CN104324044A - 制造核苷四磷酸类似物的方法 - Google Patents

制造核苷四磷酸类似物的方法 Download PDF

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CN104324044A CN201410535543.3A CN201410535543A CN104324044A CN 104324044 A CN104324044 A CN 104324044A CN 201410535543 A CN201410535543 A CN 201410535543A CN 104324044 A CN104324044 A CN 104324044A
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Abstract

本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸化合物的方法。预期该化合物具有活性于P2Y受体以及可用于治疗内科疾病，例如囊性纤维化及上呼吸道失调。

Description

制造核苷四磷酸类似物的方法
本申请为申请日为2009年02月13日、申请号为200980104828.9，发明名称为“制造核苷四磷酸类似物的方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案
本申请案主张2008年2月15日申请的序号61/029,074的美国临时专利申请案为优先权，其内容特此纳入参考。
技术领域
本发明提供化合物及制造腺嘌呤核苷四磷酸化合物的方法。特别是，本发明提供组合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸(adenosine-ribofuranoside tetraphosphate)化合物的方法。
发明背景
P2Y2受体存在于身体的粘膜表面，包括肺、眼、上气道、口、阴道及胃肠道，以及非粘膜表面上，例如视网膜色素上皮(RPE)。P2Y2受体协调下呼吸道的上部以及消化道的粘液纤毛清除能力的整个机制。经由局部递送可结合并活化这些受体的分子，能治疗性调节此过程。
P2Y2受体存在于排列在气道的这三种主要细胞类型的每一种上：纤毛上皮细胞、杯状细胞及第二型肺泡细胞。随着纤毛上皮细胞上P2Y2受体的活化，从细胞释放盐及水，粘液分泌物被水合化，并增加纤毛摆动频率。杯状细胞上P2Y2受体的活化调节粘蛋白(mucin)的释放。以及当第二型肺泡细胞上P2Y2受体被活化时，释放表面活性剂维持最小周边气道(peripheral airways)的表面张力及防止他们萎缩。
肺脏及上气道通过P2Y2调节的粘膜水合作用的活化及纤毛清除能力，提供机会用于治疗疾病如囊性纤维化及包括鼻部症状如充血、压力及鼻塞的上呼吸道失调。这些上呼吸道失调包括鼻窦炎、过敏性鼻炎、以及上呼吸道感染，如一般的感冒与流行性感冒。再者，增加肺脏的纤毛清除能力使能从肺脏非侵略性的收集粘液样品，其可能有助于肺癌的诊断。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征是粘液分泌物保留于肺脏，经过一段时间后造成渐进式肺功能障碍。经诊断为COPD的许多病人具有称慢性支气管炎(CB)的病症。囊性纤维化及先天性纤毛运动异常症(PCD)是肺脏失调的其它实例，其具有类似于COPD的临床概况。先天性或继发性纤毛运动异常症导致留存的分泌物只能经由咳嗽清除。具有COPD的大部分病人利用咳嗽帮助清除因纤毛清除能力受损而留存的分泌物。
鼻窦炎的特征也是留存的粘液分泌物的累积，其为副鼻窦发炎通常与上呼吸道感染有关联。在美国，此症状影响许多人。
中耳炎(OM)是中耳的病毒或细菌感染，主要对三岁以下的儿童来痛苦。其通常因上呼吸道感染而加速发生，通过鼻咽及咽鼓管散布到中耳内。抗生素治疗后，中耳内累积的液体导致听力受损及潜在的语言及认知发展延迟。增进中耳分泌物的清除应可减少或消除中耳炎的重大后遗症。
肺炎是一种与留存的分泌物有关的呼吸系统疾病。此病每年折磨很多人，且是慢性病病人死亡的主要原因。在那些处于发展为肺炎的风险的人中，不会行动的病人通常具有发展该病的高风险。
有时，增加泪水系统的排水是理想的治疗，因为鼻泪管系统的不当功能可造成过量流泪(泪漏)、粘液脓性排出、及/或复发性泪囊炎。目前鼻泪管阻塞的治疗大部分是侵略性的手术程序，此并不理想。眼泪分泌可来自副泪器组织受刺激，通过P2Y2及/或P2Y4嘌呤受体中介机制，类似于水合化气道上皮细胞者。干眼症是角膜前泪液膜异常所产生的适应症的一般用语，特征为减少眼泪产生或增加泪液膜蒸发，并伴随其造成的眼表疾病。目前干眼症的药物制疗经常局限于投予人工泪液(生理食盐水)以对眼睛暂时再补充水分。此种治疗通常只提供短期的舒缓，且需时常投药。
通常粘液分泌物是通过纤毛清除能力(MCC)系统移除。MCC依赖三种成分的整合作用：1)杯状细胞及粘膜下腺的粘液分泌；2)上皮细胞上纤毛的运动，将粘液推进穿过腔道表面；以及3)传送离子进出腔道上皮细胞，此伴随控制水流入粘液中。子宫、子宫颈及阴道粘膜细胞的分泌功能也对生殖道的功能及健康具有深切的作用。举例而言，子宫颈粘液的质和量改变遍及月经周期，且如此改变戏剧性影响受孕。在提高雌激素含量的影响下，子宫颈粘液变得稀少以使精虫通过。月经周期的末期，由于孕酮(progesterone)含量增加，粘液变得粘稠且不利于精子穿入，藉此关闭受孕的窗口。如此子宫颈粘液的粘稠化被认为是仅用黄体激素(progestin)避孕的避孕作用的主要模式。
因此，有需要发展制造作用在P2Y受体，例如P2Y1或P2Y2受体的化合物的新颖的及改良方法。
发明内容
本发明的一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-A化合物与式II-A化合物以形成式III-A化合物，其中式I-A是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；以及
x是0、1或2；
式II-A是以下式表示：
其中：
R1及R3一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环；
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；
y是0、1或2；以及
条件为x及y的总和是2；以及
式III-A是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，R2是H、Na或K。
在某些态样中，式I-A化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属.
在某些态样中，式II-A化合物是以下式表示：
其中：
R1及R3一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环；以及
R2各自独立地表示H或碱金属。
在某些态样中，式III-A化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属.
