JP2004043371A - 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents
新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004043371A JP2004043371A JP2002204125A JP2002204125A JP2004043371A JP 2004043371 A JP2004043371 A JP 2004043371A JP 2002204125 A JP2002204125 A JP 2002204125A JP 2002204125 A JP2002204125 A JP 2002204125A JP 2004043371 A JP2004043371 A JP 2004043371A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- virus
- group
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)C(*)(*)C(*)(C(C1C)[C@@]1NC(C(C(*)N)=N*)=O)*=C Chemical compound CC(*)C(*)(*)C(*)(C(C1C)[C@@]1NC(C(C(*)N)=N*)=O)*=C 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】
ウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物を提供すること。
【解決手段】
一般式
【化１】
「式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ２は、水素原子または保護されてもよい一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸基を；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手を；Ａは、酸素原子またはメチレン基を；ｎは、０または１を；Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を示す。」で表わされるピラジン誘導体またはその塩。
で表わされるピラジン誘導体またはその塩は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＮＡウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物である。
【選択図】なし
ウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物を提供すること。
【解決手段】
一般式
【化１】
「式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ２は、水素原子または保護されてもよい一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸基を；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手を；Ａは、酸素原子またはメチレン基を；ｎは、０または１を；Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を示す。」で表わされるピラジン誘導体またはその塩。
で表わされるピラジン誘導体またはその塩は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＮＡウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物である。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、臨床上で使用されている抗ウイルス剤としては、ヘルペスウイルスに対しては、アシクロビルおよびビダラビン；サイトメガロウイルスに対しては、ガンシクロビルおよびホスカルネット；肝炎ウイルスに対しては、インターフェロンなどがある。また、インフルエンザウイルスに対しては、ワクチンによる予防が広く行われており、低分子化合物としては塩酸アマンタジンおよびリバビリンなどが用いられている。最近ではザナミビルも使用されている。
【０００３】
一方、これまで、塩基としてピラジン環を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の抗ウイルス活性に関する報告例としては、例えば、一般式
【化２】
「式中、Ｒ７は、水素原子、メチル基およびＣ１０Ｈ２１を示す。」が知られているが、この公知化合物は、抗ウイルス活性［抗ビスナウイルス（Ｖｉｓｎａ ｖｉｒｕｓ）活性］を示さない［ヌクレオシズ・アンド・ヌクレオチズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、第１５巻、第１１、１２号、第１８４９〜１８６１頁（１９９６年）］。また、カルバモイル基で置換されたピラジン環を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アマンタジンは、その作用機序からＡ型インフルエンザには有効であるが、Ｂ型インフルエンザには無効である点、耐性ウイルスが出現する点、神経障害を引き起こす点などが問題点として挙げられている。また、リバビリンは、ウイルス性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性を示し、Ａ型およびＢ型インフルエンザに有効であるが、内服による臨床効果は十分でない。
本発明は、各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスに対して感染予防効果を示し、かつ治療効果を発揮する抗ウイルス剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化３】
「式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ２は、水素原子または保護されてもよい一リン酸、二リン酸もしくは三リン酸基を；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手を；Ａは、酸素原子またはメチレン基を；ｎは、０または１を；Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を示す。」で表わされるピラジン誘導体またはその塩。
で表わされるピラジン誘導体またはその塩が優れた抗ウイルス活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について詳述する。
【０００６】
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどのＣ１−５アルキル基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ１−５アルコキシカルボニル基を；
【０００７】
低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基を；ハロゲノ−低級アルキル基とは、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ１−５アルキル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどのＣ２−５アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチルなどの基を；
【０００８】
複素環式基とは、例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。
【０００９】
一リン酸基、二リン酸基および三リン酸基は、一般式
【化４】
において、それぞれ、ｋが、１、２および３である基を意味する。
【００１０】
一リン酸、二リン酸および三リン酸基の保護基としては、通常のリン酸基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびエタン−１，２−ジイルなどの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルおよび２，２，２−トリブロモエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；１−アセチルエチルなどのアシル低級アルキル基；２−シアノエチルなどのシアノ低級アルキル基；２−メチルスルホニルエチルなどの低級アルキルスルホニル低級アルキル基；２−フェニルスルホニルエチルなどアリールスルホニル低級アルキル基；アリルなどのアルケニル基；フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２−ジメチルアミノ−４−ニトロフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−クロロメチル−４−ニトロフェニルおよびｏ−フェニレンなどのアリール基；ベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびｐ−ニトロフェニルエチルなどのアル低級アルキル基；ならびに８−キノリルおよび５−クロロ−８−キノリルなどの複素環式基などが挙げられ、これら一種または二種以上の保護基で保護されていてもよい。
【００１１】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
アミノおよび低級アルキルアミノの保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；ならびにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられ、ジヒドロキシル基の場合は、さらにメチレンおよびイソプロピリデンなどの低級アルキリデン基、メトキシメチレンなどの低級アルコキシ−低級アルキリデン基、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデンなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５における置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５における置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル、ホスホリルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１７】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１８】
本発明の医薬組成物のうち、好ましい医薬組成物としては、抗ウイルス剤が挙げられ、さらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、エイズウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コックサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよび日本脳炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられ、よりさらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられる。
【００１９】
本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手である化合物またはそれらの塩が挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ２が、水素原子または保護されてもよい一リン酸基もしくは三リン酸基；よりさらに好ましい化合物としては、Ｒ２が水素原子または置換もしくは保護されてもよい一リン酸基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同一または異なって、水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ａが酸素原子；ｎが０である化合物またはそれらの塩が挙げられる。よりさらに一層好ましい化合物としては、Ｒ２が水素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子、塩素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられ、さらに、好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。より、具体的には、Ｒ１が水素原子またはフッ素原子；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が水素原子；Ｒ４、Ｒ６がヒドロキシル基；ＡおよびＹが酸素原子；ｎが０である化合物が好ましい。
【００２０】
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、表１に示す化合物が挙げられる。表中、Ｂｎは、ベンジル基を；−は、結合手を表す。
【化５】
【００２１】
【表１】
【００２２】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、つぎに示す製造法１〜４のルートに従って合成することができる。
［製造法１］
【式１】
【００２３】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙおよびｎは、前記と同様の意味を；Ｒ８は低級アルキル基を；Ｚ１は、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、保護されているヒドロキシル基もしくはアミノ基またはＺ３およびＺ５が一緒になって結合手を示す。」
【００２４】
（ａ）一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、ヒドロキシル基、アミノ基およびリン酸基の脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、水素ガス、アンモニアガス、アンモニア水、ブチルアミンなどの塩基類、ギ酸、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液および塩酸などの酸類、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類が挙げられ、これらは組合せて使用しても、反応系内で製造してもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１倍モル以上であればよいが、溶媒として使用してもよい。
この脱保護反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、−２０〜１００℃で、１分〜１００時間、好ましくは、５分〜５０時間実施すればよい。
【００２５】
（ｂ）一般式［１ａ］においてＹが酸素原子である化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を触媒の存在下あるいは不存在下、カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、芳香族カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に通常、使用される試薬および条件で実施すればよいが、好ましくは、アンモニアガス、液体アンモニアまたはアンモニア水を使用すればよく、これらの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．５倍モル以上であればよい。また、これらの試薬は、溶媒として使用してもよい。この反応に必要に応じて使用される触媒としては、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩；ナトリウムメトキシドおよびブチルリチウムなどの塩基；並びにナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜１００倍モル、好ましくは、０．０１〜２０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−１００〜２５０℃、好ましくは、−７８〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、３０分〜５０時間実施すればよい。
【００２６】
［製造法２］
【式２】
【００２７】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ａ、ｎおよびＹは、前記と同様の意味を；Ｒ９は、保護されてもよい一リン酸基および一リン酸塩化物を；Ｒ１２は、保護されてもよい二リン酸または三リン酸基を示す。」
【００２８】
（ａ）一般式［２ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を酸触媒または塩基の存在下あるいは不存在下、試薬を用いて保護することにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる試薬は、ヒドロキシル基およびアミノ基の保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、２，２−ジメトキシプロパン、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルが挙げられ、これらは反応系内で製造してもよい。その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜１０倍モルであればよい。
この反応で用いられる酸触媒または塩基としては、例えば、パラトルエンスルホン酸およびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．０５〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜１０時間実施すればよい。
【００２９】
（ｂ）一般式［２ｄ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、第４版実験化学講座、第２２巻、第３１３〜４３８頁（社団法人 日本化学会編 １９９２年）に記載の方法に準じて、（１）添加剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより、または、（２）添加剤の存在下あるいは不存在下、亜リン酸化剤と反応した後に、酸化剤と反応することにより得ることができる。
【００３０】
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、ヒドロキシル基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、リン酸ジベンジルなどのリン酸ジエステル類；Ｓ，Ｓ’−ジフェニルホスホロジチオエート・モノシクロヘキシルアンモニウムなどのリン酸ジチオエステル類；塩化ホスホリルやクロロホスホン酸ジアリルなどのリン酸塩化物などが挙げられる。リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ化合物、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン類、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリドなどのアレンスルホン酸塩化物およびピリジンやｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００３１】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる亜リン酸化剤は、ヒドロキシル基の亜リン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイトなどのホスホロアミダイト類およびジアリルホスホロクロリダイトなどの亜リン酸塩化物が挙げられる。亜リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、１Ｈ−テトラゾールなどのテトラゾール系化合物およびピリジンやコリジンなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。この反応で用いられる酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物およびヨウ素などのハロゲン化合物が挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７８〜１００℃、好ましくは、−５０〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜６時間実施すればよい。
【００３２】
（ｃ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３３】
（ｄ）一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３４】
（ｅ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法２（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３５】
（ｆ）一般式［１ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、第１００巻、第２０４７〜２０５９頁（２０００年）の方法に準じて、縮合剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、一リン酸基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、トリｎ−ブチルアンモニウムホスフェートやトリｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェートなどのリン酸塩類が挙げられ、これらは系内で合成してもよい。リン酸化剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜１０倍モルであればよい。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールなどのイミダゾール類、モルホリン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類が挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。縮合剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００３６】
［製造法３］
【式３】
【００３７】
「式中、Ｒ１、Ｒ８、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を；Ｙ１は、酸素原子またはＮＨ基を；Ｒ１０は、ハロゲン原子、カルボニルオキシ基またはスルホニルオキシ基を示す。」
【００３８】
（ａ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を（１）通常、利用されるシリル化法により、添加剤の存在下あるいは非存在下、一般式［３ｂ］の化合物またはその塩に誘導した後、（２）一般式［４ａ］の化合物またはその塩と、ルイス酸の存在下あるいは不存在下、反応を行うことにより得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
（１）の反応において反応に用いられるシリル化剤は、カルボニル基のシリルエノールエーテル化に一般的に使用されるシリル化剤であればよく、例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜１０．０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、例えば、硫酸アンモニウムなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０．０倍モルであればよく、好ましくは、０．０５〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃で、５分〜２４時間、好ましくは、５分〜１２時間実施すればよい。
【００３９】
（２）の反応において使用される一般式［４ａ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．５〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．５〜５倍モルである。
この反応で必要に応じて使用されるルイス酸としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）および塩化亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．５モル以上であればよく、好ましくは、０．５〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００４０】
（ｂ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を添加剤の存在下あるいは非存在下、脱酸剤として塩基を用いて、一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。この反応で使用される一般式［４ｂ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して０．１〜５倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜２倍モルであればよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．１〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜１０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；並びにトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類および１８−クラウン−６−エーテルなどのポリエーテル類などが挙げられる。添加剤の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．０３〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００４１】
［製造法４］
【式４】
【００４２】
「式中、Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を示す。」
一般式［２ｇ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１８１９〜１８３１頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩を塩基の存在下あるいは非存在下、チオン化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるチオン化剤としては、酸アミドのチオン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、硫化水素ガス、五硫化二りん、ローソン試薬などが挙げられる。この反応で使用されるチオン化剤の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．１〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜５．０倍モルであればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基が挙げられる。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．０１倍モル以上であればよいが、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜６時間実施すればよい。
【００４３】
次に、本発明化合物を製造するための原料の一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
［製造法Ａ］
【式５】
【００４４】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＲ１０は、前記と同様の意味を示す。」
（ａ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ａ）の方法に従って、一般式［４ａ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４５】
（ｂ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ｂ）の方法に従って一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４６】
