JPH05506436A - 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類 - Google Patents

冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類

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JPH05506436A JP91505571A JP50557191A JPH05506436A JP H05506436 A JPH05506436 A JP H05506436A JP 91505571 A JP91505571 A JP 91505571A JP 50557191 A JP50557191 A JP 50557191A JP H05506436 A JPH05506436 A JP H05506436A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２−アラルコキシおよび２−アルコ キシアデノシン誘導体類 本発明は、人間および家畜を含む哺乳動物中での有利な心臓血管および抗高血圧 症活性を有するある種の２−置換されたアデノシン誘導体類に関するものである 。本発明はまた、該化合物類の製造方法にも関するものである。
先行技術の簡単な記載 アデノシンがある種の心臓血管、そして特に冠状拡張剤、活性を有することは以 前から知られている。より大きい能力もしくはより長い活性期間または両者のア デノシン同族体を得るための研究では、この天然産出ネオクレシドの多くの同族 体類が合成されそして試験されている。
さらに、アデノシンおよびそれの同族体の活性の生化学的機構を解明するために 多くの研究がなされており、そして生化学的工程および受体位置に関するい（つ かの理論および仮説が提唱されている。
前記に関する最近の理論の論議に関しては、下記の文献および刊行物が参照され る＝７デノシン受体：未来薬品に関する目標（Ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒＦｕｔｕ ｒｅ　Ｄｒｕｇｓ）、ジョーンーＷ−グリ−（Ｊｏｈｎ　ｊ　Ｄａｌｙ）、ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｆｅｄ ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２５．１９７　（１９８２）；ヌクレオ シド同族体類の心臓血管効果（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｆｆｅｃｔｓ 　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ　Ａｎａｌｏｇｓ）、ヘルマン−）１−スタイン （Ｈｅｎｍａｎ　ＨｌＳｔｅｉｎ）およびビタンバー・ソｖ二（Ｐｉｔａｓｂａ ｒ　Ｓｏｍａｎｉ）、アナルス・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンセ ス（ＡｎｎａｌｓＮＣＷＹｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｆｅｎｃｅｓ） 　；　２２５．３８０　（１９７９）：アデノシン同族体類の冠状拡張活性：比 較研究（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｄｉｌａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｏｎｏｆ　Ａｄｅｎｏ ｓｉｎｅ　Ａｎａｌ、ｏｇｓ：　ａ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ）、 Ｇ、ラベルガ−（Ｒａｂｅｒｇｅｒ）、Ｗ、シュッツ（Ｓｃｈｕｔｚ）および０ ．クラウプ（にｒａｕｐｐ）、アルキジス・インターナショナレス・デ・ファー マコジナミー・工・デ・セルビー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌｅｓ　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈｅｒｐｉ ｅ）、主旦旦、１４０−１４９　（１９７７）；アデノシンの規則的機能（Ｒｅ ｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）という標題 の本の６章、（７７−９６頁）、Ｒ，Ｍ、ベルン（Ｂｅｒｎｅ）、Ｔ、Ｗ、ラル （Ｒａｉｌ）およびＲ，ルビオ（Ｒｕｂｉｏ）編集者、マルチヌス・ニホフ・パ ブリッシャーズ、ハーグ／ボストン／ロンドン；並びにアデノシン−５′−カル ボン酸エチル、犬における有効な血管活性剤、ヘルマン・Ｈ・スタイン（Ｈｅｒ ■ａｎ　Ｈ，５ｔｅｉｎ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＩＩｅｄｉｃｉｎａＬ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１旦、 １３０６　（１９７３）；プリンヌクレオシド類の５′位置の改変、２、アデノ シン−５′（Ｎ−置換された）カルボキサミド類の合成およびある種の心臓血管 性質（ｌｌｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　５’　Ｐｏ５ｆｔｉｏｎ　 ｏｆ　Ｐｕｒｉｎｅ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、　２．５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａ ｎｄ　Ｓｏｍｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ 　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−（Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ｃａｒｂｏｘａｍｉｄ ｅｓ）、ラジｓ　”　Ｎ　”ラサド（Ｒａｊ、　Ｎ。
Ｐｒａｓａｄ）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒ ｎａｌａｆ　Ｍｅｄｉｃｆｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２３３１３　（１９ ８０）、およびプリンヌクレオシド類の５′位置の改変、１．アルキルアデノシ ン−５′−カルボキシレート類の合成および生物学的性１（電ｏｄｉｆｉｃａｔ ｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　５’　Ｐａ５ｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｕｒｉｎｅ　Ｎｕｃ ｌｅｏｓｉｄｅｓ、　１．５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ 　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ａｌｋｙｌ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−ｃａ ｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ）、ラジｓ　”　Ｎ　”ラサド（Ｒａｊ。
Ｎ、　Ｐｒａｓａｄ）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｆｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１旦、１１ ８０　（１９７６）。
有利な心臓血管活性を有するさらに別のアデノシン誘導体類は本発明者の米国特 許用の他の出願である現在は放棄されている１９８４年４月１８日に出願された 出願番号６０１，４３５．１９８５年６月１２日に出願された出願番号７４２， ５６５および１９８４年６月２８日に出願された出願番号６２５，４５０中に記 載されている。
