JP3160611B2 - 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類 - Google Patents
冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類Info
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、人間および家畜を含む哺乳動物中での有利
な心臓血管および抗高血圧症活性を有するある種の２−
置換されたアデノシン誘導体類に関するものである。本
発明はまた、該化合物類の製造方法にも関するものであ
る。
な心臓血管および抗高血圧症活性を有するある種の２−
置換されたアデノシン誘導体類に関するものである。本
発明はまた、該化合物類の製造方法にも関するものであ
る。
先行技術の簡単な記載 アデノシンがある種の心臓血管、そして特に冠状拡張
剤、活性を有することは以前から知られている。より大
きい能力もしくはより長い活性期間または両者のアデノ
シン同族体を得るための研究では、この天然産出ヌクレ
オシドの多くの同族体類が合成されそして試験されてい
る。
剤、活性を有することは以前から知られている。より大
きい能力もしくはより長い活性期間または両者のアデノ
シン同族体を得るための研究では、この天然産出ヌクレ
オシドの多くの同族体類が合成されそして試験されてい
る。
さらに、アデノシンおよびそれの同族体の活性の生化
学的機構を解明するために多くの研究がなされており、
そして生化学的工程および受容体（なお、本明細書では
「受体」ともいう）の部位に関するいくつかの理論およ
び仮説が提唱されている。
学的機構を解明するために多くの研究がなされており、
そして生化学的工程および受容体（なお、本明細書では
「受体」ともいう）の部位に関するいくつかの理論およ
び仮説が提唱されている。
前記に関する最近の理論の論議に関しては、下記の文
献および刊行物が参照される：アデノシン受体：未来薬
品に関する目標（Targets for Future Drugs）、ジョー
ン・Ｗ・ダリー（John W.Daly）、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal C
hemistry）、25、197（1982）；ヌクレオシド同族体類
の心臓血管効果（Cardiovascular Effects of Nucleosi
de Analogs）、ヘルマン・Ｈ・スタイン（Herman H.Ste
in）およびピタンバー・ソマニ（Pitambar Somani）、
アナルス・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
セス（Annals New York Academy of Sciences）；225、
380（1979）；アデノシン同族体類の冠状拡張活性：比
較研究（Coronary Dilatory Action of Adenosine Ansl
ogs:a Comparative Study）、G.ラベルガー（Raberge
r）、W.シュッツ（Schutz）およびO.クラウプ（Kraup
p）、アルキブス・インターナショナレス・デ・ファー
マコジナミー・エ・デ・セルピー（Archives internati
onales de Pharmacodynamie et de Therpie）、230、14
0−149（1977）；アデノシンの規則的機能（Regulatory
Function of Adenosine）という標題の本の６章、（77
−96頁）、R.M.ベルン（Berne）、T.W.ラル（Rall）お
よびR.ルビオ（Rubio）編集者、マルチヌス・ニホフ・
パブリッシャーズ、ハーグ／ボストン／ロンドン；並び
にアデノシン−５′−カルボン酸エチル、犬における有
効な血管活性剤、ヘルマン・Ｈ・スタイン（Herman H.S
tein）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、16,1306（197
3）；プリンヌクレオシド類の５′位置の改変、2.アデ
ノシン−５′（Ｎ−置換された）カルボキサミド類の合
成およびある種の心臓血管性質（Modification of the
5′ Position of Purine Nucleosides.2.Synthesis and
Some Cardiovascular Properties of Adenosine−（Ｎ
−substituted）carboxamides）、ラジュ・Ｎ・ラサド
（Raj.N.Prasad）他、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、
23 313（1980）、およびプリンヌクレオシド類の５′位
置の改変、1.アルキルアデノシン−５′−カルボキシレ
ート類の合成および生物学的性質（Modification of th
e 5′ Position of Purine Nucleosides.1.Synthesis a
nd Biological Properties of Alkyl Adenosine−５′
−carboxylates）、ラジュ・Ｎ・ラサド（Raj.N.Prasa
d）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、19、1180（19
76）。
献および刊行物が参照される：アデノシン受体：未来薬
品に関する目標（Targets for Future Drugs）、ジョー
ン・Ｗ・ダリー（John W.Daly）、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal C
hemistry）、25、197（1982）；ヌクレオシド同族体類
の心臓血管効果（Cardiovascular Effects of Nucleosi
de Analogs）、ヘルマン・Ｈ・スタイン（Herman H.Ste
in）およびピタンバー・ソマニ（Pitambar Somani）、
アナルス・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエン
セス（Annals New York Academy of Sciences）；225、
380（1979）；アデノシン同族体類の冠状拡張活性：比
較研究（Coronary Dilatory Action of Adenosine Ansl
ogs:a Comparative Study）、G.ラベルガー（Raberge
r）、W.シュッツ（Schutz）およびO.クラウプ（Kraup
p）、アルキブス・インターナショナレス・デ・ファー
マコジナミー・エ・デ・セルピー（Archives internati
onales de Pharmacodynamie et de Therpie）、230、14
0−149（1977）；アデノシンの規則的機能（Regulatory
Function of Adenosine）という標題の本の６章、（77
−96頁）、R.M.ベルン（Berne）、T.W.ラル（Rall）お
よびR.ルビオ（Rubio）編集者、マルチヌス・ニホフ・
パブリッシャーズ、ハーグ／ボストン／ロンドン；並び
にアデノシン−５′−カルボン酸エチル、犬における有
効な血管活性剤、ヘルマン・Ｈ・スタイン（Herman H.S
tein）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、16,1306（197
3）；プリンヌクレオシド類の５′位置の改変、2.アデ
ノシン−５′（Ｎ−置換された）カルボキサミド類の合
成およびある種の心臓血管性質（Modification of the
5′ Position of Purine Nucleosides.2.Synthesis and
Some Cardiovascular Properties of Adenosine−（Ｎ
−substituted）carboxamides）、ラジュ・Ｎ・ラサド
（Raj.N.Prasad）他、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、
23 313（1980）、およびプリンヌクレオシド類の５′位
置の改変、1.アルキルアデノシン−５′−カルボキシレ
ート類の合成および生物学的性質（Modification of th
e 5′ Position of Purine Nucleosides.1.Synthesis a
nd Biological Properties of Alkyl Adenosine−５′
−carboxylates）、ラジュ・Ｎ・ラサド（Raj.N.Prasa
d）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、19、1180（19
76）。
有利な心臓血管活性を有するさらに別のアデノシン誘
導体類は本発明者の米国特許用の他の出願である現在は
放棄されている1984年４月18日に出願された出願番号60
1,435、1985年６月12日に出願された出願番号742,565お
よび1984年６月28日に出願された出願番号625,450中に
記載されている。
導体類は本発明者の米国特許用の他の出願である現在は
放棄されている1984年４月18日に出願された出願番号60
1,435、1985年６月12日に出願された出願番号742,565お
よび1984年６月28日に出願された出願番号625,450中に
記載されている。
アデノシン受体は２種の副次型であるアデニレート・
シクラーゼを抑制するA1受体およびアデニレート・シク
ラーゼを刺激するA2受体に分類される。冠状血管拡張は
A2受体活性化により媒介されていることが教示されてい
る［例えば、ハレーン（Haleen）,S.他、ライフ・サイ
エンス（Life Science）、36、127−137（1985）参
照］。A1受体の活性化に伴う副作用を最少にするために
は、A2受体に対して高度に選択性である化合物を同定す
ることが薬学的研究の目標である。
シクラーゼを抑制するA1受体およびアデニレート・シク
ラーゼを刺激するA2受体に分類される。冠状血管拡張は
A2受体活性化により媒介されていることが教示されてい
る［例えば、ハレーン（Haleen）,S.他、ライフ・サイ
エンス（Life Science）、36、127−137（1985）参
照］。A1受体の活性化に伴う副作用を最少にするために
は、A2受体に対して高度に選択性である化合物を同定す
ることが薬学的研究の目標である。
一連の関連化合物の中で、冠状血管拡張活性を有する
と主張されている初期の一化合物は２−フェニルアミノ