（ｃ）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｃ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）第３４巻、第１号、第２７〜３２頁（１９９７年）またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第１２巻、第２号、第２８５〜２８７頁（１９６９年）；一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第２８巻、第７号、第９０４〜９１０頁（１９８５年）；一般式［４ｂ］の化合物またはその塩は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランジション・１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１）第２４１９〜２４２５頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３６巻、第１４号、第２０３３〜２０４０頁（１９９３年）またはバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）第６巻、第１３号、第１４５７〜１４６０頁（１９９６年）に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００４７】
［製造法Ｂ］
【式６】
【００４８】
「式中、Ｒ８は、前記と同様の意味を；Ｒ１ａは、ハロゲン原子を；Ｒ１１は、ヒドロキシル基の保護基を；Ｘは、フッ素原子を除くハロゲン原子を示す。」
【００４９】
（ａ）一般式［３ｆ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩をジアゾ化剤およびアルコールを用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノールなどが挙げられる。アルコールの使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応は、通常、−７０〜２００℃、好ましくは、−５０〜１００℃で１分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１０時間実施すればよい。
【００５０】
（ｂ）一般式［３ｇ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を、例えば、文献記載の方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）第３８巻、第３６号、第６３６７〜６３７０項（１９９７年）］に準じて、（１）触媒の存在下、塩基を脱酸剤として用いて、イミン類と反応させた後、（２）添加剤の存在下、加水分解することにより、得ることができる。
（１）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）などのニッケル触媒並びに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィン配位子を組み合せて用いればよく、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．００１〜１．０倍モル、好ましくは、０．００２〜０．５倍モルであればよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩が挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。
この反応で用いられるイミン類としては、例えば、ベンゾフェノンイミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１２０℃、好ましくは、５〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００５１】
（２）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ酸アンモニウムなどの有機および無機酸塩；塩酸などの無機酸；並びにパラジウム−炭素などのパラジウム触媒などが挙げられ、これらは組み合せて用いてもよい。添加剤の使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１２０℃、好ましくは、５〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは、３分〜２４時間実施すればよい。
【００５２】
（ｃ）一般式［３ｈ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｇ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５３】
（ｄ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩を、例えば、フッ素化学入門、第２１９〜２３０頁（日本学術振興会・フッ素化学第１５５委員会編 １９９７年）に記載の方法に準じて、酸の存在下、添加剤の存在下あるいは不存在下、アミノ基をジアゾ化剤を用いて脱アミノ化し、その後、フッ素化反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類、並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に通常使用される試薬であればよく、好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類が挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル、さらに好ましくは、１．０〜１．５倍モルであればよい。
また、この反応で使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、塩酸、ホウフッ化水素酸およびフッ化水素などの酸類；並びにフッ化水素のピリジン溶液などのフッ化水素の塩基溶液類などが挙げられ、これらの酸は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対し、対重量容量比（ｍＬ／ｇ）で１倍以上、好ましくは、１〜５０倍であればよい。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、ホウフッ化水素酸、四フッ化ナトリウムおよびホウフッ化水素酸アンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜２０．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７０〜１００℃、好ましくは、−６０〜３０℃で５０分〜２４時間、さらに、好ましくは、１時間〜１０時間実施すればよい。
【００５４】
（ｅ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５５】
（ｆ）一般式［３ａ’］の化合物またはその塩は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩を脱保護剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；エタンチオールおよびチオフェノールなどのチオアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジメチルスルフィドなどのチオエーテル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；硫酸および塩酸などの無機酸；酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；ピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基および水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、保護された芳香族アルコールの脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよく、好ましくは、ヨウ化トリメチルシリルなどが挙げられ、それらは、反応系内で発生させてもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩に対して０．０１〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜３０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜２００℃、好ましくは、０〜１６０℃で、１分〜４８時間、好ましくは、５分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｅ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第７１巻、第２７９８〜２８００頁（１９４９年）に記載の方法に準じて、製造することができる。
【００５６】
［製造法Ｃ］
【式７】
【００５７】
「式中、Ｒ１は、前記と同様の意味を；Ｒ１３は、低級アルコキシ基もしくはアリールオキシ基をそれぞれ示す。」
【００５８】
（ａ）一般式［３ｋ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１５９９〜１６０２頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩を酸触媒もしくは塩基の存在下あるいは非存在下、アルコール類と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、フェノールなどが挙げられる。この反応で使用されるアルコール類の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応で使用される酸触媒としては、ニトリルのイミダート化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、塩化水素などが挙げられる。この反応で使用される酸触媒の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、０．１倍モル以上であればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられ、これらは系内で製造してもよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、０．０１倍モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７８〜１７０℃、好ましくは、−４０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００５９】
（ｂ）一般式［３ｊ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１６１４〜１６１７頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩を試薬と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬としては、イミダートのアミジン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、アンモニアガス、アンモニア性アルコール溶液、アンモニア水、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩が挙げられる。この反応で使用される試薬の使用量は、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−７８〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００６０】
［製造法Ｄ］
【式８】
【００６１】
「式中、Ｒ１ａは、上記と同じ意味を示す。」
（ａ）一般式［３ｍ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｎ］の化合物またはその塩を、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第５３７〜５３８頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、ジアゾ化剤およびヒドロキシル化剤を用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物の脱アミノヒドロキシル化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル、さらに好ましくは、１．０〜２．０倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるヒドロキシル化剤としては、例えば、水などが挙げられる。ヒドロキシル化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、硫酸銅などの銅塩類；並びに水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基類などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、０．０１〜１００倍モルであればよく、好ましくは、０．１〜５０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７０〜２００℃、好ましくは、−５０〜１００℃で１分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１０時間実施すればよい。
【００６２】
（ｂ）一般式［３ｎ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩を、具体的には、例えば、（１）フッ素の化学、第２８〜３７頁（講談社サエンティフィック編 １９９３年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、求電子的フッ素化剤と反応させる方法、または、（２）例えば、新実験化学講座、第１４巻、第３５４〜３６０頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；フッ化水素酸および硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される求電子的フッ素化剤は、炭素−炭素多重結合へのフッ素原子の付加反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、フッ素ガス、トリフルオロメチルハイポフルオライト、アセチルハイポフルオライト、二フッ化キセノン、フッ化過クロリル、硫酸セシウムフルオライト、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−アルキルアレーンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカリンスルタム、Ｎ−フルオロビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド、Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）イミドおよびＮ−フルオロ−Ｏ−ベンゼンジスルホンイミドが挙げられ、さらに好ましくは、フッ素ガスが挙げられる。求電子的フッ素化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、０．０５〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、求電子的フッ素化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、三フッ化ホウ素およびフッ化水素酸などの酸触媒；トリエチルアミンおよびフッ化ナトリウムなどの有機および無機塩基；塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜１７０℃、好ましくは、−８０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜４８時間実施すればよい。
【００６３】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるハロゲン化化剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシミド、Ｎ−クロルスクシミドなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、０．０５〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭化ナトリウム、四酢酸鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、硫酸銀などが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜１７０℃、好ましくは、−８０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜４８時間実施すればよい。
【００６４】
上記に説明した製造法において、各化合物は、それらの塩を使用することができ、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられる。これらの反応は、必要に応じ、例えば、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で実施すればよい。このようにして得られた一般式［１］の化合物はまたはそれらの塩は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などの異性体が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま、つぎの反応に用いてもよい。また、上記した製造法における化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製または再結晶することができる。
【００６５】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬組成物とすることができる。
【００６６】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６８】
溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
【００６９】
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００７０】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００７１】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
【００７２】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【００７３】
上記医薬組成物の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明医薬組成物の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００７４】
【実施例】
つぎに、本発明の一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩の抗ウイルス作用および細胞毒性作用について説明する。
試料：一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩をジメチルスルホキシドで１０ｍｇ／ｍＬに溶解し、使用時に培養液で所定の濃度に希釈して用いた。
培養液：ＭＤＣＫ（イヌ腎臓由来）、ＭＤＢＫ（ウシ腎臓由来）を増殖する際および細胞毒性試験行う際には、１０％牛胎児血清添加Ｅ’−ＭＥＭを用いた。
インフルエンザウイルスの宿主細胞および細胞毒性試験には、ＭＤＣＫ細胞を用い、ウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）の宿主には、ＭＤＢＫ細胞を用いた。
【００７５】
試験例１［抗インフルエンザウイルス作用］
６穴プレート（コーニング（ＣＯＲＮＩＮＧ）製）にＭＤＣＫ細胞を５×１０５個／穴で蒔き込み、３５℃、５％炭酸ガスの条件下で一晩培養した。インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株を血清非添加の培養液で２００ＰＦＵ／ｍＬに希釈し、０．５ｍＬ／穴（１００ＰＦＵ／穴）で１時間感染・吸着させた。感染・吸着終了後、所定の濃度に試験化合物を含有させた０．６％アガーノーブル、１％牛血清アルブミンおよび３μｇ／ｍＬアセチルトリプシンを含むＥ’−ＭＥＭ培養液を添加し、十分に凝固後、倒置して３日間培養した。培養終了後、１％ニュートラルレッドにて生細胞染色し、１０％ホルマリンにて細胞を固定後、流水にて寒天培地を除き、プラーク数を数えた。プラーク抑制率は、試験化合物非添加の対照と比較して百分率で表した。
結果を表２に示す。なお、試験化合物の番号は、実施例の化合物の番号と同じである。
【００７６】
【表２】
【００７７】
試験例２［抗Ｃ型肝炎ウイルス作用］
本試験では、一般に抗Ｃ型肝炎ウイルス化合物のスクリーニングに用いられるＣ型肝炎ウイルスの類縁ウイルスのウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）ＮＡＤＬ株を使用した。
６穴の培養プレート中で十分増殖したＭＤＢＫ細胞にウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）ＮＡＤＬ株を１４０ＰＦＵ／ｍＬに希釈し、０．５ｍＬ／穴（７０ＰＦＵ／穴）で感染させた。６０分後に感染液を除去し、１００μｇ／ｍｌの化合物、５％ウマ血清、および１％寒天（ＳｅａＰｌａｑｕｅ Ａｇａｒ）を含む試験培養液（Ｅ’ＭＥＭ）を加えた。ＢＶＤＶで感染したＭＤＢＫ細胞は、３５°Ｃ、湿度１００％および５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。培養終了後、試験プレートを３％ホルムアルデヒド溶液で固定し、寒天で固化した試験培養液を除去した。次いで、１％クリスタルバイオレット溶液で染色し、プラークを計数した。ＢＶＤＶに対する抑制率は、化合物処理群および非処理対照群のプラーク数から計算した。
抑制率は、実施例２の化合物で９９％、実施例６の化合物で１００％であった。
【００７８】
試験例３［細胞毒性作用］
９６穴プレート（コーニング（ＣＯＲＮＩＮＧ）社製）に所定の濃度に化合物を含有させた培養液を１００μＬ／穴で添加した。次いで、ＭＤＣＫ細胞を２×１０４個／ｍＬに培養液で調製し、１００μＬ／穴で蒔き込み、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で３日間培養した。培養終了時にＸＴＴ法［たとえば、キャンサー・リサーチ（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）、第４８巻、第４８２７〜４８３３頁（１９８８年）など］により、生細胞数を測定した。その結果、表２に記載の化合物の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）は、全て１００μｇ／ｍＬ以上であった。
【００７９】
次に本発明化合物を参考例および実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下における参考例および実施例において、溶離液における混合比は、すべて容量比である。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルＢＷ−１２７ＺＨ（富士シリシア化学社製）；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＹＭＣ・ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．）；イオン交換カラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＤＥＡＥセルロース（和光純薬工業）を用いた。
なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００８０】
参考例１
メチル ３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボキシレート１７．０ｇを濃硫酸１００ｍＬに溶解させ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム１０．１ｇを加え、３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール９２０ｍＬに加え、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を氷水５００ｍＬおよびクロロホルム６００ｍＬの混合液に加え、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物のメチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート６．３０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９７（３Ｈ，ｓ）， ４．０６（３Ｈ，ｓ）， ８．３７（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
参考例２
窒素雰囲気下、メチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート１１．４ｇをトルエン２２７ｍＬに溶解させ、ベンゾフェノンイミン１０．３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．４２ｇ、（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．８６ｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．２０ｇを順次加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、得られた油状物をテトラヒドロフラン１４０ｍＬに溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬを加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム２００ｍＬおよび水５０ｍＬの混合液を加え、さらに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性とした後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄色油状物のメチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート３．６４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７１６， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．８０（３Ｈ，ｓ）， ３．８２（３Ｈ，ｓ）， ７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７７（１Ｈ，ｓ）
【００８２】
参考例３
メチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート３．５ｇをメタノール７０ｍＬに溶解させ、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、固形物の６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド３．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７９（３Ｈ，ｓ）， ５．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．３０−７．７５（３Ｈ，ｍ）
【００８３】
参考例４