在某些态样中，式I-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，式II-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，式III-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，该方法进一步包含混合一路易斯酸(Lewis acid)。
在某些态样中，路易斯酸是MnX2，其中X是卤素。
在某些态样中，路易斯酸是MnCl2、NiCl2、ZnCl2或MgCl2。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式III-A化合物与烷化剂以形成式IV-A化合物，其中式IV-A是以下式表示：
其中：
R1及R3独立地表示C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属.
在某些态样中，式IV-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，烷化剂是R-X，其中R是甲基，以及X是溴、碘、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
在某些态样中，式I-A化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式V-A化合物与R’O-P(O)(OR’)-O-P(O)(OR’)2及磷酸偶合剂以形成式I-A化合物，其中R’是H或碱金属，以及式V-A是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，式V-A化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，式V-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，磷酸偶合剂是1，1′-羰基二咪唑。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VI-A化合物与磷酸化剂以形成式V-A化合物，其中式VI-A是以下式表示：
其中，R1是C1-C4烷基。
在某些态样中，该式VI-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)X3，其中X是卤素。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)Cl3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VII-A化合物与酰基-去保护剂以形成式VI-A化合物，其中式VII-A是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VII-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
在某些态样中，去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VIII-A化合物、烷氧基酚及路易斯酸以形成式VII-A化合物，其中式VIII-A是以下式表示：
其中R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VIII-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，路易斯酸是SnCl4或TiCl4。
在某些态样中，式I-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，式II-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，式I-A化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，该方法包含混合式VI-A化合物与磷酸化剂以形成式I-A化合物，其中式VI-A是以下式表示：
其中，R1是C1-C4烷基。
在某些态样中，式VI-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)X3，其中X是卤素。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)Cl3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VII-A化合物与酰基-去保护剂以形成式VI-A化合物，其中式VII-A是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VII-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
在某些态样中，酰基-去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VIII-A化合物、烷氧基酚及路易斯酸以形成式VII-A化合物，其中式VIII-A是以下式表示：
其中R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VIII-A化合物是以下式表示：
在某些态样中，路易斯酸是SnCl4、TiCl4、ZnCl2、AlCl3、CuCl2、FeCl3或BF3·Et2O。
在某些态样中，路易斯酸是SnCl4或TiCl4。
本发明的另一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-C化合物和式II-C化合物以形成式III-C化合物，其中式I-C是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；
R3及R4一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环；以及
x是0或1；
式II-C是以下式表示：
其中：
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；
y是1或2；以及
条件为x及y的总和是2；以及
式III-C是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，R2是H、Na或K。
在某些态样中，式I-C化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；以及
R3及R4一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环。
在某些态样中，式II-C化合物是以下式表示：
其中，R2各自独立地表示H或碱金属。
在某些态样中，式III-C化合物是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属。
在某些态样中，式I-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，式II-C化合物是以下式表示：
其中，R2各自独立地表示H或Na。
在某些态样中，式III-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，该方法进一步包含混合路易斯酸。
在某些态样中，路易斯酸是MnCl2。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式III-C化合物与烷化剂以形成式IV-C化合物，其中式IV-C是以下式表示：
其中：
R1及R3独立地表示C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
