ＝ＯＨ；Ｚ’＝Ｎ_３Ｙ’＝Ｈ；Ｂ＝ウラシルＢ’＝チミン；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；Ｚ及びＺ’＝Ｎ_３Ｙ及びＹ’＝Ｈ；Ｂ及びＢ’＝チミン；又はＸ＝ＣＨ_２、ＣＦ_２、又はＮＨ；ｎ及びｍ＝１；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ及びＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる。化学式ＩＩの化合物の別の好ましいグループは化学式ＩＩｂの化合物又は薬理
的にじゅようできるその塩である：化学式ＩＩｂ

【化１２】ここで：Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドである；ｎ＝０又は１；ｍ＝０又は１；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；そしてＢ及びＢ’は各々独立に、化学式ＩＩｃのようなプリン残基、又は化学式ＩＩｄ
のようなピリミジン残基で、それぞれ、９−又は１−位置で結合している。Ｂ及
びＢ’がリボシル部分にＮ−１位置で付いたウラシルである場合、Ｘが酸素であ
るとき、ｍ＋ｎの全体は３又は４に等しくても良い。リボシル部分は、図示され
ているように、Ｄ−形態であるが、Ｌ−、又はＤ−及びＬ−であっても良い。Ｄ
−形態が好ましい。化学式ＩＩｃ

【化１３】ここでＲ_１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシ、である；
この中で前記Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシの少なくとも一
つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_６−１０アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、
スルフォネート、フォスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノから成る群から選択される部分で置換され、こ
こで前記アルキル基は任意的に複素環、ω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（
Ｃ_１−６アルキル）−、及びω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_１−６ア
ルキル）−を形成するように結合される、ここでＡはアミノ、メルカプト、ヒド
ロキシ、又はカルボキシルである；Ｒ_２はＯであるか、又は不在である；Ｒ_１及びＲ_２一緒になって５成員のイミダゾール縮合環を形成し、任意的にエ
テノ部分の４−又は５−位置において、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、又はフェ
ニルオキシで置換され、そこで前記Ｃ_１−４アルキル、フェニル、又はフェニル
オキシの少なくとも一つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_７−１２アリールアルキ
ル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルフォネート、フォスフ
ェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキル
アミノから成る群から選択される部分で置換され、ここで前記ジアルキル基は任
意的に複素環を形成するように結合される；そしてＲ_３は，水素、アミノ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシ、
である；この中で前記アミノ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキ
シの少なくとも一つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキ
ル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_７−１２アリールアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、
Ｃ_７−１２アリールアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_７−
_１２アリールアルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
ルフォネート、フォスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ
、フェニルアミノ、Ｃ_７−１２アリールアルキアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルア
ミノから成る群から選択される部分で置換され、ここで前記ジアルキル基は任意
的に複素環、ω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）Ｂ−、
及びω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_１−６アルキル）Ｂ−を形成する
ように結合され、Ａ及びＢは独立にアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又はカル
ボキシルである。アデニン（化学式ＩＩｃ）の置換誘導体は、アデニン１−酸化物、１，Ｎ６−
（４−又は５−置換エテノ）アデニン；６−置換アデニン；又は８−置換アミノ
アデニン、［６−アミノヘキシル］カルバモイルメチル−アデニン；及びω−ア
シル化アミノ（ヒドロキシ、チオル及びカルボキシ）アルキル（Ｃ_２−１０）−
アデニン、を含み、ここでアシル基はアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル、等から選ばれる、又はカルボキシル部分はそのエステル
又はアミド誘導体、例えば、エチル又はメチル・エステル又はそのメチル、エチ
ル、又はそのベンズアミド誘導体、として存在する。化学式ＩＩｄ

【化１４】ここで：Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_７−１２アリー
ルアルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル
アミノ、又はジＣ_１−４アルキルアミノ、であり、ここでアルキル基な任意的に