アデノシン受体は２種の副次型であるアデニレート・シクラーゼを抑制するＡ、 受体およびアデニレート・シクラーゼを刺激するＡ！受体に分類される。冠状血 管拡張はＡ、受体活性化により介在されていることが教示されている［例えば、 ハレーン（Ｈａｌｅｅｎ）、　Ｓ、他、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉ ｅｎｃｅ）、３６，１２７−１３７　（１９８５）参照］。ＡＩ受体の活性化に 伴う副作用を最少にするためには、Ａ、受体に対して高度に選択性である化合物 を同定することが薬学的研究の目標である。
一連の関連化合物の中で、冠状血管拡張活性を有すると主張されている初期の一 化合物は２−フェニルアミノアデノシン（ＣＶ−１８０８）である［マルモト（ Ｍａｒｕ層ｏｔｏ）、　Ｒ，他、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ プリテン（Ｃｈｅ（Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、）、２３．７５９　（１９７５）参 照］。さらに最近では、一連のＮ６−置換されたアデノシン誘導体類が高いＡｔ １ｔｌ和力および選択性を有すると開示されている［トリヴエジ（Ｔｒｉｖｅｄ ｉ）、　Ｂ、　Ｋ、他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ 、　ｌｅｄ、　Ｃｈｅｔ）、３１．２７１−２７３　（１９８８）　、およびブ リジス（Ｂｒｉｄｇｅｓ）、　Ａ、他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ ミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、）、旦１．１２８２−１２８５　（ １９８８）参照］。
他の一連の２．５′−ジ置換されたアデノシン誘導体類がＡ！働筋として開示さ れている（ヨーロッパ特許出ｍＥＰ−２７７−９１７−Ａ）。
多くの既知のアデノシン誘導体類は、低い活性、短い効果期間、毒性または望ま しくない副作用のために、治療薬として満足のいくものではなかった。このため 、最少の毒性を有する高度に選択的な望ましい特徴および有効なアデノシン誘導 体活性を有する試薬を同定することに引き続き興味がもたれている。本発明の化 合物はこの方向における一段階を構成している。
発明の要旨 Ａ２アデノシン受体としての活性を有しておりそして構造式：［式中、 Ｒ１は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基、および 一般式： により表される基からなる群から選択され、ここでＹは低級アルキル、低級アル コキシ、カルボキシ−低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ は酸素、硫黄または−ＮＨであり、Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、ａは０または １−３の整数であり、ｎは０または１−３の整数であり、モしてｍは３−６の整 数であり、そしてここで Ｒ，がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式により表される１もしく は２個の基で置換されていてもまたは−ＯＲ，で置換されていてもよく、ここで Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ８は水素並びに炭素数が１−４であり そして任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環 式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そしてＸは２個の水素原子または 酸素でありモしてＢは酸素および窒素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ１が分校鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ５は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ３はフェニルまたは置換され たフェニル基であることはできない］ を有するある種の新規な化合物類を今見いだした。
発明の詳細な記載 本発明に従うアデノシンのある種の誘導体類がＡ、アデノシン受体を選択的に活 性化させそして相当な心臓血管および／または血管拡張抗高血圧症活性を有する ことを見いだした。本発明で使用される化合物類はアデノシンＡｔ受体働筋とし ての活性を有する式：Ｒ＋ｌ！炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒ ドロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここでＹは低級アルキル、低級アル コキシ、カルボキシ−低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、２ は酸素、硫黄または−ＮＨであり、Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、ａはＯまたは １−３の整数であり、ｎは０または１−３の整数であり、モしてｍは３−６の整 数であり、そしてここで Ｒ，がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式により表される１もしく は２個の基で置換されていてもまたは−ＯＲ，で置換されていてもよく、ここで Ｒ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ１は水素並びに炭素数が１−４であり そして任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環 式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そしてＸは２個の水素原子または 酸素でありモしてＢは酸素および窒素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ１が存在しているかまたはＲ１が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ，は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ，はフェニルまたは置換され たフェニル基であることはできない〕 により表される化合物類の立体異性体類または混合物類からなる群から選択され る。
ここで使用されている「低級アルキルｊ中の［低級」という語は、炭素数が１− １０の化合物を称している。好適な低級アルキル基の炭素数は１−４である。こ こで使用されている「ハロゲン」とう語は、臭素、塩素、弗素およびヨウ素基を 称している。本発明の範囲内に入る化合物類は下記の如くである： ２−ベンジルオキシアデノシン、 ２−（２−フェニルエトキシ）アデノシン、２−（５−フェニルペントキシ）ア デノシン、２−シクロペンチルオキシアデノシン、２−シクロへキシルオキシア デノシン、２−（２−フェニルエトキシ）−５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド ）アデノシン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−５’−（Ｎ−エチルカルボキ サミド）アデノシン、 ２−（３−フェニルプロポキシ）アデノシン、２−シクロへキシルエトキシアデ ノシン、２−（４−フェニルブトキシ）アデノシン、２−（３，４，５−トリッ トキシフェニルエトキシ）アデノシン、２−［２−（２−チェニル）エトキシ］ アデノシン、２−［２−（３−チェニル）エトキシＪアデノシン、２−（４−フ ェニルブトキシ）アデノシン、２−（２−ピリジルエトキシ）アデノシン、２− （２−シクロへキシルエトキシ）アデノシン、２−［２−（２−メチルフェニル ）エトキシ〕アデノシン、２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］アデ ノシン、２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシン、２−［２ −（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシン、２−［２−（４−フルオロ フェニル）エトキシ］アデノシン、２−Ｃ２−＜３−インドリル）エトキシ〕ア デノシン、２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］アデノシン、２−［２−（２ −ナフチル）エトキシ］アデノシン、２−（２，２−ジフェニルエトキシ）アデ ノシン、２−（４−ビフェニルエトキシ）アデノシン、２−（４−７ミノフエニ ルエトキシ）アデノシン、２−（４−ヒドロキシフェニルエトキシ）アデノシン 、２−（２−インダニルオキシ）アデノシン、２−（２−フェニル−１−プロポ キシ）アデノシン、２−（−２−フェニル、２Ｒ−ヒドロキシエトキシ）アデノ シン、２−（−２−フェニル、２Ｓ−ヒドロキシエトキシ）アデノシン、２−（ −２−フェニル、２Ｒ−メトキシエトキシ）アデノシン、２−（−２−フェニル 、２Ｓ−メトキシエトキシ）アデノシン、２−［（４−カルボキシエチルフェニ ル）エトキシ］アデノシン、２−［（２−ブチルフェニル）エトキシ］アデノシ ン。