アデノシン（CV−1808）である［マルモト（Marumot
o）,R.他、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.）、23、759（1975）参
照］。さらに最近では、一連のN6−置換されたアデノシ
ン誘導体類が高いA2親和力および選択性を有すると開示
されている［トリヴェジ（Trivedi）,B.K.他、ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Che
m.）、31、271−273（1988）、およびブリジス（Bridge
s）,A.他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、31、1282−1285（1988）参
照］。他の一連の2,5′−ジ置換されたアデノシン誘導
体類がA2作動薬として開示されている（ヨーロッパ特許
出願EP−277−917−Ａ）。
と主張されている初期の一化合物は２−フェニルアミノ
アデノシン（CV−1808）である［マルモト（Marumot
o）,R.他、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.）、23、759（1975）参
照］。さらに最近では、一連のN6−置換されたアデノシ
ン誘導体類が高いA2親和力および選択性を有すると開示
されている［トリヴェジ（Trivedi）,B.K.他、ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Che
m.）、31、271−273（1988）、およびブリジス（Bridge
s）,A.他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ（J.Med.Chem.）、31、1282−1285（1988）参
照］。他の一連の2,5′−ジ置換されたアデノシン誘導
体類がA2作動薬として開示されている（ヨーロッパ特許
出願EP−277−917−Ａ）。
多くの既知のアデノシン誘導体類は、低い活性、短い
効果期間、毒性または望ましくない副作用のために、治
療薬として満足のいくものではなかった。このため、最
少の毒性を有する高度に選択的な望ましい特徴および有
効なアデノシンA2受体活性を有する作用物質を同定にす
ることに引き続き興味がもたれている。本発明の化合物
はこの方向における一段階を構成している。
効果期間、毒性または望ましくない副作用のために、治
療薬として満足のいくものではなかった。このため、最
少の毒性を有する高度に選択的な望ましい特徴および有
効なアデノシンA2受体活性を有する作用物質を同定にす
ることに引き続き興味がもたれている。本発明の化合物
はこの方向における一段階を構成している。
発明の要旨 A2アデノシン受体としての活性を有しておりそして構
造式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低
級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ
は酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素で
あり、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または
１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、
そしてここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式
により表される１もしくは２個の基で置換されていても
または−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状
または環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
そして Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素
およびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは
酸素であり、そしてさらに条件としてR3が存在している
かまたはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基
である時にはR1は上記一般式で表される基の１つで置換
されていなければならず、そしてさらに他の条件として
Ｂが酸素である時にはR1はフェニルまたは置換されたフ
ェニル基であることはできない］ を有するある種の新規な化合物類を今見いだした。
造式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低
級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ
は酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素で
あり、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または
１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、
そしてここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式
により表される１もしくは２個の基で置換されていても
または−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状
または環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
そして Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素
およびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは
酸素であり、そしてさらに条件としてR3が存在している
かまたはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基
である時にはR1は上記一般式で表される基の１つで置換
されていなければならず、そしてさらに他の条件として
Ｂが酸素である時にはR1はフェニルまたは置換されたフ
ェニル基であることはできない］ を有するある種の新規な化合物類を今見いだした。
発明の詳細な記載 本発明に従うアデノシンのある種の誘導体類がA2アデ
ノシン受体を選択的に活性化させそして相当な心臓血管
および／または血管拡張抗高血圧症活性を有することを
見いだした。本発明で使用される化合物類はアデノシン
A2受体作動薬としての活性を有する式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低
級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ
は酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素で
あり、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または
１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、
そしてここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式
により表される１もしくは２個の基で置換されていても
または−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状
または環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
そして Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素
およびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは
酸素であり、そしてさらに条件としてR3が存在している
かまたはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基
である時にはR1は上記一般式により表される基の１つで
置換されていなければならず、そしてさらに他の条件と
してＢが酸素である時にはR1はフェニルまたは置換され
たフェニル基であることはできない］ をより表される化合物類の立体異性体類または混合物類
からなる群から選択される。
ノシン受体を選択的に活性化させそして相当な心臓血管
および／または血管拡張抗高血圧症活性を有することを
見いだした。本発明で使用される化合物類はアデノシン
A2受体作動薬としての活性を有する式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低
級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚ
は酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素で
あり、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または
１−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、
そしてここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式
により表される１もしくは２個の基で置換されていても
または−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒ
ドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状
または環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
そして Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素
およびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは
酸素であり、そしてさらに条件としてR3が存在している
かまたはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基
である時にはR1は上記一般式により表される基の１つで
置換されていなければならず、そしてさらに他の条件と