複素環を形成するように結合する；Ｒ_５は、水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキル、フェニルオキシ、
Ｃ_１−５アルカノイル、アロイル、又はスルホネートである；Ｒ_６は、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_７−１２アリール
アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１−５ジ置換アミノ、トリアゾ
リル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、であり、こ
こで前記ジアルキル基は任意的に複素環を形成するように結合、又はＮ^３に結合
して置換環を形成する；又はＲ_５とＲ_６は一緒になって、ピリミジン環の位置３及び４の間で５成員のイミ
ダゾール縮合環を形成し、３，Ｎ^４−エテノシトシン誘導体を形成する、ここで
前記エテノ部分は任意的に４−又は５−位置において、Ｃ_１−４アルキル；フェ
ニル、又はフェニルオキシで置換される；ここで前記Ｃ_１−４アルキル；フェニ
ル、又はフェニルオキシの少なくとも一つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_７−１
_２アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルフォンアミド、スルフ
ォネート、フォスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及び
ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノから成る群から選択される部分で置換される；ここ
で前記ジアルキル基は任意的に複素環を形成するように結合する。Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又はＣ_２−８アルケニルである
；ここで前記アルケニル部分は任意的に酸素を通して結合して環を形成し、前記
酸素に隣接する炭素についている前記アルケニル部分の水素は任意的に、Ｃ_１−
_６アルキル、フェニル、以下で述べるように最適に置換されたもの；置換された
Ｃ_２−８アルキニル、ハロゲン、置換されたＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_２−
_３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、アリールアミノ、ブロモビニル、エチル
プロペノエート、又はプロペン酸で置換される；又はＲ_６とＲ_７は、一緒になって、Ｒ_６におけるＮ又はＯで結合する５−又は６−
成員の飽和又は不飽和環を形成し、この環は任意的にそれ自体が官能基を含む置
換基を含む、ただし、Ｒ_８がアミノ又は置換されたアミノであるときは、Ｒ_７は
水素である；そしてＲ_８は、水素、アミノ、又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルコキ
シ、Ｃ_７−１２アリールアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_７−１２アリー
ルアルキルチオ、カルボキシアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオである。上記化学式ＩＩｃ及びＩＩｄの一般的構造において、２−から６−位置までに
おける点線は、これらの位置における単結合又は二重結合の存在を示すことを意
図している；二重又は単結合の相対位置は、Ｒ_４、Ｒ_６、及びＲ_７がケト・エノ
ール互変異が可能かどうかによって決まる。上記化学式ＩＩｃ及びＩＩｄの一般的構造において、アシル基はアルカノイル
又はアロイル基を有利に含む。アルキル基は、１乃至８個の炭素原子を有利に含
み、特に１乃至４個の炭素原子が任意的に以下で述べるように一つ以上の適当な
置換基で置換されている。アリールオキシなどのグループのアリール部分を含む
アリール基は、好ましくはフェニル基であり、任意的に、以下で述べるように、
一つ以上の適当な置換基で置換されている。上記のアルケニル及びアルキニル基
は、２乃至８個の炭素原子を、特に２乃至６個の炭素原子、例えばエテニル又は
エチニル、を有利に含み、任意的に以下で述べるように一つ以上の適当な置換基
で置換されている。上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基
の適当な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アル
キル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルコキシ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、スルホンアミド、スルフォネート、フォスフェート、スルホン酸、
アミノ及び置換されたアミノ（ここでアミノはＣ_１−４アルキルによって単一又
は二重に置換され、二重に置換される場合、任意的にアルキル基は複素環を形成
するように結合する）から有利に選ばれる。化学式ＩＩｃ及びＩＩｄについての上の記述をさらに説明するために、記述を
以下のように単純化することができる：Ｒ_２はＯであるか、又は不在である；又はＲ_１とＲ_２は一緒になって、任意的に置換された５−成員のイミダゾール縮合
環を形成することができる；又は６−ＨＮＲ_１グループのＲ_１又は８−ＨＮＲ_３グループのＲ_３は以下のものか
ら成る群から選ばれる：（ａ）水素、（ｂ）アリールアルキル（Ｃ_１−６）グループで、アリール部分は任意的に
置換される、（ｃ）アルキル、（ｄ）［６−（Ａ）−ヘキシル］カルバモイルメチル、ここでＡは、ＮＨ_２
、ＯＨ、ＳＨ、及びＣＯ_２Ｈ、から独立に選ばれる、（ｅ）ω−アミノアルキル（Ｃ_２−１０）（ｆ）ω−ヒドロキシアルキル（Ｃ_２−１０）（ｇ）ω−チオールアルキル（Ｃ_２−１０）（ｈ）ω−カルボキシアルキル（Ｃ_２−１０）（ｉ）（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、又は（ｈ）のω−アシル化誘導体、ここで
アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、又は置換されたベ
ンゾイルアルキル（Ｃ_２−１０）である、及び（ｊ）上の（ｆ）におけるようなω−カルボキシアルキル（Ｃ_２−１０）
で、カルボキシル部分がエステル又はアミドであるもの。ＣＴＰ及びその類似体は一般化学式ＩＩＩによって記述される：化学式ＩＩＩ