在某些态样中，式IV-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，该烷化剂是R-X，其中R是甲基，X是溴、碘、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式V-C化合物、吗福啉和碳二亚胺偶合剂以形成式I-C化合物，其中式V-C是以下式表示：
包括其N(R3)4盐类；
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；以及
R3各自独立地表示H或C1-C4烷基。
在某些态样中，式V-C化合物是以下式表示：
包括其N(R3)4盐类；
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属；以及
R3各自独立地表示H或C1-C4烷基。
在某些态样中，式V-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，碳二亚胺偶合剂是N，N′-二环己基碳二亚胺。
在某些态样中，该方法包含混合式VI-C化合物和磷酸化剂以形成式V-C化合物，其中式VI-C是以下式表示：
其中，R1是C1-C4烷基。
在某些态样中，式VI-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，磷酸化剂是P(O)(O-烷基)3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)X3，其中X是卤素。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)Cl3。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VII-C化合物和酰基-去保护剂以形成式VI-C化合物，其中式VII-C是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VII-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇的混合物。
在某些态样中，酰基-去保护剂是NH3和MeOH的混合物。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VIII-C化合物、烷氧基酚和路易斯酸以形成式VII-C化合物，其中式VIII-C是以下式表示：
其中R2各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，式VIII-C化合物是以下式表示：
在某些态样中，路易斯酸是BF3·OEt2。
本发明的另一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-D化合物和式II-D化合物以形成式III-D化合物，其中式I-D是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R4)4；以及
R4各自独立地表示H或C1-C6烷基；
式II-D是以下式表示：
其中：
R2是C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R4)4；以及
R4各自独立地表示H或C1-C6烷基；以及
式III-D是以下式表示：
其中：
R1及R2独立地为C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R4)4；以及
R4各自独立地表示H或C1-C6烷基。
在某些态样中，路易斯酸是ZnX2，其中X是卤素。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式IV-D化合物与烷化剂以形成该式II-D化合物，其中式IV-D是以下式表示：
其中R3各自独立地表示H或碱金属。
在某些态样中，该烷化剂是SO2(OR’)2，其中R’是C1-C4烷基。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式V-D化合物和磷酸化剂以形成该式I-D化合物，其中式V-D是以下式表示：
其中，R1是C1-C4烷基。
在某些态样中，该方法包含混合该式V-D化合物和P(O)(OR’)3，然后混合(OR”)2P(O)OP(O)(OR”)2，其中R’是C1-C4烷基，R”是H或N(R”’)4，以及R”’各自独立地表示H或C1-C4烷基。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)X3，其中X是卤素。
在某些态样中，该方法进一步包含混合P(O)Cl3。
在某些态样中，该方法进一步包含水解式VI-D化合物以形成式V-D化合物，其中式VI-D是以下式表示：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R4各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基。
在某些态样中，该方法包含混合碱和C1-C6醇。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VII-D化合物、式VIII-D化合物和路易斯酸以形成该式VI-D化合物，其中式VII-D是以下式表示：
其中R4各自独立地表示-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；以及
式VIII-D是以下式表示：
其中R1是C1-C4烷基。
本发明的另一态样提供一种制造有机磷酸化合物的方法，包含混合式I-E化合物、式II-E化合物和氧化剂以形成式III-E化合物，其中式I-E是以下式表示：
其中：
R1各自独立地表示H、-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；
R2是C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R5)4；以及
R5各自独立地表示H或C1-C6烷基；
式II-E是以下式表示：
其中：
R4是C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R5)4；以及
R5各自独立地表示H或C1-C6烷基；以及
式III-E是以下式表示：
其中：
R1各自独立地表示H，-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；
R2及R4独立地表示C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、碱金属或N(R5)4；以及
R5各自独立地表示H或C1-C6烷基。
在某些态样中，该方法进一步包含混合路易斯酸。
在某些态样中，路易斯酸是ZnCl2。
在某些态样中，该方法进一步包含混合酰基-去保护剂和该式III-E化合物。
在某些态样中，酰基-去保护剂是碱和C1-C6醇。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式IV-E化合物和氧化剂以形成I-E，其中式IV-E是以下式表示：
其中：
R1是H、-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；
R2是C1-C4烷基；
R3各自独立地表示H、金属或N(R5)4；以及
R5各自独立地表示H或C1-C6烷基。
在某些态样中，氧化剂是碘。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式V-E化合物和磷酸化剂以形成式IV-E化合物，其中式V-E是以下式表示：
其中：
R1是H、-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；
R2是C1-C4烷基；以及
R5及R6独立地为烷基、烷氧基、卤素、芳基或芳烷基，或R5及R6与其附着的芳基形成稠合芳香族基。
在某些态样中，磷酸化剂是焦磷酸。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VI-E化合物和式VII-E化合物以形成式V-E化合物，其中式VI-E是以下式表示：