してＢが酸素である時にはR1はフェニルまたは置換され
たフェニル基であることはできない］ をより表される化合物類の立体異性体類または混合物類
からなる群から選択される。
ここで使用されている「低級アルキル」中の「低級」
という語は、炭素数が１−10の化合物を称している。好
適な低級アルキル基の炭素数は１−４である。ここで使
用されている「ハロゲン」という語は、臭素、塩素、弗
素およびヨウ素基を称している。本発明の範囲内に入る
化合物類は下記の如くである： ２−ベンジルオキシアデノシン、 ２−（２−フェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（５−フェニルペントキシ）アデノシン、 ２−シクロペンチルオキシアデノシン、 ２−シクロヘキシルオキシアデノシン、 ２−（２−フェニルエトキシ）−５′−（Ｎ−エチルカ
ルボキサミド）アデノシン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−５′
−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン、 ２−（３−フェニルプロポキシ）アデノシン、 ２−シクロヘキシルエトキシアデノシン、 ２−（４−フェニルブトキシ）アデノシン、 ２−（3,4,5−トリメトキシフェニルエトキシ）アデノ
シン、 ２−［２−（２−チエニル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（３−チエニル）エトキシ］アデノシン、 ２−（４−フェニルブトキシ）アデノシン、 ２−（２−ピリジルエトキシ）アデノシン、 ２−（２−シクロヘキシルエトキシ）アデノシン、 ２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］アデノシ
ン、 ２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（３−インドリル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシン、 ２−（2,2−ジフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−ビフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−アミノフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−ヒドロキシフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（２−インダニルオキシ）アデノシン、 ２−2R−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチルオキシ）ア
デノシン、 ２−2S−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチルオキシ）ア
デノシン、 ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アデノシン、 ２−（−２−フェニル,2R−ヒドロキシエトキシ）アデ
ノシン、 ２−（−２−フェニル,2S−ヒドロキシエトキシ）アデ
ノシン、 ２−（−２−フェニル,2R−メトキシエトキシ）アデノ
シン、 ２−（−２−フェニル,2S−メトキシエトキシ）アデノ
シン、 ２−（2R−フェニル,1−ブトキシ）アデノシン、 ２−（2S−フェニル,1−ブトキシ）アデノシン、 ２−［（４−カルボキシエチルフェニル）エトキシ］ア
デノシン、 ２−［（２−ブチルフェニル）エトキシ］アデノシン。
という語は、炭素数が１−10の化合物を称している。好
適な低級アルキル基の炭素数は１−４である。ここで使
用されている「ハロゲン」という語は、臭素、塩素、弗
素およびヨウ素基を称している。本発明の範囲内に入る
化合物類は下記の如くである： ２−ベンジルオキシアデノシン、 ２−（２−フェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（５−フェニルペントキシ）アデノシン、 ２−シクロペンチルオキシアデノシン、 ２−シクロヘキシルオキシアデノシン、 ２−（２−フェニルエトキシ）−５′−（Ｎ−エチルカ
ルボキサミド）アデノシン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−５′
−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン、 ２−（３−フェニルプロポキシ）アデノシン、 ２−シクロヘキシルエトキシアデノシン、 ２−（４−フェニルブトキシ）アデノシン、 ２−（3,4,5−トリメトキシフェニルエトキシ）アデノ
シン、 ２−［２−（２−チエニル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（３−チエニル）エトキシ］アデノシン、 ２−（４−フェニルブトキシ）アデノシン、 ２−（２−ピリジルエトキシ）アデノシン、 ２−（２−シクロヘキシルエトキシ）アデノシン、 ２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］アデノシ
ン、 ２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（３−インドリル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］アデノシン、 ２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシン、 ２−（2,2−ジフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−ビフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−アミノフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（４−ヒドロキシフェニルエトキシ）アデノシン、 ２−（２−インダニルオキシ）アデノシン、 ２−2R−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチルオキシ）ア
デノシン、 ２−2S−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチルオキシ）ア
デノシン、 ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アデノシン、 ２−（−２−フェニル,2R−ヒドロキシエトキシ）アデ
ノシン、 ２−（−２−フェニル,2S−ヒドロキシエトキシ）アデ
ノシン、 ２−（−２−フェニル,2R−メトキシエトキシ）アデノ
シン、 ２−（−２−フェニル,2S−メトキシエトキシ）アデノ
シン、 ２−（2R−フェニル,1−ブトキシ）アデノシン、 ２−（2S−フェニル,1−ブトキシ）アデノシン、 ２−［（４−カルボキシエチルフェニル）エトキシ］ア
デノシン、 ２−［（２−ブチルフェニル）エトキシ］アデノシン。
本発明を下記の実施例によりさらに説明するか、それ
らは本発明の種々の面を説明しておりそして請求の範囲
により定義されている本発明の範囲を限定しようとする
ものではない。
らは本発明の種々の面を説明しておりそして請求の範囲
により定義されている本発明の範囲を限定しようとする
ものではない。
本発明はまた、当該化合物類の製造方法、当該化合物
類の薬学的組成物、および当該化合物を患者に投与する
ことによりアデノシンA2応答を誘発させる方法も包含し
ている。上記化合物の一般的製造方法は、以下に示され
ている２−ハロアデノシン誘導体とR1OHのアルカリ金属
塩との反応を含んでいる： 合成の詳細は、特定化合物に関して特別に指定された
改変と一緒に、下記の特定実施例中でさらに完全に示さ
れている。
類の薬学的組成物、および当該化合物を患者に投与する
ことによりアデノシンA2応答を誘発させる方法も包含し
ている。上記化合物の一般的製造方法は、以下に示され
ている２−ハロアデノシン誘導体とR1OHのアルカリ金属
塩との反応を含んでいる： 合成の詳細は、特定化合物に関して特別に指定された
改変と一緒に、下記の特定実施例中でさらに完全に示さ
れている。
実施例１ ２−（３−フェニル−１−プロポキシ）アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノール（6ml、44.4ミリモ
ル）および70mlの乾燥テトラヒドロフランの冷たい（10
℃）溶液に、ヘキサン中1.6Mn−ブチル−リチウム（25m
l、40.0ミリモル）を注射器により加えた。上記溶液を
室温で15分間撹拌し、その後、２−クロロ−２′,3′−
Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（3.0g、8.8ミリモ
ル）を加えた。混合物を４日間還流させた（HPLCは５％
より少ない出発物質を示した）。溶媒を真空中で除去し
て、濃褐色のシロップを与えた。水（50ml）を加え、そ
して4N HClを用いてpHを７に調節した。水相を酢酸エチ
ル（４×50ml）で抽出し、そして有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、そして溶媒を
真空中で除去して褐色のシロップを与えた。これをフラ
ッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（40−60
μ）上でクロロホルム中２％メタノールまでのクロロホ
ルムの段階的勾配を用いて精製した。生成物を示した画
分を集め、そして溶媒を真空中で除去して淡褐色シロッ
プを与えた（遮蔽されたヌクレオシド）。シロップを80
mlのメタノール中に溶解させた。この溶液に10mlの水お
よび10mlの98％蟻酸を加え、そしてHPLCが遮蔽されてい
ないヌクレオシドを示すまで沸騰させた。７のpHが得ら
れるまで、炭酸水素ナトリウムを加えた。溶媒を真空中
で除去した。残渣に２−プロパノールを加え、そして不
溶性塩類を濾別した。２−プロパノールを真空中で除去
し、そして生成物を調製HPLCによりＣ−18カラム上で水
中の50−70％メタノールの線状勾配を用いて精製して、
700mg（20％）の無色固体を生じた。特徴的NMRスペクト
ルピークは以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）
δ1.95（m,2H）、2.63（m,2H）、3.5−5.4（m,8H）、4.