本発明を下記の実施例によりさらに説明するが、それらは本発明の種々の面を説 明しておりそして請求の範囲により定義されている本発明の範囲を限定しようと するものではない。
本発明はまた、当該化合物類の製造方法、当該化合物類の薬学的組成物、および 当該化合物を患者に投与することによりアデノシンＡ！応答を誘発させる方法も 包括している。上記化合物の一般的製造方法は、以下に示されている２−ハロア デノシン誘導体とＲ，ＯＨのアルカリ金属塩との反応を含んでいる： Ｒ；亀遮蔽基 合成の詳細は、特定化合物に関して特別に指定された改変と一緒に、下記の特定 実施例中でさらに完全に示されている。
実施例１ ２−（３−フェニル−１−プロポキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１〜プ ロパツール（６ｍｌ、４４．４ミリモル）および７０ｍ１の乾燥テトラヒドロフ ランの冷たい（１０℃）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチル−リチウム（２ ５ｍｌ、４０．０ミリモル）を注射器により加えた。上記溶液を室温で１５分間 撹拌し、その後、２−クロロ−２’、３’−０−インプロピリデンアデノシン（ ３，０ｇ、８．．８ミリモル）を加えた。混合物を４日間還流させた（ＨＰ　Ｌ 　Ｃは５％より少ない出発物質を示した）。溶媒を真空中で除去して、濃褐色の シロップを与えた。水（５０ｍｌ）を加え、そして４ＮＨＣ１を用いてｐＨを７ に調節した。水相を酢酸エチル（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、そして溶媒を真空中で除去し て褐色のシロップを与えた。これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ ゲル（４０−６０μ）上でクロロホルム中２％メタノールまでのクロロホルムの 段階的勾配を用いて精製した。生成物を示した留分類を集め、そして溶媒を真空 中で除去して淡褐色シロップを与えた（遮蔽されたヌクレオシド）。シロップを ８０ｍ１のメタノール中に溶解させた。この溶液に１０ｍ１の水および１０ｍ１ の９８％蟻酸を加え、モしてＨＰＬＣが遮蔽されていないヌクレオシドを示すま でｓ！ｌＩさせた。７のｐＨが得られるまで、炭酸水素ナトリウムを加えた。
溶媒を真空中で除去した。残渣に２−プロパツールを加え、そして不溶性塩類を 濾別した。２−プロパツールを真空中で除去し、そして生成物を調整ＨＰＬＣに よりＣ−１８カラム上で水中の５０−７０％メタノールの線状勾配を用いて精製 して、７００ｍｇ　（２０％）の無色固体を生じた。特徴的ＮＭＲスペクトルビ ークは以下の如くであった：（６０ＭＨｚＳＤＭＳＯｄａ）δ１．９５　（ｍ、 　２Ｈ）、２．６３　（ｍ、２Ｈ）　、　３．５−５．４　（ｍ、８Ｈ）　、４ ．１５　（ｔ、２Ｈ）、５．７８　（ｄ、２Ｈ）　、７．２０　（ｍ、７Ｈ）　 、８４５　（ｓ、ＩＨ）、融点１００−１０２℃。
ｎ−ブチルリチウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて上記工程を実施すると 、ＨＰＬＣによる５％より低い収率を与えた。
実施例２ ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノシンの製造下記の反応物 類を使用して実施Ｍｌの一般的工程を実施した＝４−フルオロフェニルアルコー ル（４＝２ｍｌ、３３，５ミリモル）、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（２０、Ｏ ｍｌ、３１．９ミリモル）、２−クロロ−２’、３’−０−エトキシメチリデン アデノシン（３，０ｇ、８．４ミリモル）。加水分解および最終的精製条件以外 の全ての条件は同一であった。
加水分解は濃酢酸（５ｍｌ）を用いて行われた。最終的精製は５０−６８％メタ ノールの線状勾配を用いて同じ方法で行って、１．３ｇ　（３６％）の無色固体 を生じた。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　（６０ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ３．１２　（ｔ、２Ｈ）、３．５５−５．５５　（ｍ、 ８Ｈ）　、４．５８　（ｔ、２Ｈ）、５．８８　（ｄ、　ＩＨ）　、７．０５− ７．４１　（ｍ、６Ｈ）、８．０８　（ｓ、　ＩＨ）”、融点１４８−１５０℃ 。
実施例３ ２−シクロペンチルオキシアデノシンの製造３−フェニル−１−プロパツールの 代わりにシクロペンタノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施した。特徴 的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如（であった：　（６０ＭＨｚＳＤＭＳＯ− ｄａ）δ１．８０　（ｓ、８Ｈ）　、３．５０＝５．４８　（ｍ、９Ｈ）、５． ８０　（ｄ、ＩＨ）　、７．２０　（ｓ、２Ｈ）　、８．１４　（ａ、ＩＨ）、 融点１４７−１５０℃。
実施例４ ２−シクロへキシルオキシアデノシンの製造３−フェニル−１−プロパツールの 代わりにシクロヘキサノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施した。特徴 的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如（であった：　（６０ＭＨｚＳＤＭＳＯｄ ＠）δＣｏｏ−２，１０（ｍ、ｌ０Ｈ）　、３．４２−５．５２　（ｍ、９Ｈ） 、５．７１　（ｄ、ＩＨ）　、７．１５　（ｓ、２Ｈ）　、　８．０２　（ｓ、 ＩＨ）、融点１４７℃。
実施例５ ２−（２−シクロへキシルエトキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１−プロ パツールの代わりに２−シクロヘキシルエタノールを用いて、実施例１の一般的 工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　（６ ０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ０．８８−１．９５　（ｍ、　１３Ｈ）　、３．５ ０−５．６０　（ｍ、８Ｈ）、４．６４　（ｔ、２Ｈ）　、５．８９　（ｔ、２ Ｈ）　、５．８９　（ｄ、　ＬＨ）、７．２０　（ｓ、２Ｈ）　、８．１０　（ ｓ、ＩＨ）　、融点１８５−１８７℃。
実施例６ ２−ベンジルオキシアデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパツールの代わりにベンジルアルコールを用いて、実施 例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであ つた：　（６０ＭＨｚ％ＤＭＳＯ−ｄｓ）６３．４０−５．４５　（ｍ、８Ｈ） 　、５．２７　（、ｓ、２Ｈ）、５．６６　（ｄ、ＩＨ）　、７．３２　（ｍ、 ７Ｈ）　、８．０９　（ｓ、ＩＨ）、融点１７２−１７５℃。
実施例７ ２−（２−フェニルエトキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１−プロパツー ルの代わりにフェネチルアルコールを用いて、実施例１の一般的工程を実施した 。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　（６０ＭＨｚ％ＤＭ ＳＯｄｓ）６３．００　（ｔ、２Ｈ）　、３．４５−５．４５　（ｍ、１０Ｈ） 、５．７７　（ｄ、ＩＨ）　、７．２９　（ｓ、７Ｈ）　、８．１３（ｓ、ＩＨ ）、融点９５−９７℃。