其中：
R1是H、-C(O)烷基、-C(O)芳基或-C(O)芳烷基；以及
R2是C1-C4烷基；以及
式VII-E是以下式表示：
其中：
R5及R6独立地为烷基、烷氧基、卤素、芳基或芳烷基，或R5及R6与其附着的芳基形成稠合芳香族基。
在某些态样中，该方法进一步包含混合式VIII-E化合物和烷化剂以形成式VI-E化合物，其中式VIII-E是以下式表示：
其中，R1是H、-C(O)CH3或-C(O)CH2-苯基。
在某些态样中，该烷化剂是碘甲烷。
本发明的另一态样提供一种以下式表示的化合物：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属。
本发明的另一态样提供一种以下式表示的化合物：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
本发明的另一态样提供一种以下式表示的化合物：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；以及
R3及R4一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环。
具体实施方式
本发明提供若干化合物以及制造腺嘌呤核苷四磷酸化合物的方法。预期有机磷酸化合物能调节P2Y受体活性，而藉此提供治疗利益给病人。
定义
为求便利，进一步说明本发明之前，本说明书、实施例及附加的权利要求书中使用的某些用语收集于此。这些定义应按照其余的揭示及熟悉该项技艺者所理解者来解读。除非其它定义，文中使用的所有技术及科学用语具有相同意义，如该技术领域具有通常知识者一般所理解者。
原文中所用冠词“a”及“an”是指一或一以上(亦即至少一者)的冠词的文法上受词(注：中文因文法结构与英文不同而视情形省略)。通过举例，“元素(anelement)”意指一个元素或一个以上的元素。
所用的用语“包括”意指“包括但不限于”。“包括”及“包括但不限于”可交互使用。
“P2Y受体调节子”或“P2Y调节子”包括具有作用于P2Y受体，例如P2Y1、P2Y2、P2Y4或P2Y6的化合物，尤其主要于P2Y2具有调节作用(增加或减少)。
用语“路易斯酸(Lewis acid)”为技艺所知，且通常指一化合物或络合物含有一具完整价壳层的元素缺少两电子。适宜的路易斯酸包括但不限于包括金属类的非-质子酸、主要的卤化物(primarily halide)及烷基金属卤化物。实例为氯化锰(II)、氯化锡、氯化铝、氯化铁(III)、三氟化硼、五氯化铌以及三氟甲磺酸镧化物，例如三氟甲磺酸镱(III)。代表性烷基金属卤化物包括MRX，其中R是烷基，较佳具有1至6个碳；M是金属，包括但不限于第II族金属；以及X是卤化物。在较佳具体例中，路易斯酸是SnCl4、TiCl4、ZnCl2、AlCl3、CuCl2、FeCl3或BF3·Et2O。在某些具体例中，下列路易斯酸较佳：MnCl2、NiCl2、ZnCl2或MgCl2。
文中使用的用词“保护基”意指暂时性取代基，其保护一潜在的反应官能基免于不欲的化学转换。此等保护基之例包括羧酸类的酯类、醇类的硅烷基醚类、以及醛类的缩醛类以及酮类的缩酮类。保护基化学领域已有探讨(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.；Wiley：New York，1991)。
“去保护剂”是从羟基、胺基或其它官能基移除保护基的试剂。使用技艺已知的各种“去保护剂”，包括那些叙述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，″Protective Groups In Organic Synthesis，″(J.Wiley&Sons，1993)者可移除羟基保护基。去保护剂之例，包括但不限于醇类、氢氧化物、酸类、碱类及胺类。至于烷酰基保护基，例如乙酰基；较佳的去保护剂之例包括但不限于一级胺，例如正-丙基胺。至于芳基-烷基-保护基，例如苄基；较佳的去保护剂之例包括但不限于使用H2Pd/C氢化；Na/t-BuOH；可与PhSMe组合的三氟甲磺酸或TFA；BF3OEt2；或三甲基碘硅烷(TMSI)。亦可使用溶剂作为去保护剂，例如水、甲醇、乙醇或其组合。用语“酰基去保护”剂是指一保护剂能将酰基转换为羟基。
用语“脱离基”是指一种功能性，其随键裂开时与一电子对离开。通常好的脱离基是那些作为弱碱类从受质排出的部分(moieties)。举例而言，硫酸盐、磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐等等是好的脱离基。此外，当以路易斯酸质子化或络合化时，某些部分(moieties)可能是好的脱离基。举例而言，通常烷氧离子类是差的脱离基，但醇类是好的脱离基。应注意在一些案例中，环张力可使一相当差的脱离基被排出，如在环氧化物类、氮丙啶类等的案例中。
“烷基”包括饱和脂肪族基，例如直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基；支链烷基(例如异丙基、叔丁基及异丁基)；环烷基(脂环族的)如环丙基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基)；经低级烷基取代的环烷基；以及经环烷基取代的烷基。在一具体例中，脂环族环不包括桥环。
“烷基”亦可选择性包括杂原子，亦即其中氧、氮、硫或磷原子置换一个或一个以上烃骨干的碳原子，特别是此处取代并未对所得化合物的功效有不利影响。
直链或支链烷基于其骨干可具有六个或更少碳原子(例如直链为C1-C6，支链为C3-C6)，且更佳为四个或更少。较佳的环烷基在他们的环结构中具有三个至八个碳原子，且更佳为五个或六个于环结构中。“C1-C6”包括含有一到六个碳原子的烷基。
“经取代的烷基”是指烷基部分(moieties)具有取代基置换烃骨干的一个或一个以上的碳上的氢。这类取代基可包括烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基、酰基胺基、脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、或杂环基。
用语“芳基”为技艺所知，包括5-、6-及7-元单环芳香族基，其可包括零到四个杂原子，以及具有至少一个芳香环的经共轭(亦即多环)系。芳基之例包括苯、苯基、甲苯基等等。多环芳基包括三环及双环系，例如萘、苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮杂嘌呤(deazapurine)、吲哚嗪(indolizine)、四氢萘(tetralin)以及亚甲二氧基苯基。芳香环可在一个或一个以上环位置经例如卤素、叠氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、胺基，硝基、硫醇基、亚胺基、酰胺基、膦酸盐(phosphonate)、次膦酸盐(phosphinate)、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN等等取代。
环结构中具有杂原子的芳基亦可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香环”；例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶。芳香环可在一个或一个以上环位置经例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基，酰基胺基，脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、杂环基、烷基芳基或一芳香族、或一杂芳香族部分取代。
“烷基芳基”或“芳烷基”部分是烷基经芳基(例如苯甲基(苄基))取代。
“烯基”包括不饱和脂肪族基，长度及可能的取代类似于上述烷基，但含有至少一个双键。举例而言，用语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基)，支链烯基，环烯基如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基、经烷基或烯基取代的环烯基以及经环烷基或环烯基取代的烯基。