【化１５】ここで：Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は化学式Ｉで定義された通りである；Ｒ_５及びＲ_６はＨであり、他方Ｒ_７は不在、Ｎ−３とＣ−４（シトシン）の間
に二重結合がある、又はＲ_５、Ｒ_６、及びＲ_７を一緒にしたものは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−３から
Ｎ−４への環を形成し、Ｎ−４とＣ−４の間の二重結合があり（３，Ｎ^４−エテ
ノシトシン）、任意的にエテノ・環の４−又は５−位置で置換されている。ＡＴＰとその類似体は一般化学式ＩＶによって記述される：化学式ＩＶ

【化１６】ここで：Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は化学式Ｉで定義された通りである；Ｒ_３及びＲ_４はＨであり、他方Ｒ_２はなく、Ｎ−１とＣ−６（アデニン）の間
に二重結合がある、又はＲ_３及びＲ_４はＨであり、他方Ｒ_２はＯ、Ｎ−１とＣ−６（アデニン１−酸化
物）の間に二重結合がある、又はＲ_３、Ｒ_４、及びＲ_２を一緒にしたものは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６から
Ｎ−１への環を形成し、Ｎ−６とＣ−６の間に二重結合がある（１，Ｎ６−エテ
ノアデニン）。簡単のために、本明細書における化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶは、天然
に生ずるＤ−形態の活性化合物を図示しているが、特にそうでないと断らない限
り、本発明はＬ−形態の化合物、及びＤ−形態とＬ−形態の化合物の混合物も包
含する。天然に生ずるＤ−形態の方が好ましい。本発明の化合物は、薬理的に受容できる塩の形、例えば、それだけに限定され
ないが、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩；マンガン、マグネシウム
、又はカルシウムなどのアルカリ土類金属塩；又は、アンモニウム又はテトラア
ルキル・アンモニウム塩、すなわち、ＮＸ_４ ^＋（ここでＸはＣ_１−４）、で存
在することがある。薬理的に受容できる塩とは、親化合物の望ましい生物活性を
保持し、望ましくない毒性作用を及ぼさない塩である。本発明の化合物は、また
、プロドラッグの形で、普通その化合物の複素環及びフラノシル・ヒドロキシル
にエステル又はアミド部分を含む形で存在することもある。本発明の別の態様は、閉経、出産、授乳、化学療法又は放射線療法、真性糖尿
病、シェーグレン症候群、エーレルスーダンロー症候群、全身性硬化症、その他
の全身性自己免疫疾患、子宮摘出、子宮生殖器手術、心身症、不安、性的精神障
害、及び薬理的な薬関連副作用、など、それだけに限定されない原因から生じた
哺乳類の膣乾燥を治療する方法である。また、本発明の方法は、性交を容易にするために健康な女性における膣の水分
と潤滑を高めるために利用することができる。さらに、本発明の方法は、Ｖｉａ
ｇｒａＲやその他の勃起不全の治療のための薬で治療を受けている性的なパート
ナーに合わせたいと願っている女性にとって特に有益であると考えられる。さらに、本発明は、一般化学式Ｉ、例えば、ウリジン５’−トリフォスフェー
ト（ＵＴＰ）とその類似体；一般化学式ＩＩ、例えば、Ｐ^１，Ｐ^４ジ（ウリジン
−５’）テトラフォスフェート（Ｕ_２Ｐ_４）とその類似体、一般化学式ＩＩＩ、
例えば、シチジン５’−トリフォスフェート（ＣＴＰ）とその類似体；及び一般
化学式ＩＶ、例えば、アデノシン５’−トリフォスフェート（ＡＴＰ）とその類
似体、から成る群から選択されるＰ２Ｙ_２及び／又はＰ２Ｙ_４プリン・レセプタ
作用物質を含む服用形態を備えた製薬組成物を提供する。本明細書で開示される化合物は、患者の子宮頸部及び／又は膣粘膜に適当など
んな手段によっても投与できるが、好ましくは活性化合物を含む溶液、ゲル、懸
濁物、クリーム、フォーム、ペッサリー、又は錠剤によって投与される。あるい
はまた、活性化合物は膣リング（Ｓｔｕｍｐｆ，Ｐ．，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅ
ｃｏｌ．７５．９Ｓ（１９９０））又は子宮内避妊器具（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，
Ｋ．，ｅｔａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．７９．９６３（１９９２
））からの連続放出によって投与することもできる。局所投与する溶液、ゲル、ゼリー、軟膏、クリーム、フォーム、ペッサリー、
又は錠剤は、活性化合物を、婦人科局所投与システムの分野の当業者が従来の規
準を用いて選択できるような生理的に共用できる賦形剤の中に含んでいる。膣への投与のために調製される溶液は通常、灌注と呼ばれる。これは一回用の
無菌溶液を意図して調製される無菌注射に典型的な仕方で調製される無菌溶液で
ある。活性物質の輸送特性によってゲル（水溶ベース）及びクリーム（水除去ベース
）を生成できる。ゲル形成には、ゲル化剤（例えば、ポリエチレン・グレーコル
、ゼラチン、トラガカント、及びセルロース誘導体）及び保存剤（抗菌物質）を
用いることができる。必要に応じて、安定化剤、酸化防止ざい、及びバッファが
加えられる。例えば、本発明における適当なゲルの処方は、活性化合物、グリセ
リン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチル・セルロース）、保存剤（
例えば、メチルパラベン）、及び水、などである。クリームの調合には、エマル
ジョン・ベースを生成できる。ペトロラタムとステアリール・アルコールをオイ
ル・フェーズで用いることができる。ペトロラタムは調合物の水保持能力を高め
、ステアリール・アルコールは乳化剤となる。エマルジョンの水性フェーズでは
、エマルジョン・システムの水溶性成分、保存剤、安定化剤、酸化防止剤、バッ
ファ及び乳化剤が含まれる。最終製品の水のロスを小さくするために、グリセリ
ン、プロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールを用いることもでき
る。軟膏は、半固体の調製物であって活性成分を油脂、ワックス、又は合成物質の
ベースに組み込んだものである。適当なクリームの例としては、油中水及び水中油エマルジョンがあるが、それ
だけに限定されない。油中水クリームは、セチルアルコールやセトステアリール
アルコールなどの脂肪アルコールの性質及び乳化ワックスに類似した性質を持つ
（それだけに限定されないが）適当な乳化剤を用いて調合できる。水中油クリー