15（t,2H）、5.78（d,2H）、7.20（m,7H）、8.15（s,1
H）、融点100−102℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノール（6ml、44.4ミリモ
ル）および70mlの乾燥テトラヒドロフランの冷たい（10
℃）溶液に、ヘキサン中1.6Mn−ブチル−リチウム（25m
l、40.0ミリモル）を注射器により加えた。上記溶液を
室温で15分間撹拌し、その後、２−クロロ−２′,3′−
Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（3.0g、8.8ミリモ
ル）を加えた。混合物を４日間還流させた（HPLCは５％
より少ない出発物質を示した）。溶媒を真空中で除去し
て、濃褐色のシロップを与えた。水（50ml）を加え、そ
して4N HClを用いてpHを７に調節した。水相を酢酸エチ
ル（４×50ml）で抽出し、そして有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、そして溶媒を
真空中で除去して褐色のシロップを与えた。これをフラ
ッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（40−60
μ）上でクロロホルム中２％メタノールまでのクロロホ
ルムの段階的勾配を用いて精製した。生成物を示した画
分を集め、そして溶媒を真空中で除去して淡褐色シロッ
プを与えた（遮蔽されたヌクレオシド）。シロップを80
mlのメタノール中に溶解させた。この溶液に10mlの水お
よび10mlの98％蟻酸を加え、そしてHPLCが遮蔽されてい
ないヌクレオシドを示すまで沸騰させた。７のpHが得ら
れるまで、炭酸水素ナトリウムを加えた。溶媒を真空中
で除去した。残渣に２−プロパノールを加え、そして不
溶性塩類を濾別した。２−プロパノールを真空中で除去
し、そして生成物を調製HPLCによりＣ−18カラム上で水
中の50−70％メタノールの線状勾配を用いて精製して、
700mg（20％）の無色固体を生じた。特徴的NMRスペクト
ルピークは以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）
δ1.95（m,2H）、2.63（m,2H）、3.5−5.4（m,8H）、4.
15（t,2H）、5.78（d,2H）、7.20（m,7H）、8.15（s,1
H）、融点100−102℃。
ｎ−ブチルリチウムの代わりに水素化ナトリウムを用
いて上記工程を実施すると、HPLCによる５％より低い収
率を与えた。
いて上記工程を実施すると、HPLCによる５％より低い収
率を与えた。
実施例２ ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノ
シンの製造 下記の反応体を使用して実施例１の一般的工程を実施
した:4−フルオロフェニルアルコール（4.2ml、33.5ミ
リモル）、1.6M ｎ−ブチルリチウム（20.0ml、31.9ミ
リモル）、２−クロロ−２′,3′−Ｏ−エトキシメチリ
デンアデノシン（3.0g、8.4ミリモル）。加水分解およ
び最終的精製条件以外の全ての条件は同一であった。加
水分解は濃酢酸（5ml）を用いて行われた。最終的精製
は50−68％メタノールの線状勾配を用いて同じ方法で行
って、1.3g（36％）の無色固体を生じた。特徴的NMRス
ペクトルピークは以下の如くであった：（60MHz、DMSO
−d6）δ3.12（t,2H）、3.55−5.55（m,8H）、4.58（t,
2H）、5.88（d,1H）、7.05−7.41（m,6H）、8.08（s,1
H）、融点148−150℃。
シンの製造 下記の反応体を使用して実施例１の一般的工程を実施
した:4−フルオロフェニルアルコール（4.2ml、33.5ミ
リモル）、1.6M ｎ−ブチルリチウム（20.0ml、31.9ミ
リモル）、２−クロロ−２′,3′−Ｏ−エトキシメチリ
デンアデノシン（3.0g、8.4ミリモル）。加水分解およ
び最終的精製条件以外の全ての条件は同一であった。加
水分解は濃酢酸（5ml）を用いて行われた。最終的精製
は50−68％メタノールの線状勾配を用いて同じ方法で行
って、1.3g（36％）の無色固体を生じた。特徴的NMRス
ペクトルピークは以下の如くであった：（60MHz、DMSO
−d6）δ3.12（t,2H）、3.55−5.55（m,8H）、4.58（t,
2H）、5.88（d,1H）、7.05−7.41（m,6H）、8.08（s,1
H）、融点148−150℃。
実施例３ ２−シクロペンチルオキシアデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにシクロペ
ンタノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ1.80（s,8H）、3.50−5.48
（m,9H）、5.80（d,1H）、7.20（s,2H）、8.14（s,1
H）、融点147−150℃。
ンタノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ1.80（s,8H）、3.50−5.48
（m,9H）、5.80（d,1H）、7.20（s,2H）、8.14（s,1
H）、融点147−150℃。
実施例４ ２−シクロヘキシルオキシアデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにシクロヘ
キサノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ1.00−2.10（m,10H）、3.42
−5.52（m,9H）、5.71（d,1H）、7.15（s,2H）、8.02
（s,1H）、融点147℃。
キサノールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ1.00−2.10（m,10H）、3.42
−5.52（m,9H）、5.71（d,1H）、7.15（s,2H）、8.02
（s,1H）、融点147℃。
実施例５ ２−（２−シクロヘキシルエトキシ）アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−シク
ロヘキシルエタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.88−1.95（m,13
H）、3.50−5.60（m,8H）、4.64（t,2H）、5.89（t,2
H）、5.89（d,1H）、7.20（s,2H）、8.10（s,1H）、融
点185−187℃。
ロヘキシルエタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.88−1.95（m,13
H）、3.50−5.60（m,8H）、4.64（t,2H）、5.89（t,2
H）、5.89（d,1H）、7.20（s,2H）、8.10（s,1H）、融
点185−187℃。
実施例６ ２−ベンジルオキシアデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにベンジル
アルコールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ3.40−5.45（m,8H）、5.27
（s,2H）、5.66（d,1H）、7.32（m,7H）、8.09（s,1
H）、融点172−175℃。
アルコールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ3.40−5.45（m,8H）、5.27
（s,2H）、5.66（d,1H）、7.32（m,7H）、8.09（s,1
H）、融点172−175℃。
実施例７ ２−（２−フェニルエトキシ）アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにフェネチ
ルアルコールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ3.00（t,2H）、3.45−5.45
（m,10H）、5.77（d,1H）、7.29（s,7H）、8.13（s,1
H）、融点95−97℃。
ルアルコールを用いて、実施例１の一般的工程を実施し
た。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如くであっ
た：（60MHz、DMSO−d6）δ3.00（t,2H）、3.45−5.45
（m,10H）、5.77（d,1H）、7.29（s,7H）、8.13（s,1
H）、融点95−97℃。
実施例８ ２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.03（t,2
H）、3.6−5.6（m,10H）、3.8（s,3H）、5.86（d,1
H）、6.8−7.52（m,6H）、8.17（s,1H）、融点126−130
℃。
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.03（t,2
H）、3.6−5.6（m,10H）、3.8（s,3H）、5.86（d,1
H）、6.8−7.52（m,6H）、8.17（s,1H）、融点126−130
℃。
実施例９ ２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.0（t,2
H）、3.6−5.65（m,10H）、3.76（s,3H）、5.86（d,1
H）、6.7−7.5（m,6H）、8.18（s,1H）、融点103−105
℃。
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.0（t,2
H）、3.6−5.65（m,10H）、3.76（s,3H）、5.86（d,1
H）、6.7−7.5（m,6H）、8.18（s,1H）、融点103−105
℃。
実施例10 ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（４
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.95（t,2
H）、3.5−5.52（m,8H）、3.74（s,3H）、4.4（t,2
H）、5.86（d,1H）、6.86（d,2H）、7.25（d,2H）、7.3
3（2,2H）、8.2（s,1H）。
シンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（４
−メトキシフェニル）エタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.95（t,2
H）、3.5−5.52（m,8H）、3.74（s,3H）、4.4（t,2
H）、5.86（d,1H）、6.86（d,2H）、7.25（d,2H）、7.3
3（2,2H）、8.2（s,1H）。
実施例11 ２−［２−（２−メチルフェニル）エトキシ］アデノシ
ンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−メチ
ルフェニルエタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.33（s,3H）、3.04
（t,2H）、3.5−5.55（m,8H）、4.45（t,2H）、5.85
（d,1H）、7.2（s,4H）、7.3（s,2H）、8.19（s,1H）、
融点166−168℃。
ンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−メチ
ルフェニルエタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.33（s,3H）、3.04
（t,2H）、3.5−5.55（m,8H）、4.45（t,2H）、5.85
（d,1H）、7.2（s,4H）、7.3（s,2H）、8.19（s,1H）、
融点166−168℃。
実施例12 ２−［２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エトキ
シ］アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに3,4,5−
トリメトキシフェニルエタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.95（t,2
H）、3.5−5.58（m,8H）、4.45（t,2H）、5.72（d,1
H）、6.65（s,2H）、7.28（s,1H）、8.16（s,1H）、融
点110−112℃。
シ］アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに3,4,5−
トリメトキシフェニルエタノールを用いて、実施例１の
一般的工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは
以下の如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ2.95（t,2
H）、3.5−5.58（m,8H）、4.45（t,2H）、5.72（d,1
H）、6.65（s,2H）、7.28（s,1H）、8.16（s,1H）、融
点110−112℃。
実施例13 ２−［２−（２−チエニル）エトキシ］アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−チエニル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.19（t,13H）、3.
5−5.5（m,8H）、4.44（t,2H）、5.8（d,1H）、6.88−
7.43（m,5H）、8.26（s,1H）、融点104−106℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−チエニル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.19（t,13H）、3.
5−5.5（m,8H）、4.44（t,2H）、5.8（d,1H）、6.88−
7.43（m,5H）、8.26（s,1H）、融点104−106℃。
実施例14 ２−［２−（３−チエニル）エトキシ］アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−チエニル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.1（t,2H）、3.3
−5.6（m,8H）、4.5（t,2H）、5.85（d,1H）、7.0−7.5
8（m,5H）、8.22（s,1H）、融点99−102℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−チエニル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.1（t,2H）、3.3
−5.6（m,8H）、4.5（t,2H）、5.85（d,1H）、7.0−7.5
8（m,5H）、8.22（s,1H）、融点99−102℃。
実施例15 ２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（１
−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.45−5.5（m,10
H）、4.5（t,3H）、5.84（d,1H）、7.42（s,2H）、7.35
−8.38（m,7H）、8.2（s,1H）、融点125−130℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（１
−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.45−5.5（m,10
H）、4.5（t,3H）、5.84（d,1H）、7.42（s,2H）、7.35
−8.38（m,7H）、8.2（s,1H）、融点125−130℃。
実施例16 ２−［２−（３−インドリル）エトキシ］アデノシンの
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−インドリル）エタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.24（t,2H）、
3.52−3.58（m,8H）、4.54（t,2H）、5.88（d,1H）、6.