“烯基”亦可选择性包括杂原子，亦即其中氧、氮、硫或磷原子置换一个或一个以上烃骨干的碳原子，特别是此处取代并未对所得化合物的功效有不利影响。
直链或支链烯基于其骨干可具有六个或更少碳原子(例如直链为C2-C6，支链为C3-C6)。较佳的环烯基在他们的环结构中具有三个至八个碳原子，且更佳为五个或六个于环结构中。用语“C2-C6”包括含有二到六个碳原子的烯基。
“经取代的烯基”是指烯基部分(moieties)具有取代基置换烃骨干的一个或一个以上的碳上的氢。这类取代基可包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基羧酸盐、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基、酰基胺基、脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基磷酸盐、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基或杂环基。
“炔基”包括不饱和脂肪族基，长度及可能的取代类似于上述烷基，但含有至少一个叁键。举例而言，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，支链炔基，以及经环烷基或环烯基取代的炔基。
“炔基”亦可选择性包括杂原子亦即其中氧、氮、硫或磷原子置换一个或一个以上烃骨干的碳原子，特别是此处取代并未对所得化合物的功效有不利影响。
直链或支链炔基于其骨干可具有六个或更少碳原子(例如直链为C2-C6，支链为C3-C6)。用语“C2-C6”包括含有二到六个碳原子的炔基。
“经取代的炔基”是指炔基部分(moieties)具有取代基置换烃骨干的一个或一个以上的碳上的氢。此等取代基可包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、酰基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲酰基及脲基)、脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基或杂环基。
除非碳数与其它具体指定，“低级烷基”包括如上定义的烷基，但于其骨干结构中具有一至十个碳原子，更佳为一至六个碳原子。“低级烯基”及“低级炔基”具有相当的链长，例如2-5碳原子。
“酰基”包括化合物及含有酰基(CH3CO-)或羰基的部分(moieties)。“经取代的酰基”包括酰基中一个或一个以上的氢原子被置换以，例如烷基、炔基；卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、酰基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲酰基及脲基)、脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分(moieties)。
用语“酮基”是指一“O＝”取代基。例如，环己酮是具有一酮基的环己烷。
“酰基胺基”包括部分(moieties)中的酰基部分键结于一胺基。例如，此用语包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲酰基及脲基。“烷基胺基”包括部分(moieties)中的烷基部分键结于一胺基；同样地命名“二烷基胺基”、“芳基胺基”、“二芳基胺基”及“烷基芳基胺基”。
“烷氧基烷基”包括部分(moieties)中的烷氧基键结于一烷基；同样地命名“烷氧基芳基”、“硫基烷氧基烷基”、“烷基胺基烷基”及“烷基硫基烷基”。
“烷氧基”包括烷基、烯基及炔基共价连接至一氧原子。烷氧基之例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。“经取代的烷氧基”之例包括卤化烷氧基。经取代的烷氧基可包括烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基、酰基胺基、脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基、芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基或杂环基取代基。经卤素取代的烷氧基之例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基以及三氯甲氧基。在一较佳具体例中，“烷氧基”是一烷基共价连接至一氧原子。
用语“杂环基”或“杂环性基”包括封闭环结构物，例如3-至10-，或4-至7-元环，其包括一个或一个以上的杂原子。杂环基可为饱和或不饱和，包括吡咯啶、氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂戊环(thiolane)、哌啶、哌嗪、吗福啉、内酯类、内酰胺类如氮杂环丁酮类(azetidinones)及吡咯酮类(pyrrolidinones)、磺内酰胺类(sultams)、磺酸内酯类(sultones)等等。
杂环性环可在一个或一个以上的位置经取代基取代，该取代基如上所述，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸盐、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、氰基、胺基，酰基胺基，脒基、亚胺基、硫醇基、烷基硫基，芳硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、磺酸根基(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、杂环基、或芳香族或杂芳香族部分。在一具体例中，杂环性环不包括桥环类。
用语“硫羰基”或“硫羧基”包括含有一碳以一双键连接硫原子的化合物及部分(moieties)。
用语“醚”包括含有一氧键结至两个不同的碳原子或杂原子的化合物或部分(moieties)。例如，用语“烷氧基烷基”是指一烷基、烯基和炔基共价键结至一氧原子，而该氧原子共价键结至另一烷基。
用语“酯”包括化合物及部分(moieties)，其含有一碳或杂原子键结至一氧原子，而该氧原子键结至一羰基的碳。用语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等等。该烷基、烯基或炔基如上的定义。
用语“硫基醚”包括化合物及部分(moieties)，其含有一硫原子键结至两个不同的碳原子或杂原子。硫基醚类之例，包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。用语“烷硫基烷基”包括化合物具有一烷基、烯基或炔基键结至一硫原子，而该硫原子键结至一烷基。同样地，用语“烷硫基烯基”及“烷硫基炔基”是指化合物或部分(moieties)中，一烷基、烯基或炔基键结至一硫原子，而该硫原子键结至一炔基。
用语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是技艺已知并称为-OH。
用语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等等。用语“全卤化”通常指一部分(moiety)，其中全部的氢被卤素原子置换。
用语“胺”及“胺基”是技艺已知且指未经取代及经取代的胺类二者，例如可以下列一般式表示的部分(moiety)：
其中R50、R51及R52各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或R50及R51与其附着的N原子一起形成一具有4至8个原子于环结构的杂环；R61表示一芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；以及m为0或范围为1至8的整数。