実施例８ ２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル −１−プロパツールの代わりに２−（２−メトキシフェニル）エタノールを用い て、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の 如くであった：　（６０ＭＨｚ。
ＤＭＳＯｄｓ）δ３．０３　（ｔ、２Ｈ）　、３．６−５．６　（ｍ、１０Ｈ） 、３．８　（ｓ、３Ｈ）　、５．８６　（ｄ、ＩＨ）　、６．８−７．５２　（ ｍ、６Ｈ）、８、１７　（ｓ、　ＩＨ）　、融点１２６−１３０℃。
実施例９ ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル −１−プロパツールの代わりに２−（３−メトキシフェニル）エタノールを用い て、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルピークは以下の 如くであった：　（６０ＭＨｚ。
ＤＭＳＯｄａ）δ３．０　（ｔ、２Ｈ）　、３．６−５．６５　（ｍ、１０Ｈ） 、３．７６　（ｓ、３Ｈ）　、５．８６　（ｄ、ＩＨ）　、６．７−７．５　（ ｍ、６Ｈ）、８．１８　（ｓ、ＩＨ）、融点１０３−１０５℃。
実施例１０ ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル −１−プロパツールの代わりに２−（４−メトキシフェニル）エタノールを用い て、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の 如くであった：　（６０ＭＨｚ。
ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．９５　（ｔ、２Ｈ）　、３．５−５．５２　（ｍ、８Ｈ ）、３．７４　（ｓ、３Ｈ）　、４．４　（ｔ、２Ｈ）　、　５．８６　（ｄ、 ＩＨ）、６．８６　（ｄ、２Ｈ）　、７．２５　（ｄ、２Ｈ）　、７．３３　（ ２，２Ｈ）、８．２　（ｓ、ＩＨ）。
実施例１１ ２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル− １−プロパツールの代わりに２−メチルフェニルエタノールを用いて、実施例１ の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった ：　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ２．３３　（ｓ、３Ｈ）　、３．０４　 （ｔ、２Ｈ）、３．５−５．５５　（ｍ、８Ｈ）　、４．４５　（ｔ、２Ｈ）　 、５．８５　（ｄ、ＬＨ）、　７．２　（ｓ、４Ｈ）　、７．３　（ｓ、２Ｈ） 　、８．１９　（ｓ、ＩＨ）、融点１６６−１６８℃。
実施例１２ ２−［２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）エトキシ］アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパツールの代わりに３．４．５−　）リメトキシフェニ ルエタノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペク トルビークは以下の如（であった：（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６２．９５ 　（ｔ、２Ｈ）　、３．５−５．５８　（ｍ、８Ｈ）、４．４５　（ｔ、２Ｈ） 　、５．７２　（ｄ、ＩＨ）　、６．６５　（ｓ、２Ｈ）、７．２８　（ｓ、Ｉ Ｈ）、８．１６　（ｓ、ＩＨ）、融点１１０−１１２℃。
実施例１３ ２−［２−（２−チェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに２−（２−チェニル）エタノールを用いて、実施例１の一 般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　 （６０ＭＨｚ１ＤＭＳＯｄａ）δ３．１９　（ｔ、１３Ｈ）　、３．５−５．５ 　（ｍ、８Ｈ）、４．４４　（ｔ、２Ｈ）　、５．８　（ｄ、ＩＨ）　、６．８ ８−７．４３（ｍ、５Ｈ）、８．２６　（ｓ、ＩＨ）　、融点１０４−１０６℃ 。
実施例１４ ２−［２−（３−チェニル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに２−（３−チェニル）エタノールを用いて、実施例１の一 般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルピークは以下の如くであった：　 （６０ＭＨｚ％ＤＭＳＯ−ｄｓ）６３．１　（ｔ、２Ｈ）　、３．３−５．６　 （ｍ、８Ｈ）　、４．５　（ｔ、２Ｈ）、５．８５　（ｄ、ＩＨ）　、７．０− ７．５８　（ｍ、５Ｈ）、８．２２（ｓ、ＩＨ）、融点９９−１０２℃。
実施例１５ ２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに２−（１−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一 般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如（であった：　 （６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６３．４５−５．５　（ｍ、１０Ｈ）　、４． ５　（ｔ、３Ｈ）、５．８４　（ｄ、ＬＨ）　、７．４２　（ｓ、２Ｈ）、７． ３５−８．３８　（ｍ、７Ｈ）　、８．２　（ｓ、ＩＨ）、融点１２５−１３０ ℃。
実施例１６ ２−［２−（３−インドリル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル−１− プロパツールの代わりに２−（３−インドリル）エタノールを用いて、実施例１ の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった ：　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ３．２４　（ｔ、２Ｈ）　、３．５２−３ ．５８　（ｍ、８Ｈ）、４．５４　（ｔ、２Ｈ）　、５．８８　（ｄ、ＬＨ）　 、６．９−７．７　（ｍ、７Ｈ）、８．１２　（ｓ、ＩＨ）　、１０．１２　（ ｓ、ＩＨ）　、融点１３８−１４０℃。
実施例１７ ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに２−フェニル−１−プロｌ＜ノールを用いて、実施例１の 一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如（であった： 　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１．３６　（ｄ、３Ｈ）　、３．１−５．５ ５　（ｍ、１１Ｈ）、５．８５　（ｄ、ＩＨ）　、７．３５　（ｓ、７Ｈ）　、 ８．２　（ｓ、ＩＨ）、融点１３５℃。
３−フェニル−１−プロパツールの代わりに（２Ｒ）−フェニル−１−ブタノー ルを用いて、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビーク は以下の如くであった：　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ０．８２　（ｔ、３ Ｈ）　、１．７　（ｍ、２Ｈ）　、３．０　（ｍ、ＩＨ）、３．４５−５．５　 （ｍ、８Ｈ）　、４．４　（ｄ、２Ｈ）　、５．８２　（ｄ、ＩＨ）、７．３２ 　（ｓ、６Ｈ）　、８．１６　（ｓ、ＩＨ）　、融点１５５℃。