ムは、セトマクロゴル乳化ワックスなどの乳化剤を用いて調合できる。適当な性
質としては、エマルジョンの粘度及び広範囲のｐＨにわたる物理的及び化学的な
安定性を調節できるという性質が含まれる。水溶性及び水と混合できるクリーム
・ベースは、保存剤を含み、受容できる生理的ｐＨを維持するためのバッファを
含むことがある。フォーム調製物は、加圧エアロゾル・カニスターから、適当な散布器によって
、不活性噴射剤を用いて送出するように調合される。フォーム・ベースの調合に
適当な賦形剤としては、プロピレングリコール、乳化ワックス、セチルアルコー
ル、及びグリセリルステアレートなどがあるが、それだけに限定されない。保存
剤としては、メチルパラベンやプロピルパラベンなどが利用できる。ペッサリーは膣に挿入するのに適した形の固体単位投与量形態であって、体温
で融解する、又は粘膜の分泌液と接触したときに溶解するベースから構成される
。適当なベースとしては、例えば、テオブローマオイル、合成脂肪ベース（例え
ば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、ポリエチレングリコール（マクロゴル）、及びグリセ
ロール座薬ベース、などがあるが、それだけに限定されない。膣錠剤は、活性成分が固体投薬形態ベース、例えば、それだけに限定されない
が、ラクトース、微結晶セルロース、コーンスターチ、マグネシウム・ステアレ
ート、二酸化シリコン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、に含ま
れる構成になっている。上述の局所投与の方法の他に、本発明の化合物を全身的に投与するいろいろな
方法がある。そのような手段の一つは、この活性化合物を含む吸い込むことがで
きるエアロゾル浮遊物を用いて、それを被験者が吸入するというものである。活
性化合物は、肺を介して血流に吸収され、薬理的に効果がある量で子宮頸部及び
／又は膣の組織に接触する。吸入できる粒子は液体又は固体であり、吸入される
と口及び咽頭を通過するように粒径は十分小さくなっている；一般に、粒径が１
乃至１０ミクロンという範囲、さらに好ましくは１−５ミクロンという範囲、の
粒子が吸入可能と考えられている。活性化合物を被験者の子宮頸部及び膣組織に全身的に投与するもう一つの手段
は、液体調合物の点鼻液という形の液体／液体懸濁物、又は吸引できる粒子の鼻
内噴霧を被験者が吸い込むという形、で投与するものである。鼻内噴霧又は点鼻
液を製造するための活性化合物の液体製薬組成物は、活性化合物を適当な賦形剤
、例えば、無菌のパイロジェンを含まない水又は無菌の塩水と、当業者には公知
の方法によって組み合わせることによって調製される。この活性化合物を全身てきに投与するその他の手段は、経口投与を用いるもの
であり、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を含む製薬組成物が、錠剤
、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁物、分散する粉末又は顆粒、エマルジョン、ハ
ード又はソフト・カプセル、シロップ、エリキシル又は経皮的な送給デバイス、
という形をとる。経口投与を意図した組成物は、製薬組成物の製造に関して当業
者に公知のどんな方法によって調製することもでき、そのような組成物は、製薬
的にエレガントで味の良い調合にするために、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保
存剤から成る群から選択される一つ以上の物質を含むことができる。錠剤は、活
性成分を、錠剤の製造に適した無毒の製薬的に受容される賦形剤と混合した形で
含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、などの不活性希釈剤；例えば、
コーンスターチやアルギニン酸、などの造粒剤や崩壊剤；例えば、スターチ、ゼ
ラチン、又はアラビアゴム、などの結合剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、又はタルク、などの潤滑剤、である。錠剤は、コーティングさ
れていなくても、胃腸における崩壊と吸収を遅らせて作用を長時間にわたって維
持するために公知の方法でコーティングされていても良い。例えば、グリセリル
モノステアレート又はグリセリルジステアレート、などの時間遅延物質を用いる
ことができる。経口用の調合物は、また、活性成分を不活性な固体希釈物質、例
えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン、などと混合したハー
ド・ゼラチン・カプセル、又は活性成分を水又はオイル媒質、例えば、ピーナツ
・オイル、液体パラフィン、又はオリーブ油、と混合したソフト・ゼラチン・カ
プセル、として投与することもできる。この活性化合物を被験者の頸部及び膣組織に全身的に投与する別の手段として
は、活性化合物の座薬という形で、治療的に有効な量の活性化合物が全身的な吸
収と循環を介して頸部及び膣の組織に到達するようにするやり方がある。上記の投与手段は、外科処置の間又は後で、例えば手術施設内及び手術後の施
設で用いることもできる。製薬組成物に含まれるこの活性化合物の量は、被験者の子宮頸部及び／又は膣
粘膜において約１０^−７乃至約１０^−１Ｍｏｌｅｓ／ｌｉｔｅｒ，さらに好まし
くは約１０^−６乃至約１０^−１Ｍｏｌｅｓ／ｌｉｔｅｒ、という活性化合物の濃
度を達成するのに十分な量である。投与される化合物の特定調合物の溶解度により、子宮頸部及び／又は膣の粘液
産生及び／又は水分分泌を促進するための一日の投与量を一回又は数回の単位量
投与に分けることができる。ＵＴＰ（例えば）の一日の全投与量は、被験者の年
齢及び状態によって１乃至１０００ミリグラムにわたり、１日４回までに分けて
、又は急性の悪化に対処するために必要に応じて投与できる。化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶのいくつかの化合物は、当業者には周知の
方法によって、公知の手順に従って製造することができる（Ｚａｍｅｃｎｉｋ，
Ｐ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８
９：２３７０−２３７３（１９９２）；Ｎｇ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌｅ
ｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１５：３５７２−３５８０（１９７７）；Ｊａｃｏ