用语“亚胺基”是技艺已知且可以下列一般式表示：
其中R50是H、烷基、芳基或芳烷基。
“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子之例包括氮、氧、硫及磷。
“至少部分芳香族、双环系”意指一双环系中形成该双环系一或两环是芳香族的。
应注意本发明的某些化合物的结构包括不对称的碳原子。因此可理解此种不对称性所产生的异构物(例如全部的镜像异构物(enantiomer)及非镜像异构物(diastereomer))也包括在本发明的范围内，除非有其它指示。经由标准分开技术及立体化学控制合成可得到实质纯形式的此等异构物。再者，本申请案所讨论的结构及其它化合物及部分(moieties)也包括他们的全部互变异构物(tautomer)。在适宜情形下，烯烃类能包括E-或Z-几何学。
“选择性的”意指相较于同类型的至少一其它受体，或较佳相较于同类型的全部其它受体(例如全部P2Y受体)，一化合物以较高亲和力结合至或以较高效力抑制特定P2Y受体。在某些具体例中，本发明的化合物具有对P2Y2的结合或抑制选择性超过任何其它P2Y受体。选择性可为至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。依据习知的例行方法可测量结合亲和力及抑制剂效力。
文中使用的“阴离子性基”是指一基在生理的pH下是带负电。较佳的阴离子性基包括羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、胺基磺酸盐、四唑基、磷酸盐、膦酸盐(phosphonate)、次膦酸盐(phosphinate)、或硫代磷盐(phosphorothioate)或其功能性相等物。阴离子性基的“功能性相等物”意指包括生物电等排物体(bioisostere)，例如羧酸盐基的生物电等排物体。生物电等排物体包含典型生物电等排物体相等物及非典型生物电等排物体相等物二者。典型及非典型生物电等排物体为技艺已知(参阅，例如Silverman，R.B.TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.：SanDiego，Calif.，1992，PP.19-23)。
用语“杂环基”意指包括在封闭环结构的环中的一个或一个以上原子是碳以外的元素，例如氮或氧或硫。杂环基可为饱和或不饱和，以及杂环基如吡咯及呋喃可具有芳香族特性。他们包括稠合环结构，例如喹啉及异喹啉。杂环基的其它例包括吡啶及嘌呤。杂环基亦可为在一个或一个以上组成原子经由，例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基胺基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等等取代。
制造P2Y受体调节子的方法
本发明提供制造有机磷酸化合物的方法，该有机磷酸化合物例如式A、B、C及D所表示者，包括其盐类：
其中，R1是H、C1-C4烷基或环烷基；以及R2是H或C1-C4烷基。
方法-I
式A有机磷酸化合物可根据以下概述的合成程序来制备。中间产物B(流程图I)的合成能通过四个步骤顺序来进行。此顺序的适宜的开始材料包括1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖及4-甲氧基酚，注意：使用各种技艺已知的保护基，能保护核糖的羟基。该合成是经由烷氧基酚与核呋喃糖在路易斯酸存在下反应而开始。在下一步骤中，经由碱水解或经由另一适当的去保护剂将核糖部分(ribose moiety)的羟基去保护。去保护作用后，经由4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷与磷酸供者反应，将磷酸基安置在核糖环的C5位置以形成中间产物E。最后，有机单磷酸化合物与焦磷酸反应形成化合物B。
中间产物F的合成能如流程图II所示通过单一步骤来进行。腺嘌呤核苷-5’-单磷酸与咪唑在碱存在下反应以形成腺嘌呤核苷-5’-磷咪唑酸(中间产物F)。
合成的下一阶段涉及在路易斯酸存在下，偶合中间产物B与中间产物F以形成化合物C。然后如流程图III所示，将化合物C处以烷化剂以形成化合物D。
方法-II
式A有机磷酸化合物可根据以下概述的另一合成程序来制备。此顺序的适宜的开始材料包括1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖及4-甲氧基酚。类似于方法-I，根据流程图IV进行有机单磷酸化合物(中间产物E)的合成。在路易斯酸存在下，4-甲氧基酚附着于核糖。在下一步骤中，经由碱水解或经由另一适当的去保护剂将核糖部分的羟基去保护。去保护作用后，经由4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷与磷酸供者反应，将磷酸基安置在核糖环的C5位置以形成中间产物E。
接着，以咪唑在碱存在下处理ATP来制备ATP-咪唑酸。
最后，中间产物E与ATP-咪唑酸在路易斯酸存在下，进行偶合反应以形成化合物C。然后如流程图VI所示，将化合物C处以烷化剂以形成化合物D。
方法-III
式A有机磷酸化合物可根据以下概述的另一合成程序来制备。类似于先前的方法，以如流程图VII所示的反应顺序制备中间产物E。此顺序的适宜的开始材料包括1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖及4-甲氧基酚，注意：使用其它的保护基，能保护核糖的羟基。该合成是经由烷氧基酚与核呋喃糖在路易斯酸存在下反应而开始。在下一步骤中，经由碱水解或经由另一适当的去保护剂将核糖部分的羟基去保护。去保护作用后，经由4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷与磷酸供者反应，将磷酸基安置在核糖环的C5位置以形成中间产物E。
如流程图VIII所示，合成的下一阶段涉及将一吗福啉基附着于中间产物E以形成中间产物G。
最后，如流程图IX所示，中间产物G与ATP二钠在路易斯酸存在下进行偶合反应以形成化合物C。然后，以烷化剂如碘甲烷处理化合物C以形成化合物D。
方法-IV
预期式A有机磷酸化合物可根据以下概述的另一合成程序来制备。根据此方法，如流程图X所示经由连续的反应制备有机磷酸中间产物H。预期用于此顺序的适宜开始材料包括(2S，3R，4R，5R)-2-乙酰氧基-5-(苯甲酰氧基甲基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯及4-甲氧基酚，注意：使用其它的保护基，能保护核糖的羟基。经保护的四氢呋喃与烷氧基酚在Vorbruggen条件下反应而开始合成，其需要在路易斯酸存在下进行反应。使用Vorbruggen条件来进行偶合反应的额外程序可见于U.Niedballa，H.Vorbruggen，Angew.Chem.Int.Ed.1970，9，461；Vorbruggen et al.，Ber.1981，114，1234；以及H.Vorbruggen et al.Ber.1981，114，1256，其每一篇皆纳入文中作为参考。在下一步骤中，经由碱水解或经由另一适当的去保护剂将核糖部分的羟基去保护。去保护作用后，经由4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷与磷酸供者反应，将磷酸基安置在核糖环的C5位置以形成中间产物H。
下一阶段中，在酸性条件下5’-腺嘌呤核苷单磷酸与甲基化剂反应形成中间产物J。一适宜的甲基化剂是硫酸二甲酯。
最后，预期如流程图XII所示，中间产物J及H将在路易斯酸存在下进行偶合反应以形成化合物D。预期使用阳离子交换色层分析法可纯化该偶合反应的产物。此外，预期使用逆相高效能色层分析法可纯化该产物。当然，其它纯化化合物的适当方法应为该技艺具有通常知识者所知。
方法-V