３−フェニル−１−プロパツールの代わりに（２Ｓ）−フェニル−１−ブタノー ルを用いて、実施例１の一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルピーク は以下の如くであった：　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）６０．８　（ｔ、３ Ｈ）　、１．７３　（ｍ、２Ｈ）　、２．９５　（ｍ、ＩＨ）、３．６−５．５ ７　（ｍ、８Ｈ）　、４．４　（ｄ、２Ｈ）　、５．８９　（ｄ、ＩＨ）、７． ３２　（ｓ、６Ｈ）　、８．２２　（ｓ、ＩＨ）　、融点１０８−１１０’Ｃ０ 実施例２０ ２−（４−フェニル−１−ブトキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１−プロ パツールの代わりに４−フェニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的 工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルヒークハ以下ノ如＜　でＪ５った：　 （６０ＭＨｚ、、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．７５　（ｍ、　４Ｈ）　、２．６１　 （ｍ、　２Ｈ）、３．５−５．５５　（ｍ、１０Ｈ）　、５．８１　（ｄ、ＩＨ ）、７．２７　（ｓ、７Ｈ）　、８．１６　（ｓ、ＩＨ）　、融点９３−９６℃ 。
実施例２１ ２−（５−フェニル−１−ペントキシ）アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに５−フェニル−１−ペンタノールを用いて、実施例１の一 般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　 （６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯａｓ）δ１．３５−２．０７　（ｍ、６Ｈ）　、２．７ ２　（ｔ、２Ｈ）、３．６−５．５８　（ｍ、８Ｈ）　、４．３３　（ｔ、２Ｈ ）　、５．８８（ｄ、ＩＨ）、７．２３　（ｓ、７Ｈ）　、８．１　（ｓ、ＩＨ ）　、融点１０２−１０４℃。
実施例２２ ２−（２−フェニル）エトキシ−５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシンの 製造 ２−フェニルエタノール（３，１４ｍＬ　２６．３ミリモル）の乾燥テトラヒド ロフラン（５０ｍ　ｌ　）中温合物にｎ−ブチルリチウム（１６，４ｍｌ、２６ ．２ミリモル）を滴々添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌させた。２− クロロ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（１，５ｇ、４．３８ミリ モル）を一部分ずつ加え、そして混合物を７２時間還流させた。水（５０ｍｌ） を加えた。沈澱を濾別し、モして濾液を酢酸エチル（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した 。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、そ して溶媒を真空中で除去してフオームを与えた。真整ＨＰＬＣＣ−１８カラム上 で５０−７０％メタノール／水の線状勾配を用いる精製で無色固体を与えた。
特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　（６０ＭＨｚ。
ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１．０７　（ｔ、３Ｈ）　、３．３９　（ｍ、４Ｈ）、４． １−４．７７　（ｍ、５Ｈ）　、５．５−５．７８　（ｍ、２Ｈ）、５．９　（ ｄ、　ＩＨ）　、７．３２　（ｓ、５Ｈ）　、７．４６　（ｓ、２Ｈ）、８、２ 　（ｓ、　ＩＨ）　、８．９　ｃｔ、　ＩＨ）　、融点１３０−１３３℃。
実施例２３ ２−（３−シクロヘキシル）プロポキシアデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりにシクロヘキシル−１−プロパツールを用いて、実施例１の 一般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった： 　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ０．７−１．９　（ｍ、１５Ｈ）、３．５ ５−５．５５　（ｍ、ｌ０Ｈ）、５．８　（ｄ、ＩＨ）　、７．２３　（ｓ、２ Ｈ）、８．１４　（ｓ、ＩＨ）。
２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシンの製造３−フェニル−１−プ ロパツールの代わりに２−（２−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一 般的工程を実施した。特徴的ＮＭＲスペクトルビークは以下の如くであった：　 （６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ３．３　（ｔ、２Ｈ）　、３．４２−５．５　 （ｍ、８Ｈ）　、４．６７（ｔ、２Ｈ）、５．８４　（ｄ、ＬＨ）　、７．２２ −８．０５　（ｍ、７Ｈ）、７．８９　（ｓ、２Ｈ）　、８．１８　（ｓ、ＩＨ ）。
実施例２５ ＳＡ節のＡ＋受体および冠状動脈のＡ２受体における上記化合物の心臓血管効果 の検定は、単離されたランゲンドルフ心臓調合物中の雌のスブラークーダウリー モルモットからの滴流された心臓を使用した。検定は、段階的に５分毎に増加す る速度における動臓カニューラ中への試験化合物の分光計的に標準化された溶液 の直接的注入からなフていた。各注入期間の最初の半分における合計心臓流出液 の累積量が冠伏流の測定値である（Ａ！効果）。ＥＧＧの表示がＳＡ節に対する 試験化合物の効果を算定した（Ｑ間隔に対する刺激、ＡＩ効果）。Ｑ間隔に対す る刺激の最大半分量の延長を生じるのに必要な化合物の濃度を測定した。表Ｉは 対照化合物としてアデノシンを用いて得られたデータをまとめたものである。試 験化合物類のＡＩおよびＡ、効果の比を計算して選択性の比を与えた。
表Ｉ アデノシン　４９．７　３１６２　６３．６６　４１９．３　６３１０　１５ ７　２、８　１９９５３　７１２６ ３　９１、７　７９４３３　８６６ ４　６５６．９　１０００（１０１５２２２１、３１４９６２１１５０９ １６１，３１９９５３３２６ １３３、７１１８８５３２１２ １４３、４１８８３６５５４０ ２０９、９７３５６７４３ １５５、１８４１４１６５０ １７９、０５３０８８５８９９ １２２２，０４７３１５２１５１ ５１、０８６３０８６３０ １１３、８２５１１９６６１０ ９２、６１６２１８６２３８ １８３７３，７１８８３６５０ １９３１、４２７３８４８７２ ８３２、０３５４８１１１０９ ２１６、４４５９７７１８ ２０、９２５６０６２９４３２ １６９、８１４１２５１４４１ １０１、４１９７２４１４０８９ ２３２、２３７５８１７０８ ２４０、５１１４１６２：２８３２ このデータは、ＳＱの延長に対する比較的小さい効果を有しながら低濃度におけ る増加する冠状血液流中での当該化合物類の高度の能力および選択性を示してい る。計算された比は、当該化合物類の顕著なＡ２選択性を示している。
ここでは該化合物が例えば人間中でのＡ！アデノシン受体に対して選択的に結合 可能であることが必須である。２−フェニルエトキシ−５′−（Ｎ−エチルカル ボキサミド）アデノシンおよび２−（４−フルオロフェニル）エトキシアデノシ ン、２−［２−（４−メトキシフェニル）ニドキシ］アデノシンおよび２−［２ −（２−ナフチル）エトキシアデノシンがＡ２アデノシン受体に対する高い親和 力および選択性のために特に好適な化合物類である。ここでは該化合物は人間お よび他の動物中での心臓血管拡張剤として有用であると信じられている。
発明された化合物の構造的改変およびそれの製造または使用に関するここで開示 されている発明の種々の改変は、上記の開示に照らして当技術の専門家には容易 に明らかになるであろう。例えば、本発明の化合物類は薬学的に許容可能な塩類 として投与することができる。
本発明の化合物が哺乳動物、家畜および人間中で心臓血管拡張剤、心臓血管剤、 および特に抗−高血圧症剤として有用である限り、該化合物を投与するための種 々の形態は当技術の平均的専門家には明らかになるであろう。そのような投与形 態には、経口的および局部的投与並びに静脈内注入が包含される。当技術の平均 的専門家は、本発明の化合物の上記のおよび他の投与形態用に適している調合物 を容易に製造することができるであろう、 下記の請求の範囲は開示事項に照らして読まれる限り、前記事項に照らして、本 発明の範囲は下記の請求の範囲からのみ解釈すべきである。