ｂｕｓ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，米国特許第５，７８９，３９１号；及びＰｅ
ｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，米国特許第５，８３７，８６１号；及
び国際特許出願ＷＯ９８／３４９４２）。いくつかは商業的に、例えば、Ｓｉｇ
ｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，ＰＯＢｏｘ１４５０８，Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１７８，から入手できる。米国特許第５，７８９，３９
１号及び国際特許出願ＷＯ９８／３４９４２の合成方法は参照によって本明細書
に取り入れられる。実施例実施例１：ＩｎＶｉｔｒｏ短絡（Ｉ_ｓｃ）測定化合物ＵＴＰは、粘膜において約１０^−７乃至約１０^−１Ｍｏｌｅｓ／ｌｉｔ
ｅｒという濃度を達成するに十分なＵＴＰを組織培養に投与することによるｉｎ
ｖｉｔｒｏの評価で子宮頸部及び膣組織標本では強力なＰ２Ｙ_２及び／又はＰ
２Ｙ_４プリン・レセプタである（Ｒｏｊａｎａｓａｋｕｌ，Ｙ．，ｅｔａｌ．
，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：１０２９−１０３４（１９９２）；Ｂｅｃｈｇａａ
ｒｄ，Ｅ．，ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０６：２３７−２４２
（１９９４）；Ｇｉｐｓｏｎ，Ｉ．，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．
５６：９９９−１０１１，（１９９７））。具体的には、卵巣摘出された雌の白
色アルビノＮｅｗＺｅａｌａｎｄウサギが屠殺されて膣組織が取り出される。
組織は支持リングに取り付け、Ｕｓｓｉｎｇチャンバに固定する。Ｉ_ｓｃが組織
の上皮側からしょう膜側へ流れる電流として測定される。この電流のほぼ半分は
膜を通る塩化物の移動に対応しており、したがって、これは対応する流体移動の
正確な尺度である。実施例２：非アイソトープｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーションによるサルの
子宮頸内膜及び膣の上皮組織におけるＰ２Ｙ_２ヌクレオチド・レセプタ遺伝子形
質発現の細胞定位組織。実験組織はＴｕｌａｎｅＲｅｇｉｏｎａｌＰｒｉｍａｔｅＲｅｓ
ｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ（Ｃｏｖｉｎｇｔｏｎ，ＬＡ）から入手した。この研
究に含められた組織は膣と子宮頸部であった。組織は３．２５才のＩｎｄｉａｎ
ＲｈｅｓｕｓＭａｃａｑｕｅサルから、死亡直後に取り出され、Ｏ．Ｃ．Ｔ
．包埋剤に瞬間凍結された。凍結された組織はドライアイス上で一晩輸送されて
凍結薄切りの前−８０℃で貯蔵された。組織は５μｍの切片にカットされ、ヘマ
トキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色，アルシアン青／過ヨウ素酸シッフ（ＡＢ
／ＰＡＳ）染色，及びｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）のため
に、顕微鏡スライドに取り付けられた。組織切片標本の評価。Ｈ＆Ｅ染色された組織切片標本を作製して実験組織の質
と方位を評価した。Ｈ＆Ｅスライドの検査から全ての組織がＩＳＨに適すること
が示された。リボプローブ合成。ヒトのＰ２Ｙ_２−ＲｃＤＮＡからのヌクレオチド２５３
−６５１を含むＰＣＲ生成物が調製された。隣接プラスミド配列を除き、上流側
Ｔ３プロモーター又は下流側Ｔ７プロモーターを組み込むように設計されたＰＣ
Ｒプライマーによって、Ｐ２Ｙ_２−Ｒ２７２−６２７が再増幅された。得られ
たＰＣＲ生成物を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）によってジゴキシゲ
ニン標識されたリボプローブを合成した。メーカーに従ってＭＥＧＡｓｃｒｉｐ
ｔＩＶＴキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰ（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の存在下でＴ７及びＴ３ＲＮＡポリ
メラーゼを用いてアンチセンス及びセンス・リボプローブが合成された。ＩＶＴ
の後、鋳型ＤＮＡをＤＮＡｓｅ−１によって分解し、解放されたジゴキシゲニン
を限外濾過によって除去した。リボプローブの完全性は変性ポリアクリルアミド
・ゲルを通しての電気泳動によって評価された。見かけの分子サイズは１００−
１０００塩基対ＲＮＡｌａｄｄｅｒ（Ａｍｂｉｏｎ）の電気泳動移動度との
比較によって推定された。プローブの収率及びラベリングはブロット免疫化学に
よって評価された。リボプローブは５μｌアリクオットに分けられ、ＩＳＨに使
用するまで−８０℃で貯蔵された。ＩｎＳｉｔｕハイブリダイゼーション。凍結された組織を５μｍ切片標本に
切断し、ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔＰｌｕｓスライド（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ）に取り付け、ｐＨ７．４のＰＢＳ中で４％パラフォルムアルデヒ
ドで１５分間固定した。標本は、プローブが存在しない状態で予備ハイブリダイ
ゼーションされ、次に一晩、４００ｎｇ／ｍＬのアンチセンス又はセンス・プロ
ーブを含むハイブリダイゼーション・バッファ中で培養された。ハイブリダイゼ
ーションの後、スライドは非特異的染色を減らすために、一連のポスト・ハイブ
リダイゼーション洗浄が行われた。ハイブリダイゼーションは、アルカリ・フォ
スファターゼ結合抗ジゴキシゲニンＦａｂ及びニトロブルー・テトラゾリウム・
クロライド・ブロモクロロインドリル・フォスフェート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）をメーカーに従って用いて免疫組織化学的に視覚化された
。組織切片はヌクレアファースト赤によって対比染色された。センスＰ２Ｙ_２−
Ｒプローブで染色された子宮頸部及び膣組織がネガティブ対照に含められた。結果。子宮頸内膜及び膣の上皮組織はどちらも、アンチセンス・プローブを用
いてポジティブ染色を示すが、センス対照プローブを用いるとネガティブ染色を
示す。この結果は、子宮頸内膜上皮細胞（杯細胞も含む）及び膣管のライニング
である層化鱗状上皮細胞がＰ２Ｙ_２レセプタへのメッセージを含んでいることを