预期式A有机磷酸化合物可根据以下概述的另一合成程序来制备。在第一阶段中，类似以上的方法从核糖制备中间产物E。在下一阶段中，如流程图XIII所示经由连续反应制备中间产物I。以烷化剂如碘甲烷来甲基化(2R，3R，4R，5R)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二基二乙酸酯。接着，将该烷基化产物与氯亚磷酸柳酯(salicyl chlorophosphite)反应。磷酸柳酯基团结合在核糖的C5碳。此化合物进一步在焦磷酸存在下磷酸化。然后将此磷酸化的化合物与碘反应以形成中间产物I。
在下一步骤中，中间产物I及中间产物E在路易斯酸及氧化剂存下进行偶合反应以形成一四磷酸化合物。然后如流程图XIV所示，使用酰基-去保护剂处理该四磷酸产物以移除乙酰基而得到化合物D。预期使用阳离子交换色层分析法可纯化来自去保护反应的产物。此外，使用逆相高效能色层分析法可纯化该产物。当然，其它纯化化合物的适当方法应为该技艺具有通常知识者所知。
提供以上所述方法只为达到举例说明本发明的目的，而不因此被解读作为限制本发明的范围或本意。再者，额外的化合物及合成程序叙述于国际专利申请案第PCT/US2007/24150号，其全文藉此纳入文中作为参考。
实施例
现已概括地说明了本发明，然而参照下列实施例将更容易了解，包括这些只为达到举例说明本发明的某些态样及具体例的目的。
实施例1：4-甲氧基苯基(三-O-乙酰基-α，β-D-呋喃核糖苷)的制备
将1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖(2.2g，7mmol)溶解于30mLCH2Cl2。在0℃以SnCl4(850μL，7mmol)于3mL CH2CI2处理此溶液。15分钟后，添加无水的4-甲氧基酚(1g，8mmol)，并在超声波浴中处理该悬浮液约1分钟直到混合物变均质。在0℃搅拌此混合物10分钟。移除冷却浴，继续搅拌40分钟，然后使该混合物到达室温。继续搅拌另1小时。将反应混合物倒入NaHCO3(40ml，0℃)的饱和溶液，并以CHCl3(2x50ml)。合并的有机萃取物(白色乳状液)与乙醇(3x100ml)共蒸发至干。将黄色残留物悬浮于CHCI3并置入一硅胶管柱。以CHCI3-EtOH梯度(98∶2至90∶10)洗提，并蒸发适当的分层(fractions)得到黄色油状的标题化合物的变旋异构混合物(anomericmixture)(1.1g，2.9mmol，41％)。
实施例2：4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷的制备
将4-甲氧基苯基(三-O-乙酰基-α，β-D-呋喃核糖苷)(1g，2.65mmol)溶解于20ml甲醇并处以NH3的溶液(25％，5ml)。24小时后在室温将残留物与水(2x50ml)及乙醇(2x50ml)共蒸发。将所得黄色油状物溶解于20ml甲苯-甲醇(4∶1)，置入硅胶管柱并以甲苯-甲醇(4∶1)洗提产物。蒸发产物分层得到白色固体的4-甲氧基苯基-α，β-D-呋喃核糖苷(510mg)。此物质于TLC上得到单一斑块。以制备级RP-HPLC分开α及β变旋异构物并产生380mg(1.48mmol，56％)的4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷及95mg(0.37mmol)的4-甲氧基苯基-α-D-呋喃核糖苷。MS(ESI)：m/z 279.2(M+23)+。
实施例3：4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-单磷酸的制备
在氩气环境下将4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷(890mg，3.47mmol)溶解于18ml三甲基磷酸。将溶液冷却至0℃，10分钟后谨慎添加412μl(4.52mmol)氧氯化磷。4.5小时后，于10分钟内在真空中移除过多的POCl3。然后在0℃经由添加30ml的1M三乙基碳酸氢铵缓冲液(pH 7.5)，将最初形成的中间产物二氯磷酸的剩下溶液焠熄。经由离子交换色层分析法纯化得到产物(0.8mmol，24％)的三乙基铵盐，其无需进一步纯化可继续用于下一步骤。MS(ES)m/z 335[M-H]-。
实施例4：4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-三磷酸的制备
将4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-单磷酸的三乙基铵盐(0.8mmol)溶解于甲醇(20ml)并处以三-正丁基胺(850μl，2.4mmol)。蒸发溶液至干燥，溶解于甲醇并再蒸发两次。接着，使用油泵以无水DMF(15ml)重复此程序3次。将残留物溶解于12ml无水DMF，添加N，N′-羰基二咪唑(CDI)(1.3g，8mmol)，并在室温搅拌混合物1.5小时。经由添加无水甲醇(526μl，13mmol)将过量的CDI降解后，添加焦磷酸三-正丁基铵盐(5.5mmol)于无水DMF(10ml)，并在室温搅拌所得悬浮液。经由HPLC监测反应的进展。4天后将反应混合物稀释至2000ml，调整pH至7.5。经由离子交换色层分析法纯化产生产物的三乙基铵盐，接着沉淀为其钠盐(180mg，0.32mmol，40％)。MS(ES)：m/z 495[M-H]-，598[M+C6H15N]+。
实施例5：腺嘌呤核苷-5′-磷咪唑酸的制备
将腺嘌呤核苷-5′-单磷酸(游离酸)(6mmol)溶解于甲醇与水的1∶1混合物(100ml)，以及所得溶液处以三-正丁基胺(7.2ml，30mmol)。蒸发该溶液至干，溶解于甲醇并再蒸发两次。接着，使用油泵以无水DMF(50ml)重复此程序2次。将残留物溶解于30ml无水DMF，添加咪唑(4.1g，60mmol)、2，2′-二硫吡啶(10.6g，48mmol)及三苯基膦(12.6g，48mmol)，并在室温搅拌该溶液2小时。以10ml的1M过氯酸钠溶液于丙酮及30ml丙酮处理该溶液。得到白色沉淀的腺嘌呤核苷-5′-磷咪唑酸的钠盐，经由离心收集、以丙酮(5x30ml)清洗并于干燥器中干燥。产物(2.25g，5.3mmol，88％)无需进一步纯化可用于下一步骤。
实施例6：中间产物C的制备
将4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-三磷酸钠盐(478mg，0.85mmol)溶解于水(3ml)并添加MnCl2x2H2O(688mg，4.25mmol)。将所得溶液缓慢加入到腺嘌呤核苷-5′-磷咪唑酸(1.8g，4.25mmol)于0.2M N-乙基吗福啉-HCl缓冲液pH 7.0(7ml)的溶液中。以2M HCl溶液谨慎处理该悬浮液(pH 4.5)直到沉淀几乎完全溶解(pH 2.8)。在室温搅拌此反应混合物隔夜。然后以1M依地烯醇(versenol)溶液处理该此反应混合物直到悬浮液变清澈。接着稀释至2000ml，调整pH至7.5并将溶液置入离子交换色层分析管柱。集合含有产物的分层并单离该产物为三乙基铵盐(335mg，0.28mmol，33％)，其无需进一步纯化可继续用于下一步骤。MS(ES)m/z 824[M-H]-。
实施例7：化合物D的制备
将化合物C的三乙基铵盐(335mg，0.28mmol)溶解于甲醇(5ml)并处以三-正丁基胺(2ml，8.4mmol)。蒸发溶液至干，溶解于甲醇并再蒸发两次。接着，使用油泵以无水DMF(20ml)重复此程序3次。将残留物溶解于12ml无水DMF，添加碘甲烷(50ml，803mmol)并在室温搅拌反应混合物2小时。蒸发溶液至干燥，将残留物溶解于水(250ml)并以1M三乙基碳酸氢铵pH11.0将溶液的pH从1.2调整至7.5。经由离子交换色层分析法纯化产生产物(105mg)，且该无甲基化化合物(240mg)为三乙基铵盐。接着经由RPHPLC纯化产物并沉淀为其钠盐(32mg，0.035mmol，12.6％)。MS(ES)：m/z838[M-H]-，941[M+C6H15N]+，1042[M+2xC6H15N]+。
实施例8：腺嘌呤核苷-5′-三磷咪唑酸的制备