要　約 式： ［式中、 Ｒ＋は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基、および 一般式： により表される基からなる群から選択され、ここでＹは低級アルキル、低級アル コキシ、カルボキシ−低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ は酸素、硫黄または−ＮＨであり、Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、ａは０または １−３の整数であり、ｎは０または１−３の整数であり、モしてｍは３−６の整 数であり、そしてここで Ｒ１がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式により表される１もしく は２個の基で置換されていてもまたは一０Ｒ３で置換されていてもよく、ここで Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水素並びに炭素数が１−４であり そして任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環 式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そしてＸは２個の水素原子または 酸素でありそしてＢは酸素および窒素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ，が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲｏは１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ１はフェニルまたは置換され たフェニル基であることはできない］ を有する化合物類が開示されている。
これらの化合物類を使用する薬学的調合物およびこれらの化合物類の投与により アデノシンＡ２受体により介在されるアデノシン応答を誘発させる方法も開示さ れている。
国際調査報告

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基、および 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ により表される基からなる群から選択され、ここでＹは低級アルキル、低級アル コキシ、カルボキシ−低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ は酸素、硫黄または−ＮＨであり、Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、ａは０または １−３の整数であり、ｎは０または１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整 数であり、そしてここで Ｒ１がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式により表される１もしく は２個の基で置換されていてもまたは−ＯＲ３で置換されていてもよく、ここで Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水素並びに炭素数が１−４であり そして任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環 式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そしてＸは２個の水素原子または 酸素でありそしてＢは酸素および窒素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ１が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ１は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ１はフェニルまたは置換され たフェニル基であることはできない］ を有する化合物の立体異性体または混合物からなる群から選択される化合物。
  2. ２．Ｒ１が下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼［式中、 Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、Ｙはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキ シからなる群から選択され、そしてａは０−３の整数である］ の１種からなる群から選択される基で置換されている、請求項１に記載の化合物 。
  3. ３．ａが０である、請求項２に記載の化合物。
  4. ４．Ｙがハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
  5. ５．Ｑが−ＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  6. ６．Ｒ１がフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１が４−フルオロフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１が４−メトキシフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１が２−（２−ナフチル）−エチルである、請求項１に記載の化合物。
  10. １０．Ｒ１がシクロヘキシルエチルである、請求項１に記載の化合物。
  11. １１．Ｘが２個の水素原子であり、Ｂが酸素であり、そしてＲ２が水素である、 請求項１に記載の化合物。
  12. １２．Ｘが酸素でありそしてＢが窒素である、請求項１に記載の化合物。
  13. １３．Ｒ２が直鎖状アルキル基である、請求項１２に記載の化合物。
  14. １４．Ｒ２がエチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. １５．Ｒ２がエチルでありそしてＲ１がフェニルエチルである、請求項１３に記 載の化合物。
  16. １６．２−（２−フェニル）エトキシアデノシン。
  17. １７．２−（２−フェニル）エトキシ−５′−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノ シン。
  18. １８．２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノシン。
  19. １９．２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシン。
  20. ２０．２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシン。
  21. ２１．２−（２−シクロヘキシル）エトキシアデノシン。
  22. ２２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は炭素数が１−６であり任意に−ＯＲ３または下記の構造式を有するものか らなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（分枝鎖状 、直鎖状または環式の）ヒドロカルビル基を表すか、或いはＲ１は下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ の１種であり、ここで Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、Ｚは酸素、硫黄または−ＮＨからなる群から選択 され、そしてＹは水素、低級アルキルおよび低級アルコキシ、カルボキシ−低級 アルキル、ハロゲンからなる群から選択され、そしてａは０または１−３の整数 であり、ここでｎは０または１−６の整数であり、そしてｍは３−６の整数であ り、Ｒ２は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒドロキシル基で置換 されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基からなる群から 選択され、そしてＸは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素および窒 素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ１が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ１は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ１は−（Ｙ）ａで置換された フェニル基であることはできない］ の活性成分を含んでなる、薬学的組成物。