はっきりと示している。この結果は、本発明の理論的根拠−膣及び子宮頸部の上皮に見られるＰ２Ｙ_２
レセプタの活性化が哺乳類における膣及び子宮頸部の分泌を刺激するということ
−を裏付ける。実施例３．卵巣摘出されたウサギにおける膣粘膜の健康に対するＰ２Ｙ_２作用物
質の影響。この実験の目的は、エストロジェン遮断及びエストロジェン補充という条件の
下で、雌動物モデルにおける臨床的及び病理的な指標で評価される膣粘膜の健康
に対するＵ_２Ｐ_４及びｄＣＰ_４Ｕの影響を調べることである。評価毎日の評価。粘膜の健康は、毎日同じ時刻、投薬の１時間後にＨｕｂｂａｒｄｅｔａｌ．（Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．４７：３６−３９（１９９７）
）；Ｂａｃｈｍａｎｅｔａｌ．，（Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｓｅｘｕａｌ．
８：１２−１７（１９９２））に従って、膣のｐＨ、膣の潤滑、及び膣のスミア
を測定して評価される。ベースラインの膣ｐＨ測定値はディジタルｐＨメータ（
ＳａｎｄｈｉｌｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて記録される。膣の潤滑は、
事前計量した特別に設計されたタンポンを用いて評価され、膣のスミアは固定、
染色、及び病理学者の検査によって評価される。定期評価。膣の潤滑の客観的な度合いは、予め計量されたタンポンを挿入して
時間による重量の変化を記録して決定される。細胞検査（空胞形成、基底細胞、
パラ基底細胞、表面細胞）のための膣スミアは０（ベースライン）、４，９，及
び１４日目に同じ時刻、投薬の１時間後に行われる。ベースライン膣スミア、外
部性器の肉眼検査、が行われる。膣スミアは固定され、パパニコラウ染色で染色
される。それらは数値的に等級化され、空胞形成、及び基底細胞、パラ基底細胞
、表面細胞のパーセンテージが病理学者によって評価される。印象細胞学。次に各グループの動物はペントバルビトール（８ｍｌＩＶ）を
用いて屠殺される。杯細胞密度を評価する子宮頸内膜の印象細胞検査は、屠殺後
に初めて行われる。膣の全体（上方及び下方部分）ならびに頸部が取り出され、
たてに開かれる。印象細胞検査のために膣及び頸部の検体が膣の壁及び子宮頸内
膜表面からポリビニリデン・ジフルオライドの帯によって集められ、ＰＡＳ染色
によって粘液が評価される。膣検体は中性バッファを加えた１０％ホルマリンで
固定され、パラフィンに埋め込まれ、５μｍにカットされ、ヘモトキシリンとエ
オシンによって染色される。膣萎縮指標（Ｈｕｂｂａｒｄ，１９９７，Ｂａｃｈ
ｍａｎ，１９９２）を用いて、膣検体の主観的等級付けが盲検的に行われる。デ
ータは適当な統計的方法によって集められ分析されて、有意性が調べられる。実験プロトコルエストロジェン補充療法を行った場合と行わなかった場合の卵巣摘出された動
物における膣の杯細胞密度に対するＰ^１，Ｐ^４−ジ（ウリジン５’）−テトラフ
ォスフェート（Ｕ_２Ｐ_４）と｛Ｐ^１−［５’−（２’−（デオキシシチジン）］
−Ｐ^４−（５’−（ウリジン）｝−テトラフォスフェート（ｄＣＰ_４Ｕ）の影響
を評価するために、次の実験プロトコルが実行される。動物の卵巣摘出とエストロジェン補充療法。ＮｅｗＺｅａｌａｎｄ白色雌ウ
サギ（４ｋｇ）が各６匹づつの６グループに分けられる。（表１を見よ）。グル
ープ１は、何も手を触れず未処置（外科処置なし、プラシーボなし、投薬なし）
のままである；これはベースライン情報を得るための基準として用いられる。残
りのグループは（グループ２−６）、麻酔の下で両側で、（Ｈａｎｓｅｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１７５：１２７２−１２
８０（１９９６）；Ｚａｎｄｂｅｒｇｅｔａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅ
ｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１８：１８４４−１８５４（１９９８
））に記述されているように、卵巣が摘出される。卵巣摘出から２週間後、グル
ープ２は治療を受けず、グループ３はプラシーボを受け、グループ４はＰ^１，Ｐ
^４−ジ（ウリジン５’）−テトラフォスフェート（Ｕ_２Ｐ_４）を受け、グループ
５は｛Ｐ^１−［５’−（２’−（デオキシシチジン）］−Ｐ^４−（５’−（ウリ
ジン）｝−テトラフォスフェート（ｄＣＰ_４Ｕ）を受ける。グループ６は、エス
トラジオール（２００μｇ／日、１４日）を送給するＡｚａｔポンプを埋め込ま
れる。グループ６は、さらに、３つのサブグループに分けられる。グループ６Ａ
は、プラシーボを受ける；グループ６Ｂは、Ｕ_２Ｐ_４を受け、グループ６Ｃは、
ｄＣＰ_４Ｕを受ける。各動物の血中のエストロジェン濃度は放射免疫分析によっ
て；卵巣摘出前、卵巣摘出の１４日後、及びエストロジェン補充療法の１４日後
に、測定される。

【表１】本発明、及びそれを製造し使用する仕方とプロセスは、今や十分に、明瞭に、
簡潔に、かつ正確な用語で記述され、それに関わりがある当業者ならば、それを
製造し使用することが可能になっている。上述したことは、本発明の好ましい実
施形態を記述しており、特許請求の範囲に述べられる本発明の精神又は範囲から
逸脱することなく変更を加えることができることは言うまでもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 15/02 // Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/20 19/20 19/207 19/207 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者シェイバー，サミーアール．アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27703，ダーハム，エンペラーブールバード 4222，スイート 470 (72)発明者ドラッツ，デイビットジェイ．アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27703，ダーハム，エンペラーブールバード 4222，スイート 470 (72)発明者リッジアウト，ジャネットエル．アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27703，ダーハム，エンペラーブールバード 4222，スイート 470 Ｆターム(参考） 4C057 LL10 LL12 LL17 LL18 LL22 LL23 LL29 LL45 LL46 4C086 AA01 AA02 EA17 EA18 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB21 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】子宮頸部及び膣の分泌を必要とする哺乳類において、化学式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を、分泌を刺激するのに効果的な量投与する
ことによってその分泌を刺激する方法：化学式Ｉ【化１】ここで：Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は各々独立にＯ⁻又はＳ⁻である；Ｒ_１はＯ、イミド、メチレン、又はハロメチレンである；Ｒ_２はＨ又はＢｒである；好ましくは、Ｒ_２はＨである；又は化学式ＩＩ【化２】ここで：Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、イミドである；ｎ＝０，１，又は２ｍ＝０，１，又は２ｎ＋ｍ＝０，１，２，３，又は４、そしてＢ及びＢ’は各々独立に、それぞれ、９−又は１−位置で結合しているプリン
残基又はピリミジン残基である；Ｚ＝ＯＨ又はＮ_３；Ｚ’＝ＯＨ又はＮ_３；Ｙ＝Ｈ又はＯＨ；Ｙ’＝Ｈ又はＯＨ；ただし、ＺがＮ_３であるとき、ＹはＨである、又はＺ’がＮ_３であるとき、Ｙ
’はＨである；又は化学式ＩＩＩ【化３】ここで：Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は化学式Ｉで定義されているようなものである；Ｒ_５及びＲ_６はＨであり、Ｒ_７は不在、かつＮ−３とＣ−４（シトシン）の間
に二重結合がある、又はＲ_５、Ｒ_６、及びＲ_７を一緒にしたものは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−３から
Ｎ−４への環を形成し、Ｎ−４とＣ−４の間の二重結合があり（３，Ｎ^４−エテ
ノシトシン）、任意的にエテノ・環の４−又は５−位置で置換されている；又は化学式ＩＶ【化４】ここで：Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は化学式Ｉで定義されている通りである；Ｒ_３及びＲ_４はＨであり、Ｒ_２は不在、かつＮ−１とＣ−６の間に二重結合が
ある、又はＲ_３及びＲ_４はＨであり、Ｒ_２はＯであり、かつＮ−１とＣ−６の間に二重結
合がある、又はＲ_３、Ｒ_４、及びＲ_２を一緒にしたものは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｎ−６から
Ｎ−１への環を形成し、Ｎ−６とＣ−６の間に二重結合がある；又は、製薬的に受容されるそれらのエステル又は塩。
【請求項２】化学式ＩＩの化合物が化学式ＩＩａの化合物であることを特徴
とする請求項１に記載の方法：化学式ＩＩａ【化５】ここで：Ｘ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝１又は２；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ及びＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝３又は４；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ＝ウラシル；Ｂ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝１又は２；Ｚ、Ｙ、及びＺ’＝ＯＨ；Ｙ’＝Ｈ；Ｂ＝ウラシルＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；Ｚ及びＹ＝ＯＨ；Ｚ’＝Ｎ_３Ｙ’＝Ｈ；Ｂ＝ウラシルＢ’＝チミン；又はＸ＝Ｏ；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；Ｚ及びＺ’＝Ｎ_３Ｙ及びＹ’＝Ｈ；Ｂ及びＢ’＝チミン；又はＸ＝ＣＨ_２、ＣＦ_２、又はＮＨ；ｎ及びｍ＝１；Ｚ、Ｚ’、Ｙ、及びＹ’＝ＯＨ；Ｂ及びＢ’は化学式ＩＩｃ及びＩＩｄで定められる；化学式ＩＩｃ【化６】Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシ、である；
ここで前記Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシの少なくとも一つ
の水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アル
キル、Ｃ_６−１０アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
ルフォネート、フォスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ
、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノから成る群から選択される部分で置換され、ここ
で前記アルキル基は任意的に複素環、ω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ
_１−６アルキル）−、及びω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_１−６アル
キル）−を形成するように結合される、ここでＡはアミノ、メルカプト、ヒドロ
キシ、又はカルボキシルである；Ｒ_２はＯであるか、又は不在である；Ｒ_１及びＲ_２一緒になって５成員のイミダゾール縮合環を形成し、任意的にエ
テノ部分の４−又は５−位置において、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、又はフェ
ニルオキシで置換され、ここで前記Ｃ_１−４アルキル、フェニル、又はフェニル
オキシの少なくとも一つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_７−１２アリールアルキ
ル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルフォネート、フォスフ
ェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、及びジ−Ｃ_１−４アル
キルアミノから成る群から選択される部分で置換され、ここで前記ジアルキル基
は任意的に複素環を形成するように結合される；そしてＲ_３は，水素、アミノ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシ、