窒素雰囲気下、氷冷下で６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．５０ｇを７０％フッ化水素ピリジン１２ｍＬに溶解させ、ついで、−５０℃で亜硝酸ナトリウム０．７１ｇを加え、１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をさらに室温で１時間攪拌した後、氷水５０ｍＬおよびクロロホルム１００ｍＬの混合液を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、固形物の６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．２９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ７．５５−８．１５（２Ｈ，ｍ）， ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００８４】
参考例５
窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム１．５１ｇをアセトニトリル２２ｍＬに溶解させ、塩化トリメチルシリル１．１０ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。ついで、６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．４３ｇを加え、同温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水１０ｍＬおよびクロロホルム２００ｍＬの混合液を加え、分液した。得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、白色固形物の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．０６ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８５， １６５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ５．４０−７．８０（２Ｈ，ｍ）， ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １２．３３（１Ｈ，ｓ）
【００８５】
参考例６
メチル ６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．０ｇをジクロロエタン４０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１．０ｍＬおよびクロロトリメチルシラン０．５４ｍＬを順次添加し、９０℃で２時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロエタン３０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート２．６８ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）１．２４ｍＬを順次添加し、室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物に氷水３０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、分液した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、黄色油状物のメチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．７６ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９４（３Ｈ，ｓ）， ４．５−４．９（３Ｈ，ｍ）， ５．６−６．０（２Ｈ，ｍ）， ６．３−６．５（１Ｈ，ｍ）， ７．１−８．２（１６Ｈ，ｍ）
【００８６】
参考例７
メチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．８０ｇをメタノール１６ｍＬに懸濁させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．７３ｇを添加し、同温度で１時間撹拌した。室温でさらに３時間攪拌した後、反応混合物を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７に調整し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物のメチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．６−５．６（１１Ｈ，ｍ）， ５．９９（１Ｈ，ｓ）， ８．６７（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
参考例８
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）９０ｍｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。ついで、４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イルアセテート０．５０ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６２ｇおよびトリフェニルホスフィン５０ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ懸濁液を添加し、室温にて１時間撹拌した後、さらに６０℃で４時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４に調整し、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄色油状物のメチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．２−１．６（２Ｈ，ｍ）， ２．８−３．４（３Ｈ，ｍ）， ３．９８（３Ｈ，ｓ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．８−６．１（１Ｈ，ｍ）， ６．２−６．４（１Ｈ，ｍ）， ７．０−７．６（１７Ｈ，ｍ）
【００８８】
参考例９
メチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２０ｇを８０％酢酸水溶液２．０ｍＬに溶解させ、８０℃で１時間加熱した。放冷後、反応混合物に水１０ｍＬを加え、析出した沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のメチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート７７ｍｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．４−１．７（１Ｈ，ｍ）， ２．２−３．２（３Ｈ，ｍ）， ３．５−３．９（２Ｈ，ｍ）， ３．９６（３Ｈ，ｓ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．８−６．１（１Ｈ，ｍ）， ６．２−６．５（１Ｈ，ｍ）， ７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【００８９】
参考例１０
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０ｍＬに溶解させ、１８−クラウン−６−エーテル８２ｍｇおよび水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）６２ｍｇを添加し、８０℃で１時間加熱した。次いで、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート０．３０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ溶液を滴下し、１００℃でさらに４時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル２５ｍＬで３回抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物のメチル ４−［（４ａＲ，７Ｓ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート８４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．９７−２．３７（２Ｈ，ｍ）， ３．２２−４．３６（６Ｈ，ｍ）， ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ５．４−５．６（１Ｈ，ｍ）， ５．６７（１Ｈ，ｓ）， ７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）， ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
【００９０】
参考例１１
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．７ｍＬに溶解させ、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）０．１０ｇを添加し、８０℃で３０分間加熱した。次いで、（４ａＲ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート０．１９ｇを加え、１００℃でさらに４．５時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取すれば、黄色固形物のメチル ４−［（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート６５ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４４７， １７４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ３．９８（３Ｈ，ｓ）， ３．５２−４．６２（７Ｈ，ｍ）， ４．６−５．０（１Ｈ，ｍ）， ５．５９（１Ｈ，ｓ）， ７．２−７．６（５Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【００９１】
参考例１２
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．５２ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１２．２ｍＬに懸濁させ、１時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン３０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート４．９８ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）１．７３ｍＬを順次添加し、室温でさらに１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム３０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色固形物のメチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート３．４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ４．５５−５．００（３Ｈ，ｍ）， ５．７５−６．００（２Ｈ，ｍ）， ６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．２０−８．２０（１７Ｈ，ｍ）
【００９２】
参考例１３
メチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから参考例７と同様にして、メチル ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ）， ３．８３（３Ｈ，ｓ）， ５．００−５．４０（２Ｈ，ｍ）， ５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ５．９１（１Ｈ，ｓ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
【００９３】
参考例１４
メチル ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．５０ｇをアセトン５ｍＬに懸濁させ、オルトギ酸トリメチル１ｍＬおよびパラトルエンスルホン酸一水和物３３ｍｇを順次添加し、１時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、白色固形物のメチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．４９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．３４（３Ｈ，ｓ）， １．５９（３Ｈ，ｓ）， ３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５−４．２５（２Ｈ，ｍ）， ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ４．４９（１Ｈ，ｓ）， ４．９２（２Ｈ，ｓ）， ５．９１（１Ｈ，ｓ）， ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【００９４】
参考例１５
メチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２２ｇをピリジン４ｍＬに溶解させ、リン酸ジベンジル０．１７ｇ、トリフェニルホスフィン０．４０ｇおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．３０ｍＬを順次添加し、室温で１５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、橙色固形物のメチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３７ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３１（３Ｈ，ｓ）， １．５６（３Ｈ，ｓ）， ３．９６（３Ｈ，ｓ）， ４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ）， ４．３０−４．５５（１Ｈ，ｍ）， ４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）， ４．９０−５．１５（４Ｈ，ｍ）， ５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ）， ７．１０−７．８５（１２Ｈ，ｍ）
【００９５】
参考例１６
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）第１９巻、第１３９７〜１４０２頁（１９８２年）に記載の方法に準じて合成した３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル１．１ｇをメタノール３３ｍＬに溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、同温度で８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を氷冷下、アンモニアのメタノール溶液（７ｍｏｌ／Ｌ）５５ｍＬに溶解させ、同温度で５分間撹拌した。得られた固形物を濾取し、淡黄色固形物の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド１．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３３７９， ３０００， １６９８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００９６】
参考例１７
６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル０．３０ｇをエタノール０．５ｍＬおよびジエチルエーテル１．９ｍＬの混合液に溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、５時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル５．０ｍＬを加え、析出した固形物を濾取後、ジエチルエーテル１０ｍＬ、エタノール２．５ｍＬおよびジエチルエーテル２．５ｍＬの混合液並びにジエチルエーテル５ｍＬで順次洗浄し、黄色固形物のエチル ６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート０．２８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０４１， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ値： １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００９７】
参考例１８
エタノール２．０ｍＬに氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート０．１０ｇおよびエタノール２．０ｍＬを加え、室温まで昇温し、１７時間静置した。析出した固形物を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、エタノールを加えた後、固形物を濾取し、６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド２０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４５， ３０３０， １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ値： ８．２６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００９８】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．０ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５．０ｍＬに懸濁させ、３０分間加熱還流し、放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン５．０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート３．１１ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）０．５０ｍＬを順次添加し、室温でさらに２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１］で精製した後、イソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチルベンゾエート０．４１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３４， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ４．６−５．１（３Ｈ，ｍ）， ５．８−６．２（３Ｈ，ｍ）， ６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ７．２−８．２（１７Ｈ，ｍ）， ８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００９９】
実施例２
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート０．３７ｇをメタノール４ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、沈殿物を濾取し、淡褐色固形物の４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．１２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ）， ３．８−４．２（３Ｈ，ｍ）， ５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．９２（１Ｈ，ｓ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：５９．３， ６８．２， ７４．７， ８４．２， ８９．５， １２２．７， １２７．０， １４７．０，１５４．０， １６４．０
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ）−
［α］Ｄ ２５：＋２３６ｏ（ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）
【０１００】
実施例３
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．６２ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５．０ｍＬに懸濁させ、１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン２．０ｍＬに溶解させ、室温にて別途、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第２８巻、第７号、第９０４〜９１０頁（１９８５年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ，３Ｓ）−５−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−４，６−ビス（アセチロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテートの混合物１．０ｇのジクロロエタン３．０ｍＬ溶液および塩化チタン（ＩＶ）０．３２ｍＬを添加し、さらに、ジクロロエタン５．０ｍＬを加えた後、１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍＬで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物の｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート０．４３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３５， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．０７（３Ｈ，ｓ）， ２．１４（３Ｈ，ｓ）， １．８−２．６（２Ｈ，ｍ）， ４．０−４．６（２Ｈ，ｍ）， ５．０−５．４（２Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０１】
実施例４
｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート０．２０ｇをメタノール２ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．２３ｇを添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．２ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物の４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド９０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．８−２．２（２Ｈ，ｍ）， ３．０−４．４（４Ｈ，ｍ）， ４．５０−５．２０（２Ｈ，ｍ）， ６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０２】
実施例５
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドから実施例１と同様にして［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２６， １６９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ４．６−５．０（３Ｈ，ｍ）， ５．９−６．１（２Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｓ）， ７．３−８．２（１７Ｈ，ｍ）， ８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０３】
実施例６
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート０．１５ｇをメタノール２．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．１４ｇを添加し、２０分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．７５ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製後、イソプロパノールおよびジエチルエーテルを加え、濾取し、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド４０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８６
【０１０４】
実施例７
メチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２６ｇをメタノール４ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝７：１］で精製し、淡黄色固形物の６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．０６ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６９３
【０１０５】
実施例８
メチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート７５ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解させ、室温にて２５％アンモニア水を添加し、１３時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にイソプロパノールを加え、固形物を濾取し、白色固形物の４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド２０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．２−３．８（５Ｈ，ｍ）， ４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）， ６．２−６．４（１Ｈ，ｍ）， ７．４−８．１（３Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０６】
実施例９
メチル ４−［（４ａＲ，７Ｓ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート８０ｍｇを８０％酢酸水溶液５．０ｍＬに溶解させ、８０℃で２時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水２０ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を減圧下に水を留去した。得られた残留物をメタノール４．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、固形物の４−［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド２４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４５１， １６７６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．４５−１．８５（１Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）， ２．９５−４．０５（６Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ）， ７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０１０７】
実施例１０
メチル ４−［（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例９と同様にして、４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４０４， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．４２−３．６７（４Ｈ，ｍ）， ３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１， １３Ｈｚ）， ３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７， １３Ｈｚ）， ４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０８】