  23. ２３．該活性成分が２−（２−フェニル）エトキシアデノシンである、請求項２ ２に記載の組成物。
  24. ２４．該活性成分が２−（２−フェニル）エトキシ−５′−Ｎ−エチルカルボキ サミドアデノシンである、請求項２２に記載の組成物。
  25. ２５．該活性成分が２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノシン である、請求項２２に記載の組成物。
  26. ２６．該活性成分が２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシン である、請求項２２に記載の組成物。
  27. ２７．該活性成分が２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシンである、 請求項２２に記載の組成物。
  28. ２８．該活性成分が２−（２−シクロヘキシル）エトキシアデノシンである、請 求項２２に記載の組成物。
  29. ２９．有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は炭素数が１−６であり任意に−ＯＲ３または下記の構造式を有するものか らなる群から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（分枝鎖状 、直鎖状または環式の）ヒドロカルビル基を表すか、或いはＲ１は下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ の１種であり、ここで Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、Ｚは酸素、硫黄または−ＮＨからなる群から選択 され、そしてＹは水素、低級アルキルおよび低級アルコキシ、カルボキシ−低級 アルキル、ハロゲンからなる群から選択され、そしてａは０または１−３の整数 であり、ここでｎは０または１−６の整数であり、そしてｍは３−６の整数であ り、Ｒ２は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒドロキシル基で置換 されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基からなる群から 選択され、そしてＸは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素および窒 素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ１が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ１は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ１は−（Ｙ）ａで置換された フェニル基であることはできない］ を有する化合物を投与する段階を含んでなる、人間または動物中でアデノシンＡ ２受体により介在されるアデノシン応答を誘発させる方法。
  30. ３０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基、および 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ により表される基からなる群から選択され、ここでＹは低級アルキル、低級アル コキシ、カルボキシ−低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ は酸素、硫黄または−ＮＨであり、Ｑは−ＣＨまたは窒素であり、ａは０または １−３の整数であり、ｎは０または１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整 数であり、そしてここで Ｒ１がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式により表される１もしく は２個の基で置換されていてもまたは−ＯＲ３で置換されていてもよく、ここで Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水素並びに炭素数が１−４であり そして任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状または環 式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そしてＸは２個の水素原子または 酸素でありそしてＢは酸素および窒素から選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸素であり、そしてさらに 条件としてＲ３が存在しているかまたはＲ１が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカ ルビル基である時にはＲ１は１個の上記の基で置換されていなければならず、そ してさらに他の条件としてＢが酸素である時にはＲ１はフェニルまたは置換され たフェニル基であることはできない］ を有する化合物の立体異性体または混合物からなる群から選択される化合物の製 造方法において、以下に示されている２−ハロアデノシン誘導体とＲ１ＯＨのア ルカリ金属塩との反応を含んでいる方法：▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ １Ｏ−Ｍ＋遮蔽基除去（必要なら）▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ， 遮蔽基
JP50557191A 1990-02-20 1991-02-14 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類 Expired - Lifetime JP3160611B2 (ja)

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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE36494E (en) * 1990-02-20 2000-01-11 Discovery Therapeutics, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
AU7331094A (en) * 1993-07-13 1995-02-13 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US5877180A (en) * 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US5817641A (en) * 1994-07-21 1998-10-06 Thomas Jefferson University Treatment of enterotoxigenic diarrhea with 2-substituted adenosine derivatives
US7348315B2 (en) 1995-03-23 2008-03-25 The University Of Connecticut Methods of treating heart failure with modified ATP, ADP and AMP compounds
US5712258A (en) * 1995-03-23 1998-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions
US6316423B1 (en) 1996-04-10 2001-11-13 The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
EP1014995A4 (en) 1997-06-18 2005-02-16 Aderis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING RESTENOSES CONSECUTIVE TO REVASCULARIZATION INTERVENTIONS
CA2305726A1 (en) 1997-10-07 1999-04-15 Regents Of The University Of California Treating occlusive peripheral vascular disease and coronary disease with combinations of heparin and an adenoside a2 agonist, or with adenosine
US5972903A (en) * 1997-10-07 1999-10-26 Regents Of The University Of California Corporation Method for promoting angiogenesis using heparin and adenosine
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
US6117878A (en) * 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
US6495528B1 (en) 1998-06-23 2002-12-17 Smithkline Beecham Corporation 2-(Purin -9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CA2336967C (en) 1998-07-10 2010-06-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
AU2001230913B2 (en) * 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6670334B2 (en) 2001-01-05 2003-12-30 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
JP4514452B2 (ja) * 2001-10-01 2010-07-28 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物
WO2003035662A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkoxy adenosines and 2-alkoxyadenosines
US7342003B2 (en) * 2001-10-25 2008-03-11 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
CA2495370A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of a1 adenosine receptors
GB0228723D0 (en) * 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
GB0305153D0 (en) * 2003-03-07 2003-04-09 Cambridge Biotechnology Ltd Identification of therapeutic compounds
US20050033044A1 (en) * 2003-05-19 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
DE602005020286D1 (de) * 2004-05-26 2010-05-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Purinderivate als adenosin a 1 rezeptoragonisten und anwendungsverfahren dafür
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US7442687B2 (en) * 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
CN101068825B (zh) 2004-08-02 2013-05-08 弗吉尼亚大学专利基金会 具有a2a激动剂活性的具有修饰的5＇-核糖基团的2-丙炔基腺苷类似物
AU2005286946B2 (en) * 2004-09-20 2012-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007064795A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
US20080027022A1 (en) * 2006-02-08 2008-01-31 Linden Joel M Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
US20110064671A1 (en) 2008-03-10 2011-03-17 Cornell University Modulation of blood brain barrier permeability
WO2011068978A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof
JP2013516495A (ja) 2010-01-11 2013-05-13 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 眼圧を低下させる組合せ、キット、および方法
JP2013523739A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法
BR112014018413A8 (pt) 2012-01-26 2017-07-11 Inotek Pharmaceuticals Corp Polimorfos anidros de nitrato de metila [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-il)] e processos de preparação do mesmo
CN105188714A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 伊诺泰克制药公司 眼用配制品

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4826038B1 (ja) * 1970-09-25 1973-08-03
BE792155A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Takeda Chemical Industries Ltd Nouveaux derives de l'adenosine et leur procede de production
US3903073A (en) * 1973-12-26 1975-09-02 Abbott Lab 2-Substituted adenosine-5{40 {0 carboxylates
JPS5630355B2 (ja) * 1974-01-21 1981-07-14
FI880405A (fi) * 1987-02-04 1988-08-05 Ciba Geigy Ag Adenosin-5'-karboxamidderivat.
LU87181A1 (fr) * 1987-04-06 1988-11-17 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

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