である；ここで前記アミノ、Ｃ_１−８アルキル、フェニル、又はフェニルオキシ
の少なくとも一つの水素は任意的に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル
、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_７−１２アリールアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ
_７−１２アリールアルキルオキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_７
_−１２アリールアルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、
スルフォネート、フォスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミ
ノ、フェニルアミノ、Ｃ_７−１２アリールアルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキ
ルアミノから成る群から選択される部分で置換され、ここで前記ジアルキル基は
任意的に複素環、ω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）Ｂ
−、及びω−Ａ（Ｃ_１−６アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ_１−６アルキル）Ｂ−を形成
するように結合され、Ａ及びＢは独立にアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又は
カルボキシルである：化学式ＩＩｄ【化７】ここで：Ｒ_４は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラールコキシ、
Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はジア
ルキルアミノ、であり、ここで前記ジアルキルアミノのアルキル基は任意的に複
素環を形成するように結合する；Ｒ_５は、水素、アシル、Ｃ_１−６アルキル、アロイル、Ｃ_１−５アルカノイル
、ベンゾイル、又はスルホネートである；Ｒ_６は、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アラルーコキシ、Ｃ_１−６ア
ルキルチオ、Ｃ_１−５ジ置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ、又はジア
ルキルアミノ、であり、ここで前記ジアルキルアミノのアルキル基は任意的に複
素環を形成するように結合、又はＮ^３に結合して任意的に置換される環を形成す
る；又はＲ_５とＲ_６は一緒に、Ｒ_６においてＮ又はＯによって結合する５−又は６−成
員の飽和又は不飽和環を形成し、前記環は任意的に置換される；Ｒ_７は以下から成る群から選択される：（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）シアノ、（ｄ）ニトロ、（ｅ）アルケニル、ここでアルケニル部分は任意的に酸素を通して結合して
環を形成し、前記酸素に隣接する炭素において任意的にアルキル又はアリール基
で置換される、（ｆ）置換されたアルキニル、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）アルキル、（ｉ）置換されたアルキル（ｊ）ＣＦ_３、（ｋ）Ｃ_２−６アルキル、（ｌ）Ｃ_２−３アルケニル、（ｍ）置換されたエテニル、（ｎ）Ｃ_２−３アルキニル、及び（ｏ）置換されたアルキニル；Ｒ_８は、以下から成る群から選択される：（ａ）水素、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）アリールアルコキシ、（ｄ）アルキルチオ、（ｅ）アリールアルキルチオ、（ｆ）カルボキシアミドメチル、（ｇ）カルボキシメチル、（ｈ）メトキシ、（ｉ）メチルチオ、（ｊ）フェノキシ、（ｋ）フェニルチオ、（ｌ）アミノ、（ｍ）アルキルアミン、及び（ｎ）ジアルキルアミノ。
【請求項３】化学式ＩＩの化合物が化学式ＩＩｂの化合物であることを特徴
とする請求項１に記載の方法：化学式ＩＩｂ【化８】ここで：Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドである；ｎ＝０又は１；ｍ＝０又は１；ｎ＋ｍ＝０，１，又は２；そしてＢ及びＢ’は各々独立に、それぞれ、請求項２に記載される化学式ＩＩｃにお
けるプリン残基、又は請求項２に記載される化学式ＩＩｄにおけるピリミジン残
基で、９−又は１−位置によって結合し；Ｂ及びＢ’がリボシル部分にＮ−１位
置で付いたウラシルである場合、Ｘが酸素であるとき、ｍ＋ｎの合計は３又は４
に等しい。
【請求項４】化学式ＩのＲ_２がＨであることを特徴とする請求項１に記載の
方法。
【請求項５】化学式ＩＩのフラノース糖がβ−Ｄ−形態であることを特徴と
する請求項１に記載の方法。
【請求項６】膣乾燥のある哺乳類を、請求項１−５に記載されているような
化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を膣乾燥の治療に効果的な量投与す
ることによって治療する方法。
【請求項７】請求項１−５に記載されているような化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ
、又はＩＶの化合物を製薬的に受容されるそのキャリアと合わせて液体又はゲル
懸濁物の形で含む製薬組成物。
【請求項８】該哺乳類に投与される化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化
合物の量が子宮頸部及び／又は膣粘膜において約１０^−７モル／リットル乃至約
１０^−１モル／リットルという濃度を達成するのに十分であることを特徴とする
請求項６に記載の方法。
【請求項９】該哺乳類に投与される化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化
合物の量が１乃至１０００ミリグラムという日投薬量を達成するのに十分である
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】陰門疼痛のある哺乳類を、請求項１−５に記載されているよ
うな化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物を陰門疼痛を治療するのに効果
的な量投与することによって治療する方法。