実施例１１
メチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例７と同様にして、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８５， １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．３５（３Ｈ，ｓ）， １．５９（３Ｈ，ｓ）， ４．００−４．６５（５Ｈ，ｍ）， ４．８０−５．４０（４Ｈ，ｍ）， ５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．１０−７．８０（１０Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０９】
実施例１２
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート６０ｍｇを氷冷下、９０％トリフルオロ酢酸水溶液３ｍＬに溶解させ、同温度で３０分、さらに室温で２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取した後、メタノールで洗浄し、淡赤色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジヒドロゲンホスフェート１５ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ２．８０−４．８０（９Ｈ，ｍ）， ５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１０】
実施例１３
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート１００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬおよび水１ｍＬの混合液に溶解させ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ０．５に調整した後、室温にて２日間静置した。析出した固形物を濾取した後、エタノールで洗浄し、固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジベンジルホスフェート４０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６７６， １６６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．７０−４．６０（５Ｈ，ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ５．１２（２Ｈ，ｓ）， ５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ）， ５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ）， ７．１０−７．６０（１１Ｈ，ｍ）， ７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１１】
実施例１４
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド０．２０ｇおよび硫酸アンモニウム１０ｍｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２．０ｍＬに懸濁させ、窒素気流下、１０分間加熱還流した。硫酸アンモニウム９．０ｍｇを加え、さらに２時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をアセトニトリル４．０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテート０．４６ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）０．３４ｍＬを順次添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸１０μＬ、水１．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド０．０５ｇを用いて同様の反応を繰り返して得た反応混合物と合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝１：４］で精製し、淡黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．３４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９２， １７５０， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．１６（６Ｈ，ｓ）， ４．４−４．７（３Ｈ，ｍ）， ５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ５．５−５．６（１Ｈ，ｍ）， ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．８−８．０（１Ｈ，ｍ）， ８．１−８．３（１Ｈ，ｍ）， ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１２】
実施例１５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．１０ｇを氷冷下、２５％アンモニア水５．０ｍＬを加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸４．９ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート２０ｍｇを用いて同様に反応を行ったものと合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製した。得られた固形物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去し、さらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、固形物を濾取し、淡黄色固形物の４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミドの塩酸塩３０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４， ３２８１， １６９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７−３．９（２Ｈ，ｍ）， ３．９−４．２（３Ｈ，ｍ）， ５．１−５．３（１Ｈ，ｍ）， ５．３−５．６（１Ｈ，ｍ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．９０（１Ｈ，ｓ）， ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ９．４４（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１３】
実施例１６
４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．１１ｇをリン酸トリメチル２．０ｍＬに懸濁させ、氷冷下、オキシ塩化リン０．１１ｍＬを加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物にトリブチルアミン１．２ｍＬおよびトリブチルアンモニウムホスフェート０．５６ｇのジメチルホルムアミド６．０ｍＬ溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／ｍＬ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液を加え、室温で１２時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物ををイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；０．０７ｍｏｌ／ｍＬ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］で精製し、｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画および｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画をそれぞれ集め、固形物１４３ｍｇおよび１１３ｍｇを得た。得られた｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩１４３ｍｇの内、１１０ｍｇをメタノール３．０ｍＬに溶解させ、過塩素酸ナトリウム０．２８ｇのアセトン７．５ｍＬ溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのナトリウム塩６４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４１８， １６８２， １２３６， ９８３， ９０５
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．２−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．１２（１Ｈ，ｓ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
【０１１４】
実施例１７
実施例１６で得られた｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩１１３ｍｇの内、４６ｍｇを用い、メタノール１．０ｍＬに溶解させ、過塩素酸ナトリウム９２ｍｇのアセトン５．０ｍＬ溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩２１ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４３６，１６９２， １２８４， １１０３， ９９７
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．２−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．１４（１Ｈ，ｓ）， ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【０１１５】
実施例１８
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド５．３ｇを窒素気流下アセトニトリル５３ｍＬに懸濁させ、氷冷下、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド８．４ｍＬを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて別途、カルボヒドレートリサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．）第２０３巻、第９号、第３２４〜３２９頁（１９９０年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチロキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート９．４ｇのアセトニトリル５３ｍＬ溶液、塩化スズ（ＩＶ）７．２ｍＬを順次添加し、室温で２０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬの混合液に注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル７００ｍＬで抽出した。すべての有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール２００ｍＬに溶解させ、８０％酢酸水溶液１００ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製後、クロロホルムおよびイソプロピルエーテルを加え、濾取し、淡黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート９．３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１１， １７５２， １６８６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ２．０４（３Ｈ，ｓ）， ２．１０（３Ｈ，ｓ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０，１３Ｈｚ）， ３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０，１３Ｈｚ）， ４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ）， ５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１６】
実施例１９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．５ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．８４ｇを窒素気流下、アセトニトリル３０ｍＬに溶解させ、氷冷下、ジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト１．４ｍＬのアセトニトリル２０ｍＬ溶液を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物にｍ−クロロ過安息香酸１．４ｇのアセトニトリル１０ｍＬ溶液を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍＬを加え、水６０ｍＬに注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル９０ｍＬで抽出した。すべての有機層を集め、水３０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製し、黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４０３， １７５３， １６９４， １２４４， １０２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．１５（３Ｈ，ｓ）， ４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ）， ４．４７−４．５２（２Ｈ，ｍ）， ４．５８−４．６４（４Ｈ，ｍ）， ５．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，１０．５Ｈｚ）， ５．３７−５．４４（４Ｈ，ｍ）， ５．９０−６．００（２Ｈ，ｍ）， ６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１７】
実施例２０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．２３ｇをメタノール４．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．１７ｇを添加し、５分間撹拌した。酢酸０．１５ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．０ｇを用い、同様に反応を行ったものと合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート０．３５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４１７， １６８４， １２６４， １０２５， １０００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ）δ値： ３．１−４．７（１０Ｈ，ｍ）， ５．１−５．５（４Ｈ，ｍ）， ５．７−６．２（２Ｈ，ｍ）， ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０１１８】
実施例２１
｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート０．８２ｇを窒素気流下、メタノール８．２ｍＬおよびテトラヒドロフラン８．２ｍＬの混合液に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．１１ｇおよびトリフェニルホスフィン０．２８ｇを順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、水冷下、ギ酸０．６８ｍＬのテトラヒドロフラン１．９ｍＬ溶液とｎ−ブチルアミン０．２５ｍＬのテトラヒドロフラン８．２ｍＬ溶液を順次加え、３０〜３５℃で１時間、４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、減圧下に有機溶媒を留去した。得られた水溶液をクロロホルム２０ｍＬで洗浄し、洗浄液を水３０ｍＬで抽出した。すべての水層を合わせ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩０．２９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８２， １６８５， １１８３， １１１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ０．７５−０．９０（３Ｈ，ｍ）， １．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ）， １．４５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ）， ３．３−４．７（９Ｈ，ｍ）， ５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１９】
実施例２２
｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩０．２１ｇをアセトニトリル４．２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．４ｍＬの混合液に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．１５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、メタノール１９μＬを加え、３０分間撹拌した。反応混合物にトリｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェート０．８６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液を加え、さらに１４時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；０．１０ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］、逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で順次精製した。得られた固形物にメタノール０．９０ｍＬを加え、過塩素酸ナトリウム０．１７ｇのアセトン４．５ｍＬ溶液を添加した。沈殿物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、淡黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩６０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２， １６８６， １２５２， １１０８
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．３−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．０９（１Ｈ，ｓ）， ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１２０】
実施例２３
実施例１と同様にしてＷＯ９３／１０１３７号に準じて調製した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（アセチロキシ）−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２， １７１８， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：４．１−６．２（６Ｈ，ｍ）， ７．３−８．２（１２Ｈ，ｍ）， ８．１−８．３（１Ｈ，ｍ）， ８．８−９．１（２Ｈ，ｍ）
【０１２１】
実施例２４
実施例６と同様にして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７６， １６８４， １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＣＤ３ＯＤ）δ値： ３．７−４．４（４Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，５２Ｈｚ）， ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），
【０１２２】
【発明の効果】
本発明化合物のピラジン誘導体またはその塩は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＮＡウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、臨床上で使用されている抗ウイルス剤としては、ヘルペスウイルスに対しては、アシクロビルおよびビダラビン；サイトメガロウイルスに対しては、ガンシクロビルおよびホスカルネット；肝炎ウイルスに対しては、インターフェロンなどがある。また、インフルエンザウイルスに対しては、ワクチンによる予防が広く行われており、低分子化合物としては塩酸アマンタジンおよびリバビリンなどが用いられている。最近ではザナミビルも使用されている。
【０００３】
一方、これまで、塩基としてピラジン環を有するヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の抗ウイルス活性に関する報告例としては、例えば、一般式
【化２】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アマンタジンは、その作用機序からＡ型インフルエンザには有効であるが、Ｂ型インフルエンザには無効である点、耐性ウイルスが出現する点、神経障害を引き起こす点などが問題点として挙げられている。また、リバビリンは、ウイルス性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性を示し、Ａ型およびＢ型インフルエンザに有効であるが、内服による臨床効果は十分でない。
本発明は、各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスに対して感染予防効果を示し、かつ治療効果を発揮する抗ウイルス剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化３】
で表わされるピラジン誘導体またはその塩が優れた抗ウイルス活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について詳述する。
【０００６】
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどのＣ１−５アルキル基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ１−５アルコキシカルボニル基を；
【０００７】
低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ基を；ハロゲノ−低級アルキル基とは、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ１−５アルキル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどのＣ２−５アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチルなどの基を；
【０００８】
複素環式基とは、例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。
【０００９】
一リン酸基、二リン酸基および三リン酸基は、一般式
【化４】
【００１０】
一リン酸、二リン酸および三リン酸基の保護基としては、通常のリン酸基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびエタン−１，２−ジイルなどの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルおよび２，２，２−トリブロモエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；１−アセチルエチルなどのアシル低級アルキル基；２−シアノエチルなどのシアノ低級アルキル基；２−メチルスルホニルエチルなどの低級アルキルスルホニル低級アルキル基；２−フェニルスルホニルエチルなどアリールスルホニル低級アルキル基；アリルなどのアルケニル基；フェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２−ジメチルアミノ−４−ニトロフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−クロロメチル−４−ニトロフェニルおよびｏ−フェニレンなどのアリール基；ベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびｐ−ニトロフェニルエチルなどのアル低級アルキル基；ならびに８−キノリルおよび５−クロロ−８−キノリルなどの複素環式基などが挙げられ、これら一種または二種以上の保護基で保護されていてもよい。
【００１１】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
アミノおよび低級アルキルアミノの保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；ならびにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられ、ジヒドロキシル基の場合は、さらにメチレンおよびイソプロピリデンなどの低級アルキリデン基、メトキシメチレンなどの低級アルコキシ−低級アルキリデン基、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデンなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５における置換されていてもよいヒドロキシル基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５における置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基および複素環式基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル、ホスホリルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１７】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１８】
本発明の医薬組成物のうち、好ましい医薬組成物としては、抗ウイルス剤が挙げられ、さらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、エイズウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コックサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよび日本脳炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられ、よりさらに好ましい抗ウイルス剤としては、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤が挙げられる。
【００１９】