将腺嘌呤核苷-5′-三磷酸钠盐(18.1mmol)溶解于水(40ml)，将溶液置入Dowex 50WX8(200ml)于其吡啶鎓盐形式的管柱，并以水、甲醇混合物(1∶1，500ml)洗提。直接逐滴添加洗提液至三-正丁基胺(37.7ml，158.4mmol)于100ml甲醇的冷却(冰水)及已搅拌溶液。蒸发溶液至干，并以甲醇并再蒸发两次，最后使用油泵以无水DMF(200ml)蒸发。将残留物溶解于200ml无水DMF，添加咪唑(12.2g，180mmol)、2，2′-二硫吡啶(31.6g，144mmol)及三苯基膦(37.7g，144mmol)，并在室温搅拌该溶液4小时。以100ml的1M过氯酸钠溶液于丙酮及30ml丙酮处理此溶液。得到白色沉淀的腺嘌呤核苷-5′-三磷咪唑酸的钠盐，经由离心收集，以丙酮(5x200ml)清洗并于干燥器中干燥。产物(10.5g，17.4mmol，96％)无需进一步纯化可用于下一步骤。
实施例9：化合物C的制备
将4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-单磷酸钠盐(2.61mmol)溶解于水(3ml)并添加MnCl2x2H2O(1.26g，7.83mmol)。将所得溶液缓慢加入到腺嘌呤核苷-5′-三磷咪唑酸(4.8g，7.8mmol)于0.2M N-乙基吗福啉-HCl缓冲液pH 7.0(7ml)的溶液中。以2M HCl溶液谨慎处理该悬浮液(pH 4.5)直到沉淀几乎完全溶解(pH 2.0)。在室温搅拌此反应混合物隔夜。然后以1M依地烯醇(versenol)溶液处理该此反应混合物直到悬浮液变清澈。接着稀释至2000ml，调整pH至7.5并将溶液置入离子交换色层分析管柱。集合含有产物的分层并单离该产物为三乙基铵盐(136mg，0.11mmol，4％)，其无需进一步纯化可继续用于下一步骤。MS(ES)m/z 824[M-H]-。
实施例10：4-甲氧基苯基(三-O-乙酰基-α，β-D-呋喃核糖苷)的制备
在-78℃对1，2，3，5-四-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖(9g，28mmol)于120mL二氯甲烷的溶液逐滴添加3.52ml三氟化硼二乙醚(28mmol，1当量)。在-78℃搅拌所得混合物30分钟并添加3.48g的4-甲氧基酚(28mmol，1当量)。将混合物缓慢回温至室温并搅拌隔夜。添加300ml的饱和碳酸氢钠溶液。分开有机层。以二氯甲烷(250ml)萃取水层两次。以盐水清洗合并的有机层并经硫酸钠干燥。减压下移除溶剂，以及粗制物从己烷/乙酸乙酯(30％)再结晶得到6.9g的β-异构物产物(64％)。
实施例11：4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷的制备
将4-甲氧基苯基(三-O-乙酰基-β-D-核呋喃糖(6.78g，17.75mmol)及40ml的28％氢氧化铵溶液于120ml甲醇的混合物搅拌72小时。减压下移除溶剂。残留物与乙醇(50ml)共蒸发两次。使用10％甲醇/氯仿经由快速管柱纯化残留物得到4.54g产物(100％)。
实施例12：4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5′-单磷酸的三甲基铵盐的制备
在0℃将三元醇(0.45g，1.758mmol)溶解于9ml的三甲基磷酸。在0℃添加0.22ml的氧氯化磷(V)(2.4mmol，1.35当量)。在0℃搅拌混合物5小时。添加10ml的水。在室温搅拌混合物隔夜。然后经由HPLC纯化该混合物得到650mg的三乙基铵盐(84％)。相同程序已用于2-5g规模得到80-90％产量。
实施例13：中间产物E的吗福啉衍生物的制备
历经30分钟将N，N’-二环己基碳二亚胺(1.03g，5mmol)于15ml的2-丙醇的溶液，逐滴添加到4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5’-单磷酸三乙基铵盐(437mg，1.07mmol)及吗福啉(435mg，5mmol)于20ml的2-丙醇的回流混合物。经所得混合物回流隔夜。减压下移除溶剂。添加30ml的水，并过滤粗制混合物以移除白色固体。以乙酸乙酯(3x20ml)萃取滤液。减压下浓缩合并的有机层。残留物与甲苯(3x15ml)蒸馏3次为共沸蒸馏混合物，然后高真空下干燥得到500mg的粗制产物，其可直接用于随后的偶合。
实施例14：化合物C的制备
在室温搅拌4-甲氧基苯基-β-D-呋喃核糖苷-5’-单磷酸吗福啉(粗制500mg，大约107mmol)、ATP二钠(606.2mg，1.1mmol)、硫酸镁(168mg，1.4mmol)、7ml的0.2M MnCl2(氯化锰(II)四水合物)溶液于甲酰胺的混合物整个周末。LC/质量显示单磷酸的完整消耗。添加3ml的1M依地烯醇(versenol)溶液。经由HPLC纯化该混合物得到430mg于三乙基铵盐形式的产物。
纳入作为参考的说明
文中提及的每份专利文献及科学论文的完整揭露皆纳入作为参考之用。
均等的说明
本发明可能以其它特定的形式具体呈现而未背离本发明的本意或必要特性。因此上述具体例于各方面体应被视为举例说明之用，而非局限在文中所描述的发明。因此，本发明的范围以附加的权利要求书范围表明，而非以前面的说明来表明，且全部变化落于权利要求书范围的意义及同义范围内者意将包含于本申请专利范围内。

Claims (10)

1.式III化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中式III化合物是以下式表示：
其中：
R6是C1-C4烷基；以及
R7各自独立地表示H或碱金属；或两个R7一起形成碱土金属。
2.如权利要求1所述的应用，其中R7是H、Na或K。
3.如权利要求1所述的应用，其中所述式III化合物是以下式表示：
其中：
R6是C1-C4烷基；以及
R7各自独立地表示H或碱金属；
或
4.如权利要求1所述的应用，其中所述式III化合物是以下式之一表示：
其中：
R6是C1-C4烷基；以及
R7各自独立地表示H或碱金属；
或
5.式III-D化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中式III-D化合物是以下式表示：
其中：
R7及R8独立地是C1-C4烷基；
R9各自独立地表示H、碱金属、或N(R10)4；以及
R10各自独立地表示H或C1-C6烷基。
6.式III-E化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中式III-E化合物是以下式表示：
其中：
R8各自独立地表示H、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)芳烷基；
R9及R11独立地表示C1-C4烷基；
R10各自独立地表示H、碱金属、或N(R12)4；以及
R12各自独立地表示H或C1-C6烷基。
7.如权利要求6所述的应用，其中式IV-E化合物是以下式表示
其中：
R13是H、-C(O)烷基、-C(O)芳基、或-C(O)芳烷基；
R14是C1-C4烷基；
R15各自独立地表示H、碱金属、或N(R16)4；以及
R16各自独立地表示H或C1-C6烷基。
8.下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所述下式化合物是：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属。
9.下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所述下式化合物是：
其中：
R1是C1-C4烷基；以及
R2各自独立地表示H或碱金属；或两个R2一起形成碱土金属。
10.下式化合物在用于制备治疗囊性纤维化及上呼吸道失调的药物中的应用，其中所述下式化合物是：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2各自独立地表示H或碱金属；以及
R3及R4一起与其附着的氮原子形成3至6元杂环。
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