9−7.7（m,7H）、8.12（s,1H）、10.12（s,1H）、融点1
38−140℃。
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（３
−インドリル）エタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.24（t,2H）、
3.52−3.58（m,8H）、4.54（t,2H）、5.88（d,1H）、6.
9−7.7（m,7H）、8.12（s,1H）、10.12（s,1H）、融点1
38−140℃。
実施例17 ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−フェ
ニル−１−プロパノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.36（d,3H）、3.1
−5.55（m,11H）、5.85（d,1H）、7.35（s,7H）、8.2
（s,1H）、融点135℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−フェ
ニル−１−プロパノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.36（d,3H）、3.1
−5.55（m,11H）、5.85（d,1H）、7.35（s,7H）、8.2
（s,1H）、融点135℃。
実施例18 ２−［（2R）−フェニル−１−ブトキシ］アデノシンの
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに（2R）−
フェニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.82（t,3H）、
1.7（m,2H）、3.0（m,1H）、3.45−5.5（m,8H）、4.4
（d,2H）、5,82（d,1H）、7.32（s,6H）、8.16（s,1
H）、融点155℃。
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに（2R）−
フェニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.82（t,3H）、
1.7（m,2H）、3.0（m,1H）、3.45−5.5（m,8H）、4.4
（d,2H）、5,82（d,1H）、7.32（s,6H）、8.16（s,1
H）、融点155℃。
実施例19 ２−［（2S）−フェニル−１−ブトキシ］アデノシンの
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに（2S）−
フェニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.8（t,3H）、1.
73（m,2H）、2.95（m,1H）、3.6−5.57（m,8H）、4.4
（d,2H）、5.89（d,1H）、7.32（s,6H）、8.22（s,1
H）、融点108−110℃。
製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに（2S）−
フェニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.8（t,3H）、1.
73（m,2H）、2.95（m,1H）、3.6−5.57（m,8H）、4.4
（d,2H）、5.89（d,1H）、7.32（s,6H）、8.22（s,1
H）、融点108−110℃。
実施例20 ２−（４−フェニル−１−ブトキシ）アデノシンの製造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに４−フェ
ニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.75（m,4H）、2.61
（m,2H）、3.5−5.55（m,10H）、5.81（d,1H）、7.27
（s,7H）、8.16（s,1H）、融点93−96℃。
ニル−１−ブタノールを用いて、実施例１の一般的工程
を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如く
であった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.75（m,4H）、2.61
（m,2H）、3.5−5.55（m,10H）、5.81（d,1H）、7.27
（s,7H）、8.16（s,1H）、融点93−96℃。
実施例21 ２−（５−フェニル−１−ペントキシ）アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに５−フェ
ニル−１−ペンタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.35−2.07（m,6
H）、2.72（t,2H）、3.6−5.58（m,8H）、4.33（t,2
H）、5.88（d,1H）、7.23（s,7H）、8.1（s,1H）、融点
102−104℃。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに５−フェ
ニル−１−ペンタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ1.35−2.07（m,6
H）、2.72（t,2H）、3.6−5.58（m,8H）、4.33（t,2
H）、5.88（d,1H）、7.23（s,7H）、8.1（s,1H）、融点
102−104℃。
実施例22 ２−（２−フェニル）エトキシ−５′−Ｎ−エチルカル
ボキサミドアデノシンの製造 ２−フェニルエタノール（3.14ml、26.3ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中混合物にｎ−ブチル
リチウム（16.4ml、26.2ミリモル）を滴々添加した。こ
の混合物を室温で15分間撹拌させた。２−クロロ−５′
−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（1.5g、4.38ミ
リモル）を一部分ずつ加え、そして混合物を72時間還流
させた。水（50ml）を加えた。沈澱を濾別し、そして濾
液を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過により除
去し、そして溶媒を真空中で除去してフォームを与え
た。調整HPLC C−18カラム上で50−70％メタノール／水
の線状勾配を用いる精製で無色固体を与えた。特徴的NM
Rスペクトルピークは以下の如くであった：（60MHz、DM
SO−d6）δ1.07（t,3H）、3.39（m,4H）、4.1−4.77
（m,5H）、5.5−5.78（m,2H）、5.9（d,1H）、7.32（s,
5H）、7.46（s,2H）、8.2（s,1H）、8.9（t,1H）、融点
130−133℃。
ボキサミドアデノシンの製造 ２−フェニルエタノール（3.14ml、26.3ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中混合物にｎ−ブチル
リチウム（16.4ml、26.2ミリモル）を滴々添加した。こ
の混合物を室温で15分間撹拌させた。２−クロロ−５′
−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（1.5g、4.38ミ
リモル）を一部分ずつ加え、そして混合物を72時間還流
させた。水（50ml）を加えた。沈澱を濾別し、そして濾
液を酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過により除
去し、そして溶媒を真空中で除去してフォームを与え
た。調整HPLC C−18カラム上で50−70％メタノール／水
の線状勾配を用いる精製で無色固体を与えた。特徴的NM
Rスペクトルピークは以下の如くであった：（60MHz、DM
SO−d6）δ1.07（t,3H）、3.39（m,4H）、4.1−4.77
（m,5H）、5.5−5.78（m,2H）、5.9（d,1H）、7.32（s,
5H）、7.46（s,2H）、8.2（s,1H）、8.9（t,1H）、融点
130−133℃。
実施例23 ２−（３−シクロヘキシル）プロポキシアデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにシクロヘ
キシル−１−プロパノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.7−1.9（m,15
H）、3.55−5.55（m,10H）、5.8（d,1H）、7.23（s,2
H）、8.14（s,1H）。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりにシクロヘ
キシル−１−プロパノールを用いて、実施例１の一般的
工程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の
如くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ0.7−1.9（m,15
H）、3.55−5.55（m,10H）、5.8（d,1H）、7.23（s,2
H）、8.14（s,1H）。
実施例24 ２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシンの製
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.3（t,2H）、3.42
−5.5（m,8H）、4.67（t,2H）、5.84（d,1H）、7.22−
8.05（m,7H）、7.89（s,2H）、8.18（s,1H）。
造 ３−フェニル−１−プロパノールの代わりに２−（２
−ナフチル）エタノールを用いて、実施例１の一般的工
程を実施した。特徴的NMRスペクトルピークは以下の如
くであった：（60MHz、DMSO−d6）δ3.3（t,2H）、3.42
−5.5（m,8H）、4.67（t,2H）、5.84（d,1H）、7.22−
8.05（m,7H）、7.89（s,2H）、8.18（s,1H）。
実施例25 SA節のA1受体および冠状動脈のA2受体における上記化
合物の心臓血管効果の検定は、単離さされたランゲンド
ルフ心臓調合物中の雌のスプラーク−ダウリーモルモッ
トからの灌流された心臓を使用した。検定は、段階的に
５分毎に増加する速度における動脈カニューラ中への試
験化合物の分光計的に標準化された溶液の直接的注入か
らなっていた。各注入期間の最初の半分における合計心
臓流出液の累積量が冠状流の測定値である（A2効果）。
EGGの表示がSA節に対する試験化合物の効果を算定した
（Ｑ間隔に対する刺激、A1効果）。Ｑ間隔に対する刺激
の最大半分量の延長を生じるのに必要な化合物の濃度を
測定した。表Ｉは対照化合物としてアデノシンを用いて
得られたデータをまとめたものである。試験化合物類の
A1およびA2効果の比を計算して選択性の比を与えた。
合物の心臓血管効果の検定は、単離さされたランゲンド
ルフ心臓調合物中の雌のスプラーク−ダウリーモルモッ
トからの灌流された心臓を使用した。検定は、段階的に
５分毎に増加する速度における動脈カニューラ中への試
験化合物の分光計的に標準化された溶液の直接的注入か
らなっていた。各注入期間の最初の半分における合計心
臓流出液の累積量が冠状流の測定値である（A2効果）。
EGGの表示がSA節に対する試験化合物の効果を算定した
（Ｑ間隔に対する刺激、A1効果）。Ｑ間隔に対する刺激
の最大半分量の延長を生じるのに必要な化合物の濃度を
測定した。表Ｉは対照化合物としてアデノシンを用いて
得られたデータをまとめたものである。試験化合物類の
A1およびA2効果の比を計算して選択性の比を与えた。
このデータは、SQの延長に対する比較的小さい効果を
有しながら低濃度における増加する冠状血液流中での当
該化合物類の高度の能力および選択性を示している。計
算された比は、当該化合物類の顕著なA2選択性を示して
いる。
有しながら低濃度における増加する冠状血液流中での当
該化合物類の高度の能力および選択性を示している。計
算された比は、当該化合物類の顕著なA2選択性を示して
いる。
ここでは該化合物が例えば人間中でのA2アデノシン受
体に対して選択的に結合可能であることが必須である。
２−フェニルエトキシ−５′−（Ｎ−エチルカルボキサ
ミド）アデノシンおよび２−（４−フルオロフェニル）
エトキシアデノシン、２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エトキシ］アデノシンおよび２−［２−（２−ナフ
チル）エトキシ］アデノシンがA2アデノシン受体に対す
る高い親和力および選択性のために特に好適な化合物類
である。ここでは該化合物は人間および他の動物中での
心臓血管拡張剤として有用であると信じられている。
体に対して選択的に結合可能であることが必須である。
２−フェニルエトキシ−５′−（Ｎ−エチルカルボキサ
ミド）アデノシンおよび２−（４−フルオロフェニル）
エトキシアデノシン、２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エトキシ］アデノシンおよび２−［２−（２−ナフ
チル）エトキシ］アデノシンがA2アデノシン受体に対す
る高い親和力および選択性のために特に好適な化合物類
である。ここでは該化合物は人間および他の動物中での
心臓血管拡張剤として有用であると信じられている。
発明された化合物の構造的改変およびそれの製造また
は使用に関するここで開示されている発明の種々の改変
は、上記の開示に照らして当技術の専門家には容易に明
らかになるであろう。例えば、本発明の化合物類は薬学
的に許容可能な塩類として投与することができる。
は使用に関するここで開示されている発明の種々の改変
は、上記の開示に照らして当技術の専門家には容易に明
らかになるであろう。例えば、本発明の化合物類は薬学
的に許容可能な塩類として投与することができる。
本発明の化合物が哺乳動物、家畜および人間中で心臓
血管拡張剤、心臓血管剤、および特に抗−高血圧症剤と
して有用である限り、該化合物を投与するための種々の
形態は当技術の平均的専門家には明らかになるであろ
う。そのような投与形態には、経口的および局部的投与
並びに静脈内注入が包含される。当技術の平均的専門家
は、本発明の化合物の上記のおよび他の投与形態用に適
している調合物を容易に製造することができるであろ
う、 下記の請求の範囲は開示事項に照らして読まれる限
り、前記事項に照らして、本発明の範囲は下記の請求の
範囲からのみ解釈すべきである。
血管拡張剤、心臓血管剤、および特に抗−高血圧症剤と
して有用である限り、該化合物を投与するための種々の
形態は当技術の平均的専門家には明らかになるであろ
う。そのような投与形態には、経口的および局部的投与
並びに静脈内注入が包含される。当技術の平均的専門家
は、本発明の化合物の上記のおよび他の投与形態用に適
している調合物を容易に製造することができるであろ
う、 下記の請求の範囲は開示事項に照らして読まれる限
り、前記事項に照らして、本発明の範囲は下記の請求の
範囲からのみ解釈すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/167 A61K 31/708 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低級
アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚは
酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素であ
り、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または１
−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、そ
してここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式に
より表される１もしくは２個の基で置換されていてもま
たは−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒド
ロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状ま
たは環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そ
して Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素お
よびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸
素であり、そしてさらに条件としてR3が存在しているか
またはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基で
ある時にはR1は上記一般式で表される基の１つで置換さ
れていなければならず、そしてさらに他の条件としてＢ
が酸素である時にはR1はフェニルまたは置換されたフェ
ニル基であることはできない］ を有する化合物の立体異性体または混合物からなる群か
ら選択される化合物。 - 【請求項２】R1が下記式： ［式中、 Ｑは−CHまたは窒素であり、Ｙはハロゲン、低級アルキ
ルおよび低級アルコキシからなる群から選択され、そし
てａは０−３の整数である］ の基の１種からなる群から選択される基で置換されてい
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｙがハロゲンである、請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項４】２−（２−フェニル）エトキシアデノシ
ン、 ２−（２−フェニル）エトキシ−５′−Ｎ−エチルカル
ボキサミドアデノシン、 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノ
シン、 ２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシンおよ
び ２−（２−シクロヘキシル）エトキシアデノシンからな
る群より選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】式： ［式中、 R1は炭素数が１−６であり任意に−OR3または下記の一
般式で表される基からなる群から選択される１もしくは
２個の基で置換されていてもよい（分枝鎖状、直鎖状ま
たは環式の）ヒドロカルビル基を表すか、或いはR1は一
般式： により表される基の１つであり、ここで Ｑは−CHまたは窒素であり、Ｚは酸素、硫黄または−NH
からなる群から選択され、そしてＹは水素、低級アルキ
ルおよび低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、
ハロゲンからなる群から選択され、そしてａは０または
１−３の整数であり、ここで ｎは０または１−６の整数であり、そしてｍは３−６の
整数であり、R2は水素並びに炭素数が１−４でありそし
て任意にヒドロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖
状、直鎖状または環式ヒドロカルビル基からなる群から
選択され、そして Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素お
よびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸
素であり、そしてさらに条件としてR3が存在しているか
またはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基で
ある時にはR1は上記一般式で表される基の１つで置換さ
れていなければならず、そしてさらに他の条件としてＢ
が酸素である時にはR1は−（Ｙ）ａで置換されたフェニ
ル基であることはできない］ の活性成分を含んでなる、アデノシンA2受容体により媒
介されるアデノシン応答を誘発するための薬学的組成
物。 - 【請求項６】該活性成分が２−（２−フェニル）エトキ
シアデノシン、２−（２−フェニル）エトキシ−５′−
Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、２−［２−（４
−フルオロフェニル）エトキシ］アデノシン、２−［２
−（４−メトキシフェニル）エトキシ］アデノシン、２
−［２−（２−ナフチル）エトキシ］アデノシンおよび
２−（２−シクロヘキシル）エトキシアデノシンからな
る群より選ばれる請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】式： ［式中、 R1は炭素数が１−６の分枝鎖状、直鎖状または環式ヒド
ロカルビル基、および一般式： により表される基からなる群から選択され、ここで Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ−低級
アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｚは
酸素、硫黄または−NHであり、Ｑは−CHまたは窒素であ
り、ａは０または１−３の整数であり、ｎは０または１
−３の整数であり、そしてｍは３−６の整数であり、そ
してここで R1がヒドロカルビル基である時にはそれは上記一般式に
より表される１もしくは２個の基で置換されていてもま
たは−OR3で置換されていてもよく、ここで R3は水素または低級アルキルであり、 R2は水素並びに炭素数が１−４でありそして任意にヒド
ロキシル基で置換されていてもよい分枝鎖状、直鎖状ま
たは環式ヒドロカルビル基からなる群から選択され、そ
して Ｘは２個の水素原子または酸素でありそしてＢは酸素お
よびNHから選択され、 但し条件としてＸが２個の水素原子である時にはＢは酸
素であり、そしてさらに条件としてR3が存在しているか
またはR1が分枝鎖状もしくは直鎖状ヒドロカルビル基で
ある時にはR1は上記一般式で表される基の１つで置換さ
れていなければならず、そしてさらに他の条件としてＢ
が酸素である時にはR1はフェニルまたは置換されたフェ
ニル基であることはできない］ を有する化合物の立体異性体または混合物からなる群か
ら選択される化合物の製造方法において、以下に示され
ている２−ハロアデノシン誘導体とR1OHのアルカリ金属
塩との反応を含んでいる方法：
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US482,282 | 1990-02-20 | ||
| US07/482,282 US5140015A (en) | 1990-02-20 | 1990-02-20 | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| PCT/US1991/001023 WO1991013082A1 (en) | 1990-02-20 | 1991-02-14 | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| CA002074853A CA2074853C (en) | 1990-02-20 | 1992-07-29 | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506436A JPH05506436A (ja) | 1993-09-22 |
| JP3160611B2 true JP3160611B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=25675376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50557191A Expired - Lifetime JP3160611B2 (ja) | 1990-02-20 | 1991-02-14 | 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0515514B1 (ja) |
| JP (1) | JP3160611B2 (ja) |
| AT (1) | ATE195946T1 (ja) |
| AU (1) | AU645784B2 (ja) |
| CA (1) | CA2074853C (ja) |
| DE (1) | DE69132389T2 (ja) |
| ES (1) | ES2150903T3 (ja) |
| WO (1) | WO1991013082A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0708781B1 (en) * | 1993-07-13 | 2001-10-04 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, Department of Health and Human Services | A 3 adenosine receptor agonists |
| US6448235B1 (en) | 1994-07-11 | 2002-09-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists |
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| US5817641A (en) * | 1994-07-21 | 1998-10-06 | Thomas Jefferson University | Treatment of enterotoxigenic diarrhea with 2-substituted adenosine derivatives |
| US7348315B2 (en) | 1995-03-23 | 2008-03-25 | The University Of Connecticut | Methods of treating heart failure with modified ATP, ADP and AMP compounds |
| US5712258A (en) * | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| AU740770B2 (en) | 1997-06-18 | 2001-11-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
| AU9790998A (en) | 1997-10-07 | 1999-04-27 | Regents Of The University Of California Corporation | Treating occlusive peripheral vascular disease and coronary disease with combinations of heparin and an adenoside a2 agonist, or with adenosine |
| US5972903A (en) * | 1997-10-07 | 1999-10-26 | Regents Of The University Of California Corporation | Method for promoting angiogenesis using heparin and adenosine |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| US6117878A (en) * | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
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