本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手である化合物またはそれらの塩が挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ２が、水素原子または保護されてもよい一リン酸基もしくは三リン酸基；よりさらに好ましい化合物としては、Ｒ２が水素原子または置換もしくは保護されてもよい一リン酸基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同一または異なって、水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ａが酸素原子；ｎが０である化合物またはそれらの塩が挙げられる。よりさらに一層好ましい化合物としては、Ｒ２が水素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子、塩素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられ、さらに、好ましい化合物としては、Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である化合物またはそれらの塩が挙げられる。より、具体的には、Ｒ１が水素原子またはフッ素原子；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が水素原子；Ｒ４、Ｒ６がヒドロキシル基；ＡおよびＹが酸素原子；ｎが０である化合物が好ましい。
【００２０】
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、表１に示す化合物が挙げられる。表中、Ｂｎは、ベンジル基を；−は、結合手を表す。
【化５】
【表１】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、つぎに示す製造法１〜４のルートに従って合成することができる。
［製造法１］
【式１】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙおよびｎは、前記と同様の意味を；Ｒ８は低級アルキル基を；Ｚ１は、水素原子もしくはヒドロキシル基の保護基を；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アジド基、保護されているヒドロキシル基もしくはアミノ基またはＺ３およびＺ５が一緒になって結合手を示す。」
【００２４】
（ａ）一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、ヒドロキシル基、アミノ基およびリン酸基の脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、水素ガス、アンモニアガス、アンモニア水、ブチルアミンなどの塩基類、ギ酸、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液および塩酸などの酸類、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類が挙げられ、これらは組合せて使用しても、反応系内で製造してもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１倍モル以上であればよいが、溶媒として使用してもよい。
この脱保護反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、−２０〜１００℃で、１分〜１００時間、好ましくは、５分〜５０時間実施すればよい。
【００２５】
（ｂ）一般式［１ａ］においてＹが酸素原子である化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を触媒の存在下あるいは不存在下、カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、芳香族カルボン酸エステルのアンモノリシス反応に通常、使用される試薬および条件で実施すればよいが、好ましくは、アンモニアガス、液体アンモニアまたはアンモニア水を使用すればよく、これらの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．５倍モル以上であればよい。また、これらの試薬は、溶媒として使用してもよい。この反応に必要に応じて使用される触媒としては、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩；ナトリウムメトキシドおよびブチルリチウムなどの塩基；並びにナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜１００倍モル、好ましくは、０．０１〜２０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−１００〜２５０℃、好ましくは、−７８〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、３０分〜５０時間実施すればよい。
【００２６】
［製造法２］
【式２】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ａ、ｎおよびＹは、前記と同様の意味を；Ｒ９は、保護されてもよい一リン酸基および一リン酸塩化物を；Ｒ１２は、保護されてもよい二リン酸または三リン酸基を示す。」
【００２８】
（ａ）一般式［２ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩を酸触媒または塩基の存在下あるいは不存在下、試薬を用いて保護することにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる試薬は、ヒドロキシル基およびアミノ基の保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、好ましくは、２，２−ジメトキシプロパン、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルが挙げられ、これらは反応系内で製造してもよい。その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜１０倍モルであればよい。
この反応で用いられる酸触媒または塩基としては、例えば、パラトルエンスルホン酸およびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．０５〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜１０時間実施すればよい。
【００２９】
（ｂ）一般式［２ｄ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、第４版実験化学講座、第２２巻、第３１３〜４３８頁（社団法人 日本化学会編 １９９２年）に記載の方法に準じて、（１）添加剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより、または、（２）添加剤の存在下あるいは不存在下、亜リン酸化剤と反応した後に、酸化剤と反応することにより得ることができる。
【００３０】
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、ヒドロキシル基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、リン酸ジベンジルなどのリン酸ジエステル類；Ｓ，Ｓ’−ジフェニルホスホロジチオエート・モノシクロヘキシルアンモニウムなどのリン酸ジチオエステル類；塩化ホスホリルやクロロホスホン酸ジアリルなどのリン酸塩化物などが挙げられる。リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾ化合物、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン類、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリドなどのアレンスルホン酸塩化物およびピリジンやｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００３１】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる亜リン酸化剤は、ヒドロキシル基の亜リン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、ジアリルジイソプロピルホスホロアミダイトなどのホスホロアミダイト類およびジアリルホスホロクロリダイトなどの亜リン酸塩化物が挙げられる。亜リン酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。添加剤としては、例えば、１Ｈ−テトラゾールなどのテトラゾール系化合物およびピリジンやコリジンなどの塩基類などが挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。添加剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。この反応で用いられる酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物およびヨウ素などのハロゲン化合物が挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７８〜１００℃、好ましくは、−５０〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜６時間実施すればよい。
【００３２】
（ｃ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３３】
（ｄ）一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を用いて、製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３４】
（ｅ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩を用いて、製造法２（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００３５】
（ｆ）一般式［１ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩を、例えば、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、第１００巻、第２０４７〜２０５９頁（２０００年）の方法に準じて、縮合剤の存在下あるいは不存在下、リン酸化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びにピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるリン酸化剤は、一リン酸基のリン酸化に一般的に用いられる試薬を使用すればよいが、例えば、トリｎ−ブチルアンモニウムホスフェートやトリｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェートなどのリン酸塩類が挙げられ、これらは系内で合成してもよい。リン酸化剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜１０倍モルであればよい。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールなどのイミダゾール類、モルホリン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類が挙げられ、これらは組み合せて使用してもよい。縮合剤の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００３６】
［製造法３］
【式３】
「式中、Ｒ１、Ｒ８、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を；Ｙ１は、酸素原子またはＮＨ基を；Ｒ１０は、ハロゲン原子、カルボニルオキシ基またはスルホニルオキシ基を示す。」
【００３８】
（ａ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を（１）通常、利用されるシリル化法により、添加剤の存在下あるいは非存在下、一般式［３ｂ］の化合物またはその塩に誘導した後、（２）一般式［４ａ］の化合物またはその塩と、ルイス酸の存在下あるいは不存在下、反応を行うことにより得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
（１）の反応において反応に用いられるシリル化剤は、カルボニル基のシリルエノールエーテル化に一般的に使用されるシリル化剤であればよく、例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよび塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜１０．０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、例えば、硫酸アンモニウムなどが挙げられる。その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０．０倍モルであればよく、好ましくは、０．０５〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃で、５分〜２４時間、好ましくは、５分〜１２時間実施すればよい。
【００３９】
（２）の反応において使用される一般式［４ａ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．５〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．５〜５倍モルである。
この反応で必要に応じて使用されるルイス酸としては、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）および塩化亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．５モル以上であればよく、好ましくは、０．５〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００４０】
（ｂ）一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩を添加剤の存在下あるいは非存在下、脱酸剤として塩基を用いて、一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。この反応で使用される一般式［４ｂ］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して０．１〜５倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜２倍モルであればよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．１〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜１０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒；並びにトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類および１８−クラウン−６−エーテルなどのポリエーテル類などが挙げられる。添加剤の使用量は、一般式［３ａ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．０３〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００４１】
［製造法４］
【式４】
「式中、Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を示す。」
一般式［２ｇ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１８１９〜１８３１頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩を塩基の存在下あるいは非存在下、チオン化剤と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるチオン化剤としては、酸アミドのチオン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、硫化水素ガス、五硫化二りん、ローソン試薬などが挙げられる。この反応で使用されるチオン化剤の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．１〜１０倍モルであればよく、好ましくは、０．２〜５．０倍モルであればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基が挙げられる。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．０１倍モル以上であればよいが、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−５０〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜２４時間、好ましくは、５分〜６時間実施すればよい。
【００４３】
次に、本発明化合物を製造するための原料の一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
一般式［２ａ］、［２ｂ］、［３ａ’］および［３ｊ］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
［製造法Ａ］
【式５】
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＲ１０は、前記と同様の意味を示す。」
（ａ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ａ）の方法に従って、一般式［４ａ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４５】
（ｂ）一般式［２ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］の化合物またはその塩を製造法３（ｂ）の方法に従って一般式［４ｂ］の化合物またはその塩と反応させることにより得ることができる。
【００４６】
（ｃ）一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ｅ］の化合物またはその塩を製造法１（ａ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｃ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）第３４巻、第１号、第２７〜３２頁（１９９７年）またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第１２巻、第２号、第２８５〜２８７頁（１９６９年）；一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第２８巻、第７号、第９０４〜９１０頁（１９８５年）；一般式［４ｂ］の化合物またはその塩は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランジション・１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１）第２４１９〜２４２５頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３６巻、第１４号、第２０３３〜２０４０頁（１９９３年）またはバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）第６巻、第１３号、第１４５７〜１４６０頁（１９９６年）に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００４７】
［製造法Ｂ］
【式６】
「式中、Ｒ８は、前記と同様の意味を；Ｒ１ａは、ハロゲン原子を；Ｒ１１は、ヒドロキシル基の保護基を；Ｘは、フッ素原子を除くハロゲン原子を示す。」
【００４９】
（ａ）一般式［３ｆ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩をジアゾ化剤およびアルコールを用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メタノールなどが挙げられる。アルコールの使用量は、一般式［３ｅ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応は、通常、−７０〜２００℃、好ましくは、−５０〜１００℃で１分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１０時間実施すればよい。
【００５０】
（ｂ）一般式［３ｇ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を、例えば、文献記載の方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）第３８巻、第３６号、第６３６７〜６３７０項（１９９７年）］に準じて、（１）触媒の存在下、塩基を脱酸剤として用いて、イミン類と反応させた後、（２）添加剤の存在下、加水分解することにより、得ることができる。
（１）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）などのニッケル触媒並びに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィン配位子を組み合せて用いればよく、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．００１〜１．０倍モル、好ましくは、０．００２〜０．５倍モルであればよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩が挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。
この反応で用いられるイミン類としては、例えば、ベンゾフェノンイミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜３．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１２０℃、好ましくは、５〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００５１】
（２）の反応において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ酸アンモニウムなどの有機および無機酸塩；塩酸などの無機酸；並びにパラジウム−炭素などのパラジウム触媒などが挙げられ、これらは組み合せて用いてもよい。添加剤の使用量は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩に対して、０．０１〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応は、通常、０〜１２０℃、好ましくは、５〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは、３分〜２４時間実施すればよい。
【００５２】
（ｃ）一般式［３ｈ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｇ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５３】
（ｄ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩を、例えば、フッ素化学入門、第２１９〜２３０頁（日本学術振興会・フッ素化学第１５５委員会編 １９９７年）に記載の方法に準じて、酸の存在下、添加剤の存在下あるいは不存在下、アミノ基をジアゾ化剤を用いて脱アミノ化し、その後、フッ素化反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類、並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、芳香族アミノ化合物のジアゾ化反応に通常使用される試薬であればよく、好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類が挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル、さらに好ましくは、１．０〜１．５倍モルであればよい。
また、この反応で使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に限定されないが、例えば、塩酸、ホウフッ化水素酸およびフッ化水素などの酸類；並びにフッ化水素のピリジン溶液などのフッ化水素の塩基溶液類などが挙げられ、これらの酸は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸の使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対し、対重量容量比（ｍＬ／ｇ）で１倍以上、好ましくは、１〜５０倍であればよい。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、ホウフッ化水素酸、四フッ化ナトリウムおよびホウフッ化水素酸アンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｈ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜２０．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７０〜１００℃、好ましくは、−６０〜３０℃で５０分〜２４時間、さらに、好ましくは、１時間〜１０時間実施すればよい。
【００５４】
（ｅ）一般式［３ｉ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｆ］の化合物またはその塩を製造法１（ｂ）の方法に従って反応させることにより得ることができる。
【００５５】
（ｆ）一般式［３ａ’］の化合物またはその塩は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩を脱保護剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；エタンチオールおよびチオフェノールなどのチオアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジメチルスルフィドなどのチオエーテル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；硫酸および塩酸などの無機酸；酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；ピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基および水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる脱保護剤は、保護された芳香族アルコールの脱保護に一般的に用いられる試薬を使用すればよく、好ましくは、ヨウ化トリメチルシリルなどが挙げられ、それらは、反応系内で発生させてもよい。脱保護剤の使用量は、一般式［３ｉ］の化合物またはその塩に対して０．０１〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜３０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜２００℃、好ましくは、０〜１６０℃で、１分〜４８時間、好ましくは、５分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の反応の原料である一般式［３ｅ］の化合物またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第７１巻、第２７９８〜２８００頁（１９４９年）に記載の方法に準じて、製造することができる。
【００５６】
［製造法Ｃ］
【式７】
「式中、Ｒ１は、前記と同様の意味を；Ｒ１３は、低級アルコキシ基もしくはアリールオキシ基をそれぞれ示す。」
【００５８】
（ａ）一般式［３ｋ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１５９９〜１６０２頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩を酸触媒もしくは塩基の存在下あるいは非存在下、アルコール類と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、フェノールなどが挙げられる。この反応で使用されるアルコール類の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応で使用される酸触媒としては、ニトリルのイミダート化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、塩化水素などが挙げられる。この反応で使用される酸触媒の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、０．１倍モル以上であればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられ、これらは系内で製造してもよい。この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ｌ］の化合物またはその塩に対して、０．０１倍モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７８〜１７０℃、好ましくは、−４０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００５９】
（ｂ）一般式［３ｊ］の化合物またはその塩は、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第１６１４〜１６１７頁（社団法人 日本化学会編 １９７８年）に記載の方法に準じて、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩を試薬と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される試薬としては、イミダートのアミジン化に一般的に用いられる試薬を用いればよいが、例えば、アンモニアガス、アンモニア性アルコール溶液、アンモニア水、塩化アンモニウムなどの酸アンモニウム塩が挙げられる。この反応で使用される試薬の使用量は、一般式［３ｋ］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、また、溶媒として用いてもよい。
この反応は、通常、−７８〜１７０℃、好ましくは、０〜１２０℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜２４時間実施すればよい。
【００６０】
［製造法Ｄ］
【式８】
「式中、Ｒ１ａは、上記と同じ意味を示す。」
（ａ）一般式［３ｍ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｎ］の化合物またはその塩を、例えば、新実験化学講座、第１４巻、第５３７〜５３８頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、ジアゾ化剤およびヒドロキシル化剤を用いて反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、塩酸および硝酸などの無機酸；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン−Ｎ−オキシドなどのアミン類およびそのオキシド類；アセトンなどのケトン類並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応で使用されるジアゾ化剤は、通常、芳香族アミノ化合物の脱アミノヒドロキシル化反応に使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩類などが挙げられる。ジアゾ化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１．０〜５．０倍モル、さらに好ましくは、１．０〜２．０倍モル使用すればよい。
この反応で使用されるヒドロキシル化剤としては、例えば、水などが挙げられる。ヒドロキシル化剤の使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、等モル以上であればよいが、溶媒として使用することもできる。
この反応で使用される添加剤としては、例えば、硫酸銅などの銅塩類；並びに水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基類などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｎ］の化合物に対して、０．０１〜１００倍モルであればよく、好ましくは、０．１〜５０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−７０〜２００℃、好ましくは、−５０〜１００℃で１分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１０時間実施すればよい。
【００６２】
（ｂ）一般式［３ｎ］の化合物またはその塩は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩を、具体的には、例えば、（１）フッ素の化学、第２８〜３７頁（講談社サエンティフィック編 １９９３年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下、求電子的フッ素化剤と反応させる方法、または、（２）例えば、新実験化学講座、第１４巻、第３５４〜３６０頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、添加剤の存在下あるいは不存在下ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
（１）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；フッ化水素酸および硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用される求電子的フッ素化剤は、炭素−炭素多重結合へのフッ素原子の付加反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、フッ素ガス、トリフルオロメチルハイポフルオライト、アセチルハイポフルオライト、二フッ化キセノン、フッ化過クロリル、硫酸セシウムフルオライト、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−アルキルアレーンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカリンスルタム、Ｎ−フルオロビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド、Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）イミドおよびＮ−フルオロ−Ｏ−ベンゼンジスルホンイミドが挙げられ、さらに好ましくは、フッ素ガスが挙げられる。求電子的フッ素化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、０．０５〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、求電子的フッ素化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、三フッ化ホウ素およびフッ化水素酸などの酸触媒；トリエチルアミンおよびフッ化ナトリウムなどの有機および無機塩基；塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜１７０℃、好ましくは、−８０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜４８時間実施すればよい。
【００６３】
（２）の方法において、この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、フルオロトリクロロメタンおよび１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸、ギ酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸；硫酸などの無機酸並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で使用されるハロゲン化化剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシミド、Ｎ−クロルスクシミドなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、０．０５〜５０倍モル、好ましくは、０．１〜２０倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される添加剤は、芳香族化合物のハロゲン化反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、臭化ナトリウム、四酢酸鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、硫酸銀などが挙げられ、これらを一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる添加剤の使用量は、一般式［３ｏ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０．０１〜１０倍モル、好ましくは、０．１〜１０倍モルであればよい。
この反応は、通常、−８０〜１７０℃、好ましくは、−８０〜１００℃で、１分〜７２時間、好ましくは、５分〜４８時間実施すればよい。
【００６４】
上記に説明した製造法において、各化合物は、それらの塩を使用することができ、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられる。これらの反応は、必要に応じ、例えば、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で実施すればよい。このようにして得られた一般式［１］の化合物はまたはそれらの塩は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などの異性体が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま、つぎの反応に用いてもよい。また、上記した製造法における化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製または再結晶することができる。
【００６５】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬組成物とすることができる。
【００６６】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６８】
溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
【００６９】
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００７０】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００７１】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
【００７２】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【００７３】
上記医薬組成物の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明医薬組成物の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００７４】
【実施例】
つぎに、本発明の一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩の抗ウイルス作用および細胞毒性作用について説明する。
試料：一般式［１］で表されるピラジン誘導体またはその塩をジメチルスルホキシドで１０ｍｇ／ｍＬに溶解し、使用時に培養液で所定の濃度に希釈して用いた。
培養液：ＭＤＣＫ（イヌ腎臓由来）、ＭＤＢＫ（ウシ腎臓由来）を増殖する際および細胞毒性試験行う際には、１０％牛胎児血清添加Ｅ’−ＭＥＭを用いた。
インフルエンザウイルスの宿主細胞および細胞毒性試験には、ＭＤＣＫ細胞を用い、ウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）の宿主には、ＭＤＢＫ細胞を用いた。
【００７５】
試験例１［抗インフルエンザウイルス作用］
６穴プレート（コーニング（ＣＯＲＮＩＮＧ）製）にＭＤＣＫ細胞を５×１０５個／穴で蒔き込み、３５℃、５％炭酸ガスの条件下で一晩培養した。インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株を血清非添加の培養液で２００ＰＦＵ／ｍＬに希釈し、０．５ｍＬ／穴（１００ＰＦＵ／穴）で１時間感染・吸着させた。感染・吸着終了後、所定の濃度に試験化合物を含有させた０．６％アガーノーブル、１％牛血清アルブミンおよび３μｇ／ｍＬアセチルトリプシンを含むＥ’−ＭＥＭ培養液を添加し、十分に凝固後、倒置して３日間培養した。培養終了後、１％ニュートラルレッドにて生細胞染色し、１０％ホルマリンにて細胞を固定後、流水にて寒天培地を除き、プラーク数を数えた。プラーク抑制率は、試験化合物非添加の対照と比較して百分率で表した。
結果を表２に示す。なお、試験化合物の番号は、実施例の化合物の番号と同じである。
【００７６】
【表２】
試験例２［抗Ｃ型肝炎ウイルス作用］
本試験では、一般に抗Ｃ型肝炎ウイルス化合物のスクリーニングに用いられるＣ型肝炎ウイルスの類縁ウイルスのウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）ＮＡＤＬ株を使用した。
６穴の培養プレート中で十分増殖したＭＤＢＫ細胞にウシ下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）ＮＡＤＬ株を１４０ＰＦＵ／ｍＬに希釈し、０．５ｍＬ／穴（７０ＰＦＵ／穴）で感染させた。６０分後に感染液を除去し、１００μｇ／ｍｌの化合物、５％ウマ血清、および１％寒天（ＳｅａＰｌａｑｕｅ Ａｇａｒ）を含む試験培養液（Ｅ’ＭＥＭ）を加えた。ＢＶＤＶで感染したＭＤＢＫ細胞は、３５°Ｃ、湿度１００％および５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。培養終了後、試験プレートを３％ホルムアルデヒド溶液で固定し、寒天で固化した試験培養液を除去した。次いで、１％クリスタルバイオレット溶液で染色し、プラークを計数した。ＢＶＤＶに対する抑制率は、化合物処理群および非処理対照群のプラーク数から計算した。
抑制率は、実施例２の化合物で９９％、実施例６の化合物で１００％であった。
【００７８】
試験例３［細胞毒性作用］
９６穴プレート（コーニング（ＣＯＲＮＩＮＧ）社製）に所定の濃度に化合物を含有させた培養液を１００μＬ／穴で添加した。次いで、ＭＤＣＫ細胞を２×１０４個／ｍＬに培養液で調製し、１００μＬ／穴で蒔き込み、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で３日間培養した。培養終了時にＸＴＴ法［たとえば、キャンサー・リサーチ（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）、第４８巻、第４８２７〜４８３３頁（１９８８年）など］により、生細胞数を測定した。その結果、表２に記載の化合物の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）は、全て１００μｇ／ｍＬ以上であった。
【００７９】
次に本発明化合物を参考例および実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下における参考例および実施例において、溶離液における混合比は、すべて容量比である。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルＢＷ−１２７ＺＨ（富士シリシア化学社製）；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＹＭＣ・ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．）；イオン交換カラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＤＥＡＥセルロース（和光純薬工業）を用いた。
なお、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００８０】
参考例１
メチル ３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボキシレート１７．０ｇを濃硫酸１００ｍＬに溶解させ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム１０．１ｇを加え、３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール９２０ｍＬに加え、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を氷水５００ｍＬおよびクロロホルム６００ｍＬの混合液に加え、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状物のメチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート６．３０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９７（３Ｈ，ｓ）， ４．０６（３Ｈ，ｓ）， ８．３７（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
参考例２
窒素雰囲気下、メチル ６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート１１．４ｇをトルエン２２７ｍＬに溶解させ、ベンゾフェノンイミン１０．３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．４２ｇ、（ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．８６ｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．２０ｇを順次加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、得られた油状物をテトラヒドロフラン１４０ｍＬに溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬを加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム２００ｍＬおよび水５０ｍＬの混合液を加え、さらに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性とした後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄色油状物のメチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート３．６４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７１６， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．８０（３Ｈ，ｓ）， ３．８２（３Ｈ，ｓ）， ７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７７（１Ｈ，ｓ）
【００８２】
参考例３
メチル ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキシレート３．５ｇをメタノール７０ｍＬに溶解させ、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、固形物の６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド３．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７９（３Ｈ，ｓ）， ５．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．３０−７．７５（３Ｈ，ｍ）
【００８３】
参考例４
窒素雰囲気下、氷冷下で６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．５０ｇを７０％フッ化水素ピリジン１２ｍＬに溶解させ、ついで、−５０℃で亜硝酸ナトリウム０．７１ｇを加え、１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をさらに室温で１時間攪拌した後、氷水５０ｍＬおよびクロロホルム１００ｍＬの混合液を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去し、固形物の６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．２９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ７．５５−８．１５（２Ｈ，ｍ）， ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００８４】
参考例５
窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム１．５１ｇをアセトニトリル２２ｍＬに溶解させ、塩化トリメチルシリル１．１０ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。ついで、６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．４３ｇを加え、同温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水１０ｍＬおよびクロロホルム２００ｍＬの混合液を加え、分液した。得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、白色固形物の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．０６ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８５， １６５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ５．４０−７．８０（２Ｈ，ｍ）， ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １２．３３（１Ｈ，ｓ）
【００８５】
参考例６
メチル ６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．０ｇをジクロロエタン４０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１．０ｍＬおよびクロロトリメチルシラン０．５４ｍＬを順次添加し、９０℃で２時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロエタン３０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート２．６８ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）１．２４ｍＬを順次添加し、室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物に氷水３０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、分液した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、黄色油状物のメチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．７６ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９４（３Ｈ，ｓ）， ４．５−４．９（３Ｈ，ｍ）， ５．６−６．０（２Ｈ，ｍ）， ６．３−６．５（１Ｈ，ｍ）， ７．１−８．２（１６Ｈ，ｍ）
【００８６】
参考例７
メチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．８０ｇをメタノール１６ｍＬに懸濁させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．７３ｇを添加し、同温度で１時間撹拌した。室温でさらに３時間攪拌した後、反応混合物を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７に調整し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物のメチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．６−５．６（１１Ｈ，ｍ）， ５．９９（１Ｈ，ｓ）， ８．６７（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
参考例８
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）９０ｍｇを添加し、室温にて２時間撹拌した。ついで、４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イルアセテート０．５０ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６２ｇおよびトリフェニルホスフィン５０ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ懸濁液を添加し、室温にて１時間撹拌した後、さらに６０℃で４時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４に調整し、分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄色油状物のメチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．２−１．６（２Ｈ，ｍ）， ２．８−３．４（３Ｈ，ｍ）， ３．９８（３Ｈ，ｓ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．８−６．１（１Ｈ，ｍ）， ６．２−６．４（１Ｈ，ｍ）， ７．０−７．６（１７Ｈ，ｍ）
【００８８】
参考例９
メチル ３−オキソ−４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２０ｇを８０％酢酸水溶液２．０ｍＬに溶解させ、８０℃で１時間加熱した。放冷後、反応混合物に水１０ｍＬを加え、析出した沈殿物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のメチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート７７ｍｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： １７３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．４−１．７（１Ｈ，ｍ）， ２．２−３．２（３Ｈ，ｍ）， ３．５−３．９（２Ｈ，ｍ）， ３．９６（３Ｈ，ｓ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．８−６．１（１Ｈ，ｍ）， ６．２−６．５（１Ｈ，ｍ）， ７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【００８９】
参考例１０
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０ｍＬに溶解させ、１８−クラウン−６−エーテル８２ｍｇおよび水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）６２ｍｇを添加し、８０℃で１時間加熱した。次いで、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート０．３０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ溶液を滴下し、１００℃でさらに４時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル２５ｍＬで３回抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物のメチル ４−［（４ａＲ，７Ｓ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート８４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．９７−２．３７（２Ｈ，ｍ）， ３．２２−４．３６（６Ｈ，ｍ）， ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ５．４−５．６（１Ｈ，ｍ）， ５．６７（１Ｈ，ｓ）， ７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）， ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
【００９０】
参考例１１
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．７ｍＬに溶解させ、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁）０．１０ｇを添加し、８０℃で３０分間加熱した。次いで、（４ａＲ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル ４−メチルベンゼンスルホネート０．１９ｇを加え、１００℃でさらに４．５時間加熱した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、分液した。さらに水層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。得られたすべての有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製した後、イソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取すれば、黄色固形物のメチル ４−［（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート６５ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４４７， １７４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ３．９８（３Ｈ，ｓ）， ３．５２−４．６２（７Ｈ，ｍ）， ４．６−５．０（１Ｈ，ｍ）， ５．５９（１Ｈ，ｓ）， ７．２−７．６（５Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
【００９１】
参考例１２
メチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート１．５２ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１２．２ｍＬに懸濁させ、１時間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン３０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート４．９８ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）１．７３ｍＬを順次添加し、室温でさらに１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム３０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色固形物のメチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート３．４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ４．５５−５．００（３Ｈ，ｍ）， ５．７５−６．００（２Ｈ，ｍ）， ６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．２０−８．２０（１７Ｈ，ｍ）
【００９２】
参考例１３
メチル ４−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）−５−［（ベンゾイロキシ）メチル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから参考例７と同様にして、メチル ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ）， ３．８３（３Ｈ，ｓ）， ５．００−５．４０（２Ｈ，ｍ）， ５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ５．９１（１Ｈ，ｓ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
【００９３】
参考例１４
メチル ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．５０ｇをアセトン５ｍＬに懸濁させ、オルトギ酸トリメチル１ｍＬおよびパラトルエンスルホン酸一水和物３３ｍｇを順次添加し、１時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、白色固形物のメチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．４９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．３４（３Ｈ，ｓ）， １．５９（３Ｈ，ｓ）， ３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５−４．２５（２Ｈ，ｍ）， ３．９５（３Ｈ，ｓ）， ４．４９（１Ｈ，ｓ）， ４．９２（２Ｈ，ｓ）， ５．９１（１Ｈ，ｓ）， ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【００９４】
参考例１５
メチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２２ｇをピリジン４ｍＬに溶解させ、リン酸ジベンジル０．１７ｇ、トリフェニルホスフィン０．４０ｇおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．３０ｍＬを順次添加し、室温で１５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、橙色固形物のメチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．３７ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３１（３Ｈ，ｓ）， １．５６（３Ｈ，ｓ）， ３．９６（３Ｈ，ｓ）， ４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ）， ４．３０−４．５５（１Ｈ，ｍ）， ４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ）， ４．９０−５．１５（４Ｈ，ｍ）， ５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ）， ７．１０−７．８５（１２Ｈ，ｍ）
【００９５】
参考例１６
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）第１９巻、第１３９７〜１４０２頁（１９８２年）に記載の方法に準じて合成した３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル１．１ｇをメタノール３３ｍＬに溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、同温度で８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を氷冷下、アンモニアのメタノール溶液（７ｍｏｌ／Ｌ）５５ｍＬに溶解させ、同温度で５分間撹拌した。得られた固形物を濾取し、淡黄色固形物の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド１．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３３７９， ３０００， １６９８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ８．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）
【００９６】
参考例１７
６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリル０．３０ｇをエタノール０．５ｍＬおよびジエチルエーテル１．９ｍＬの混合液に溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入し、飽和溶液とした後、５時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル５．０ｍＬを加え、析出した固形物を濾取後、ジエチルエーテル１０ｍＬ、エタノール２．５ｍＬおよびジエチルエーテル２．５ｍＬの混合液並びにジエチルエーテル５ｍＬで順次洗浄し、黄色固形物のエチル ６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート０．２８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０４１， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ値： １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００９７】
参考例１８
エタノール２．０ｍＬに氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和溶液とした後、６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミドエート０．１０ｇおよびエタノール２．０ｍＬを加え、室温まで昇温し、１７時間静置した。析出した固形物を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、エタノールを加えた後、固形物を濾取し、６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド２０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４５， ３０３０， １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ値： ８．２６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００９８】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド１．０ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５．０ｍＬに懸濁させ、３０分間加熱還流し、放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン５．０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１−アセテート−２，３，５−トリベンゾエート３．１１ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）０．５０ｍＬを順次添加し、室温でさらに２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１］で精製した後、イソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固形物の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチルベンゾエート０．４１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３４， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ４．６−５．１（３Ｈ，ｍ）， ５．８−６．２（３Ｈ，ｍ）， ６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ７．２−８．２（１７Ｈ，ｍ）， ８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００９９】
実施例２
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート０．３７ｇをメタノール４ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にメタノールを加え、沈殿物を濾取し、淡褐色固形物の４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．１２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ）， ３．８−４．２（３Ｈ，ｍ）， ５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．９２（１Ｈ，ｓ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：５９．３， ６８．２， ７４．７， ８４．２， ８９．５， １２２．７， １２７．０， １４７．０，１５４．０， １６４．０
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ）−
［α］Ｄ ２５：＋２３６ｏ（ｃ＝１，Ｈ２Ｏ）
【０１００】
実施例３
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド０．６２ｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５．０ｍＬに懸濁させ、１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を窒素雰囲気下、ジクロロエタン２．０ｍＬに溶解させ、室温にて別途、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第２８巻、第７号、第９０４〜９１０頁（１９８５年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ，３Ｓ）−５−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］テトラヒドロ−３−フラニルアセテートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−４，６−ビス（アセチロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテートの混合物１．０ｇのジクロロエタン３．０ｍＬ溶液および塩化チタン（ＩＶ）０．３２ｍＬを添加し、さらに、ジクロロエタン５．０ｍＬを加えた後、１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍＬで希釈し、沈殿物を濾去し、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和食塩水で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１］で精製し、淡褐色油状物の｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート０．４３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７３５， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： ２．０７（３Ｈ，ｓ）， ２．１４（３Ｈ，ｓ）， １．８−２．６（２Ｈ，ｍ）， ４．０−４．６（２Ｈ，ｍ）， ５．０−５．４（２Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０１】
実施例４
｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチロキシ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝メチルアセテート０．２０ｇをメタノール２ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．２３ｇを添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．２ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物の４−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド９０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．８−２．２（２Ｈ，ｍ）， ３．０−４．４（４Ｈ，ｍ）， ４．５０−５．２０（２Ｈ，ｍ）， ６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０２】
実施例５
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドから実施例１と同様にして［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １７２６， １６９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ４．６−５．０（３Ｈ，ｍ）， ５．９−６．１（２Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｓ）， ７．３−８．２（１７Ｈ，ｍ）， ８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０３】
実施例６
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ビス（ベンゾイロキシ）テトラヒドロ−２−フラニル］メチル ベンゾエート０．１５ｇをメタノール２．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．１４ｇを添加し、２０分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸０．７５ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製後、イソプロパノールおよびジエチルエーテルを加え、濾取し、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド４０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８６
【０１０４】
実施例７
メチル ６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート０．２６ｇをメタノール４ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を氷冷下１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝７：１］で精製し、淡黄色固形物の６−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．０６ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６９３
【０１０５】
実施例８
メチル ４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート７５ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解させ、室温にて２５％アンモニア水を添加し、１３時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にイソプロパノールを加え、固形物を濾取し、白色固形物の４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド２０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．２−３．８（５Ｈ，ｍ）， ４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．８−６．１（２Ｈ，ｍ）， ６．２−６．４（１Ｈ，ｍ）， ７．４−８．１（３Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０６】
実施例９
メチル ４−［（４ａＲ，７Ｓ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレート８０ｍｇを８０％酢酸水溶液５．０ｍＬに溶解させ、８０℃で２時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水２０ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を減圧下に水を留去した。得られた残留物をメタノール４．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、アンモニアガスを導入し、飽和させた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、固形物の４−［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド２４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４５１， １６７６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： １．４５−１．８５（１Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）， ２．９５−４．０５（６Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ）， ７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０１０７】
実施例１０
メチル ４−［（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例９と同様にして、４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４０４， １６７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．４２−３．６７（４Ｈ，ｍ）， ３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１， １３Ｈｚ）， ３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７， １３Ｈｚ）， ４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０８】
実施例１１
メチル ４−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシレートから実施例７と同様にして、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６８５， １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値： １．３５（３Ｈ，ｓ）， １．５９（３Ｈ，ｓ）， ４．００−４．６５（５Ｈ，ｍ）， ４．８０−５．４０（４Ｈ，ｍ）， ５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．１０−７．８０（１０Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０９】
実施例１２
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート６０ｍｇを氷冷下、９０％トリフルオロ酢酸水溶液３ｍＬに溶解させ、同温度で３０分、さらに室温で２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取した後、メタノールで洗浄し、淡赤色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジヒドロゲンホスフェート１５ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ２．８０−４．８０（９Ｈ，ｍ）， ５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１０】
実施例１３
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル｝メチルジベンジルホスフェート１００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬおよび水１ｍＬの混合液に溶解させ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ０．５に調整した後、室温にて２日間静置した。析出した固形物を濾取した後、エタノールで洗浄し、固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチルジベンジルホスフェート４０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： １６７６， １６６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．７０−４．６０（５Ｈ，ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ５．１２（２Ｈ，ｓ）， ５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ）， ５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ）， ７．１０−７．６０（１１Ｈ，ｍ）， ７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１１】
実施例１４
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド０．２０ｇおよび硫酸アンモニウム１０ｍｇを１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２．０ｍＬに懸濁させ、窒素気流下、１０分間加熱還流した。硫酸アンモニウム９．０ｍｇを加え、さらに２時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をアセトニトリル４．０ｍＬに溶解させ、β−Ｄ−リボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテート０．４６ｇおよび塩化スズ（ＩＶ）０．３４ｍＬを順次添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸１０μＬ、水１．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミド０．０５ｇを用いて同様の反応を繰り返して得た反応混合物と合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝１：４］で精製し、淡黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．３４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９２， １７５０， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．１６（６Ｈ，ｓ）， ４．４−４．７（３Ｈ，ｍ）， ５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ５．５−５．６（１Ｈ，ｍ）， ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．８−８．０（１Ｈ，ｍ）， ８．１−８．３（１Ｈ，ｍ）， ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１２】
実施例１５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．１０ｇを氷冷下、２５％アンモニア水５．０ｍＬを加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸４．９ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［（アセチロキシ）メチル］−５−［３−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］テトラヒドロ−３−フラニル アセテート２０ｍｇを用いて同様に反応を行ったものと合わせ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製した。得られた固形物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去し、さらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５．０ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、固形物を濾取し、淡黄色固形物の４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキシミダミドの塩酸塩３０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４， ３２８１， １６９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ３．７−３．９（２Ｈ，ｍ）， ３．９−４．２（３Ｈ，ｍ）， ５．１−５．３（１Ｈ，ｍ）， ５．３−５．６（１Ｈ，ｍ）， ５．６−５．８（１Ｈ，ｍ）， ５．９０（１Ｈ，ｓ）， ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ９．４４（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１３】
実施例１６
４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド０．１１ｇをリン酸トリメチル２．０ｍＬに懸濁させ、氷冷下、オキシ塩化リン０．１１ｍＬを加え、同温度で２時間撹拌した。反応混合物にトリブチルアミン１．２ｍＬおよびトリブチルアンモニウムホスフェート０．５６ｇのジメチルホルムアミド６．０ｍＬ溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／ｍＬ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液を加え、室温で１２時間放置した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物ををイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；０．０７ｍｏｌ／ｍＬ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］で精製し、｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画および｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩を含む分画をそれぞれ集め、固形物１４３ｍｇおよび１１３ｍｇを得た。得られた｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのトリエチルアミン塩１４３ｍｇの内、１１０ｍｇをメタノール３．０ｍＬに溶解させ、過塩素酸ナトリウム０．２８ｇのアセトン７．５ｍＬ溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジホスフェートのナトリウム塩６４ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４１８， １６８２， １２３６， ９８３， ９０５
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．２−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．１２（１Ｈ，ｓ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
【０１１４】
実施例１７
実施例１６で得られた｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのトリエチルアミン塩１１３ｍｇの内、４６ｍｇを用い、メタノール１．０ｍＬに溶解させ、過塩素酸ナトリウム９２ｍｇのアセトン５．０ｍＬ溶液を添加した。固形物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、白色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩２１ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４３６，１６９２， １２８４， １１０３， ９９７
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．２−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．１４（１Ｈ，ｓ）， ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【０１１５】
実施例１８
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド５．３ｇを窒素気流下アセトニトリル５３ｍＬに懸濁させ、氷冷下、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド８．４ｍＬを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて別途、カルボヒドレートリサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．）第２０３巻、第９号、第３２４〜３２９頁（１９９０年）に記載の方法に準じて調製した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチロキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート９．４ｇのアセトニトリル５３ｍＬ溶液、塩化スズ（ＩＶ）７．２ｍＬを順次添加し、室温で２０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬの混合液に注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル７００ｍＬで抽出した。すべての有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール２００ｍＬに溶解させ、８０％酢酸水溶液１００ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製後、クロロホルムおよびイソプロピルエーテルを加え、濾取し、淡黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート９．３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１１， １７５２， １６８６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ２．０４（３Ｈ，ｓ）， ２．１０（３Ｈ，ｓ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０，１３Ｈｚ）， ３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０，１３Ｈｚ）， ４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ）， ５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１６】
実施例１９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．５ｇおよび１Ｈ−テトラゾール０．８４ｇを窒素気流下、アセトニトリル３０ｍＬに溶解させ、氷冷下、ジアリルジイソプロピルホスホルアミダイト１．４ｍＬのアセトニトリル２０ｍＬ溶液を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物にｍ−クロロ過安息香酸１．４ｇのアセトニトリル１０ｍＬ溶液を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍＬを加え、水６０ｍＬに注ぎ、有機層を分取し、水層を酢酸エチル９０ｍＬで抽出した。すべての有機層を集め、水３０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製し、黄色固形物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４０３， １７５３， １６９４， １２４４， １０２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．１５（３Ｈ，ｓ）， ４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ）， ４．４７−４．５２（２Ｈ，ｍ）， ４．５８−４．６４（４Ｈ，ｍ）， ５．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，１０．５Ｈｚ）， ５．３７−５．４４（４Ｈ，ｍ）， ５．９０−６．００（２Ｈ，ｍ）， ６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１７】
実施例２０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート０．２３ｇをメタノール４．０ｍＬに溶解させ、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．１７ｇを添加し、５分間撹拌した。酢酸０．１５ｍＬを加え、減圧下に溶媒を留去した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチロキシ）−２−［３−（アミノカルボニル］−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−５−（｛［ビス（アリロキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−３−フラニル アセテート１．０ｇを用い、同様に反応を行ったものと合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４０：１］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート０．３５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４１７， １６８４， １２６４， １０２５， １０００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ）δ値： ３．１−４．７（１０Ｈ，ｍ）， ５．１−５．５（４Ｈ，ｍ）， ５．７−６．２（２Ｈ，ｍ）， ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０１１８】
実施例２１
｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジアリル ホスフェート０．８２ｇを窒素気流下、メタノール８．２ｍＬおよびテトラヒドロフラン８．２ｍＬの混合液に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．１１ｇおよびトリフェニルホスフィン０．２８ｇを順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、水冷下、ギ酸０．６８ｍＬのテトラヒドロフラン１．９ｍＬ溶液とｎ−ブチルアミン０．２５ｍＬのテトラヒドロフラン８．２ｍＬ溶液を順次加え、３０〜３５℃で１時間、４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、減圧下に有機溶媒を留去した。得られた水溶液をクロロホルム２０ｍＬで洗浄し、洗浄液を水３０ｍＬで抽出した。すべての水層を合わせ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製し、黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩０．２９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８２， １６８５， １１８３， １１１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値： ０．７５−０．９０（３Ｈ，ｍ）， １．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ）， １．４５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ）， ３．３−４．７（９Ｈ，ｍ）， ５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１９】
実施例２２
｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル ジヒドロゲン ホスフェートのｎ−ブチルアミン塩０．２１ｇをアセトニトリル４．２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．４ｍＬの混合液に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．１５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、メタノール１９μＬを加え、３０分間撹拌した。反応混合物にトリｎ−ブチルアンモニウムピロホスフェート０．８６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液を加え、さらに１４時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイオン交換カラムクロマトグラフィー［溶離液；０．１０ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液］、逆相カラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で順次精製した。得られた固形物にメタノール０．９０ｍＬを加え、過塩素酸ナトリウム０．１７ｇのアセトン４．５ｍＬ溶液を添加した。沈殿物を遠心分離後、アセトンで洗浄し、淡黄色固形物の｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝メチル トリホスフェートのナトリウム塩６０ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２， １６８６， １２５２， １１０８
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ値： ４．３−４．５（５Ｈ，ｍ）， ６．０９（１Ｈ，ｓ）， ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【０１２０】
実施例２３
実施例１と同様にしてＷＯ９３／１０１３７号に準じて調製した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（アセチロキシ）−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２， １７１８， １６８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：４．１−６．２（６Ｈ，ｍ）， ７．３−８．２（１２Ｈ，ｍ）， ８．１−８．３（１Ｈ，ｍ）， ８．８−９．１（２Ｈ，ｍ）
【０１２１】
実施例２４
実施例６と同様にして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［３−（アミノカルボニル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−フルオロテトラヒドロ−３−フラニル ベンゾエートから４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７６， １６８４， １６５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ＣＤ３ＯＤ）δ値： ３．７−４．４（４Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，５２Ｈｚ）， ６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），
【０１２２】
【発明の効果】
本発明化合物のピラジン誘導体またはその塩は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有し、ＲＮＡウイルス感染症の予防・治療剤として有用な化合物である。
Claims (10)
- 一般式
- Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基またはＲ４およびＲ６が一緒になって結合手である請求項１に記載のピラジン誘導体またはその塩。
- Ｒ２が水素原子または保護されてもよい一リン酸もしくは三リン酸基である請求項１〜２に記載のピラジン誘導体またはその塩。
- Ｒ２が水素原子または保護されてもよい一リン酸基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ａが、酸素原子；ｎが、０である請求項１〜３に記載のピラジン誘導体またはその塩。
- Ｒ２が水素原子である請求項１〜４に記載のピラジン誘導体またはその塩。
- Ｙが酸素原子である請求項１〜５に記載のピラジン誘導体またはその塩。
- 請求項１〜６に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が抗ウイルス剤である請求項７に記載の医薬組成物。
- ウイルスがインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、エイズウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コックサッキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルスまたは日本脳炎ウイルスである請求項８に記載の医薬組成物。
- ウイルスがインフルエンザウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスであるる請求項９に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002204125A JP4398631B2 (ja) | 2002-07-12 | 2002-07-12 | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002204125A JP4398631B2 (ja) | 2002-07-12 | 2002-07-12 | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004043371A true JP2004043371A (ja) | 2004-02-12 |
| JP4398631B2 JP4398631B2 (ja) | 2010-01-13 |
Family
ID=31709813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002204125A Expired - Fee Related JP4398631B2 (ja) | 2002-07-12 | 2002-07-12 | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4398631B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008514639A (ja) * | 2004-09-24 | 2008-05-08 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスの感染症を治療するための方法及び組成物 |
| WO2009041473A1 (ja) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法 |
| CN103833812A (zh) * | 2012-11-23 | 2014-06-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 吡嗪衍生物及其医药用途 |
| KR20140135820A (ko) * | 2012-03-13 | 2014-11-26 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료를 위한 2''-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 |
| CN111655251A (zh) * | 2018-02-07 | 2020-09-11 | 酶公司 | 用于治疗鼻病毒的羟基苯甲酸的酯 |
| CN112661801A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-16 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途 |
-
2002
- 2002-07-12 JP JP2002204125A patent/JP4398631B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008514639A (ja) * | 2004-09-24 | 2008-05-08 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルス、ペスチウイルス及びヘパシウイルスの感染症を治療するための方法及び組成物 |
| WO2009041473A1 (ja) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法 |
| US8168789B2 (en) | 2007-09-27 | 2012-05-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile and method for producing the same |
| RU2470924C2 (ru) * | 2007-09-27 | 2012-12-27 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения |
| KR20140135820A (ko) * | 2012-03-13 | 2014-11-26 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료를 위한 2''-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 |
| JP2015509983A (ja) * | 2012-03-13 | 2015-04-02 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
| JP2017206528A (ja) * | 2012-03-13 | 2017-11-24 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体 |
| KR102068856B1 (ko) | 2012-03-13 | 2020-01-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료를 위한 2'-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 |
| CN103833812A (zh) * | 2012-11-23 | 2014-06-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 吡嗪衍生物及其医药用途 |
| CN111655251A (zh) * | 2018-02-07 | 2020-09-11 | 酶公司 | 用于治疗鼻病毒的羟基苯甲酸的酯 |
| CN112661801A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-16 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4398631B2 (ja) | 2010-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5038345B2 (ja) | 新規なピラジン誘導体またはその塩、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造中間体 | |
| JP4370164B2 (ja) | 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体 | |
| CN102504001B (zh) | 3,5-二取代的和3,5,7-三取代的-3H-噁唑并以及3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮化合物及其前药 | |
| JP2003532735A (ja) | 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類 | |
| EP0199451A2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| WO1994018215A1 (en) | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives | |
| WO2001083501A1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| KR910008800B1 (ko) | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 | |
| JP4398631B2 (ja) | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 | |
| JP4076114B2 (ja) | ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物 | |
| JP2523527B2 (ja) | ３′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤 | |
| JP4039790B2 (ja) | ４’−ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| PL205150B1 (pl) | Pochodna pirazyny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| RU2259368C2 (ru) | Производные пиразина или их соли, фармацевтическая копозиция, содержащая данные соединения | |
| RU2297414C2 (ru) | Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения | |
| PL206868B1 (pl) | Pochodna pirazyny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz pochodna fluoropirazyny | |
| JP2008110983A (ja) | ４’−ｃ−エチニルヌクレオシド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050711 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090602 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090731 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091006 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091023 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |