PL206868B1 - Pochodna pirazyny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz pochodna fluoropirazyny - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazyny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowa- nie oraz pochodna fluoropirazyny. Jako srodki przeciwwirusowe obecnie stosowane klinicznie, mo zna wymienic acyklowir i wida- rabin e do zwalczania wirusa herpes, gancyklowir i foskarnet do zwalczania cytomegalowirusa i interfe- ron, itd. do zwalczania wirusa zapalenia w atroby. Ponadto, szeroko stosuje si e zapobieganie przez u zycie szczepionki przeciwko wirusowi grypy i w tym celu stosuje si e równie z zwi azki o niskim ci eza- rze cz asteczkowym, takie jak chlorowodorek amantadyny i rybawiryna. Ostatnio stosuje si e równie z zanamiwir. Z drugiej strony, stwierdzono, ze, przyk ladowo, je sli chodzi o aktywno sc przeciwwirusow a ana- logów nukleozydów i nukleotydów zawieraj acych pier scie n pirazyny w postaci zasady, zwi azki o ogól- nym wzorze: w którym R 7 oznacza atom wodoru, grup e metylow a lub C 10 H 21 , wykazuj a aktywno sc przeciwwi- rusow a. Jednak ze, ten rodzaj zwi azków nie wykazuje „Aktywno sci przeciw wirusowi visna" [Nucleosi- des & Nucleotides, vol. 15, nr nr 11 i 12, strony 1849-1861 (1996)]. Ponadto, jak dot ad nie zosta ly opisane analogi nukleozydów i nukleotydów maj ace pier scie n pirazyny podstawiony grup a karbamoilow a. Problemy z amantadyn a polegaj a na tym, ze z powodu mechanizmu dzia lania, mo ze pojawi c sie odporno sc na wirusa, mo ze ona powodowa c uszkodzenie nerwu i nie jest ona skuteczne przeciwko grypie typu B, nawet je zeli jest ona skuteczna przeciwko grypie typu A. Z drugiej strony, chocia z rybawiry- na wykazuje aktywno sc hamuj ac a polimeraz e i jest skuteczna przeciwko grypie typu A i typu B, a jednak gdy jest stosowana doustnie, nie wykazuje wystarczaj acego klinicznego efektu. Tak wi ec, po zadane by lo wyprodukowanie srodka przeciwwirusowego posiadaj acego efekt za- pobiegania infekcjom przeciwko ró znym wirusom i w szczególno sci przeciwko wirusom grypy i wyka- zuj acego efekt terapeutyczny. W dokumencie PCT/JP99/04429 (WO 00/10569) wymieniono heterocykliczne pochodne kar- bamoilowe zawieraj ace azot o nast epuj acym wzorze [22]: W którym pier scie n A oznacza podstawiony lub niepodstawiony pier scie n pirazyny, pirymidyny, pirydazyny lub triazyny, R 23 oznacza O lub OH, R 24 oznacza atom wodoru, grup e acylow a lub karba- moiloalkilow a, a przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wi azanie, i ich sole, które s a u zy- teczne jako srodek przeciwwirusowy. Chocia z wspomniano w zg loszeniu patentowym proces wytwa- rzania zwi azków o ogólnym wzorze [22] i zwi azki po srednie stosowane w wytwarzaniu, w wy zej wy- mienionym zg loszeniu patentowym nie ma opisu u zyteczno sci pochodnych fluoropirazyny wed lug niniejszego wynalazku jako zwi azków po srednich dla zwi azków o ogólnym wzorze [22], Opisano, ze w sród zwi azków o ogólnym wzorze [22], te, w których podstawnik w pier scieniu pirazyny jest atomem fluoru, a mianowicie zwi azków o ogólnym wzorze [23]:PL 206 868 B1 3 w którym A' oznacza pier scie n pirazyny, a R 23 , R 24 i przerywana linia maj a te same znaczenia, co podane powy zej, wykazuj a siln a aktywno sc przeciwko wirusowi grypy i s a doskona le jako srodki przeciwwirusowe. Twórcy obecnego wynalazku prowadzili intensywne badania w celu rozwi azania powy zszych problemów. W ich wyniku stwierdzono, ze pewne pochodne pirazyny lub ich sole maj a doskonala aktywnosc przeciwwirusow a. Na tej podstawie zosta l dokonany wynalazek. Pochodna pirazyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze jest przedstawiona za pomoc a ogólnego wzoru w którym R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowca; R 2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu monofosforowego; R 3 , R 4 , R 5 i R 6 które by c moga takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub R 4 i R 6 wzi ete razem, oznaczaj a wi azanie; A oznacza atom tlenu lub grup e metylenow a; n oznacza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu lub grup e NH, z wykluczeniem zwi azków, w których R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowca, R 2 oznacza atom wodoru, R 3 i R 5 oznaczaj a atom wodoru, R 4 i R 6 oznaczaj a podstawion a lub niepodstawion a, zabez- pieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a; A oznacza atom tlenu; n oznacza 0, a Y oznacza atom tlenu; lub jej sól. Korzystnie, R 2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu monofosforowego; R 3 , R 4 , R 5 i R 6 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a; A oznacza atom tlenu, a n oznacza 0. Bardziej korzystnie, R 2 oznacza atom wodoru. Korzystnie, Y oznacza atom tlenu. Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze zawiera zwi a- zek lub jego sól, okre slone powy zej. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca zwi azek lub jego sól okre slone powy zej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze s lu zy do zastosowania jako srodek przeciwwirusowy. Korzystnie, kompozycja s lu zy do zastosowania jako srodek przeciw wirusom wybranym z grupy obejmuj acej wirus grypy, wirus RS, wirus AIDS, wirus brodawczaka, adenowirus, wirus zapalenia w a- troby typu A, wirus zapalenia w atroby typu B, wirus zapalenia w atroby typu C, wirus polio, echo wirus, wirus coksackie, enterowirus, rinowirus, rotawirus, wirus choroby newcastle, wirus swinki, wirus p e- cherzykowatego zapalenia jamy ustnej i wirus japo nskiego zapalenia mózgu. Bardziej korzystnie, kompozycja s lu zy do zastosowania jako srodek przeciw wirusowi grypy. Pochodna fluoropirazyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze jest przedstawiona za pomoc a ogólnego wzoru:PL 206 868 B1 4 w którym R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e metylow a podstawion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, grup e formylow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczona grup e hydrok- symetylow a, grup e aminometylow a, karbamoilow a lub karboksylow a; R 22 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub aminow a, grup e nitrow a, grup e azydow a lub podstawion a lub niepodstawion a grup e fenylosulfanylow a, fenylosulfinylow a lub fenylosulfonylow a; z wy laczeniem zwi azku, w którym R 21 oznacza grup e karbamoilow a lub grup e karbamo- ilow a podstawion a grup a acylow a, a R 22 oznacza grup e hydroksylow a oraz zwi azku, w którym R 21 ozna- cza atom wodoru i R 22 oznacza atom wodoru, lub jej sól. Korzystnie, R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpie- czon a grup e hydroksymetylow a, grup e karbamoilow a lub grup e karboksylow a. Korzystnie, R 22 oznacza zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a, atom fluorowca, grup e nitrow a lub grup e azydow a. Bardziej korzystnie, R 21 oznacza grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formy- low a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a lub karboksylow a. Szczególnie korzystnie, R 21 oznacza fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabez- pieczon a grup e hydroksymetylow a lub grup e karboksylow a. Najbardziej korzystnie, R 21 oznacza grup e karbamoilow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e karboksylow a, grup e nitrylow a lub fluorowcowan a grup e karbonylow a. Dalej, stwierdzono, ze pochodne fluoropirazyny o ogólnym wzorze [21]: w którym R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e metylow a podstawion a zabezpieczon a lub niezabezpieczona grup a merkapto, grup e formylow a, nitry- low a, fluorowcowan a grup e karbonylow a, lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksy- metylow a, aminometylow a, karbamoilow a lub karboksylow a; R 22 oznacza atom wodoru, atom fluorow- ca, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a, grup e nitrow a, azydow a lub podstawion a lub niepodstawion a grup e fenylosulfanylow a, fenylosulfinylow a lub fenylo- sulfonylow a; pod warunkiem, ze przypadek gdy R 21 oznacza grup e karbamoilow a lub grupe karbamo- ilow a podstawion a grup a acylow a, a R 22 oznacza grup e hydroksylow a oraz przypadek, gdy R 21 ozna- cza atom wodoru i R 22 oznacza atom wodoru, s a wykluczone, lub ich sole, s a doskona lymi zwi azkami po srednimi do przemys lowej produkcji pochodnej fluoropirazyno-karboksamidu, który jest zwi azkiem po srednim do wytwarzania zwi azku o ogólnym wzorze [1], w którym R 1 oznacza atom fluoru. W opar- ciu o to stwierdzenie, dokonany zosta l wynalazek. Ponadto stwierdzono, ze pochodna fluoropirazyny o ogólnym wzorze [21] lub jej sól jest dosko- na lym zwi azkiem po srednim do wytwarzania przemys lowego pochodnej fluoropirazyno-karboksamidu o ogólnym wzorze [23] wykazuj acej aktywno sc przeciwwirusow a. W oparciu o to stwierdzenie, doko- nany zosta l wynalazek. Stosowane w tym wynalazku okre slenia maj a nast epuj ace oznaczenia, o ile zdefiniowano je in- aczej. Okre slenie „atom fluorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; „fluorowcowan a gru- pa metylowa" oznacza mono-, di- lub tri-podstawion a fluorowcowan a grup e metylow a, tak a jak grupa fluorometylowa, chlorometylowa, bromometylowa, jodometylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, trichlorometylowa i podobne; „fluorowcowan a grupa karbonylow a" oznacza grup e fluorokarbonylow a, chlorokarbonylow a, bromokarbonylow a lub jodokarbonylow a; „ni zsza grupa alkilowa" oznacza grup e C 1-5 alkilow a, tak a jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa i podobne; „ni zsza grupa alkoksylowa" oznacza grup e C 1-5 alkoksylowa, tak a jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksy- lowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa, tert-butoksylowa, pentyloksylowa i podobne; „ni zsza grupaPL 206 868 B1 5 alkoksykarbonylowa" oznacza grup e C 1-5 alkoksykarbonylow a tak a jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobu- toksykarbonylowa, sec-butoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, pentyloksykarbonylowa i po- dobne; „ni zsza grupa alkiloaminowa" oznacza grup e mono- lub di-C 1-5 alkiloaminow a, tak a jak metylo- aminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metyloetyloaminowa i podobne; „ni zsza grupa alkilowa fluorowco-podstawiona" oznacza grup e fluorowco-C 1-5 alkilow a, tak a jak fluorometylowa, chlorometylowa, bromometylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, trichloro- metylowa, chloroetylowa, dichloroetylowa, trichloroetylowa, chloropropylowa i podobne; „ni zsza grupa alkenylowa" oznacza grup e C 2-5 alkenylow a tak a jak winylowa, allilowa i podobne; „grupa cykloalkilo- wa" oznacza grup e C 3-6 cykloalkilow a, tak a jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklo- heksylowa i podobne; „grupa arylowa" oznacza grup e fenylow a, naftylow a i podobne; i „grupa hetero- cykliczna" oznacza 4- do 6-cio cz lonow a lub skondensowan a grup e heterocykliczn a zawieraj ac a co najmniej jeden atom wybrany spo sród atomu tlenu, azotu i siarki, tak a jak azetydynyl, tienyl, furyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, furazanyl, pirolidynyl, pirolinyl, imi- dazolidinyl, imidazolinyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tiatriazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, piranyl, morfolinyl, 1,2,4-triazynyl, benzotienyl, naftotienyl, benzofuryl, izobenzofuryl, chromenyl, indo- lizynyl, izoindolil, indolil, indazolil, purynyl, chinolil, izochinolil, ftalazinyl, naftylidynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, ftalidynyl, izochromanyl, chromanyl, indolinyl, izoindolinyl, benzoksazolil, tria- zolopirydyl, tetrazolopirydazynyl, tetrazolopirimydynyl, triazolopirydazynyl, tiadiazolopirydazynyl, tria- zolopiradazynyl, benzimidazolil, benzotiazolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinolil, imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazynyl, chinuklidynyl i podobne. W przypadkach, gdy zwi azek wed lug wynalazku i zwi azek po sredni do jego wytwarzania obej- muja grup e hydroksylow a, grup e merkapto, aminow a, karbamoilow a lub karboksylow a, podstawniki te mog a by c zabezpieczone znanymi grupami zabezpieczaj acymi. Okre slenia „monofosforowa grupa kwasowa", „difosforowa grupa kwasowa" i „trifosforowa grupa kwasowa" oznaczaj a grupy o nast epuj acym ogólnym wzorze: w którym k wynosi odpowiednio 1, 2 i 3. Jako grupy zabezpieczaj ace monofosforowa grup e kwasow a, difosforowa grup e kwasow a i tri- fosforow a grup e kwasow a, mo zna stosowa c wszystkie konwencjonalne grupy u zyteczne do zabezpie- czania kwasowych grup fosforowych. Przyk ladami takich grup s a ni zsze grupy alkilowe, takie jak me- tyl, cyklopropylometyl, ter-butyl, etano-1,2-diyl i podobne; fluorowco-ni zsze grupy alkilowe, takie jak 2,2,2-trichloroetyl, 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetyl, 2,2,2-tribrometyl i podobne; acylo-ni zsze grupy alkilowe, takie jak 1-acetyloetyl i podobne; cyjano ni zsze grupy alkilowe, takie jak 2-cyjanoetyl i po- dobne; ni zsze alkilosulfonylo-ni zsze grupy alkilowe, takie jak 2-metylosulfonyloetyl i podobne; arylosul- fonylo-ni zsze grupy alkilowe, takie jak 2-fenylosulfonyloetyl i podobne; grupy alkenylowe, takie jak allil i podobne; grupy arylowe, takie jak fenyl, o-hydroksyfenyl, o-chlorofenyl, p-chlorofenyl, 2,4-dichloro- fenyl, p-nitrofenyl, 2-dimetyloamino-4-nitrofenyl, tert-butylofenyl, 2-chlorometylo-4-nitrofenyl, o-fenylen i podobne; arylo-ni zsze grupy alkilowe, takie jak benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrofenyloetyl i podobne; grupy heterocykliczne, takie jak 8-chinolil, 5-chloro-8-chinolil podobne; itd. Do zabezpieczania mo zna stosowa c jedn a lub wi ecej z wy zej wymienionych grup zabezpieczaj acych. Jako grupy zabezpieczaj ace dla grupy karboksylowej, mo zna wymieni c wszystkie grupy kon- wencjonalnie u zyteczne do zabezpieczania grupy karboksylowej. Przyk lady tych grup obejmuj a ni zsze grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 1,1-dimetylopropyl, n-butyl, tert-butyl i podob- ne; grupy arylowe, takie jak fenyl, naftyl i podobne; ar-ni zsze grupy alkilowe, takie jak benzyl, difeny- lometyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, bis(p-metoksyfenylo) metyl i podobne; acylo-ni zsze grupy alkilowe, takie jak acetylometyl, benzoilometyl, p-nitrobenzoilometyl, p-bromobenzyloilometyl, p-metanosulfonylobenzoilometyl i podobne; heterocykliczne grupy zawieraj ace tlen, takie jak 2-tetra- hydropiranyl, 2-tetrahydrofuranyl i podobne; fluorowco-ni zsze grupy alkilowe, takie jak 2,2,2-trichlo- roetyl i podobne; ni zsze grupy alkilo-sililo-alkilowe, takie jak 2-(trimetylosililo)etyl i podobne; grupyPL 206 868 B1 6 acyloksyalkilowe, takie jak acetoksyraetyl, propionyloksymetyl, piwaloiloksymetyl i podobne; heterocy- kliczne grupy alkilowe zawieraj ace azot, takie jak ftalimidometyl, sukcynimidometyl i podobne; grupy cykloalkilowe, takie jak cykloheksyl i podobne; ni zsze alkoksy-ni zsze grupy alkilowe, takie jak metok- symetyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl i podobne; arylo-ni zsze alkoksy-ni zsze grupy alkilowe, takie jak benzyloksymetyl i podobne; ni zsze alkilotio-ni zsze grupy alkilowe, takie jak metylo- tiometyl, 2-metylotioetyl i podobne; arylotio-ni zsze grupy alkilowe, takie jak fenylotiometyl i podobne; ni zsze grupy alkenylowe, takie jak 1,1-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butynyl, allil i podobne; ni zsze alkilo- podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilyl, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert- -butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil i podobne. Jako grupy zabezpieczaj ace dla grupy aminowej i ni zszej alkiloaminowej, mo zna wymieni c wszystkie grupy stosowane konwencjonalnie do ochrony grup aminowych. Przyk ladami takich grup s a grupy acylowe, takie jak trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, (mono-, di- i tri-)chloroacetyl, trifluoroacetyl, fenyloacetyl, formyl, acetyl, benzoil, tert-amyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzylo- ksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenylowo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykar- bonyl, difenylometoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ftaloil, sukcynyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl i podobne; ar-ni zsze grupy alkilowe takie jak benzyl, difenylometyl, trityl i podobne; grupy arylotio, takie jak 2-nitrofenylotio, 2,4-dinitrofe- nylotio i podobne; grupy alkano- lub alleno-sulfonylowe, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl podobne; grupy di-ni zsze alkiloamino-ni zsze alkilidenowe, takie jak N,N-dimetyloaminometylen i po- dobne; arylo-ni zsze grupy alkilidenowe, takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5- -chlorobenzyliden, 2-hydroksy-2-naftylometylen i podobne; heterocykliczne grupy alkilidenowe zawie- rajace azot, takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen i podobne; grupy cykloalkilidenowe, takie jak cy- kloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocyklo- heksyliden, 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden i podobne; di-arylo lub di-arylo-ni zsze grupy fosfory- lowe, takie jak difenylofosforyl, dibenzylofosforyl i podobne; heterocykliczne grupy alkilowe zawieraj a- ce tlen, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilometyl i podobne; i ni zsze alkilo-podstawione grupy sililowe, takie jak grupa trimetylosililowa i podobne. Jako grupy zabezpieczaj ace dla grupy hydroksylowej, mo zna wymieni c wszystkie grupy stoso- wane konwencjonalnie do zabezpieczania grup hydroksylowych. Przyk lady obejmuja grupy acylowe takie jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, me- toksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykar- bonyl, izobutyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribrome- toksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfo- nio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykar- bonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil, ben- zoil i podobne; ni zsze grupy alkilowe, takie jak metyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl i podobne; ni zsze grupy alkilenowe, takie jak allil i podobne; ar-ni zsze grupy alkilowe, takie jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl, trityl i podobne; grupy heterocykliczne zawiera- jace tlen i siark e, takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl i podobne; ni zsze alkoksy- i ni zsze alkilotio-ni zsze grupy alkilowe, takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, benzyloksy- metyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, 1-etoksyetyl i podobne; grupy alkano- lub alleno-sulfonylowe, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl i podob- ne; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyf enylosilil i podob- ne; podstawione grupy arylowe, takie jak hydrochinon, p-metoksyfenol i podobne; grupy enolo- eterowe, takie jak (2-metylo-3-okso-1-cyklopentan-1-yl) i podobne. Jako grupy zabezpieczaj ace dla grupy karbamoilowej, mo zna wymieni c wszystkie grupy stoso- wane konwencjonalnie do zabezpieczania grup karbamoilowych. Przyk lady takich grup obejmuj a ar-ni zsze grupy alkilowe, takie jak benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4- -dimetoksybenzyl i podobne; ni zsze grupy alkoksyalkilowe, takie jak metoksymetyl i podobne; ar- -nizsze grupy alkoksylowe, takie jak benzyloksymetyl i podobne; podstawione sililo-ni zsze alkoksy- ni zsze grupy alkilowe, takie jak tert-butylodimetylosiloksymetyl i podobne; ni zsze grupy alkoksylowe, takie jak metoksyl i podobne; ar-ni zsze grupy alkoksylowe, takie jak benzyloksyl i podobne; nizszePL 206 868 B1 7 grupy alkilotio, takie jak metylotio, trifenylometylotio i podobne; grupy ar-ni zsze alkilotio, takie jak ben- zylotio i podobne; podstawione grupy sililowe, takie jak tert-butylodimetylosililo i podobne; grupy ary- lowe, takie jak 4-metoksyfenyl, 4-metoksymetylofenyl, 2-metylo-1-naftyl, 4-metoksymetylofenyl, 2-metoksy-1-naftyl i podobne; grupy acylowe, takie jak trichloroetoksykarbonyl, trifluoroacetyl, tert- -butoksykarbonyl i podobne; itd. Jako podstawniki dla grupy hydroksylowej R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z 2 , Z 3 , Z 4 i Z 5 , które mog a by c pod- stawione, mo zna wymieni c zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e karboksylow a, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e alkoksykarbonylowa, grup e arylow a, grup e cykloalkilow a, ni zsz a grup e alkeny- lowa, fluorowco-ni zsz a grup a alkilow a i grup e heterocykliczn a. Jeden lub wi ecej rodzajów spo sród tych podstawników mo zna stosowa c jako podstawienie. Jako podstawnik dla grupy aminowej okre slonej przez R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z 2 , Z 3 , Z 4 i Z 5 , które mog a by c podstawione, mo zna wymieni c zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e karboksylow a, ni zsz a grup e hydroksylow a, grup e amino i ni zsz a grup e alkiloaminow a, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e alkoksylowa, ni zsz a grup e alkoksykarbonylowa, grup e arylow a, grup e cykloalkilowa, ni zsz a grup e alkenylowa, fluorowconi zsz a grup a alkilow a i grup e heterocykliczn a. Jeden lub wi ecej rodzajów spo- sród tych podstawników mo zna stosowa c jako podstawienie. Jako podstawnik dla grupy fenylosulfanylowej, grupy fenylosulfinylowej i grupy fenylosulfonylo- wej o wzorze R 22 , mo zna wymieni c ni zsze grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl i podobne. Jako sole zwi azków o ogólnych wzorach [1] i [2], mo zna wymieni c zwykle znane sole grupy za- sadowej, takiej jak grupa aminowa, itd. i sole grupy kwasowej, takiej jak grupa hydroksylowa, grupa fosforylowa, grupa karboksylow a, itd. Sole grupy zasadowej obejmuj a, przyk ladowo, sole z kwasem mineralnym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i podobne; sole z kwasem organicznym, takim jak kwas winowy, mrówkowy, cytrynowy, trichlorooctowy, trifluorooctowy i podobne; i sole z kwasem sulfonowym, takie jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, mezytylenosulfonowy, naftalenosulfonowy i podobne. Sole po stronie grupy kwasowej obejmuja sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i podobne; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wap n, magnez i podobne; sole amonowe; i sole z zasadami organicznymi zawieraj acymi azot, takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo- ß-fene- tyloamina, 1-efenamina, N,N-dibenzyloetylenodiamina i podobne. Spo sród wy zej wymienionych soli, korzystne s a sole dopuszczalne farmakologicznie. W niektórych przypadkach, zwi azki o ogólnych wzorach [1] i [21] i ich sole maj a izomery, takie jak izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery. W takich przypadkach, wynalazek obejmuje te izomery, a tak ze solwatowane produkty, hydraty, jak równie z rozmaite krystaliczne postacie. Spo sród kompozycji farmaceutycznych wed lug wynalazku, korzystnymi kompozycjami farma- ceutycznymi s a te kompozycje, które s luza do zastosowania jako srodki przeciwwirusowe, a zw lasz- cza jako srodki do zwalczania wirusa grupy, wirusa RS, wirusa AIDS, wirusa brodawczaka, adenowi- rusa, wirusa zapalenia w atroby typu A, wirusa zapalenia w atroby typu B, wirusa zapalenia w atroby typu C, wirusa polio, echo wirusa, wirusa coksackie, enterowirusa, rinowirusa, rotawirusa, wirusa cho- roby newcastle, wirusa swinki, wirusa p echerzykowatego zapalenia jamy ustnej i wirusa japo nskiego zapalenia mózgu. Jako bardziej korzystne mo zna wymienic srodki do zwalczania rotawirusa, wirusa RS i wirusa grypy. Jako najbardziej korzystny mo zna wymieni c srodek do zwalczania wirusa grypy. Spo sród zwi azków wed lug wynalazku, korzystne s a zwi azki, w których R 3 , R 4 , R 5 i R 6 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru lub podstawion a lub niepodstawion a, zabez- pieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub R 4 i R 6 razem tworz a wi azanie, i sole takich zwi azków; a dalej korzystne s a zwi azki, w których R 2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a kwasow a grup e mono-fosforow a, R 3 , R 4 R 5 i R 6 , które moga by c takie same lub ró zne oznaczaj a atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a, A ozna- cza atom tlenu, a n wynosi 0, i ich sole; a dalej najkorzystniejsze s a zwi azki, w których oznacza atom wodoru, i ich sole. Jako bardziej korzystne mo zna wymieni c zwi azki, w których R 1 oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru lub ich sole, jako kolejne bardziej korzystne zwi azki mo zna wymieni c te zwi azki, w których R 1 oznacza atom wodoru lub atom fluoru lub ich sole. Spo sród zwi azków po srednich wed lug wynalazku, korzystne s a te, w których R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e nitrylow a, fluorow- cowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, kar-PL 206 868 B1 8 bamoilow a lub karboksylow a i ich sole; a nast epnie korzystne s a te zwi azki, w których R 22 oznacza zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a, atom fluorowca, grup e nitrow a lub grup e azydow a i ich sole; a bardziej korzystne s a zwi azki, w których R 21 oznacza grup e metylow a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a lub grup e karboksylow a i ich sole; a jeszcze bardziej korzystne s a te zwi azki, w których R 21 oznacza fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowco- wan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a lub gru- p e karboksylow a, i ich sole; a najbardziej korzystne s a zwi azki, w których R 21 oznacza grup e karbamo- ilow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e karboksylow a, grup e nitrylow a lub fluorowcowan a grup e karbonylow a i ich sole. Jednak ze, spo sród zwi azków wy zej wymienionych, wykluczone s a te, w których R 21 oznacza grup e karbamoilow a lub grup e karbamoilow a podstawion a grup a acylow a, a R 22 oznacza grup e hydroksylow a i te w których R 21 oznacza atom wodoru i R 22 oznacza atom wodoru. Spo sród zwi azków wed lug wynalazku, przyk ladowo, typowe s a te, które wymieniono w Tablicy I-1, gdzie „Bn" oznacza grup e benzylow a, a „-„ oznacza wi azanie. T a b l i c a I-1 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 A n Y H H H OH H OH O 0 NH 6-F H H OH H OH O 0 NH 6-F H H OH H H O 0 O H H H OH H H O 0 O 6-F H H OH OH H O 0 O H H H OH OH H O 0 O 6-F H H H H H O 0 O 6-F (HO) 2 PO H OH H OH O 0 O H H H H H H O 0 O H (HO) 2 PO H OH H OH O 0 O H (BnO) 2 PO H OH H OH O 0 O 6-F H H OH H OH CH 2 0 O H H H OH H OH CH 2 0 O H H H OH OH H CH 2 0 O H H H H H H CH 2 0 O H H H - H - CH 2 0 O H H H OH H H O 1 O H H H OH H OH O 1 O 6-F [CH 2 =CHCH 2 O]P(O) H OH H OH O 0 O H [CH 2 =CHCH 2 O]P(O) H OH H OH O 0 OPL 206 868 B1 9 Typowe zwi azki po srednie dla zwi azków wed lug wynalazku przedstawiono w Tablicach II-1 do 5, w których „Et" oznacza grup e etylow a, „Ac" oznacza grup e acetylow a, „Ph" oznacza grup e fenylow a, „Bz" oznacza grup e benzoilow a, „tBu" oznacza grup e tert-butylow a, „OPh(p-OH)" oznacza grup e para- hydroksyfenyloksylow a i „C 6 H 7 O" oznacza grup e 2-metylo-3-okso-1-cyklopenten-1-ylow a. T a b l i c a II-1 R 21 R 22 H OCH 3 H NH 2 CH 3 H CH 3 OH CH 3 OCH 3 CH 3 NH 2 CH 3 F CH 2 OH H CH 2 OH OH CH 2 OH OCH 3 CH 2 OH NH 2 CH 2 OH F CH 2 Cl H CH 2 Cl OH CH 2 Cl OCH 3 CH 2 Cl NH 2 CH 2 Cl F CH 2 Br H CH 2 Br OH CH 2 Br NH 2 T a b l i c a II-2 R 21 R 22 1 2 CHO H CHO OH CHO OCH 3 CHO NH 2 CHO F CONH 2 H CONH 2 OCH 3 CONH 2 NH 2 CONH 2 Cl CONH 2 F CONH 2 NO 2 CONH 2 N 3PL 206 868 B1 10 cd. tabeli II-2 1 2 COOH H COOH OH COOH OCH 3 COOH NH 2 COOH F COOH NO 2 COOH N 3 T a b l i c a II-3 R 21 R 22 COOCH 3 H COOCH 3 OH COOCH 3 OCH 3 COOCH 3 NH 2 COOCH 3 F COOCH 3 NO 2 COOEt H COOEt OH COOEt OCH 3 CN H CN OH CN OCH 3 CN NH 2 CN F CN NO 2 CN N 3 CN OCH 2 Ph CN OCH 2 CH=CH 2 CN OPh(p-OH) CN SPh CN SOPh CN SO 2 Ph CN OSO 2 CH 3 CN OC 6 H 7 O COCl OH COCl OCH 3 COCl NH 2 COCl F COF OCH 3 COF NH 2 COF FPL 206 868 B1 11 T a b l i c a II-4 R 21 R 22 CONHAc H CONHAc OCH 3 CONHAc NH 2 CONHAc Cl CONHAc F CONHAc NO 2 CONHAc N 3 CONHBz OCH 3 CONHBz NH 2 CONHBz Cl CONHBz F CONHBz NO 2 CONHBz N 3 CONHC(O)tBu OCH 3 CONHC(O)tBu NH 2 CONHC(O)tBu Cl CONHC(O)tBu F CONHC(O)tBu NO 2 CONHC(O)tBu N 3 T a b l i c a II-5 R 21 R 22 CONHCH 2 Ph OCH 3 CONHCH 2 Ph NH 2 CONHCH 2 Ph Cl CONHCH 2 Ph F CONHCH 2 Ph NO 2 CONHCH 2 Ph N 3 CONHCH 2 OCH 2 Ph OCH 3 CONHCH 2 OCH 2 Ph NH 2 CONHCH 2 OCH 2 Ph Cl CONHCH 2 OCH 2 Ph F CONHCH 2 OCH 2 Ph NO 2 CONHCH 2 OCH 2 Ph N 3 Poni zej opisano sposób wytwarzania zwi azków wed lug wynalazku. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna wytworzy c poni zszymi Sposobami Wytwarzania I-1 do 4.PL 206 868 B1 12 [Sposób Wytwarzania I-1] w którym R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, Y i n maj a wy zej podane znaczenia; R 8 oznacza ni zsz a grup e al- kilow a; Z 1 oznacza atom wodoru lub grup e zabezpieczj ac a dla grupy hydroksylowej; Z 2 , Z 3 , Z 4 i Z 5 , które mog a by c takie same lub ró zne oznaczaj a atom wodoru, atom fluorowca, grup e azydow a, za- bezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a; lub Z 3 i Z 5 wzi ete razem tworz a wiazanie. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [1a] lub jego sól mo zna wytworzy c przez poddanie zwi azku o ogólnym wzorze [2a] lub jego soli reakcji usuwania grupy zabezpieczaj acej. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest konkretnie ograniczony, chyba ze ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy gliko- lu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie ja k metanol, etanol, propanol i podobne; sulfo- tlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c poje- dynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako srodki usuwaj ace grupy ochronne mo zna stosowa c srodki zwykle stosowane do usuwania grupy zabezpieczaj acej grup e hydroksylow a, grup e aminow a i grup e kwasu fosforowego. Jednak ko- rzystnie stosuje si e zasady, takie jak metanolan sodu, gazowy wodór, gazowy amoniak, ciek ly amo- niak, butyloamin e i podobne; kwasy, takie jak kwas mrówkowy, wodny roztwór kwasu octowego, wod- ny roztwór kwasu trifluorooctowego, kwas solny i podobne; katalizatory palladowe, takie jak tetrakis- trifenylofosfinopallad (O) i podobne; fosfiny, takie jak trifenylofosfina i podobne. Te srodki usuwaj ace grupy zabezpieczaj ace mo zna stosowa c w kombinacji, lub mo zna je wytworzy c w uk ladzie reakcyj- nym. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a mo zna stosowa c w ilo sci co najmniej 0,01 mol na mol zwi azku o ogólnym wzorze [2a] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, mo zna stosowa c srodek usuwa- jacy grup e zabezpieczaj ac a jako rozpuszczalnik. Reakcj e usuwania grupy zabezpieczaj acej zwykle prowadzi si e w temperaturze -50°C do 170°C, a korzystnie od -20°C do 100°C przez 1 minut e do 100 godzin, a korzystniej przez 5 minut do 50 godzin. (b) Zwi azek o ogólnym wzorze [1a], w którym Y oznacza atom tlenu lub jego sól, mo zna wytwo- rzy c przez poddanie zwi azku o ogólnym wzorze [2b] lub jego soli reakcji amonolizy estru kwasu kar- boksylowego w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, chyba ze ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N- -dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takiePL 206 868 B1 13 jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. Reakcj e t e mo zna prowadzi c w obecno sci srodków i w konwencyjnych warunkach stosowanych w amonolizie aromatycznych estrów karboksylowych. Jednak korzystnie stosuje si e gazowy amoniak, ciek ly amoniak i wodny amoniak. Srodki te stosuje si e w ilo sci co naj- mniej 0,5 mola na 1 mol zwi azku o wzorze [2b] lub jego soli. Je zeli jest to pozadane, mo zna stosowa c srodki te jako rozpuszczalnik. Jako katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, mo zna wymienic sole amonowe kwasów, takie jak chlorek amonu; zasady, takie jak metanolan sodu, butylolit i podobne; amidki metali alkalicznych, takie jak amidek sodu i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01 do 100 moli i korzystnie 0,01 do 20 moli na mol zwi azku o wzorze [2b] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -100°C do 250°C, a korzystnie od -78°C do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystniej przez 30 minut do 50 godzin. [Sposób Wytwarzania I-2] w którym R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , Z 2 , Z 4 , Z 5 , A, n i Y maj a wy zej podane znaczenia; R 9 oznacza zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu mono-fosforowego lub chlorek kwasu mono- fosforowego; a R 12 oznacza zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu di-fosforowego lub tri- -fosforowego.PL 206 868 B1 14 (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [2c] lub jego sól mo zna wytworzy c przez ochron e zwi azku o ogólnym wzorze [2b] lub jego soli srodkiem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora kwasowego lub zasady. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, chyba ze ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dime- tyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo z- na stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako reagent, mo zna stosowa c zwykle stosowane srodki do zabezpieczania grupy hydroksylo- wej i grupy aminowej, a korzystnie 2,2-dimetoksypropan, chlorek acetylu i chlorek benzoilu. Je zeli jest to pozadane, reagenty te mo zna wytworzy c w uk ladzie reakcyjnym. Reagent stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie 1,0-10 moli na mol zwi azku o wzorze [2b] lub jego soli. Jako kwasowy katalizator lub zasad e stosowane w tej reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c kwas p-toluenosulfonowy, trietyloamin e i podobne. Stosowane mog a by c w ilo sci 0,01-10 moli, a ko- rzystnie 0,05-10 moli na mol zwi azku o wzorze [2b] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -50°C do 170°C, korzystnie w temperaturze 0°C do 150°C, przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystniej przez 5 minut do 10 godzin. (b) Zwi azek o ogólnym wzorze [2d] lub jego sól mo zna wytworzy c przez (1) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [2c] lub jego soli ze srodkiem fosforyluj acym w obecno sci lub w nieobecno sci sub- stancji pomocniczej zgodnie ze sposobem opisanym w Jikken Kagaku Koza, 4-te Wydanie, Vol 22, strony 313-438 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1992) lub przez (2) reakcj e ze srodkiem fosforynuj acym, a nastepnie ze srodkiem utleniaj acym. W sposobie (1), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizo, eter dietylowy gliko- lu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; pirydyn e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako srodki fosforyluj ace mo zna zwykle stosowa c reagenty stosowane do fosforylacji grupy hydroksy- lowej. Przyk lady takich srodków fosforyluj acych obejmuj a diestry kwasu fosforowego, takie jak fosforan di- benzylu i podobne; ditioestry kwasu fosforowego, takie jak S,S'-difenylofosforoditionian monocykloheksylo- amoniowy i podobne; chlorki kwasu fosforowego, takie jak chlorek fosforylu, diallilo-chlorofosfonian i podobne, itp. Srodek fosforyluj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [2c] i jego soli. Jako substancje pomocnicze, mo zna wymieni c przyk ladowo zwi azki azowe, takie jak azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu i podobne; fosfiny, takie jak trifenylo- fosfin e i podobne; chlorki kwasu allenosulfonowego, takie jak chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfo- nowego i podobne; zasady, takie jak pirydyna, chlorek tert-butylomagnezu i podobne. Je zeli jest to po zadane, te substancji dodatkowe mo zna stosowa c w po laczeniu. Substancj e pomocnicz a stosuje si e w ilo sci co naj- mniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 mola na 1 mol zwi azku o wzorze [2c] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -50°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. W sposobie (2), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy gliko- lu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; pirydyn e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. Jako srodki fosforynuj ace, mo zna zwykle stosowa c reagenty stosowane do fosforynacji grupy hydroksylowej. Przyk lady obejmuj a fosforoamidany, takie jak diizopropylofosforoamidan diallilu i po- dobne i chlorki kwasu fosforowego, takie jak chlorofosforan diallilu i podobne. Srodek fosforynuj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-3,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [2c] i jego soli. Jako substancje dodatkowe, mo zna wymieni c przyk ladowo zwi azki tetrazolowe, takie jak 1H-tetrazol i podobne, i zasady, takie jak pirydyn e, kolidyn e i podobne i je zeli jest to po zadane, substancje dodatkowe mo zna stosowa c w kombinacji. Substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci co naj- mniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 mola na 1 mol zwi azku o wzorze [2c] lub jego soli.PL 206 868 B1 15 Jako substancje utleniaj ace stosowane w tej reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c nadtlenki, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, hydronadtlenek tert-butylu i podobne, i zwi azki fluorowcowe, takie jak jodyna i podobne. Substancja utleniaj aca jest stosowana w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [2c] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -78°C do 100°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 50°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystniej przez 5 minut do 6 godzin. (c) Zwi azek o ogólnym wzorze [1b] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e wed lug Sposobu Wytwarzania I-1 (b), z zastosowaniem zwi azku o ogólnym wzorze [2d] lub jego soli. (d) Zwi azek o ogólnym wzorze [1c] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e wed lug Sposobu Wytwarzania I-1 (a), z zastosowaniem zwi azku o ogólnym wzorze [1b] lub jego soli. (e) Zwi azek o ogólnym wzorze [1b] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e wed lug Sposobu Wytwarzania I-2 (b), z zastosowaniem zwi azku o ogólnym wzorze [1d] lub jego soli. (f) Zwi azek o ogólnym wzorze [1e] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [1c] lub jego soli ze srodkiem fosforyluj acym w obecno sci lub w nieobecno sci srodka kondensuj a- cego wed lug procedury opisanej przyk ladowo, w Chem. Rev., Vol. 100, strony 2047-2059 (2000). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; pirydyn e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako srodki fosforyluj ace, mo zna zwykle stosowa c reagenty stosowane do fosforylacji grupy kwasu mono-fosforowego. Przyk lady takich srodków fosforyluj acych obejmuj a sole kwasu fosforowe- go, takie jak fosforan tri-n-butyloamonu, pirofosforan n-butyloamonu i podobne, i je zeli jest to pozada- ne, srodki fosforyluj ace mo zna syntetyzowa c w uk ladzie reakcji. Srodki fosforyluj ace stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-10 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [1c] lub jego soli. Jako srodek kondensuj acy, przyk ladowo mo zna stosowa c imidazole, takie jak N,N-karbo- nylodiimidazol, N-metyloimidazol i podobne oraz aminy, takie jak morfolina, diizopropyloamina i po- dobne, a je zeli jest to po zadane, aminy te mo zna stosowa c w kombinacji. Srodek kondensuj ace stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0- 5,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [1c] lub jego soli. Reakcj e tak a prowadzi si e zwykle w temperaturze -50°C do 100°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 50°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. [Sposób Wytwarzania 3]PL 206 868 B1 16 w którym R 1 , R 8 , A, n, Z 1 , Z 2 , Z 4 i Z 5 maja wy zej podane znaczenia; Y 1 oznacza atom tlenu lub grup e NH; a R 10 oznacza atom fluorowca, grup e karbonyloksylow a lub grup e sulfonyloksylow a. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [2a] lub jego sól mo zna otrzyma c przez (1) konwersj e zwi azku o ogólnym wzorze [3a] lub jego soli w zwi azek o ogólnym wzorze [3b] lub jego sól zgodnie ze zwyk lym sposobem sililacji w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodatkowej, a nast epnie (2) przez pod- danie go reakcji ze zwi azkiem o ogólnym wzorze [4a] lub jego sol a w obecno sci lub w nieobecno sci kwasu Lewis'a. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dime- tyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; fluorowcowane w eglowo- dory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podobne. Rozpuszczalniki te mo zna sto- sowa c pojedynczo lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. W reakcji (1) mo zna stosowa c srodek sililuj acy stosowany konwencjonalnie do konwersji grupy karbonylowej w eter sililowo-enolowy. Przyk lady obejmuj a 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan, N,O- -bis(trimetylosililo)acetamid, chlorek trimetylosililu i podobne. Srodek sililuj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-10 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [3a] lub jego soli. Jako substancj e dodatkow a, któr a mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeb, mo zna wy- mieni c przyk ladowo siarczan amonu. Substancj e t e stosuje si e w ilo sci 0,1-10,0 moli, a korzystnie 0,05-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3a] lub jego soli. Te reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze 0-200°C, a korzystnie w temperaturze 0-150°C przez 5 minut do 24 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 12 godzin. W reakcji (2), zwi azek o wzorze [4a] lub jego sól stosuje si e w ilo sci 0,5-10 moli, a korzystnie 0,5-5 moli na mol zwi azku o wzorze [3a] lub jego soli. Jako kwas Lewisa, który mo zna stosowa c w tej reakcji w razie potrzeby, mo zna wymieni c przy- k ladowo kwas trimetylosililotrifluorometanosulfonowy, chlorek cynowy (IV), chlorek tytanu (IV), chlorek cynku i podobne. Kwas Lewisa stosuje si e w ilo sci co najmniej 0,5 mola, a korzystnie w ilo sci 0,5-10 moli na mol zwi azku o wzorze [3a] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze 0-100°C, a korzystnie w temperaturze 0-50°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. (b) Zwiazek o ogólnym wzorze [2a] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3a] lub jego soli ze zwi azkiem o ogólnym wzorze [4b] lub jego sol a w obecno sci lub w nieobecno sci substancji pomocniczej, przez zastosowanie zasady jako srodka odkwaszaj acego. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak metylen, chlorek, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloaceta- mid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako zasad e stosowan a w tej reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c zasady nieorganiczne i or- ganiczne, takie jak trietyloamina, tert-butanolan potasu, w eglan potasu, w eglan sodu, w eglan cezu, wodorek sodu i podobne. W tej reakcji, zwi azek o ogólnym wzorze [4b] lub jego sól stosuje si e w ilo sci 0,1-5 moli, a korzystnie 0,2-2 mola na mol zwi azku o ogólnym wzorze [3a] lub jego soli. W tej reakcji, zasad e stosuje si e w ilo sci 0,1-10 moli, a korzystnie 0,2-10 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [3a] lub jego soli. Jako substancje dodatkowe, które mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, przyk ladowo mo zna wymieni c katalizatory palladowe, takie jak tetrakis-trif enylof osf inopallad i podobne; fosfiny, takie jak trifenylofosfin e i podobne; polietery, takie jak 18-korona-6-eter i podobne. Substancj e po- mocnicz a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,03-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3a] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -50°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 120°C, przez jedn a minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin.PL 206 868 B1 17 [Sposób Wytwarzania I-4] w którym R 1 , A, n, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 i Z 5 maj a wy zej podane znaczenia. Zwi azek o ogólnym wzorze [2g] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [2f] lub jego soli ze srodkiem tionizuj acym w obecno sci lub w nieobecno sci zasady, wed lug opisu, przyk ladowo, w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, strony 1819-1831 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloaceta- mid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. Jako srodek tionizuj acy mo zna stosowa c reagenty, które s a konwencjonalnie stosowane do tio- nizacji amidów kwasowych. Przyk lady obejmuj a gazowy siarkowodór, pentasiarczek difosforu, reagent Lawson'a itp. Srodek tionizuj acy stosuje si e w tej reakcji w ilo sci 0,1-10 moli, a korzystnie 0,2-5,0 moli na mol zwiazku o ogólnym wzorze [2f] lub jego soli. Jako zasad e stosowan a w tej reakcji, przyk ladowo wymieni c zasady, takie jak ammoniak, triety- loamina, morfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna i podobne. W tej reakcji, zasad e stosuje si e w ilo sci co najmniej 0,01 mola na mol zwi azku o wzorze [2f] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, za- sad e mo zna stosowa c jako rozpuszczalnik. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -50°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 120°C, przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 6 godzin. Nast epnie, opisany zostanie sposób wytwarzania zwi azków o ogólnych wzorach [2a], [2b], [3a'] i [3j] i ich soli, które s a materia lami wyj sciowymi do wytwarzania zwi azku wed lug wynalazku. Zwi azki o ogólnych wzorach [2a], [2b], [3a'] i [3j] mo zna wytworzy c sposobami znanymi i odpo- wiednimi kombinacjami tych sposobów. Przyk ladowo, zwi azki te mo zna wytworzy c nast epuj acym Sposobem Wytwarzania I-A.PL 206 868 B1 18 [Sposób Wytwarzania I-A] w którym R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, n, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 i R 10 maj a wy zej podane znaczenia. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [2e] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [3c] lub jego soli ze zwi azkiem o ogólnym wzorze [4a] lub jego sol a zgodnie ze Sposobem Wytwarzania I-3(a). (b) Zwiazek o ogólnym wzorze [2e] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3c] lub jego soli ze zwi azkiem o ogólnym wzorze [4b] lub jego sol a zgodnie ze Sposo- bem Wytwarzania I-3(b). (c ) Zwi azek o ogólnym wzorze [2b] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [2e] lub jego soli zgodnie ze Sposobem Wytwarzania I-1(a). Spo sród materia lów wyj sciowych dla wy zej wymienionych reakcji, zwi azek o ogólnym wzorze [3c] lub jego sól mo zna przyk ladowo wytworzy c zgodnie z J. Heterocyclic Chem., Vol. 34, No. 1, stro- ny 27-32 (1997) lub J. Med. Chem., Vol. 12, No 2, strony 285-287 (1969); zwi azek o ogólnym wzorze [4a] lub jego sól mo zna przyk ladowo wytworzy c zgodnie z J. Med. Chem., Vol 28, No. 7, strony 904- 910 (1985); a zwi azek o ogólnym wzorze [4b] lub jego sól mo zna wytworzy c zgodnie z J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. 1, strony 2419-2425 (1992), J. Med. Chem., Vol. 36, Nr 14, strony 2033-2040 (1993) lub Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nr 13, strony 1457-1460 (1996).PL 206 868 B1 19 [Sposób Wytwarzania I-B] w którym R 8 ma wy zej podane znaczenie; R 1a oznacza atom fluorowca; R 11 oznacza grup e ochronn a grupy hydroksylowej, a X oznacza atom fluorowca inny ni z atom fluoru. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [3f] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3e] lub jego soli przez zastosowanie srodka diazuj acego i alkoholu. Rozpuszczalniki stosowane w tej reakcji nie s a ograniczone, o ile maj a niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas azotowy i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dime- tyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, N-tlenek pirydyny i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol i podobne; woda itp. Je zeli jest to poza- dane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c w mieszaninie. Srodki diazuj ace stosowane w wynalazku nie s a ograniczone, o ile s a konwencjonalnie stosowane do diazowania aromatycznych aminozwi az- ków. Aczkolwiek, korzystnie stosuje si e azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu i podobne. Srodek diazuj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej i korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3e] lub jego soli. Jako alkohol stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c metanol i podobne. Alkohol stosuje si e co najmniej w ilo sci równomolowej w stosunku do zwi azku o wzorze [3e] lub jego soli. Je- zeli jest to po zadane, mo zna równie z stosowa c alkohol jako rozpuszczalnik. Reakcj e t a prowadzi si e zwykle w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze - 50° do 100°C przez jedn a minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 10 godzin. Zwi azek o ogólnym wzorze [3g] lub jego sól mo zna wytworzy c przez (1) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [3f] lub jego soli z imin a w obecno sci katalizatora i zasady jako srodka odkwaszaj a- cego zgodnie ze sposobem ujawnionym w literaturze [Tetrahedron Letters, Vol. 38, Nr 36, strony 6367-6370 (1997)], a nast epnie przez (2) jego hydroliz e w obecno sci substancji dodatkowej. W reakcji (1), stosowane rozpuszczalniki nie s a ograniczone, chyba, ze maj a niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c same lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. W tej reakcji, katalizator mo ze by c wybrany z kombinacji katalizatora opartego na palladzie, ta- kiego jak octan palladu (II), tris(dibenzylideno-acetono)dipallad i podobnych, katalizatora niklowego, takiego jak bis(1,5-cyclooktadieno)niklu (0) i podobnych oraz liganda fosfinowego, takiego jak 1,1'- -bis(difenylofosfino)ferrocen, (s)-(-)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl i podobnych. Katalizator stosu- je si e w ilo sci 0,001-1,0 mola, a korzystnie 0,002-0,5 mola na mol zwi azku o wzorze [3f] lub jego soli.PL 206 868 B1 20 Jako zasady stosowane w tej reakcji, mo zna wymienic sole metali alkalicznych, takie jak tert- -butanolan sodu, w eglan cezu i podobne. Zasad e stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-3,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3f] lub jego soli. Jako imin e stosowan a w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c benzofenonoimin e i podob- ne. Imin e stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-3,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3f] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze 0-120°C, a korzystnie w temperaturze 5-100°C przez 1 minut e do 48 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. (2) W reakcji (2), stosowane rozpuszczalniki nie s a ograniczone, o ile maj a niekorzystny wp lyw na reakcj e. Stosowane rozpuszczalniki przyk ladowo obejmuj a etery, takie jak dioksan, tetrahydrofu- ran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol i podobne; wod e; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c same lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Jako srodki dodatkowe stosowane w reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c sole kwasów orga- nicznych i nieorganicznych, takie jak octan sodu, chlorowodorek hydroksyloaminy, mrówczan amonu podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny i podobne; katalizatory palladowe takie jak pal- lad na w eglu i podobne. Je zeli to jest po zadane, mo zna stosowa c te srodki dodatkowe w kombinacji. Srodek dodatkowy stosuje si e w ilo sci 0,01-50 moli, a korzystnie 0,1-20 moli na mol zwi azku o ogól- nym wzorze [3f] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze 0-120°C, a korzystnie 5-100°C przez 1 minut e do 48 godzin, a korzystnie przez 3 minuty do 24 godzin. (c ) Zwi azek o ogólnym wzorze [3h] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3g] lub jego soli zgodnie ze Sposobem Wytwarzania I-1(b). (d) Zwi azek o ogólnym wzorze [3i] lub jego sól mo zna wytworzy c przez poddanie zwi azku o ogólnym wzorze [3h] lub jego soli de-aminacji grupy aminowej przez zastosowanie srodka diazotu- jacego i obecno sci kwasu, w obecno sci lub w nieobecno sci dodatkowej substancji pomocniczej w sposób przyk ladowo opisany w Fusso Kagaku Nyumon, strony 219-230 (edited by Nippon Gakujut- su Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Committee, 1997), a nast epnie poddanie reakcji fluorowania. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid i N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna, N-tlenek pirydy- ny i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; wod e itp. Je zeli jest to pozadane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c w mieszaninie. Srodki diazuj ace stosowane w tej reakcji mog a wyst epowa c w postaci dowolnych reagentów, kiedy s a konwencjonalnie stosowane do diazowania aromatycznych aminozwi azków. Korzystnie, przyk ladami srodków diazuj acych s a sole metali alkalicznych kwasu azotowego, takie jak azotan sodu i podobne. Srodek diazuj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1,0- 5,0 moli, a bardziej korzystnie 1,0-1,5 mola na mol zwi azku o wzorze [3h] lub jego soli. Kwas stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady kwasów obejmuj a kwasy takie jak kwas solny, kwas hydrofluoroborowy, fluorowodór i po- dobne; roztwory fluorowodór w zasadach, takie jak roztwór fluorowodoru w pirydynie, itp. Je zeli jest to pozadane, kwasy te mo zna stosowa c jako mieszanin e. W tej reakcji, kwas stosuje si e w ilo sci co najmniej 1 ml, a korzystnie 1-50 ml na g zwi azku o ogólnym wzorze [3h] lub jego soli, co wyra zono jako stosunek obj etosc/ciezar. Jako substancj e dodatkow a stosowan a w reakcji, mo zna wymieni c kwas hydrofluoroborowy, te- trafluorek sodu, fluoroboran amonu i podobne. Kwas stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie 1,0-20,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3h] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -70°C do 100°C, a korzystnie w temperaturze -60°C do 30°C przez 50 minut do 24 godzin, a korzystnie przez 1 godzin e do 10 godzin. (e) Zwi azek o ogólnym wzorze [3i] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3f] lub jego soli zgodnie ze Sposobem Wytwarzania I-1(b). (f) Zwi azek o ogólnym wzorze [3a'] lub jego sól mo zn a otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3i] lub jego soli ze srodkiem usuwaj acym grup e zabezpieczaj ac a.PL 206 868 B1 21 Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady obejmuja wod e; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; tioalkoho- le, takie jak etanotiol, tiofenol i podobne; aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podob- ne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo- cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfo- tlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny i podobne; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluorometanosulfonowy i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, trietyloamina i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszani- n e dwóch lub wi ecej. Jako srodki usuwaj ace grup e zabezpieczaj ac a mo zna stosowa c srodki, które s a konwencjonalnie stosowane do usuwania grupy zabezpieczaj acej z zabezpieczonego alkoholu aromatycznego. Korzystnie, mo zna wymieni c jodek trimetylosililu i podobne. Akceptowalne jest równie z wytwarzanie srodka usuwaj a- cego grup e zabezpieczaj ac a w uk ladzie reakcyjnym. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a stosuje si e w ilo sci 0,01-50 moli, a korzystnie 0,1-30 moli na mol zwi azku o wzorze [3i] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -80°C do 200°C, a korzystnie 0°C do 160°C przez 1 minut e do 48 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 20 godzin. Zwi azek o wzorze ogólnym [3e] lub jego sól, który stanowi materia l wyj sciowy w wy zej wymie- nionej reakcji, mo zna wytworzy c przyk ladowo zgodnie ze sposobem opisanym w J. Am. Chem. Soc, Vol. 71, strony 2798-2800 (1949). [Sposób Wytwarzania I-C] w którym R 1 ma wy zej podane znaczenie, a R 13 oznacza ni zsz a grup e alkoksylowa lub grup e aryloksylow a. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [3k] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3l] lub jego soli z alkoholew w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora kwasowego lub zasady, zgodnie ze sposobem opisanym przyk ladowo w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, strony 1599-1602 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c same lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Jako alkohole stosowane w reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c metanol, etanol, fenol i po- dobne. Alkohol stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci opartej na zwi azku o wzorze [3l] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, mo zna równie z stosowa c alkohol jako rozpuszczalnik. Jako katalizator kwasowy w tej reakcji, mo zna stosowa c reagenty konwencjonalnie stosowane do imidacji nitryli. Przyk ladowo, do tego celu mo zna stosowa c chlorowodór i podobne. Katalizator kwasowy stosuje si e w ilo sci co najmniej 0,1 mol na mol zwi azku o wzorze [31] lub jego sól. Jako zasad e stosowan a w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c alkoholany metali, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, fenolan sodu i podobne. Je zeli jest to pozadane, mo zna równie z wy- tworzy c te zasady w uk ladzie reakcyjnym. W tej reakcji, zasad e stosuje sie w ilo sci co najmniej 0,01 mol, a korzystnie 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [3l] lub jego soli.PL 206 868 B1 22 Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -78°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze -40°C do 120°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. (b) Zwi azek o ogólnym wzorze [3j] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [3k] lub jego soli z reagentem zgodnie ze sposobem opisanym, przyk ladowo w Jikken Kagaku Koza, 4-te Wydanie, Vol 14, strony 1614-1617 (wyd. przez Chemical Society Japan (corpora- te juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloforma- mid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Roz- puszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. Jako reagent w tej reakcji, mo zna stosowa c te reagenty, które s a konwencjonalnie stosowane do amidowania imidanów. Przyk lady reagentów obejmuj a gazowy amoniak, alkoholowy roztwór amo- niaku, wodny roztwór amoniaku i sole amonowe kwasów, takie jak chlorek amonu i podobne. Reagent stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci na bazie zwi azku o wzorze [3k] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, reagent stosuje si e jako rozpuszczalnik. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -78°C do 170°, a korzystnie w temperaturze 0°C do 120°C, przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 24 godzin. [Sposób Wytwarzania I-D] w którym R 1a ma wyzej podane znaczenie. (a) Zwi azek o ogólnym wzorze [3m] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [3n] lub jego soli ze srodkiem diazuj acym i ze srodkiem hydroksyluj acym w obec- no sci lub w nieobecno sci srodka dodatkowego, zgodnie ze sposobem opisanym w Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 537-538 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas azotowy i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dime- tyloformamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, N-tlenek pirydyny, i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mie- szanina. Srodki diazuj ace stosowane w tej reakcji nie s a szczególnie ograniczone, o ile s a one konwen- cjonalnie stosowane do deaminohydroksylowania aromatycznych aminozwi azków. Korzystnie, mo zna stosowa c azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu i podobne. Srodek diazuj acy jest stoso- wany w ilo sci co najmniej równomolowej, korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli, a bardziej korzystnie w ilosci 1,0-2,0 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [3n]. Jako srodek hydroksyluj acy stosowany w tej reakcji, mo zna przyk ladowo wymieni c wod e i po- dobne. Srodek hydroksyluj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej w stosunku do zwi azku o wzorze [3h], chocia z, je zeli jest to po zadane, mo zna równie z stosowa c srodek hydroksylujacy jako rozpuszczalnik. Jako substancj e dodatkow a stosowan a w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymienic sole miedzi, takie jak siarczan miedzi i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, w eglan soduPL 206 868 B1 23 i podobne. Substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 0,1-50 moli na mol zwi azku o wzorze [3n]. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -70°C do 200°C, korzystnie w temperaturze -50°C do 100°C przez 1 minut e do 24 godzin, a bardziej korzystnie przez 30 minut do 10 godzin. (b) Zwi azek o wzorze [3n] lub jego sól mo zna otrzymac przez (1) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [3o] lub jego soli z elektrofilowym srodkiem fluoruj acym w obecno sci lub w nieobecno sci srod- ka dodatkowego, a dok ladnie zgodnie ze sposobem opisanym w w Fusso no Kagaku, strony 28-37 (edited by Kodansha Scientific, 1993) lub przez (2) reakcj e zwi azku o wzorze [3o] lub jego soli ze srodkiem fluoruj acym w obecno sci lub w nieobecno sci srodka dodatkowego zgodnie ze sposobem, opisanym przyk ladowo w Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 354-360 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). W sposobie (1), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, fluorotrichlorometan, 1,1,2-trichlorotrifluoroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podob- ne; alkohole, takie jak metanol i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy i podobnie; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas hydrofluorowy, kwas siarkowy i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c po- jedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Elektrofilowe srodki fluoruj ace stosowane w tej reakcji nie s a ograniczone, o ile s a konwencjo- nalnie stosowane w reakcji addycji atomów fluoru do wielokrotnego wi azania w egiel-w egiel. Przyk lady korzystnych srodków obejmuj a gazowy fluor, podfluoryn trifluorometylu, podfluoryn acetylu, difluorok- senon, fluorek perchlorylu, fluorosiarczan cezu, trifluorometanosulfonian N-fluoropirydyniowy, N-fluoro- N-alkiloallenosulfonamid, sultam N-fluorosacharyny, N-fluorobis(trifluorometanosulfono)imid, N-fluoro- bis(benzenosulfono)imid i N-fluoro-O-benzenodisulfonoimid. Gazowy fluor jest najbardziej korzystny spo sród tych elektrofilowych srodków fluoruj acych. Elektrofilowy srodek fluoruj acy stosuje si e w ilo sci 0,05-50 moli, a korzystnie 0,1-20 moli na mol zwi azku o wzorze [3o] lub jego soli. Substancje dodatkowe stosowane w tej reakcji nie s a ograniczone, o ile s a konwencjonalnie stosowane elektrofilowych reakcjach fluorowania. Korzystnymi przyk ladami s a katalizatory kwasowe, takie jak trifluorek boru, kwas hydrofluorowy i podobne; zasady organiczne i nieorganiczne, takie jak trietyloamina, fluorek sodu i podobne; fluorowce, takie jak chlor, brom, jod i podobne. Te substancje pomocnicze mo zna stosowa c pojedyncze lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. W tej reakcji, substan- cje pomocnicz a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [3o] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -80°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze - 80° do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 48 godzin. (2) W sposobie (2), rozpuszczalniki stosowane w tej reakcji nie s a ograniczone, o ile maj a nie- korzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, fluorotrichlorometan, 1,1,2-trichlorotrifluoroetan i podobne etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; alkohole, takie jak metanol i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; kwasy orga- niczne, takie jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy i podobnie; kwasy nieorganicz- ne, takie jak kwas siarkowy i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Srodki fluorowcuj ace stosowane w tej reakcji nie s a szczególnie ograniczone, o ile s a konwencjo- nalnie stosowane do fluorowcowania zwi azków aromatycznych. Przyk lady tych srodków obejmuj a brom, chlor, chlorek sulfurylu, N-bromosukcynimid, N-chlorosukcynimid i podobne. Srodek fluorowcujacy stosuje si e w ilo sci 0,05-50 moli, a korzystnie 0,1-20 moli na mol zwi azku o wzorze [3o] lub jego soli. Substancje dodatkowe stosowane w tej reakcji nie s a specjalnie ograniczone, je zeli s a konwencjo- nalnie stosowane do fluorowcowania zwi azków aromatycznych. Przyk lady obejmuj a bromek sodu, tetra- octan o lowiu, chlorek tytanu (IV), chlorek glinu, siarczan srebra i podobne. Substancje te mog a by c stoso- wane samodzielnie lub jako mieszanina dwóch lub wi ecej. W reakcji tej, substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [3o] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -80°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze -80°C do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystniej przez 5 minut do 48 godzin.PL 206 868 B1 24 W sposobach wytwarzania wy zej wymienionych, wszystkie zwiazki mo zna stosowa c w postaci ich soli. Jako sole, mo zna stosowa c sole opisane w akapicie dotycz acym soli zwi azku o ogólnym wzo- rze [1]. Je zeli jest to pozadane, reakcje te mo zna prowadzi c w atmosferze gazu oboj etnego, takiego jak gazowy azot. Zwi azek o ogólnym wzorze [1] lub jego sól, które wytworzono w wy zej opisany spo- sób, mo zna przeprowadzi c w inne zwi azki o ogólnym wzorze [1] lub ich sole, przez poddanie tego zwi azku reakcjom takim, jak utlenianie, redukcja, przegrupowanie, podstawienie, fluorowcowanie, odwodnienie, hydroliza i podobne lub odpowiedniej kombinacji tych reakcji. Niektóre ze zwi azków wymienione w powy zszych sposobach wytwarzania mog a mie c izomery, takie jak izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery itd. W niektórych przypadkach, izomery te mo zna równie z stosowa c w wynalazku, jak równie z w wynalazku mo zna stosowa c produkty solwa- towane, hydraty i ró zne postaci krystaliczne. Po zako nczeniu reakcji, je zeli jest to pozadane, dany zwi azek mo ze bra c udzia l w nast epnej reakcji bez wyodr ebniania. Niektóre ze zwi azków wymienione w wy zej wymienionych sposobach wytwarzania mog a mie c grup e aminow a, grup e hydroksylow a lub grup e karboksylow a. Jest równie z mo zliwa, je zeli jest to po- zadane, zabezpieczanie tych grup przed i po reakcji, w celu wyeliminowania grup zabezpieczaj acych sposobem znanym samym w sobie. Zwi azek o ogólnym wzorze [1] lub jego sól mo zna wyodr ebni c, oczy sci c lub podda c rekrystalizacji konwencjonalnymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja i/lub chromatografia kolumnowa, itd. Zwi azek wed lug wynalazku komponuje si e lacznie z ró znymi farmaceutycznymi substancjami dodatkowymi, takimi jak zaróbka, substancja wi azaca, srodek u latwiaj acy rozpadanie, srodek zapo- biegaj acy rozpadaniu, srodek u latwiaj acy wyj ecie wypraski z formy i zapobiegaj acy przyklejaniu, smar, no snik absorpcji-adsorpcji, rozpuszczalnik, wype lniacz, srodek izotonizuj acy, srodek pomocniczy w rozpuszczaniu, srodek emulguj acy, srodek zawieszaj acy, srodek zag eszczaj acy, srodek powlekaj a- cy, aktywator absorpcji, aktywator zelowania-koagulacji, stabilizator na dzia lanie swiat la, srodek kon- serwuj acy, srodek uodparniaj acy na dzia lanie wilgoci, srodek utrwalaj acy emulsj e-zawiesin e- dyspersj e, srodek chroni acy kolor, srodek zapobiegaj acy usuwaniu tlenu-utlenianiu, srodek s lodz aco- smakowo-zapachowy, srodek barwi acy, srodek pieni acy, srodek przeciw pienieniu, srodek przeciwbó- lowy, srodek antystatyczny, srodek buforuj acy, srodek reguluj acy pH, itd. i przeprowadza si e w kom- pozycje farmaceutyczne, takie jak srodek doustny (tabletka, kapsulka, proszek, granulat, mikrogranu- lat, pigu lka, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop, itd.), srodek do iniekcji, czopek, srodek zewn etrzny (ma sc, plaster, itp.), aerozol, itp. Wy zej wymienione formulacje s a przekszta lcone w kompozycje farmaceutyczne zwyk lymi spo- sobami. Preparaty sta le do podawania doustnego takie jak tabletka, proszek, granulki i podobne, wytwa- rzane s a w zwyk ly sposób, lacznie z farmaceutycznymi substancjami dodatkowymi do wytwarzania preparatów sta lych, obejmuj acymi zaróbki, takie jak laktoza, sacharoza, chlorek sodu, glukoza, skro- bia, w eglan wapnia, kaolin, celuloza krystaliczna, bezwodny drugorz edowy fosforan wapnia, czescio- wo z zelatynowan a skrobi e, skrobi e kukurydzian a, kwas alginowy i podobne; substancje wiaz ace, takie jak prosty syrop, roztwór glukozy, roztwór skrobi, roztwór zelatyny, polialkohol winylowy, polieter winy- lowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloz e, szelak, metyloceluloza, etyloceluloza, alginian so- du, guma arabska, hydroksypropylometyloceluloz e, hydroksypropyloceluloz e, wod e, etanol i podobne; srodki u latwiaj ace rozpadanie, takie jak sucha skrobia, kwas alginowy, sproszkowany agar, skrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloz e sodu, karboksymetyloceluloz e wapnia, sól sodow a glikolanu skrobi, i podobne; srodki zapobiegaj ace rozpadaniu, takie jak alkohol stearylowy, kwas stearynowy, mas lo kakaowe, uwodorniony olej i podobne; srodki u latwiaj ace wyj ecie wypraski z formy i zapobiegaj ace przyklejaniu, takie jak krzemian glinu, wodorofosforan wapnia, tlenek magnezu, talk, bezwodnik kwasu krzemowego i podobne; smary, takie jak wosk karbauba, lekki bez- wodnik kwasu krzemowego, krzemian glinu, krzemian magnezu, olej uwodorniony, pochodne uwodor- nionego oleju ro slinnego, olej sezamowy, wosk pszczeli bia ly, tlenek tytanu, suchy zel wodorotlenku glinu, kwas stearynowy, stearynian wapnia, stearynian magnezu, talk, wodorofosforan wapnia, laury- losiarczan sodu, glikol polietylenowy i podobne; aktywatory absorpcji, takie jak czwartorz edowe sole amoniowe, laurylosiarczan sodu, mocznik, enzymy i podobne; no sniki absorpcji-adsorpcji, takie jak skrobia, laktoza, kaolin, bentonit, bezwodnik kwasu krzemowego, uwodorniony ditlenek krzemu, me- takrzemian-aluminian magnezu, koloidalny kwas krzemowy i podobne, itd.PL 206 868 B1 25 Nast epnie, je zeli jest to po zadane, tabletki mo zna przekszta lci c w tabletki powlekane, takie jak tabletki powlekane cukrem, tableki powlekane zelatyn a, tabletki powlekane rozpuszczalne w zo ladku, tabletki powlekane rozpuszczalne w jelicie lub tableki powlekane pow lok a rozpuszczaln a w wodzie. Kapsu lk e wytwarza si e przez zmieszanie wy zej wymienionych sk ladników farmaceutycznych wype lnienie twardej kapsu lki zelatynowej, mi ekkiej kapsu lki itd. tak otrzyman a mieszanin a. Mo zna te z przygotowa c wodn a lub olejow a zawiesin e, roztwór, syrop lub eliksir przez wytwo- rzenie zwyk lym sposobem preparatu ciek lego z kompozycji farmaceutycznej razem z wy zej wymienio- nymi substancjami dodatkowymi dla preparatu ciek lego, takimi jak rozpuszczalnik, wype lniacz, srodek izotonizuj acy, srodek emulguj acy, srodek zag eszczaj acy, itd. Czopki mo zna wytworzy c przez dodanie odpowiedniego aktywatora absorpcji do glikolu poliety- lenowego, mas la kakaowego, lanoliny, wy zszego alkoholu, estru wy zszego alkoholu, zelatyny, pó lsyn- tetycznego glicerydu, Witepsolu lub podobnych i uformowanie mieszaniny razem z kompozycj a farma- ceutyczn a. Posta c do iniekcji wytwarza si e przez zmieszanie kompozycji farmaceutycznej razem z farma- ceutycznymi substancjami dodatkowymi dla preparatu ciek lego, obejmuj acymi rocie nczalniki, takie jak woda, alkohol etylowy, Macrogol, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, mleczan sodu, kwas siarkowy, wodorotlenek sodu i podobne; srodki reguluj ace pH srodki buforuj ace, takie jak cytrynian sodu, octan sodu, fosforan sodu i podobne; stabilizatory, takie jak pirosiarczyn sodu, kwas etylenodiaminowo-tetraoctowy, kwas tioglikolowy, kwas tiomlekowy i po- dobne; srodki izotonizuj ace, takie jak chlorek sodu, glukoz e, mannitol, gliceryn e i podobne; srodki pomocnicze w rozpuszczaniu, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, glikol propylenowy, ben- zoesan sodu, benzoesan benzylu, uretan, etanoloamina, gliceryna i podobne; srodki przeciwbólowe, takie jak glukonian wapnia, chlorobutanol, glukoza, alkohol benzylowy i podobne; miejscowe srodki znieczulaj ace; itd. i wytworzenie zwyk lym sposobem mieszaniny do wstrzykiwania. Masc majac a posta c pasty, kremu lub zelu, mo zna wytworzy c przez formowanie kompozycji farmaceutycznej z podstaw a, tak a jak bia la wazelina, polietylen, parafina, gliceryna, pochodne celulo- zy, glikol polietylenowy, silikon, bentonit i podobne; srodkami konserwuj acymi, takimi jak para- oksybenzoesan metylu, para-oksybenzoesan etylu, para-oksybenzoesan propylu i podobne; stabiliza- torami; srodkami zwil zaj acymi; itd., po czym mieszanin e formuje si e. w masc zwyk lym sposobem. Plaster mo zna wytworzy c przez nanoszenie wy zej wymienionej ma sci, kremu, zelu lub pasty na zwyk le pod lo ze zwyk lym sposobem. Jako pod lo ze, mo zna stosowa c tkane lub nietkane materia ly w ló- kiennicze wykonane z bawe lny, w lókna ci ete lub w lókna chemiczne; i b lony lub arkusze piankowe wykonane z mi ekkiego polichlorku winylu, polietylenu, poliuretanu i podobnych. Sposób podawania wy zej wymienionej kompozycji farmaceutycznej nie jest szczególnie okre- slony, ale mo ze by c w la sciwie dobrany w zale zno sci od postaci preparatu, wieku, plci i innych warun- ków pacjenta oraz stopnia objawów u pacjenta. Dawk e sk ladnika aktywnego kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku w lasciwie dobiera sie w zale zno sci od sposobu stosowania kompozycji, wieku i p lci pacjenta, rodzaju choroby i innych warunków. Zwykle, kompozycja w odniesieniu do substancji aktywnej mo ze by c podawana w dawce 0,1-100 mg/kg/dzie n dla doros lych, w postaci jednej lub kilku porcji. Nast epnie, poni zej zostanie opisany sposób wytwarzania pochodnych fluoropirazyny lub jej soli, które stanowi a zwi azki po srednie w wynalazku. [Sposób Wytwarzania II-1] w którym R 21 ma wy zej podane znaczenie; R 22a oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grup e nitrow a, chronion a grup e aminow a, chronion a grup e hydroksylow a lub podstawion a lub niepodstawio- n a grup e fenylosulfanylow a, grup e fenylosulfinylow a lub grupe fenylosulfonylow a; a X oznacza atomPL 206 868 B1 26 fluorowca inny niz atom fluoru; pod warunkiem, ze wy laczony jest przypadek, gdy R 21 oznacza atom wodoru, a R 22a oznacza atom wodoru. Zwi azek o ogólnym wzorze [24] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [25] lub jego soli ze srodkiem fluoruj acym w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodat- kowej, zgodnie ze sposobem opisanym w Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 321-322 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile nie ma niekorzystnego wp ly- wu na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, eter dietylowy glikolu dietylenowego i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl, benzonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-di- metyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon i podob- ne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; sulfony, takie jak sulfolan, dimetylosulfon i podobne; heterocykliczne zwi azki zawieraj ace azot, takie jak cholidyna i podobne; itd. Je zeli to jest pozadane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c jako mieszanin e. Jako srodek fluoruj acy stosowany w tej reakcji, mo zna wymienic fluorki metali alkalicznych, ta- kie jak fluorek cezu, fluorek rubidu, fluorek potasu, fluorek sodu, fluorek litu i podobne; fluorki metali ziem alkalicznych, takie jak fluorek wapnia i podobne; inne fluorki metali, takie jak fluorek cynku, flu- orek srebra i podobne; fluorowodór; sole amonowe, takie jak fluorowcowany fluorek tetrabutyloamo- niowy I podobne; sole fosfoniowe; i ich kompleksy z fluorowodorem. Je zeli jest to po zadane, reagenty te mo zna stosowa c jako mieszanin e. Chocia z ilo sc srodka fluoruj acego stosowanego w tej reakcji ró zni si e w zale zno sci od rodzaju srodka fluorujacego, mo ze jednak wynosi c co najmniej ilo sc równo- molow a w odniesieniu do zwi azku o ogólnym wzorze [25] lub jego soli, a korzystnie wynosi 1,0-20 moli, a korzystnie 1,0-10 moli na mol zwi azku o wzorze [25] lub jego soli. Jako substancj e dodatkow a, mo zna przyk ladowo wymieni c w tej reakcji czwartorz edowe sole amoniowe, takie jak bromek tetra-n-butyloamoniowy, chlorek tetrametyloamoniowy, fluorek tetramety- loamoniowy i podobne; czwartorz edowe sole fosfoniowe, takie jak bromek tetrafenylofosfoniowy i po- dobne polietery, takie jak 18-korona-6-eter, glikol polietylenowy podobne. Je zeli jest to po zadane, mo zna stosowa c substancje dodatkowe jako mieszanin e. Chocia z ilosc substancji dodatkowej ró zni sie w zale zno sci od rodzaju substancji dodatkowej, mo ze wynosi c co najmniej 0,01-2,0 mole, a ko- rzystnie 0,1-1,0 mola na mol zwi azku o wzorze [25] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, reakcj e t a mo zna prowadzi c w atmosferze azotu. Reakcj e t e zwykle prowa- dzi si e w temperaturze 0-300°C, a korzystnie w temperaturze 20-200°C przez 10 minut do 24 godzin. Zwi azek o ogólnym wzorze [25] lub jego sól stosowana jako zwi azek wyj sciowy w wy zej opisa- nej reakcji mo zna wytworzy c post epuj ac w znany sposób, a mianowicie w sposób opisany w literatu- rze [J. med. Chem., Vol, 27, strony 1634-1639 (1984); lub Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 33, strony 153-161 (1976)]. [Sposób Wytwarzania II-2] w którym R 21a oznacza atom wodoru, grup e metylow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, aminometylow a, karbamoilow a lub karboksylow a, grup e metylow a podsta- wion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, grup e fluorowco-metylow a, grup e formy- low a lub grup e nitrylow a; a R 22b oznacza chronion a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a lub atom fluorowca. Zwi azek o ogólnym wzorze [26] lub jego sól mo zna wytworzy c przez usuni ecie grupy aminowej w zwi azku o ogólnym wzorze [27] lub jego soli srodkiem diazuj acym w obecno sci kwasu, w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodatkowej, a nast epnie srodkiem fluoruj acym, zgodnie ze sposobem opisanym w Fusso no Kagaku Nyumon, strony 219-230 (wyd. przez Nippon Gakujutsu Shinkokai, Fluorine Chemistry Nr 155 Committee, 1997).PL 206 868 B1 27 Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile nie ma niekorzystnego wp ly- wu na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotle- nek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamin e, N,N-dimetyloanilin e, pirydyn e, tlenek N-pirydyny i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; wod e. Je zeli jest to po zadane, roz- puszczalniki te mo zna stosowa c w mieszaninie. Srodkiem diazuj acym stosowanym w tej reakcji mo ze by c srodek diazuj acy konwencjonalnie stosowany do diazowania aromatycznych aminozwi azków. Korzystne przyk lady obejmuj a azotyny metali alkalicznych, takie azotyny sodu i podobne. Srodek diazuj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, korzystnie 1,0-5,0 moli, a bardziej korzystnie 1,0-1,5 mola na mol zwi azku o ogólnym wzorze [27] lub jego soli. Kwas stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady kwasów obejmuj a kwasy, takie jak kwas solny, kwas hydrofluoroborowy, fluorowodór i po- dobne; oraz mieszany roztwór fluorowodoru w substancji zasadowej, takiej jak roztwór fluorowodoru w pirydynie; itp. Je zeli jest to pozadane, kwasy mo zna stosowa c w mieszaninie. Kwasy, je sli s a obec- ne mo zna stosowa c jako rozpuszczalnik. Ilosc kwasu stosowanego w tej reakcji, okre slona stosunkiem obj etosc/ciezar (ml/g) wynosi co najmniej 1 ml, a korzystnie 1-50 ml na gram zwi azku o ogólnym wzorze [27] lub jego soli. Jako substancj e dodatkow a stosowan a w tej reakcji, mo zna wymieni c kwas hydrofluoroborowy, tetrafluorek sodu, borofluorek amonu i podobne. Ilo sc substancji dodatkowej stanowi co najmniej rów- nomolow a ilo sc, a korzystnie 1,0-20,0 moli na mol zwi azku o wzorze [27] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -70°C do 100°C, a korzystnie w temperaturze -60°C do 30°C przez 30 minut do 24 godzin, a bardziej korzystnie 1 do 10 godzin. [Sposób Wytwarzania II-3] w którym R 21e oznacza atom wodoru, grup e metylow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, aminometylow a, karbamoilow a lub karboksylow a, grup e metylow a podsta- wion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, grup e fluorowco-metylow a, grup e formy- low a, grup e nitrylow a lub fluorowcowan a grup e karbonylow a; a R 22e oznacza zabezpieczon a lub nie- zabezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a lub atom fluorowca, grup e nitrow a lub grup e azydow a. Zwi azek o ogólnym wzorze [21] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [28] lub jego soli z elektrofilowym srodkiem fluoruj acym w obecno sci lub w nieobecno sci sub- stancji dodatkowej, a konkretnie, zgodnie ze sposobem opisanym w Fusso no Kagaku, strony 28-37 (wyd. przez Kodansha Scientific, 1993). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile nie ma niekorzystnego wp ly- wu na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, fluorotrichlorometan, 1,1,2-trichlorotrifluoroetan i podobne; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; alko- hole, takie jak metanol i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak fluoro- wodór, kwas siarkowy i podobne; woda; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Elektrofilowe srodki fluoruj ace stosowane w tej reakcji nie s a ograniczone, o ile s a konwencjo- nalnie stosowane w reakcji addycji atomów fluoru do wielokrotnego wi azania w egiel-w egiel. Przyk ladyPL 206 868 B1 28 korzystnych srodków obejmuj a gazowy fluor, podfluoryn trifluorometylu, podfluoryn acetylu, difluorok- senon, fluorowany perchloryl, fluorosiarczan cezu, trifluorometanosulfonian N-fluoropirydyniowy, N-fluoro-N-alkiloallenosulfonamid, sultam N-fluorosacharyny, N-fluorobis(trifluorometanosulfono)imid, N-fluorobis(benzenosulfono)imid i N-fluoro-O-benzenodisulfonoimid, a bardziej korzystnym przyk la- dem jest gazowy fluor. Elektrofilowy srodek fluoruj acy stosuje si e w ilo sci 0,05-50 moli, a korzystnie 0,1-20 moli na mol zwi azku o wzorze [28] lub jego soli. Substancja dodatkowa stosowana w tej reakcji nie jest ograniczona, o ile jest konwencjonalnie stosowana w elektrofilowych reakcjach fluorowania. Korzystnymi przyk ladami s a katalizatory kwaso- we, takie jak trifluorek boru, fluorowodór i podobne; zasady organiczne i nieorganiczne, takie jak triety- loamina, fluorek sodu i podobne; fluorowce, takie jak chlor, brom, jod i podobne. Te substancje dodat- kowe mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. W tej reakcji, substancj e do- datkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [28] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -80°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze -80° do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 48 godzin. Zwi azek o ogólnym wzorze [28] lub jego sól stosowane jako materia l wyj sciowy w wy zej wymie- nionej reakcji, mo zna wytworzy c dobrze znanymi sposobami, a mianowicie sposobem opisanym w JP- A-53-119882. [Sposób Wytwarzania II-4] w którym R 21 ma wy zej podane znaczenie, R 22c oznacza atom fluorowca, a R 22f oznacza zabez- pieczon a grup e aminow a. (4-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [21d] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21a] lub jego soli ze srodkiem redukuj acym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, zgodnie, przyk ladowo z opisem Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1333-1335 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetylo-PL 206 868 B1 29 formamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy i podobne; aminy, takie jak hydrazyna i podobne; woda; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Srodek redukuj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie sto- sowany do redukcji grupy nitrowej w aromatycznych zwi azkach nitrowych. Korzystnymi przyk ladami s a amidek sodu, amidek litu, cynk, glin-nikiel, cyna, chlorek cyny (II), zelazo, borowodorek sodu, cyklo- heksen, gazowy wodór, itd. Srodek redukuj acy stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 0,01-30 moli na mol zwi azku o wzorze [21a] lub jego soli. Katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, przyk ladowo stanowi kwasy nie- organiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy i podobne; kwasy Lewisa, takie jak chlorek niklu (II), chlo- rek cyny (II) i podobne; sole metaliczne, takie jak bis(acetyloacetonian) miedzi (II) i podobne; kataliza- tory oparte na palladzie, takie jak pallad-w egiel, pallad zanieczyszczony o lowiem-w eglan wapnia i podobne; rod; nikiel Raney'a; tlenek platyny (IV); itd. Katalizatory oparte na palladzie i niklu Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,01-100 cz esci wagowych, a korzystnie 0,1-10 cz esci wagowych na 1 cz es c wa- gow a zwi azku o wzorze [21a] lub jego soli. Katalizatory inne ni z katalizator oparty na palladzie i niklu Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,01-5,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [21a] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -78°C do 250°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 150°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 24 godzin. (4-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [21d] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21b] lub jego soli ze srodkiem redukuj acym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, zgodnie ze sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strona 1336 (wyd. przez Chemi- cal Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; kwasy or- ganiczne, takie jak kwas octowy i podobne; aminy, takie jak hydrazyna i podobne; woda; itp. Roz- puszczalniki te z mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Srodek redukuj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie sto- sowany do redukcji grupy azydo aromatycznych zwi azków azydowych. Korzystne przyk lady obejmuj a cynk, chlorek chromu (II), wodorek tributylocyny, wodorek litowo-glinowy, gazowy wodór i podobne. Srodek redukuj acy stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 0,01-30 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21b] lub jego soli. Jako katalizatory stosowane w tej reakcji, przyk ladowo, mo zna wymieni c kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwa siarkowy i podobne; pallad-w egiel, pallad zanieczyszczony o lowiem-w eglan wapnia, tlenek platyny (IV) i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,01- 5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21b] lub jego soli. Przyk ladowo, gdy stosuje si e katalizator oparty na palladzie i niklu Raney'a, ilosc katalizatora wynosi 0,01-10 cz esci wagowych, a korzystnie 0,1-5,0 cz esci wagowych na cz esc wagow a zwi azku o wzorze [21b] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -78°C do 250°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 150°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 24 godzin. Zwi azek o ogólnym [2Id] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21c] lub jego soli ze srodkiem aminuj acym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora opartego na mie- dzi, sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1342-1351 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; estry, takie jak octan etylu i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej.PL 206 868 B1 30 Srodek aminuj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie sto- sowany do aminowania przez nukleofilow a substytucj e aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Ko- rzystne przyk lady obejmuj a gazowy amoniak; ciek ly amoniak; amidy metali alkalicznych, takie jak amidek sodu i podobne; sole amonowe, takie jak w eglan amonu i podobne. Srodek aminuj acy stosuje sie w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 2,0-30 moli na mol zwi azku o wzorze [21c] lub jego soli. Jako katalizator oparty na miedzi stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c sproszkowan a miedz, chlorek miedzi (I) i podobne. Katalizator oparty na miedzi stosuje si e w ilo sci 0,01-30 moli, a korzystnie 0,05-2 mole na mol zwi azku o wzorze [21c] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze 0-250°C, a korzystnie w temperaturze 0-40°C przez 1 minut e do 96 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 7 godzin. (4-4) Zwi azek o ogólnym wzorze [21b] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21c] lub jego soli ze srodkiem wprowadzaj acym grup e azydow a sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1659-1666 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate jurici- cal person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; estry, takie jak octan etylu i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e i podobne. Rozpuszczalniki te z mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Srodek wprowadzaj acy grup e azydow a stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany w tym celu przez nukeofilowe podstawienie aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuja azydek sodu i podobne. Srodek wprowadzaj acy grupe azydow a stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci 1,0-30 moli, a korzystnie 1,0-1,5 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21c] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze 0-250°C, a korzystnie w temperaturze 0-40°C przez 1 minut e do 96 godzin, a korzystnie 5 minut do 6 godzin. (4-5) Zwi azek o ogólnym wzorze [21d] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwiazku o ogólnym wzorze [21t] lub jego soli ze srodkiem usuwaj acym grup e zabezpieczaj ac a w obecno sci lub w nie- obecno sci katalizatora, zgodnie ze zwyk lym sposobem, a mianowicie sposobem opisanym w Theodo- ra W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES, Third Edition, strony 494-653 (wydane przez John Wiley & Sons, Inc., 1999). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a wod e; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; tioalkohole, takie jak etanotiol, tiofenol i podobne; aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloro- form, 1,2-dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy gliko- lu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; tioetery, takie jak siarczek dimetylu i podobne; keto- ny, takie jak aceton i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetylofor- mamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny i podobne; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluorometanosulfonowy i podobne; nitroalkany, takie jak nitrometan i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, trietylo- amina i podobne; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do usuwania grupy zabezpieczaj acej dla grup aminowych. Korzystne przyk lady obejmuj a gazowy wodór; mrówczan amonu; cynk; sód; chlorki kwasowe, takie jak chloro- mrówczan winylu, chlorek acetylu i podobne; organosilany, takie jak trietylosilan, jodek trimetylosililu i podobne; wodorek tributylocyny; alkoksylany metalu alkalicznego, takie jak tert-butanolan potasu i podobne; tioalkoksylany metalu alkalicznego, takie jak tiometanolan sodu i podobne; 2,3-dichloro- 5,6-dicyjano-1,4-benzochinon; borowodorek sodu; sole metali alkalicznych, takie jak fluorek potasu,PL 206 868 B1 31 jodek sodu i podobne; kwasy Lewisa, takie jak trifluorek boronu, chlorek glinu, chlorek rutenu, chlorek cynku i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-tolueno- sulfonowy i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak w eglan potasu, wodorow eglan sodu, wodorotle- nek sodu i podobne; zasady organiczne, takie jak piperydyna i podobne; aminy, takie jak amoniak, hydrazyna i podobne; zwi azki litoorganiczne, takie jak metylolit i podobne; azotan diamoniowo-cerowy; nadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru, ozon, kwas nadmangowy i podobne; itd. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a stosuje si e w ilo sci 0,01-1000 moli, a korzystnie 0,1-100 moli na mol zwi azku o wzorze [21t] lub jego soli. Katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do usuwania zabezpieczaj acych dla grup aminowych. Korzystnie przy- k lady obejmuj a katalizatory palladowe, takie jak pallad-w egiel i podobne; rod; nikiel Raney'a; tlenek platyny (IV) i podobne. Przyk ladowo, pallad-w egiel i nikiel Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 cz esci wagowych, a korzystnie 0,01-5 cz esci wagowych na 1 czesc wagow a zwi azku o wzorze [21t] lub jego soli. Katalizatory inne ni z pallad-w egiel i nikiel Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,01-5,0 moli na 1 mol zwi azku o wzorze [21t] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -80°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 160°C przez 1 minut e do 48 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 12 godzin. [Sposób Wytwarzania II-5] w którym R 22c ma wy zej podane znaczenia; R 21b oznacza atom wodoru, grup e metylow a, za- bezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, grup e aminometylow a lub grup e kar- boksylow a, grup e metylow a podstawion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, flu- orowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, chronion a grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a lub fluorowcowan a grup e karbonylow a; a R 25 oznacza grup e zabezpieczaj ac a dla grupy hydroksylowej;PL 206 868 B1 32 pod warunkiem, ze wy laczony jest przypadek, gdy R 21b oznacza grup e karbamoilow a chronion a grup a acylow a. (5-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [21h] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21e] lub jego soli ze srodkiem diazuj acym i hydroksyluj acym w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodatkowej, sposobem opisanym, przyk ladowo w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 537-538 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas azotowy i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N- -dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podob- ne; aminy i tlenki amin, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, N-tlenek pirydyny, i podobne; ke- tony, takie jak aceton i podobne; woda. itp. Je zeli jest to po zadane, rozpuszczalniki te mo zna stoso- wa c jako mieszanin e. Srodek diazuj acy stosowany w tej reakcji, nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie sto- sowany do deaminuj acego hydroksylowania aromatycznych zwi azków aminowych. Korzystne przyk la- dy obejmuj a azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu i podobne. Srodek diazuj acy stosuje sie w ilo sci co najmniej równomolowej, korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli, a bardziej korzystnie 1,0-2,0 mole na mol zwi azku o wzorze [21e] lub jego soli. Jako srodki hydroksyluj ace stosowane w tym wynalazku, przyk ladowo mo zna wymieni c wod e i podobne. Srodek hydroksyluj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej w stosunku do zwi az- ku o wzorze [21e] lub jego soli. Mo zliwe jest równie z stosowanie srodka hydroksylujacego jako roz- puszczalnika. Jako substancj e dodatkow a w reakcji, mo zna wymieni c przyk ladowo, sole miedzi, takie jak siar- czan miedzi i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, w eglan sodu i podobne. Substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 0,1-50 moli na mol zwi azku o wzorze [21e] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 100°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 10 godzin. (5-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [21h] lub jego sól mo zna otrzyma c przez hydroksylowanie zwi azku o ogólnym wzorze [21f] lub jego soli sposobem opisanym, przyk ladowo w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 535-536 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person),1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Srodek hydroksyluj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do hydroksylowania przez podstawienie nukleofilowe aromatycznych zwi azków fluorowco- wych. Korzystne przyk lady obejmuj a zasady organiczne i nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek litu, wodorow eglan sodu, w eglan potasu, wodorow eglan potasu, octan sodu i podobne; i kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas solny, kwas fosforowy, wodny roztwór kwasu mrówkowego i podobne. Srodek hydroksyluj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej 0,01 mola, a korzyst- nie 0,05-20 moli na mol zwi azku o wzorze [21f] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -78°C do 180°C, a korzystnie w temperaturze -20°C do 100°C przez 1 minut e do 96 godzin, a korzystnie przez 10 minut do 72 godzin. (5-3) Zwi azek o ogólnym wzorze [21g] lub jego sól mo zna otrzyma c przez (1) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21f] lub jego soli z nukleofilowym srodkiem podstawiaj acym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora opartego na miedzi w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 570-571 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977) lub przezPL 206 868 B1 33 (2) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21f] lub jego soli z nukleofilowym srodkiem podstawiaj acym w obecno sci lub w nieobecno sci zasady. W sposobie (1), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy gliko- lu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dime- tyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako miesza- nin e dwóch lub wi ecej. Nukleofilowy srodek podstawiaj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest kon- wencjonalnie stosowany do nukleofilowej substytucji aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Ko- rzystne przyk lady obejmuja ni zsze C 1-6 alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodu i podobne; ar-ni zsze C 1-6 alkoksylany metali alkalicznych, takie jak benzyloksylan potasu i podobne; i sole metali alkalicznych organicznych kwasów karboksylowych, takie jak octan sodu i podobne. Je- zeli jest to pozadane, te nukleofilowe srodki podstawiaj ace mo zna syntetyzowa c w uk ladzie reakcyj- nym. Nukleofilowy srodek podstawiaj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21f] lub jego soli. Katalizator oparty na miedzi, który mo zna stosowa c w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do nukleofi- lowej substytucji aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuj a katalizatory oparte na miedzi, takie jak sproszkowana mied z, jodek miedzi i podobne. Katalizator oparty na miedzi stosuje si e w ilo sci 0,01-30 moli, a korzystnie 0,05-2 mole na mol zwi azku o wzorze [21f] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -20° do 50°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 6 godzin. W sposobie (2), rozpuszczalniki stosowane w reakcji nie s a ograniczone, o ile maj a niekorzyst- ny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak ben- zen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetylo- acetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo z- na stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Nukleofilowy srodek podstawiaj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest kon- wencjonalnie stosowany do nukleofilowego podstawienia aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuj a C 1-4 nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy, alkohol allilowy i podobne; ni zsze ar-C 1-6 alkohole, takie jak alkohol benzylowy i podobne; podstawione fenole, takie jak hydrochinon, p-metoksyfenol i podobne; alfa-diketony, takie jak 3-metylo-1,2-cyklo- pentanodion i podobne; beta-diketony, takie jak 2-metylo-1,3-cyklopentanodion i podobne; itd. Nukleo- filowy srodek podstawiaj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1,0- 5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21f] lub jego soli. Zasada stosowana w tej reakcji nie jest ograni- czona, o ile jest konwencjonalnie stosowana do nukleofi lowej substytucji aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuj a zasady organiczne, takie jak trietyloamina, pirydyna i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak w eglan sodu, w eglan potasu i podobne. Zasad e stosuje si e w ilo sci 0,01-30 moli, a korzystnie 0,5-2 mole na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21f] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -20°C do 100°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 6 godzin. (5-4) Zwi azek o ogólnym wzorze [21h] lub jego sól mo zna wytworzy c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [21g] lub jego soli ze srodkiem usuwaj acym grup e zabezpieczaj ac a w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, w sposób przyk ladowo opisany w Theodora W. Greene: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Third Edition, strony 75 i 249-287 (wydane przez John Wiley & Sons, Inc., 1999). W szczególno sci, rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, chyba ze ma nie- korzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a wod e; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; tioalkohole, takie jak etanotiol, tiofenol i podobne; aromatyczne w eglowo- dory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek mety- lenu, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylo- wy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; tioetery, takie jak sulfid dimetylu i podobne; ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy, i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne;PL 206 868 B1 34 amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfo- tlenek dimetylu i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny i podobne; kwa- sy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluorometnaosulfonowy i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, trietyloamina i podobne; woda; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub wi ecej. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do usuwania grupy zabezpieczaj acej z zabezpieczonych alkoholi aroma- tycznych. Korzystne przyk lady obejmuj a gazowy wodór; kwasy Lewisa, takie jak glin, tichlorek, tribro- mek boru, kompleks jod-magnez i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas bromowodorowy i podobne; sole kwasowe, takie jak chlorowodorek pirydyny i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak w eglan potasu, wodorow eglan sodu, wodorotlenek sodu i podobne; i utleniacze, takie jak azotan ce- rowo-diamonowy, chlorek zelaza (III), 2,3-dichloro-5,6-cyjano-1,4-benzochinon; itd. Srodek usuwaj acy grup e zabezpieczaj ac a stosuje si e w ilo sci 0,01-50 moli, a korzystnie 0,1-30 moli na mol zwi azku o wzorze [21g] lub jego soli. Katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do usuwania grupy zabezpieczaj acej zabezpieczonych alkoholi aroma- tycznych. Korzystne przyk lady obejmuj a katalizatory oparte na palladzie, takie jak pallad-w egiel i po- dobne; rod; nikiel Raney'1; tlenek platyny (IV) i podobne. Pallad-w egiel i nikiel Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,001-10 cz esci wagowych, a korzystnie 0,01-5 cz esci wagowych na 1 cz es c wagow a zwi azku o wzorze [21g] lub jego soli. Katalizatory inne ni z pallad-w egiel i nikiel Raney'a stosuje si e w ilo sci 0,001-10 moli, a korzystnie 0,01-5 moli na mol zwi azku o wzorze [21g] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -80°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0°C do 160°C przez 1 minut e do 48 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 12 godzin. (5-5) Zwi azek o ogólnym wzorze [21g] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21e] lub jego soli ze srodkiem diazuj acym i alkoholem lub kwasem sulfonowym. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas azotowy i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dime- tyloformamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloaninilina, N-tlenek pirydyny i podobne; keto- ny, takie jak aceton i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol i podobne; woda; itd. Je zeli jest to pozadane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e. Srodek diazuj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie sto- sowany do diazowania aromatycznych zwi azków aminowych. Korzystne przyk lady obejmuj a azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu i podobne. Srodek diazuj acy jest stosowany w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21e] lub jego soli. Jako alkohol stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c metanol i podobne. Alkohol stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci w stosunku do zwi azku o wzorze [21e] lub jego soli. Je zeli jest to po zadane, alkohol mo zna stosowa c jako rozpuszczalnik. Kwasy sulfonowe stosowane w tej reakcji obejmuj a kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosul- fonowy i podobne. Kwas sulfonowy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21e] lub jego soli. Je zeli jest to pozadane, jako roz- puszczalnik, mo zna równie z stosowa c kwas sulfonowy. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie -50°C do 100°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie 30 minut do 10 godzin.PL 206 868 B1 35 [Sposób Wytwarzania II-6] w którym R 22 ma wy zej podane znaczenie; R 21c oznacza grup e metylow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub aminometylow a, grup e metylow a podstawion a zabezpie- czon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, fluorowcowan a grup a metylow a lub grup a formylow a; R 26 oznacza grup e zabezpieczaj ac a dla grupy karboksylowej; a R 27 oznacza atom fluorowca. (6-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [21j] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o wzorze [21i] lub jego soli z utleniaczem zgodnie ze sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 15, strony 922-926 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). lub ibid. Vol 14, strony 1051-1053 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas azotawy, kwas siarkowy i podobne; woda; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Utleniacz stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany ja- ko utleniacz do aromatycznych kwasów karboksylowych. Korzystne przyk lady obejmuj a nadmanga- nian potasu, tlenek chromu (VI), dichromian sodu, ditlenek selenu, tlenek srebra, tlenek molibdenu (VI) i podobne. Utleniacz jest stosowany w ilo sci 0,1-20 moli, a korzystnie 0,5-10 moli na mol zwi azku o wzorze [211] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturz -50°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0-150°C przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 24 godzin. (6-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [21m] lub jego sól mo zna otrzyma c przez estryfikacj e zwi azku o ogólnym wzorze [21j] lub jego soli zgodnie ze sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,002-1,016 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Mówi ac szczegó lowo, sposoby, które przystosowano obejmuj a (1) kondensacj e odwadniaj ac a z alkoholem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora lub srodka odwadniaj acego, (2) traktowaniePL 206 868 B1 36 srodkiem alkiluj acym, (3) reakcj e soli metalu alkalicznego lub soli amonowej zwi azku o ogólnym wzo- rze [21j] z siarczanem dialkilu lub halogenkiem alkilu, (4) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21j] lub jego soli ze srodkiem halogenuj acym lub podobnym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora do wytworzenia aktywnego zwi azku po sredniego, takiego jak halogenek kwasowy [211] lub podobnego, a nast epnie reakcj e z alkoholem w obecno sci lub w nieobecno sci zasady, itd. W sposobie (1), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; itd. Rozpuszczalniki te mo zna sto- sowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, przyk ladowo mo zna wy- mieni c kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy i podobne; kwasy organiczne, takie jak aromatyczne kwasy sulfonowe i podobne; i kwasy Lewis'a, takie jak kompleks eterowy trifluorku boru i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-20 moli, a korzystnie 0,01-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21j] lub jego soli. Jako srodek odwadniaj acy, który mo zna zastosowa c w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid i podobne. Srodek odwad- niaj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-20 moli na mol zwi azku o wzorze [21j] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -20°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-180°C przez 5 minut do 10 dni, a korzystnie przez 30 minut do 6 dni. W sposobie (2), rozpuszczalnik zastosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran i podobne; aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, i podobne; orto-estry, takie jak ortomrówczas trietylu i podobne; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako srodek alkiluj acy stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymienic zwi azki diazowe, takie jak diazometan i podobne; ortoestry, takie jak ortomrówczan trietylu i podobne. Srodek alkiluj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-20 moli na mol zwi azku o wzo- rze [21j] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-180°C, przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 48 godzin. W sposobie (3), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; etery, takie jak dioksan, tetra- hydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-di- metyloformamid i podobne; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako sole metali alkalicznych stosowane w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c sole sodu i sole potasu. Jako sole amonowe, przyk ladowo mo zna wymieni c sole zasad organicznych, takie jak sole tetrametyloamoniowe i podobne. Je zeli jest to pozadane, sole te mo zna wytworzy c w uk ladzie reakcyjnym. Jako siarczan dialkilowy stosowany w tej reakcji, mo zna wymienic siarczany dialkilowe, takie jak siarczan dimetylu, siarczan dietylu i podobne. Jako halogenek alkilowy stosowany w tej reakcji, przy- k ladowo mo zna wymieni c halogenki alkilowe, takie jak jodek metylu, jodek etylu i podobne. Siarczan dialkilowy i halogenek alkilowy mo zna stosowa c w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-20 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21j] lub jego soli. Reakcj e prowadzi si e zwykle w temperaturze -20°C do 250°C, a korzystnie 0-180°C przez 5 mi- nut do 72 godzin, a korzystnie 30 minut do 48 godzin. W sposobie (4) rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dime- tylo-cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa cPL 206 868 B1 37 pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako srodek halogenuj acy stosowany w tej reakcji, mo zna wymieni c nieorganiczne zwi azki fluorowcowe, takie jak chlorek tionylu, pentachlorek fosforu, trichlorek fosforu, chlorek fosforylu i podobne; halogenku kwasu szczawiowego, takie jak chlorek oksalilu, bromek oksalilu i podobne; itd. Srodek halogenuj acy stosuje si e w tej reakcji w ilo sci co naj- mniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21j] lub jego soli. Jako katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeb, mo zna wymieni c zasady organiczne, takie jak trietyloamina, pirydyna i podobne; kwasy Lewisa, takie jak chlorek cynku i po- dobne; jod; N,N-dimetyloformamid; itd. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,001-10 moli, a korzystnie 0,001-0,5 mola na mol zwi azku o wzorze [21j] lub jego soli. Jako zasad e stosowan a w tej reakcji, mo zna wymieni c organiczne i nieorganiczne zasady, takie jak pirydyna, dimetyloanilina, metaliczny magnez i podobne. Zasad e stosuje si e w co najmniej rów- nomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21j] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -10°C do 120°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie 10 minut do 24 godzin. (6-3) Zwi azek o ogólnym wzorze [21m] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [21k] lub jego soli z estrem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, sposobem opi- sanym, przyk ladowo w Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, Nr 5, strony 1,306-1,310 (1989). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwas siarkowy, wod e i podobne. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako ester stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c pirogronian metylu, pirogro- nian etylu i podobne, Ester stosuje si e w ilo sci 0,1-10 moli, a korzystnie 0,2-5 moli na mol zwi azku o wzorze [21k] lub jego soli. Jako katalizator stosowany w tej reakcji wed lug potrzeb, przyk ladowo mo zna wymieni c siarczan miedzi, wodny roztwór nadtlenku wodoru i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,1-5 mola na mol zwi azku o wzorze[21k] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -50°C do 150''C, a korzystnie w temperaturze -20°d do 100°C przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 24 godzin. [Sposób Wytwarzania II-7]PL 206 868 B1 38 w którym R 26 i R 27 maj a wy zej podane znaczenia; a R 22d oznacza zabezpieczon a grup e hydrok- sylow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e aminow a, atom fluorowca, grup e nitrow a lub gru- p e azydow a. (7-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [21q] lub jego sól mo zna otrzyma c przez amidowanie zwi azku o ogólnym wzorze [21n] lub jego soli w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,106-1,119 i 1,136-1,147 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Mówi ac szczegó lowo, sposoby przystosowalne obejmuj a (1) odwodnienie zwi azku o wzorze [21n] lub jego soli amoniakiem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora lub srodka odwadniaj ace- go, (2) reakcj e zwi azku o wzorze [21n] lub jego soli ze srodkiem amiduj acym, (3) reakcj e zwi azku o wzorze [21n] lub jego soli ze zwi azkiem fluorowca do wytworzenia aktywnego zwi azku po sredniego w postaci halogenku kwasu o wzorze [21o] lub podobnego, a nast epnie reakcj e z amoniakiem, itd. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid i podobne; woda; itd. Roz- puszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako katalizator stosowany w reakcji (1) wed lug potrzeby, przyk ladowo mo zna wymieni c zaktywowany glin, kwasy organiczne, takie jak aromatyczne kwasy sulfonowe, itd. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-20 moli, a korzystnie w ilo sci 0,1-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21n] lub jego soli. Jako srodek odwadniaj a- cy stosowany w reakcji (1), przyk ladowo mo zna wymieni c karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbo- diimid, diizopropylokarbodiimid i podobne. Jako srodek amiduj acy stosowany w reakcji (2), przyk lado- wo mo zna wymieni c srodki amiduj ace, takie jak mocznik i podobne. Jako zwi azek fluorowca stosowa- ny w reakcji (3), przyk ladowo mo zna wymieni c srodki fluorowcuj ace, takie jak chlorek oksalilu, chlorek tionylu i podobne. W tych reakcjach, srodek odwadniaj acy, srodek amiduj acy i zwi azek fluorowca sto- suje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-20 moli na mol zwi azku o wzorze [21n] lub jego soli. Reakcje te mo zna zwykle prowadzi c w temperaturze -25°C-20°C do 200°C, a korzystnie w tem- peraturze 0-180°C, przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 48 godzin. (7-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [21q] lub jego sól mo zna otrzyma c przez poddanie zwi azku o ogól- nym zwi azku [21p] lub jego soli reakcji amonolizy estru kwasu karboksylowego w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora zgodnie ze sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,147-1,151 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimety- loformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; wod e; itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Chocia z reakcj e t e mo zna prowadzi c w konwen- cjonalnie stosowanych warunkach reakcji amonolizy estru aromatycznego kwasu karboksylowego, korzystne jest stosowanie gazowego amoniaku, ciek lego amoniaku i wodnego roztworu amoniaku. Jako katalizator stosowany w tej reakcji wed lug potrzeby, mozna wymieni c sole amonowe kwasów, takie jak chlorek amonu i podobne; zasady, takie jak metanolan sodu, butylolit i podobne; amidy metali alkalicznych, takie jak amidki sodu i podobne; itp. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a ko- rzystnie 0,01-20 moli na mol zwi azku o wzorze [21p] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -100° do 250°C, a korzystnie w temperaturze -78°C do 100°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 50 godzin. (7-3) Zwi azek o ogólnym wzorze [21q] lub jego sól mo zna otrzyma c przez amidowanie zwi azku o ogólnym wzorze [21r] lub jego soli albo (1) w warunkach kwasowych, (2) w warunkach zasadowych w obecno sci lub w nieobecno sci peroksokwasu lub (3) w warunkach oboj etnych, zgodnie ze sposo- bem opisanym w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,151-1,154 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977).PL 206 868 B1 39 W sposobie (1), rozpuszczalnik w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowe- go, dimetylo-cellosolve i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas polifosforowy i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas mrówkowy i podobne; wod e itd. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub - jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako kwas stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas polifosforowy i podobne; kwasy organiczne nasycone kwasem Lewisa, takie jak chlorowodór, bromowodór, trifluorek boru i podobne; itd. Kwas stosuje si e w ilo sci 0,1-100 0,5-50 ml na gram zwi azku o wzorze [21r] lub jego soli, wyra zone w okre sleniach stosunej obj eto sci/wagi (ml/g). Je zeli jest to po zadane, kwasy te mog a by c stosowane jako rozpuszczalnik. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze 0-200°C, a korzystnie 0-160°C, przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 48 godzin. W sposobie (2), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; sulfotlenki, takie jak octan etylu i podobne; wod e; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Zasada stosowana w tej reakcji nie jest ograniczona, o ile jest konwencjonalnie stosowana do karbamoilowania aromatycznych nitryli. Korzystne przyk lady obejmuj a zasady metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i podobne oraz wodne roztwory amin, takie jak wodny roztwór amoniaku i podobne. Zasad e stosuje si e w ilo sci 0,1-20 moli, a korzystnie 0,5-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21r] lub jego soli. Jako peroksokwas stosowany w tej reakcji, mo zna wymieni c nadtlenek wodoru. Peroksokwas stosuje si e w ilo sci 0,1-20 moli, a korzystnie 0,5-10 moli na mol zwi azku o wzorze [21r] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0-160°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 5 minut do 48 godzin. W sposobie (3), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; wod e; itd. Roz- puszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Reagent stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do karbamoilowania aromatycznych nitryli. Korzystne przyk lady obejmuj a ditlenek manganu i podobne. Reagent jest stosowany w co najmniej równomolowej ilo sci, a korzystnie w ilo sci 1-100 moli na mol zwi azku o wzorze [21r] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 170°C, a korzystnie w temperaturze 0-160°C przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 48 godzin. (7-4) Zwi azek o ogólnym wzorze [21q] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21s] lub jego soli z amidem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, zgodnie ze sposobem przyk ladowo opisanym w Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 54, Nr 5, strony 1,306-1,310 (1989). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwas siarkowy, wod e itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Jako amid stosowany w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c formamidy i podobne. Amid stosuje si e w ilo sci 0,1-100 moli, a korzystnie 0,2-50 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21s] lub jego soli. Jako katalizator, który mo zna zastosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, mo zna przyk ladowo wymieni c siarczan miedzi, wodny roztwór nadtlenku wodoru i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 0,1-5 moli na mol zwi azku o wzorze [21s] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -50°C do 150°C, a korzystnie w temperaturze -20°C do 100°C przez 5 minut do 72 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 24 godzin.PL 206 868 B1 40 [Sposób Wytwarzania II-8] w którym R 22c ma wy zej podane znaczenie; a R 21d oznacza grup e metylow a, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, grup e aminometylow a, grup e karbamoilow a lub grup e karboksylow a; grup e metylow a podstawion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, grup e fluorowco-metylow a, grup e formylow a, grup e nitrylow a lub grup e fluorowco karbonylow a. (8-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [21y] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwiazku o ogólnym wzorze [21u] lub jego soli z antyutleniaczem w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatora, sposobem opisanym przyk ladwo w Jikken Kagaku Koza, czwarte wydanie, Vol 23, (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1991). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl, benzonitryl i podobne; kwa- sy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; wod e; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Utleniacz stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnie stosowany do utleniania amin trzeciorz edowych. Korzystne przyk lady obejmuj a peroksykwasy nieorganiczne, takie jak nadtlenek wodoru i podobne; peroksykwasy organiczne, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas per-trifluorooctowy i podobne; dioksysilany, takie jak dimetylodioksysilan i podobne; nadtlenki, takie jak peroksydisiarczan potasu, peroksyboran sodu i podobne; ozon; gazowy tlen; itp. Je zeli jest to pozadane, utleniacze te mo zna syntetyzowa c w uk ladzie reakcyjnym. Utleniacz stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [21u] lub jego soli. Jako katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeby, przyk ladowo mo zna wymieni c tlenek molibdenu, tlenek zelaza (III) i podobne. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,01-100 cz esci wagowych, a korzystnie 0,1-10 czesci wagowych na cz esc wagow a zwi azku o wzorze [21u] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -78°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-150°C, przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 3 0 minut do 8 godzin. (8-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [21w] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogól- nym wzorze [21v] lub jego soli ze srodkiem fluorowcuj acym w sposób opisany w Heterokan Kagoubut- su no Kagaku, strony 177-201 (wyd. przez Kodansha Scientific, 1988). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo- cellosolve i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Reagent stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest to srodek fluorowcujacy. Ko- rzystne przyk lady srodka fluorowcuj acego obejmuj a tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu i podobne. Srodek fluorowcuj acy stosuje si e w ilo sci 0,3-100 moli, a korzystnie 1-30 moli na mol zwi azku o ogól- nym wzorze [21v] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-120°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 6 godzin.PL 206 868 B1 41 [Sposób Wytwarzania II-9] w którym R 21c ma wy zej podane znaczenia; R 26 oznacza podstawion a lub niepodstawion a grup e fenylow a; a n oznacza 1 lub 2. Zwi azek o ogólnym wzorze [21y] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [21x] lub jego soli z utleniaczem w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,749-1,756 i 1,759-1,763 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl, benzo- nitryl i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, chinolina i podobne; wod e; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Utleniacz stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest reagentem stosowanym kon- wencjonalnie do utleniania siarczków. Korzystne przyk lady obejmuj a peroksykwasy, takie jak nadtle- nek wodoru, kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy i podobne; me- tajodan sodu, wodoronadtlenki, ozon, ditlenek selenu, kwas chromowy, tetratlenek diazotu, azotan acylu, jod, brom, N-bromosukcynimid, jodosylobenzen, chlorek sulfurylu i uwodorniony zel krzemion- kowy, podchloryn tert-butylu, tlenek rutenu, tlenek osmu (VIII) i podobne. Je zeli jest to po zadane, utle- niacze te mog a by c syntetyzowane w uk ladzie reakcyjnym. Utleniacze te stosuje si e w ilo sci 0,01-10 moli, a korzystnie 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o ogólnym wzorze [21x] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -78°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-150°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 8 godzin. Nast epnie, opisane zostan a sposoby syntetyzowania zwi azków o ogólnych wzorach [25] i [27] lub ich soli Sposobami Wytwarzania II-1 i II-2. [Sposób Wytwarzania II-A]PL 206 868 B1 42 w którym R 21 , R 22a , R 22c i X maj a wy zej podane znaczenia. (A-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [25] lub jego sól mo zna otrzyma c przez (1) de-aminowanie grupy aminowej zwi azku o ogólnym wzorze [29] lub jego soli srodkiem diazuj acym w obecno sci substancji dodatkowej w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 383-387 (wyd. przez Che- mical Society Japan (corporate juricical person), 1977), nast epnie przez (2) poddanie de- aminowanego produktu fluorowcowaniu, lub przez (2) reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [29] lub jego soli ze srodkiem zabezpieczaj acym w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodatkowej w sposób opisany w Theodora W. Greene: PROTECTIYE GROUPS IN ORGANIC SYNTEHSIS, Third Edition, Strony 503-615 (1999). W sposobie (1), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy i podobne; etery, takie jak dioksan, tetra- hydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; aminy i aminotlenki, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, pirydyno-N-tlenek i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne; wod e; itp. Je zeli jest to pozadane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c jako mieszanin e. Srodek diazotuj acy stosowany w tej reakcji reakcji nie jest ograniczony, o ile jest stosowany konwencjonalnie do diazotowania aromatycznych zwi azków aminowych. Korzystne przyk lady obejmu- ja azotany metali alkalicznych, takie jak azotan sodu i podobne. Srodek diazotuj acy stosuje si e w co najmniej równomolowej ilo sci, korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli, a bardziej korzystnie 1,0-2,0 mole na mol zwi azku o wzorze [29] lub jego soli. Jako substancj e dodatkow a stosowan a w tej reakcji, mo zna wymieni c sole miedzi, takie jak chlorek miedzi, bromek miedzi i podobne; sole zelaza, takie jak chlorek zelaza, bromek zelaza i po- dobne; itp. Substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 1-50 moli na mol zwi azku o wzorze [29] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 100°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 30 minut do 10 godzin. W sposobie (2), rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma nieko- rzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a wod e; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i podobne; alifatyczne w eglowodory, takie jak n-heksan i podobne; aromatyczne w e- glowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; tioetery, takie jak siarczak dimetylu i podobne; ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy i podobne; nitryle, takie jak acetonitryl i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; acetale, takie jak dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu i podob- ne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny i podobne; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, trietyloamina i podobne; wod e; itp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Srodek zabezpieczaj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest reagentem kon- wencjonalnie stosowanym do zabezpieczania aromatycznych zwi azków aminowych. Przyk lady roz- puszczalnika obejmuj a organiczne zwi azki fluorowca, takie jak chlorek benzoilu, chloromrówczan ben- zylu, chlorek tritylu i podobne; bezwodniki kwasów organicznych, takie jak bezwodnik octowy, diw e- glan di-tert-butylu i podobne; aldehydy, takie jak benzaldehyd i podobne; acetale, takie jak dimetylo- acetal N,N-dimetyloformamidu i podobne; itp. Srodek zabezpieczaj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli, a bardziej korzystnie 1,0-3,0 mole na mol zwi azku o wzorze [29] lub jego soli, za wyj atkiem sytuacji, gdy srodek zabezpieczaj acy stosuje si e jako roz- puszczalnik w przypadku stosowania dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu. Jako substancj e dodatkow a stosowan a w tej reakcji, przyk ladowo stosuje si e zasady nieorga- niczne, takie jak wodorow eglan sodu, wodorek sodu, wodorotlenek sodu i podobne; sole kwasu kar- boksylowego, takie jak octan sodu i podobne; zasady organiczne, takie jak pirydyna, trietyloamina i podobne; zwi azki litoorganiczne, takie jak n-butylolit i podobne; zwi azki krzemoorganiczne, takie jakPL 206 868 B1 43 chlorek trimetylosililu i podobne; sole metali alkalicznych, takie jak siarczan sodu i podobne; ortokwa- sy, takie jak ortomrówczan etylu i podobne; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas p-tolueno- sulfonowy, N-hydroksysukcynimid i podobne; kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas tetra- fluoroborowy i podobne; metale alkaliczne, takie jak sód i podobne; karbodiimidy, takie jak karbodiimid N,N'-dicykloheksylu i podobne; diimidazol N,N'-karbonylu i podobne; etery koronowe, takie jak 18-ko- rona-6 i podobne; sole amonowe, takie jak jodek tetra-n-butyloamoniowy i podobne; sole miedzi, takie jak chlorek miedzi i podobne; sole palladu, takie jak chlorek palladu i podobne; itp. Substancj e dodatkow a stosuje si e w ilo sci 0,01-100 moli, a korzystnie 1-50 moli na mol zwi azku o wzorze [29] lub jego soli. Reakcj e t e prowadzi si e zwykle w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -50°C do 160°C przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystnie przez 10 minut do 10 godzin. Zwi azek o ogólnym wzorze [29] lub jego sól, który jest zwi azkiem wyj sciowym w wy zej wymienionej reakcji, mo zna wytworzy c sposobem opoisanym, np. w J. Med. Chem. Vol. 8, str. 638-642 (1965). (A-2) Zwi azek o wzorze ogólnym [25] lub jego sól mo zna wytworzy c przez fluorowcowanie zwi azku o ogólnym wzorze [30] w obecno sci lub w nieobecno sci substancji dodatkowej. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak toluen i podobne; etery, takie jak tetrahydrofuran i podobne; itp. Je zeli jest to pozadane, rozpuszczalniki te mo zna sto- sowa c jako mieszanin e. Srodek fluorowcujacy stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest kon- wencjonalnie stosowanym srodkiem fluorowcuj acym. Przyk lady obejmuj a halogenki fosforu, takie jak tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, pentachlorek fosforu, dichlorotrifenylofosforan i podobne; zwi azki zawieraj ace jon halogenkowy, taki jak fosgen, chlorek tionylu, chlorek benzenosulfonylu i po- dobne; itp. Je zeli jest to po zadane, reagenty te mo zna stosowa c jako mieszanin e. Chocia z ilo sc srod- ka fluorowcuj acego zale zy od rodzaju srodka fluorowcuj acego, stosuje si e go w ilo sci co najmniej równomolowej w stosunku do zwi azku o wzorze ogólnym [30] lub jego soli. Je zeli jest to pozadane, srodek fluorowcuj acy mo zna stosowa c jako rozpuszczalnik. Przyk ladowo, gdy stosuje si e tlenochlorek fosforu, mo ze on by c stosowany jako rozpuszczalnik, a jego ilo sc mo ze wynosi c 2,0-100 moli, a ko- rzystnie 2,0-30 moli na mol zwi azku o wzorze [30] lub jego soli. Jako substancj e dodatkow a, któr a mo zna stosowa c w tej reakcji, przyk ladowo mo zna wymieni c zasady, takie jak pirydyna, N,N-dietyloanilina i podobne. Chocia z ilosc substancji dodatkowej zale zy od jej rodzaju, mo zna jednak stosowa c j a w ilo sci 0,1-30 moli, a korzystnie 1,0-10 moli na mol zwi azku o wzorze [30] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze 0-300°C, a korystnie w temperaturze 20-120°C przez 10 minut do 48 godzin, a korzystnie przez 1 godzin e do 24 godzin. Zwi azek o ogólnym wzorze [30] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [31] lub jego soli ze srodkiem nitruj acym sposobem opisanym przyk ladowo w Shin Jikken Ka- gaku Koza, Vol 14(111), strony 1,266-1,277 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1978). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas fosforowy i podobne; alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy i po- dobne i bezwodniki kwasowe; etery, takie jak eter dietylowy i podobne; fluorowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu i podobne; wod e; itp. Je zeli jest to po zadane, rozpuszczalniki te mo zna stosowa c w mieszaninie. Przyk ladowo, jako srodek nitruj acy w tej reakcji, mo zna wymienic kwasy nieorganicz- ne, takie jak kwas azotowy; azotany metali alkalicznych, takie jak azotan potasu i podobne; sole nitro- niowe, takie jak tetrafluoroboran nitroniowy, trifluorometanosulfonian nitroniowy i podobne; itp. Je zeli jest to po zadane, reagenty te mo zna stosowa c jako mieszanin e. Chocia z ilo sc srodka nitruj acego stosowanego w tej reakcji zale zy od jego rodzaju, mo ze on by c stosowany w ilo sci co najmniej równomolowej do zwi azku o wzorze ogólnym [31] lub jego soli, a korzystnie w ilo sci 1,0-10 moli, a bardziej korzystnie 1,0-3,0 moli na mol zwi azku o wzorze [31] lub jego soli. Reakcj e t e zwykle prowadzi si e w temperaturze -60°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze 0-100°C przez 10 minut do 48 godzin, a korzystnie przez 1 godzin e do 24 godzin. [A-3] Zwi azek o ogólnym wzorze [25] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [34] lub jego soli ze srodkiem fluorowcuj acym w obecno sci lub w nieobecno sci katalizatoraPL 206 868 B1 44 w sposób przyk ladowo opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, Vol 14, strony 1,106-1,119 (wyd. przez Chemical Society Japan (corporate juricical person), 1977). Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; fluorowcowane w eglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i po- dobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylo- cellosolve i podobne; ketony, takie jak aceton i podobne, itp. Rozpuszczalniki te mog a by c stosowane same lub jako mieszaniny dwóch lub wi ecej. Srodek fluorowcuj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest konwencjonalnym srodkiem. Przyk lady obejmuj a nieorganiczne zwi azki fluorowcowe, takie jak chlorek tionylu, pentachlo- rek fosforu, trichlorek fosforu, chlorek fosforylu i podobne; halogenki kwasu szczawiowego, takie jak chlorek oksalilu, bromek oksalilu i podobne; itp. Srodek fluorowcuj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1-10 moli na mol zwi aku o wzorze [34] lub jego soli. Jako katalizator, który mo zna stosowa c w tej reakcji wed lug potrzeb, przyk ladowo mo zna wy- mieni c zasady organiczne, takie jak trietyloamina, pirydyna i podobne; kwasy Lewisa, takie jak chlorek cynku i podobne; jod; N,N-dimetyloformamid; itp. Katalizator stosuje si e w ilo sci 0,001-10 moli, a ko- rzystnie 0,001-0,5 mola na mol zwi azku o wzorze [34] lub jego soli. Reakcj e zwykle prowadzi si e w temperaturze -20°C do 200°C, a korzystnie w temperaturze -10°C do 120°C przez 1 minut e do 72 godzin, a korzystnie przez 10 minut do 24 godzin. (A-4) Zwi azek o ogólnym wzorze [25] lub jego sól mo zna otrzyma c przez reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze [35] lub jego soli z nukleofilowym srodkiem podstawiaj acym w obecno sci zasady. Rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, o ile ma niekorzystny wp lyw na reakcj e. Przyk lady rozpuszczalnika obejmuj a aromatyczne w eglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu diety- lenowego, dimetylo-cellosolve i podobne; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloace- tamid i podobne; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i podobnie; itdp. Rozpuszczalniki te mo zna stosowa c pojedynczo lub jako mieszanin e dwóch lub wi ecej. Nukleofilowy srodek podstawiaj acy stosowany w tej reakcji nie jest ograniczony, o ile jest sto- sowany konwencjonalnie do nukleofi lowego podstawienia aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuj a podstawione fenole, takie jak hydrochinon, p-metoksyfenol i podobne; arylotiole, takie jak tiofenol i podobne; itp. Nukleofilowy srodek podstawiaj acy stosuje si e w ilo sci co najmniej równomolowej, a korzystnie w ilo sci 1,0-5,0 moli na mol zwi azku o wzorze [35] lub jego soli. Zasada stosowana w tej reakcji nie jest ograniczona, o ile jest stosowana konwencjonalnie do nukleo- fi lowego podstawienia aromatycznych zwi azków fluorowcowych. Korzystne przyk lady obejmuj a zasa- dy organiczne, takie jak trietyloamina, pirydyna i podobne; zasady nieorganiczne, takie jak w eglan sodu, w eglan potasu i podobne. Zasad e stosuje si e w ilo sci 0,01-30 moli, a korzystnie 0,5-2 mole na mol zwi azku o wzorze [35] lub jego soli. Reakcj e t e zwykole prowadzi si e w temperaturze -70°C do 200°C, a korzystnie -20°C do 50°C, przez 1 minut e do 24 godzin, a korzystniej 5 minut do 6 godzin. [Sposób Wytwarzania II-B] w którym R 21a i R 22b maj a wy zej podane znaczenia. (B-1) Zwi azek o ogólnym wzorze [27] lub jego sól mo zna otrzyma c przez poddanie zwi azku o ogól- nym wzorze [32] lub jego soli tej samej reakcji, co opisana w Sposobie Wytwarzania II-4-1.PL 206 868 B1 45 (B-2) Zwi azek o ogólnym wzorze [32] lub jego sól mo zna otrzyma c przez poddanie zwi azku o ogól- nym wzorze [33] lub jego soli tej samej reakcji, co opisana w Sposobie Wytwarzania II-A-2. Nast epnie, opisano sposób wytwarzania zwi azku o ogólnym wzorze [23] przez zastosowanie zwi azku o ogólnym wzorze [21] lub jego soli jako materia lu wyj sciowego. w którym A', R 21 , R 22 , R 23 , R 24 i linia przerywana maj a wy zej podane znaczenia; pod warunkiem, z wy laczeniem przypadku, gdy R 21 oznacza grup e karbamoilow a lub grupe karbamoilow a podstawio- n a grup a acylow a, a R 22 oznacza grup e hydroksylow a. Zwi azek o ogólnym wzorze [23] lub jego sól mo zna wytworzy c przez poddanie zwi azku o ogól- nym wzorze [21] lub jego soli reakcji hydroksylowania i/lub reakcji karbamoilowania. W tej reakcji, hydroksylowanie mo zna prowadzi c przez poddanie zwi azku o wzorze [21] lub jego soli reakcji znanej jako taka, takiej jak redukcja, podstawienie, reakcja Sandmeyer'a, hydroliza i/lub reakcja usuwania grupy ochronnej, itp. wymienionych w Sposobach Wytwarzania II-4-1, II-4-2, II-4-3, II-4-4, II-5-1, II-5-1, II-5-3, II-5-4, itp. lub, odpowiednio, przez polaczenie tych sposobów. W tej reakcji, karbamoilowanie mo zna prowadzi c przez poddaj ac zwi azek o wzorze [21] lub jego sól reakcji znanej jako taka, takiej jak utlenianie, redukcja, podstawienie, addycja, fluorowcowanie, odwodnienie i/lub hydroliza, itp. wymienionych w Sposobach Wytwarzania II-6-1, II-6-2, II-6-3, II-7-1, II-7-2, II-7-3, II-7-4, itp. lub, odpowiednio, przez po laczenie tych sposobów. W sytuacji, gdy w tych reakcjach przeprowadza si e zarówno hydroksylowanie, jak i karbamoilo- wanie, mo zna je prowadzi c przed innymi reakcjami. Jako sól zwi azków o wzorach [21] do [35] w wy zej opisanych sposobach wytwarzania zwi azków po srednich, mo zna wymieni c zwykle znane sole z grup a zasadow a, tak a jak grupa aminowa, i z grup a kwasow a, tak a jak grupa hydroksylowa, grupa karboksylow a i podobne. Jako sole z grup a zasadow a, przyk ladowo mo zna wymieni c sole wytworzone z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i podobne; sole wytworzone z organicznego kwasu karboksy- lowego, takiego jak kwas winowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas trichlorooctowy, kwas triflu- orooctowy i podobne; i sole wytworzone z kwasu sulfonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy, kwas naftalenosulfo- nowy i podobne. Jako sól z grup a kwasow a, przyk ladowo mo zna wymieni c sole wytworzone z meta- lem alkalicznym, takim jak sód, potas i podobne; sole wytworzone z metali ziem alkalicznych, takich jak wap n, magnez i podobne; sole amonowe i sole wytworzone z zasady organicznej zawieraj acej azot, takiej jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylo- piperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo- ß-fenyloetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina i podobne. Nast epnie, w sposobach wytwarzania opisanych wy zej, mo zna stosowa c sole zwi azków o ogól- nych wzorach [21] do [35] zamiast zwi azków o wzorach [21] do [35], a sole mog a by c takie same jak wymienione powy zej. W niektórych przypadkach, zwi azki o ogólnych wzorach [21] do [35] i ich sole mog a mie c izomery, ta- kie jak tautomery, izomery optyczne, izomery pozycyjne, itp. i solwatowane produkty. W takich przypadkach, w wynalazku mo zna stosowa c wszystkie izomery i solwatowane produkty. Po zako nczeniu reakcji, docelowy zwi azek z reakcji mo ze by c stosowany w nast epnym etapie sposobu, bez wyodr ebniania. W szczególno sci, w zwi azku o ogólnym wzorze [21], w którym R 22 oznacza grup e OH, istniej a na- st epuj ace formy ketonowe i enolowe tautomerów, i tautomery te stanowi a zasadniczo ten sam zwi azek.PL 206 868 B1 46 W sposobach wytwarzania wymienionych wy zej, zwi azki o ogólnych wzorach [21] - [35] lub ich sole maj a grup e aminow a, grup e karbamoilow a, grup e hydroksylow a, grup e merkapto lub grup e kar- boksylow a. W takich przypadkach, mo zliwe jest zabezpieczenie tych grup konwencjonalnymi grupami zabezpieczaj acymi przed reakcj a i po reakcji, wyeliminowanie grupy zabezpieczaj acej zgodnie ze sposobem znanym jako taki. Nast epnie zostanie opisana aktywno sc antywirusowa i cytotoksyczna pochodnych pirazyny o ogólnym wzorze [1] wed lug wynalazku lub jej soli. Próbka: Pochodn a pirazyny o ogólnym wzorze [1] lub jej sól rozpuszczono w sulfotlenku dimety- lu do wytworzenia roztworu o st ezeniu 10 mg/ml. W czasie stosowania, roztwór rozcie nczono po zywk a do hodowli do zadanego st ezenia i stosowano. Po zywka do hodowli: Podczas rozmna zania komórek MDCK (wyodr ebnionych z nerki psa), MA-104 (wyodr ebnionych z nerki ma lpy) i Hep-2 (wyodr ebnionych z rakowych komórek kieszonki gard lowej cz lowieka), zastosowano E'-MEM z dodan a 10% p lodow a surowic a bydl ec a i przeprowadzono test na cytotoksyczno sc. Jako komórki gospodarza wirusa grypy w czasie testu na cytotoksyczno sc, zastosowano ko- mórki MDCK. Jako komórki MA-104 zastosowano komórki gospodarza rotawirusa, a jako komórki Hep-2 zastosowano komórki gospodarza wirusa RS. P r z y k l a d t e s t o w y 1 Aktywno sc przeciw wirusowi grypy Komórki MDCK umieszczono na p lytce z 6 studzienkami (wyprodukowanej przez CORNING) z g esto scia 5 x 10 5 komórek/studzienk e i hodowano przez noc w temperaturze 35°C w warunkach 5% dwutlenku w egla. Wirus grypy (szczep A/PR/8/34) rozcie nczono po zywk a woln a od surowicy do 200 PFU/ml, zaka zono i adsorbowano z szybko sci a 0,5 ml/studzienk e przez 1 godzin e. Po zako nczeniu infekcji i adsorpcji, dodano po zywk e E'-MEM zawieraj ac a badany zwi azek o wst epnym st ezeniu z 0,6% szlachetnym agarem, 1% albuminy z surowicy bydl ecej i 3 µg/ml acetylowanej trypsyny. Po wystarczaj acej koagulacji, p lytk e odwrócono i hodowl e kontynuowano przez 3 dni. Po zako nczeniu hodowli, zywe komórki zabarwiono 1% Oboj etnej Czerwieni (Neutral Red), komórki utrwalono 10% formalin a, po zywk e agarow a usuni eto pod bie zac a wod a i zliczono ilo sc lysinek. Szybko sc hamowania lysinek wyra zono w procentach w oparciu o próbk e kontroln a nie zawieraj ac a testowanego zwi azku. Wyniki przedstawiono w Tablicy 1-2, w której numery testowanych zwi azków odpowiadaj a nu- merom w Przyk ladach. T a b e l a I-2 Przyklad nr St ezenie dodanego zwi azku kontrolnego ( µg/ml) Szybko sc hamowania (%) I-4 100 80 I-8 100 42 I-9 100 31 I-10 100 26 I-12 100 28 I-13 100 39 Nast epnie, w ten sam sposób jak w Przyk ladzie Testowym 1, oceniono aktywnosc przeciwko wirusowi grupy heterocyklicznych pochodnych karbamoilowych zawieraj acych azot o ogólnym wzorze [23], które mog a pochodzi c od zwi azków wed lug wynalazku lub soli tych pochodnych. Jako testowany zwi azek, stosowano 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamid rozpuszczony w sulfotlenku dimetylu do st ezenia 10 mg/ml, który przed samym u zyciem rozcie nczono roztworem do hodowli do wst epnie okre slonego st ezenia. W rezultacie stwierdzono, ze aktywnosc przeciw wirusowi grypy wynosi 100% w odniesieniu do szybko sci hamowania lysinek przy st ezeniu testowanego zwi azku 1 µg/ml, i wykaza- no doskona lo sc testowanego zwi azku jako srodka przeciwwirusowego. P r z y k l a d t e s t o w y 2 [Aktywno sc przeciwko rotawirusowi] Komórki MA-104 umieszczono na p lytce z 6 studzienkami (wyprodukowanej przez CORNING) z g esto scia 5 x 10 5 komórek/studzienk e i hodowano przez noc w temperaturze 37°C w warun- kach 5% dwutlenku w egla. Rotawirus (szczep Ku) aktywowany przez 30 minut 10 µg/ml acetylowanej trypsyny rozcie nczo- no do 140 PFU/ml roztworem do hodowli wolnym od surowicy i zaka zono nim adsorbuj ac przezPL 206 868 B1 47 1 godzin e w ilo sci 0,5 ml/studzienk e. Po zako nczeniu zaka zenia i adsorpcji o srodek zaka zaj acy usu- ni eto i dodano po zywk e E'MEM zawieraj ac a 30 µg/ml badanego zwi azku, 5 µg/ml trypsyny i 1,4% agarozy. Komórki MA-104 zaka zone rotawirusem hodowano przez 3 dni w 37°C w atmosferze z 5% ditlenku w egla, po czym na lozono 0,7% agarozy zawieraj acej 0,005% Czerwieni Oboj etnej i hodowl e prowadzono jeszcze przez 1 dzie n w opisanych powy zej warunkach. Po zako nczeniu hodowli, p lytk e do bada n utrwalono 3% roztworem formaldehydu, po zywk e do testu zestalon a agarem usuni eto, a nast epnie policzono lysinki. Stopie n hamowania rotawirusa obliczono na podstawie liczby lysinek w grupie traktowanej zwi azkiem i nietraktowanej. P r z y k l a d t e s t o w y 3 [aktywno sc przeciw wirusowi RS [wirus syncycjalny oddechowy] Komórki HEp-2 rozproszono na p lytce z 6 studzienkami (wyprodukowanej przez CORNING) z g esto scia 5 x 10 5 komórek/studzienk e i hodowano przez noc w temperaturze 37°C w warunkach 5% dwutlenku w egla. Wirus RS (szczep A-2) rozcie nczono do 140 PFU/ml po zywk a woln a od surowicy, zaka zono i adsorbowano przez 1 godzin e w ilo sci 0,5 ml/studzienk e. Po zako nczeniu infekowania i adsorpcji, pod lo ze zaka zaj ace usuni eto i dodano po zywk e E'-MEM zawieraj ac a 30 µg/ml badanego zwi azku, 0,12% glutaminy, 2% p lodowej surowicy bydl ecej i 1% metylocelulozy. Komórki HEp-2 zain- fekowane wirusem RS hodowano przez 3 dni w temperaturze 35°C w warunkach 5% dwutlenku w e- gla. Po zako nczeniu hodowli, badan a p lytk e utrwalono 3% roztworem formaldehydu, testowan a po- zywk e zawieraj ac a metyloceluloz e usuni eto. Nast epnie, badan a p lytk e zabarwiono 5% roztworem Giemza i zliczono liczb e lysinek. Szybko sc hamowania wirusa RS obliczono na podstawie ilo sci lysi- nek w grupie zwi azków nietraktowanych i traktowanych. W rezultacie stwierdzono, ze zwi azek z Przyk ladu I-14 wykazuje aktywno sc przeciwko wirusowi RS. P r z y k l a d t e s t o w y 4 (aktywno sc cytotoksyczna) Po zywk e zawieraj ac a zwi azek badany o wst epnie okre slonym st ezeniu dodano na p lytk e z 96 studzienkami (firmy CORNING CO.) w ilo sci 100 µl/studzienk e). Nast epnie, przygotowano dyspersj e komórek MDCK o stezeniu 2 x 10 4 komórek/ml w po zywce, rozproszono w ilo sci 100 µl/studzienk e i hodowano przez 3 dni w temperaturze 37°C w warunkach 5% dwutlenku w egla. Po zako nczeniu hodowli, ilo sc zywych komórek zliczono metod a XTT [przyk ladowo, CANCER RESEARCH, Vol. 48, strony 4,827-4,833 (1988), itd.]. W rezultacie stwierdzono, ze wszystkie zwi azki wymienione w Tablicy 1-2 wykazywa ly 50% hamowanie wzrostu komórek przy stezeniu 100 µg/ml lub wy zszym (IC 50 ). NAJLEPSZE WYKONANIE WYNALAZKU Nast epnie, w Przyk ladach Odniesienia i w Przyk ladach zostan a opisane zwi azki wed lug wyna- lazku i sposób wytwarzania zwi azków przej sciowych wed lug wynalazku. W zaden sposób nie ograni- cza to wynalazku. W poni zszych Przyk ladach Odniesienia i w Przyk ladach, wszystkie stosunki w mieszaninach eluen- tów okre slono jako „stosunek obj eto sciowy". No snikiem do chromatografii kolumnowej by l Zel Krzemion- kowy BW-127ZH (wyprodukowany przez Fuji Silysia Chemical Co.); no snikiem do chromatografii z odwró- conymi fazami by l YMC. ZEL ODS-AM 120-S50 (YMC CO., LTD.), a no snikiem do chromatografii kolum- nowej jonowymiennej by la Celuloza DEAE (wytworzona przez Wako Pure Chemical Industries). Skrót w Przyk ladach Odniesienia i Przyk ladach ma nast epuj ace znaczenie: DMSO-d 6 : deutero- wany sulfotlenek dimetylu. P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-1 17,0 g 3-amino-6-bromo-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 100 ml st ezonego kwasu siarkowego. W temperaturze ozi ebiania lodem dodano 10,1 g azotanu sodu i mieszano przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do 920 ml metanolu i ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 5 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej, mieszanin e zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem, tak otrzyman a pozosta losc dodano do mieszaniny 500 ml wody z lodem i 600 ml chloroformu, i tak otrzyman a mieszanin e rozdzielono na warstwy. Warstw e organiczn a przemyto ko- lejno nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu, wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 6,30 g 6-bromo-3-metoksy-2-pirazynokarboksy- lanu metylu w postaci jasno zó ltej substancji oleistej. IR (KBr) cm -1 : 1735 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s).PL 206 868 B1 48 P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-2 W atmosferze gazowego azotu, 11,4 g 6-bromo-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu roz- puszczono w 227 ml toluenu i kolejno dodano 10,3 g benzofenonoiminy, 0,42 g tris(dibenzy- lidenooctanu)dipalladu, 0,86 g (s)-(-)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu i 6,20 g tert-butanolanu sodu. Tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzin e. Po ozi ebieniu mie- szaniny reakcyjnej, przes aczono j a. Przes acz oczyszczono na kolumnie chromatograficznej [eluent: toluenroctan etylu = 20:1]. Otrzyman a substancj e oleist a rozpuszczono w 140 ml tetrahydrofuranu, dodano 7 ml 2 moli/l kwasu solnego i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszanin e 200 ml chloroformu i 50 ml wody, a nast epnie dla zalkalizowania mieszaniny dodano 1 mol/l wodorotlenku sodu, i oddzielono warstw e organiczn a. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszo- nym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:toluen:octan etylu=1:1], otrzymuj ac 3,64 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci zabarwio- nej na zó lto substancji oleistej. IR (KBr - ) cm -1 : 1716, 1670 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, brs), 7,77 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-3 3,5 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 70 ml metanolu. Dla wytworzenia nasyconego roztworu do roztworu wprowadzono gazowy amoniak i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Po usuni eciu pod zmniejszonym ci snieniem rozpuszczal- nika z mieszaniny reakcyjnej, otrzymano 3,1 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1684 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, brs), 7,30-7,75 (3H, m). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-4 W atmosferze gazowego azotu, 1,50 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu rozpusz- czono w 12 ml 70% roztworu wodorek fluoru-pirydyna podczas ozi ebiania lodem. Nast epnie, w tempe- raturze -50°C dodano 0,71 g azotanu sodu i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 10°C przez 1 godzin e. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez dodatkow a godzin e, dodano mie- szanin e 50 ml wody z lodem i 100 ml chloroformu, i tak otrzyman a mieszanin e rozdzielono na war- stwy. Warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 1,29 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1707 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,95 (3H, s), 7,55-8,15 (2H, m), 8,39 (12H, d, J=8,3 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-5 W atmosferze gazowego azotu, 1,51 g jodku sodu rozpuszczono w 22 ml acetonitrylu. Po do- daniu 1,10 g chlorku trimetylosililu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Nast epnie, dodano 0,43 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu i tak otrzyma- n a mieszanin e mieszano w tej samej temperaturze przez 18 godzin. Mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 10 ml wody i 200 ml chloroformu i tak otrzyman a mieszanin e rozdzielono na warstwy. Warstw e organiczn a przemyto kolejno 5% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym wod- nym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 0,06 g 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej o bia lym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 1685, 1658 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 5,40-7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,33 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en i a I-6 1,0 g 6-chloro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 40 ml dichlo- roetanu. W atmosferze gazowego azotu, dodano kolejno 1,0 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilizanu i 0,54 ml chlorotrimetylosilanu i ogrzewano do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszanin e pozo- stawiono, aby ozi ebi la si e i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc roz- puszczono w 30 ml dichloroetanu i kolejno dodano 2,68 g 1-octano-2,3,5-tribenzoesanu ß-D-rybofu- ranozy i 1,24 ml chlorku cynowego (IV) i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojo-PL 206 868 B1 49 wej przez 16 godzin. Mieszanin e reakcyjn a dodano do 30 ml wody z lodem i pH doprowadzono do warto sci 8 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i rozdzielono na warstwy. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysu- szono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:heksan:octan ety- lu=4:1], otrzymuj ac 1,76 g 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloksy)-5-[(benzyiloksy)metylo]tetrahydro- -2-furanylo}-6-chloro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji oleistej o zabarwieniu zó ltym. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1728 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,94 (3H, s), 4,5-4,9 (3H, m), 5,6-6,0 (2H, m), 6,3-6,5 (1H, m), 7,1-8,2 (16H, m). P r z y k l a d O d n i e si e n i a I-7 0,80 g 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloksy)-5-[(benzoiloksy)metylo]tetrahydro-2-furanylo}-6- -chloro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu zawieszono w 16 ml metanolu. Podczas ozi ebiania zawiesiny lodem, dodano 0,73 g 28% metanolowego roztworu metanolanu sodu i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w takiej samej temperaturze przez 1 godzin e. Po mieszaniu miesza- niny w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 3 godziny, pH mieszaniny doprowadzono do warto- sci 7 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego i usuni eto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem. Po- zostalo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent: chloroform:metanol = 10:1], otrzy- mujac 0,29 g 6-chloro-4-[(2R,3R,4S,SR)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3- -okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji oleistej o zabarwieniu zó ltym. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1728 1 H-NMR (CDCl 3 +DMSO-d 6 ) d: 3,6-5,6 (11H, m), 5,99 (1H, s), 8,67 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-8 0,39 g 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 4,0 ml N,N-dimetylo- formamidu. W atmosferze gazowego azotu, dodano 90 mg wodorku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nast epnie, dodano zawiesin e 0,50 g octanu 4-[(trityloksy)metylo]-2-cyklo- penten-2-ylu, 0,62 g tetrakis-trifenylofosfinopalladu i 50 mg trifenylofosfiny w 4 ml tetrahydrofuranu i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e, a nast epnie w tem- peraturze 60°C przez 4 godziny. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ozi ebiania, rozcie nczono 30 ml octanu etylu i 20 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 4 dodatkiem 1 mola/l kwasu solnego i roz- dzielono na warstwy. Warstw e organiczn a przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodoro- w eglanu sodu, wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczysz- czono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:heksan:octan etylu=1:1], otrzymuj ac 0,23 g 3-okso- -4-{4-[(trityloksy)metylo]-2-cyklopenten-1-ylo}-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci jasno zó ltej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1735 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,2-1,6 (2H, m), 2,8-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 5,6-5,8 (1H, m), 5,8-6,1 (1H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 7,0-7,6 (17H, m). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-9 0,20 g 3-okso-4-{4-[(trityloksy)metylo]-2-cyklopenten-1-ylo}-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 2,0 ml 80% wodnego roztworu kwasu octowego i tak otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ozi ebienia i rozcie nczono 10 ml wody, wytr acony osad ods aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci- snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:octan etylu] do otrzy- mania 77 mg 4-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci jasno zó ltej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1738 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,4-1,7 (1H, m), 2,2-3,2 (3H, m), 3,5-3,9 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,6-5,8 (1H, m), 5,8-6,1 (1H, m), 6,2-6,5 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70 (1H, d, J=4,2 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-10 0,24 g 3-Okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 6,0 ml N,N-dimety- loformamidu. Po dodaniu 82 mg 18-korona-6-eteru i 62 mg wodorku sodu, tak otrzyman a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzin e. Nast epnie, wkroplono roztwór 0,30 g (4aR,7R,8aS)- -2-fenyloheksahydropirano[3,2-d][1,3]-dioksyn-7-ylo-4-metylobenzenosulfonianu w 3,0 ml N,N-dimetylofor- mamidu i tak otrzyman a mieszanin e ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 100°C. Mieszanin ePL 206 868 B1 50 reakcyjn a pozostawiono do ozi ebienia, rozcie nczono 50 ml octanu etylu i 25 ml wody i rozdzielono na warstwy. Nast epnie, warstw e wodn a ekstrahowano trzema 25 ml porcjami octanu etylu. Wszystkie warstwy organiczne po laczono i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma- gnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczysz- czono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:toluen:octan etylu=3:1]. Do oczyszczonego produktu dodano eter izopropylowy i eter dietylowy i produkt w postaci substancji sta lej zebrano przez przes aczenie. Tak wi ec, otrzymano 84 mg 4-[(4aR,7S,8aS)-2-fenyloheksahydropirano[3,2d][1,3]dioksyn-7-ylo]-3-okso- -3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1732 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 1,97-2,37 (2H, m), 3,22-4,36 (6H, m), 3,95 (3H, s), 5,4-5,6 (1H, m), 5,67 (1H, s), 7,3-7,5 (5H, m), 8,35 (1H, d, J=10Hz), 8,37 (1H, d, J=10Hz). P r z y k l a d O d n i e s i en i a I-11 0,38 g 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 5,7 ml N,N-dimety- loformamidu. Po dodaniu 0,10 g wodorku sodu, tak otrzymana mieszanin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Nast epnie, dodano 0,19 g (1aS,3aR,7aR,7bS)-6-fenyloheksahydro-1,3,5,7- -tetraoksacyklopropa[a]naftalenu i ogrzewano w temperaturze 100°C przez dodatkowe 4,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ozi ebienia i rozcie nczono 3 0 ml octanu etylu i 20 ml wody, i tak otrzyman a mieszanin e rozdzielono na warstwy. Nast epnie, wodn a warstw e ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Wszystkie tak otrzymane warstwy organiczne po laczono i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:toluen:octan ety- lu=2:1], dodano eter izopropylowy i eter dietylowy i substancj e stala zebrano przez przes aczenie. W ten sposób otrzymano 65 mg 4-[[(4aR,7R,8S,8aS)-8-hydroksy-2-fenyloheksahydropirano[3,2- -d][1,3]dioksyn-7-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3447, 1740 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 2,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,98 (3H, s), 3,52-4,62 (7H, m), 4,6-5,0 (1H, m), 5,59 (1H, s), 7,2-7,6 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=4,0 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-12 1,52 g 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu zawieszono w 12,2 ml 1,1,1,3,3,3- -heksametylodisilazanu. Tak otrzyman a zawiesin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 1 godzin e. Mieszanin e pozostawiono do ozi ebienia i usuni eto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. W atmosferze gazowego azotu, tak otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczono w 30 ml dichlo- roetanu i dodano kolejno 4,98 g 1-octano-2,3-5-tribenzoesanu ß-D-rybofuranozy i 1,73 ml chlorku cynowego (IV) i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mie- szanin e reakcyjn a rozcie nczono 30 ml chloroformu i 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodorow e- glanu sodu, osad przes aczono i usuni eto warstw e organiczn a. Warstw e organiczn a kolejno przemyto wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma- gnezu i usuni eto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczysz- czono metod a chromatografii kolumnowej [eluent:n-heksan:octan etylu=1:1], otrzymuj ac 3,4 g 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloksy)-5-[(benzoiloksy)metylo]tetrahydro-2-furanylo)-3-okso-3,4-dihydro- -2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1728 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,95 (3H, s), 4,55-5,00 (3H, m), 5,75-6,00 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,20-8,20 (17H, m). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-13 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis(benzoiloksy)-5-[(benzoiloksy)metylo]tetrahydro-2-furanylo)-3-okso-3,4-dihy- dro-2-pirazynokarboksylan metylu poddano obróbce w sposób opisany w Przyk ladzie Odniesienia I-7, otrzymuj ac 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4-dihy- dro-2-pirazynokarboksylan metylu. IR (KBr) cm -1 : 1740 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,60-4,20 (5H, m), 3,83 (3H, s), 5,00-5,40 (2H, m), 5,61 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,91 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,29 (1H, d, J=4,4 Hz).PL 206 868 B1 51 P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-14 0,50 g 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4- -dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu zawieszono w 5 ml acetonu. Nast epnie, kolejno dodano 1 ml ortomrówczanu trimetylu i 33 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, tak otrzyman a mieszani- n e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 1 godzin e i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Po oczyszczeniu pozosta losci metod a chromatografii kolumnowej [elu- ent:octan etylu], otrzymano 0,49 g 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetylo)-2,3-dimetylotetra- hydrofuro[3,4-d]-[1,3]dioksol-4-ilo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci sub- stancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1728 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,34 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,10 (1H, brs), 3,65-4,25 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,49 (1H, s), 4,92 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=4,3 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-15 0,22 g 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hydroksymetylo)-2,3-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4- -ilo]-3-okso-3,4 -dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 4 ml pirydyny. Nast epnie, kolejno dodano 0,17 g fosforanu dibenzylu, 0,40 g trifenylofosfiny i 0,30 ml azodykarboksylanu diizo- propylu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniej- szonym ci snieniem. Po oczyszczeniu pozosta lo sci metod a chromatografii kolumnowej [eluent:octan etylu], otrzymano 0,37 g 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benzyloksy)fosforyl]oksy}metylo)-2,2-dimetylo- tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu pomara nczowym. IR (KBr) cm -1 :1734 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,31 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,10-4,30 (2H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 4,55-4,70 (2H, m), 4,90-5,15 (4H, m), 5,85-5,95 (1H, m), 7,10-7,85 (12H, m). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-16 1,1 g 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu syntetyzowanego wed lug opisu w J. Heterocycl. Chem., Vol. 19, strony 1, 397-1, 402 (1982) rozpuszczono w 33 ml metanolu. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, wprowadzano gazowy chlorowodorek a z do nasycenia, po czym roztwór mieszano w tej samej temperaturze przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem, tak otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczono w 55 ml 7 moli/l roztworu amoniaku w metanolu w temperaturze ozi ebiania lodem i tak otrzymany roztwór mieszano w tej temperaturze przez 5 minut. Substancj e stala zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 1,1 g 3-okso-3,4dihydro-2-pirazynokarboksyimidoamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3379, 3000, 1698 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,33 (2H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-17 0,30 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 0,5 ml etanolu i 1,9 ml eteru dietylowego. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, wprowadzano gazowy chloro- wodorek a z do nasycenia i nast epnie roztwór mieszano przez 5 godzin. Mieszanin e reakcyjn a zmieszano z 5,0 ml eteru dietylowego i wytr acony osad zebrano przez przes aczenie i przemyto kolejno 10 ml eteru dietylowego, mieszanin a sk ladaj ac a si e z 2,5 ml etanolu i 2,5 ml eteru dietylowego i 5 ml eteru diety- lowego. W ten sposób otrzymano 0,28 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksyimidanu w postaci substancj i stalej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3041, 1670 1 H-NMR (DMSO-d 6 +D 2 O) d: 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,50 (2H, q, J=7,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,0 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i en i a I-18 W temperaturze ozi ebiania lodem, do 2,0 ml etanolu wprowadzono gazowy amoniak do wytwo- rzenia nasyconego roztworu, a nast epnie dodano 0,10 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbo- ksyimidanu i 2,0 ml etanolu. Po podniesieniu temperatury do pokojowej, mieszanin e pozostawiono na 17 godzin, aby odsta la si e. Wytr acon a substancj e stala zebrano przez przes aczenie i przemyto etano- lem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczon a metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemion- kowym [eluent:chloroform:metanol=10:1], do oczyszczonej substancji sta lej dodano etanol i substan- cje sta la zebrano przez przes aczenie. W ten sposób otrzymano 20 mg 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2- -pirazynokarboksyimidoamidu. IR (KBr) cm -1 : 3445, 3030, 1684 1 H-NMR (DMSO-d 6 +D 2 O) d: 8,26 (1H, d, J=8,5 Hz).PL 206 868 B1 52 P r z y k l a d O d n i e s i en i a I-19 1,0 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu zawieszono w 5,0 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisila- zanu. Zawiesin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 30 minut i pozostawiono do ozi ebienia, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozpuszczono w 5,0 ml dichloroetanu w atmosferze gazowego azotu i kolejno dodano 3,11 g 1-octanu-2,3,5-tribenzoesanu ß-D-rybofuranozy i 0,50 ml chlorku cynowego (IV) i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperatu- rze pokojowej przez 22 godziny. Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono 30 ml octanu etylu i 20 ml wody, doprowadzaj ac pH do warto sci 8 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu, osad przes aczono i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii kolumnowej [eluent:octan etylu:metanol=10:1], nast epnie dodano eter izopropylowy i substancj e stala zebrano przez przes aczenie. W ten sposób, otrzymano 0,41 g benzoesanu [(2R,3R,4R,5R)-5-[3- -(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-3,4-bis(benzoiloksy)tetrahydro-2-furanylo]metylu w posta- ci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1734, 1685 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,6-5,1 (3H, m), 5,8-6,2 (3H, m), 6,39 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,2-8,2 (17H, m), 8,95 (1H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-20 0,37 g benzoesanu [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-3,4-bis- (benzoiloksy)tetrahydro-2-furanylo]metylu rozpuszczono w 4 ml metanolu. Podczas ozi ebiania roztwo- ru lodem, wprowadzano gazowy amoniak a z do nasycenia. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w tempe- raturze pokojowej przez 15 godzin i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do pozo- stalo sci dodano metanol i osad zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 0,12 g 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- -dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamidu w po- staci substancji sta lej o zabarwieniu jasno br azowym. IR (KBr) cm -1 : 1654 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,73 (2H, dd, J=5,4, 5,4 Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 5,08 (1H, brs), 5,24 (1H, t, J=5,4 Hz), 5,61 (1H, brs), 5,92 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,71 (1H, brs), 8,27 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,30 (1H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-21 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamid potraktowano w taki sam sposób, jak w Przyk ladzie Odniesienia I-19 otrzymuj ac benzoesan [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)- -pirazynylo]-3,4-bis(benzyloksy)tetrahydro-2-furanylo]metylu. IR (KBr) cm -1 : 1726, 1690 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 4,6-5,0 (3H, m), 5,9-6,1 (2H, m), 6,33 (1H, s), 7,3-8,2 (17H, m), 8,53 (1H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-22 0,15 g benzoesanu [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]- -3,4-bis(benzyloksy)tetrahydro-2-furanylo]metylu rozpuszczono w 2,0 ml metanolu. Nast epnie, dodano 0,14 g 28% metanolowego roztworu metanolanu sodu i mieszano w temperaturze ozi ebiania lodem przez 20 minut, a nast epnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a zakwa- szono 0,75 ml 1 mol/l kwasu solnego i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Po oczyszczeniu pozosta lo sci metod a chromatografii kolumnowej [eluent:chloroform:metanol=5:1], doda- no izopropanol i eter dietylowy i substancj e stala zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 40 mg 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro- -2-pirazynokarboksamidu. IR (KBr) cm -1 : 1686 P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-23 0,26 g 6-chloro-4-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3- -okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 4 ml metanolu. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, wprowadzano gazowy amoniak a z do nasycenia. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze ozi ebiania lodem przez 1 godzin e i nast epnie usuni eto rozpuszczalnik pod zmniejszo- nym ci snieniem. Po oczyszczeniu tak otrzymanej pozosta lo sci metod a chromatografii kolumnowej [eluent:chloroform:metanol=7:1], otrzymano 0,06 g 6-chloro-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hy- droksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji stalej o zabarwieniu jasno zó ltym.PL 206 868 B1 53 IR (KBr) cm -1 1693 P r z y k l a d I-3 0,62 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu zawieszono w 5,0 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisi- lazanu. Zawiesin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 1 godzin e. Mieszanin e reak- cyjn a pozostawiono do ozi ebienia, rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta- losc rozpuszczono w 2,0 ml dichloroetanu w atmosferze gazowego azotu, do którego dodano w po- staci roztworu w temperaturze pokojowej, w 3,0 ml dichloroetanu, mieszanine octanu (2R,3S)-5- -(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]tetrahydro-3-furanylu i octanu (3R,4S)-4,6-bis(acetyloksy)tetrahy- dro-2H-piran-3-ylu wytworzonego wcze sniej zgodnie z procedur a opisan a w J. Med. Chem., Vol. 28, Nr 7, strony 904-910 (1985), i z 0,32 ml chlorku tytanu (IV). Po dodaniu 5,0 ml dichloroetanu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano przez 17 godzin. Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono 100 ml chloro- formu i 25 ml nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu, osad przes aczono i warstw e or- ganiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii kolumno- wej [eluent:octan etylu:metanol=10:1], otrzymuj ac 0,43 g octanu {(2R,3S)-3-(acetyloksy)-5-[3-(amino- karbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-tetrahydro-2-furanylo}metylu w postaci substancji oleistej o za- barwieniu jasno br azowym. IR (KBr) cm -1 : 1735, 1685 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 2,07 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,8-2,6 (2H, m) , 4,0-4,6 (2H, m), 5,0-5,4 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,64 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,83 (1H, d, J=4,2 Hz), 9,06 (1H, brs). P r z y k l a d I-4 0,20 g octanu {(2R,3S)-3-(acetyloksy)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]tetrahy- dro-2-furanylo}metylu rozpuszczono w 2 ml metanolu. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, dodano 0,23 g 28% metanolowego roztworu metanolanu sodu i mieszano przez 20 minut. Nast epnie, do mie- szaniny reakcyjnej dodano 1,2 ml 1 mol/l kwasu solnego i rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej [eluent: chlo- roform:metanol=10:1] otrzymuj ac 90 mg 4-[(4S,5R)-4-hydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-fura- nylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamidu w postaci zó ltej substancji oleistej. IR (KBr) cm -1 : 1684 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 1,8-2,2 (2H, m), 3,0-4,4 (4H, m), 4,50-5,20 (2H, m), 6,13 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,59 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J=4,2 Hz), 8,45 (1H, brs). P r z y k l a d I-8 75 mg 4-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 1 ml metanolu. W temperaturze pokojowej, dodano 25% wodnego roztworu amoniaku i mieszano przez 13 godzin, a nast epnie rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do pozosta lo sci dodano izopropanol i substancj e sta la zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 20 mg 4-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamidu w postaci sub- stancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1668 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 1,2-3,8 (5H, m), 4,92 (1H, brs), 5,8-6,1 (2H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 7,4-8,1 (3H, m), 8,20 (1H, brs). P r z y k l a d I-9 80 g 4-[(4aR,7S,8aS)-2-fenyloheksahydropirano[3,2-d][1,3]dioksyn-7-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2- -pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 5,0 ml 80% wodnego roztworu kwasu octowego. Roz- twór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny i nast epnie pozostawiono do ozi ebienia i roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozcie nczono 20 ml wody i przemyto eterem dietylowym i z warstwy wodnej oddestylowano wod e. Tak otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczo- no w 4,0 ml metanolu i w temperaturze ozi ebiania lodem wprowadzano gazowy amoniak a z do nasy- cenia. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii kolumnowej [eluent:chloroform:metanol=10:1], otrzymuj ac 24 mg 4-[(3S,5S,6R)-5-hydroksy-6- -(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-3-ylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 3451, 1676PL 206 868 B1 54 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,45-1,85 (1H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,95-4,05 (6H, m), 4,47 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,83 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,20-5,30 (1H, m), 7,68 (1H, brs), 7,80 (1H, brs), 8,24 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,27 (1H, d, J=7,0 Hz). P r z y k l a d I-10 4-[(4aR,7R,8S,8aS)-8-hydroksy-2-fenyloheksahydropirano-[3,2-d][1,3]dioksan-7-ylo]-3-okso-3,4-di- hydro-2-pirazynokarboksylan metylu potraktowano w taki sam sposób jak to opisano w Przyk ladzie I-9, otrzymuj ac 4-[(3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroksy-6-(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-3-ylo]-3-okso- -3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamid. IR (KBr) cm -1 : 3404, 1670 1 H-NMR (DMCO-d 6 ) d: 3,42-3,67 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J=3,1, 13Hz), 3,90-3,95 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J=3,7, 13Hz), 4,56 (1H, t, J=6,1Hz), 4,68 (1H, q, J=4,8 Hz), 4,75 (1H, d, J=6,1 Hz), 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,49 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,66 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34 (1H, brs). P r z y k l a d I-11 4-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[bis(benzyloksy)fosforyl]oksy}metylo)-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]- dioksol-4-ilo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylan metylu potraktowano w taki sam sposób, jak opisano w Przykladzie Odniesienia I-23, otrzymuj ac fosforan {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(aminokarbony- lo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]-dioksol-4-ilo}metylodibenzylu. IR (KBr) cm -1 : 1685, 1654 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 4,00-4,65 (5H, m), 4,80-5,40 (4H, m), 5,93 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,15 (1H, brs), 7,10-7,80 (10H, m), 7,59 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=4,3 Hz), 9,15 (1H, brs). P r z y k l a d I-12 60 mg fosforanu {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-2,2-dime- tylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]metylodibenzylu w temperaturze ozi ebiania lodem rozpusz- czono w 3 ml 90% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu tak otrzymanego roztwo- ru w tej samej temperaturze przez ponad 30 minut, a nast epnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do tak otrzymanej pozosta lo sci dodano eter dietylowy i sta ly produkt zebrano przez przes aczenie i przemyto metanolem. W ten spo- sób otrzymano 15 g diwodorofosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazy- nylo]-3,4-dihydroksytetrahydro 2-furanylo}metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno czer- wonym. IR (KBr) cm -1 : 1654 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 2,80-4,80 (9H, m), 5,90-6,00 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,68 (1H, brs), 7,97 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,30 (1H, brs). P r z y k l a d I-13 100 mg fosforanu {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[3-(aminokarbonylo)2-okso-1(2H)-pirazynylo]-2,2-dimety- lotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]metylodibenzylu rozpuszczono w mieszaninie 2 ml tetrahydro- furanu i 1 ml wody. Po doprowadz e niu pH do warto sci 0,5 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego, miesza- nin e pozostawiono do odstania na 2 dni w temperaturze pokojowej. Wytr acon a substancj e sta la ze- brano przez przes aczenie i przemyto etanolem, otrzymuj ac 40 mg fosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3- -(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H0-pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo]metylodibenzylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1676, 1660 1 H-NMR (DMCO-d 6 ) d: 3,70-4,60 (5H, m), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,30-5,45 (1H, m), 5,71 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,85-6,00 (1H, m), 7,10-7,60 (11H, m), 7,76 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,30 (1H, brs). P r z y k l a d I-14 0,20 g 3-okso-3, 4-dihydro-2-pirazynokarboksyiinidamidu i 10 mg siarczanu amonu zawieszono w 2,0 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu . Pod strumieniem gazowego azotu, zawiesin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotna przez 10 minut. Po dodaniu 9,0 mg siarczanu amonu, mieszanin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez dodatkowe 2 godziny. Mieszanin e reakcyjn a po- zostawiono do ozi ebienia i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc rozpuszczono w 4,0 ml acetonitrylu, i kolejno dodano 0,46 g 1,2,3,5-tetraoctanu ß-D-rybo- furanozy i 0,34 ml chlorku cynowego (IV) i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze poko- jowej przez 3 godziny. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 µl kwasu trifluorooctowego i 1,0 ml wody i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Nast epnie, przeprowadzono t a sam a reakcj e stosuj ac 0,05 g 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksyimidamidu. Otrzyman a w tenPL 206 868 B1 55 sposób mieszanin e reakcyjn a po laczono z wy zej otrzyman a mieszanin a reakcyjn a i produkt oczyszczono metod a chromatografii z odwróconymi fazami na zelu krzemionkowym [eluent:acetonitryl:woda=1:4], otrzy- muj ac 0,34 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]-5-[3-[amino(imino)metylo]-2-okso- -1(2H)-pirazynylo]tetrahydro-3-furanylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3392, 1750, 1685 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 2,11 (3H, s), 2,16 (6H, s), 4,4-4,7 (3H, m), 5,31 (1H, t, J=5,0 Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,8-8,0 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,67 (1H, brs), 10,45 (2H, brs). P r z y k l a d I-15 0,10 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]-5-[3-[amino(imino)metylo]-2- -okso-1(2H)-pirazynylo]tetrahydro-3-furanylu w temperaturze ozi ebiania lodem dodano do 5,0 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i tak wytworzon a mieszanin e mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej 4,9 ml kwasu octowego, rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Nast epnie, powtórzono t e sam a reakcj e stosuj ac 20 mg octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]-5-[3-[amino(imino)metylo]-2-okso-1(2H)-pirazynylo]- tetrahydro-3-furanylu i tak otrzyman a mieszanin e reakcyjn a polaczono z otrzyman a wy zej mieszanin a reakcyjn a. Po laczon a mieszanin e oczyszczono metod a chromatografii z odwróconymi fazami na zelu krzemionkowym [eluent: woda]. Do tak otrzymanej substancji sta lej dodano 5,0 ml 1 mol/l kwasu sol- nego i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Nast epnie, dodano 5,0 ml l/mol/l kwasu solnego i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do tak otrzymanej pozostalosci do- dano etanol i substancj e stala zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 30 mg chlorowodorku 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazy- nokarboksyimidamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3374, 3281, 1690 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,7-3,9 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,3-5,6 (1H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,0 Hz), 9,44 (3H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-16A 0,11 g 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3-okso-3,4- -dihydro-2-pirazynokarboksamidu zawieszono w 2,0 ml fosforanu trimetylu. W temperaturze ozi ebiania lodem, dodano 0,11 ml tlenochlorku fosforu i mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Nast epnie, do mieszaniny dodano roztwór 1,2 ml tributyloaminy i 0,56 g fosforanu tributyloamonu w 6,0 ml dimetyloformamidu i mieszanin e mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzin e. Na- st epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,1 mol/l roztworu wodorow eglanu trietyloamonu i miesza- nin e pozostawiono do odstania na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatogra- fii jonowymiennej [eluent: 0,07 mol/l roztworu wodorow eglanu trietyloamonu] otrzymuj ac frakcj e zawie- rajac a sól trietyloaminy difosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]- -3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu i frakcj e zawieraj ac a sól trietyloaminy i trifosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-fura- nylo}metylu, z której odpowiednio otrzymano 143 mg i 113 mg substancji sta lej. Ze 143 mg soli triety- loaminy difosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-3,4-dihydroksytetra- hydro-2-furanylo}metylu, wzi eto 110 mg porcj e i rozpuszczono w 3,0 ml metanolu, po czym dodano roztwór 0,28 g nadchloranu sodu w 7,5 ml acetonu. Substancj e stala zebrano przez odwirowanie i przemyto acetonem, otrzymuj ac 64 mg soli sodowej difosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbo- nylo)-2-okso-1(2H)pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu w postaci substancji sta lej o bia lym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 3418, 1682, 1236, 983, 905 1 H-NMR (D 2 O) d: 4,2-4,5 (5H, m), 6,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=3,7 Hz), 8,35 (1H, d, J=3,7 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-17A Ze 113 g soli trietyloaminy trifosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)- -pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu otrzymanej w Przyk ladzie 1-16, wzi eto 46 mg porcj e i rozpuszczono w 1,0 ml metanolu, po czym dodano roztwór 92 mg nadchoranu sodu w 5,0 ml acetonu. Substancj e sta la zebrano przez odwirowanie i przemyto acetonem, otrzymuj ac 21 mg soli sodowej trifosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-3,4-dihydroksyte- trahydro-2-furanylo}metylu. IR (KBr) cm -1 : 3436, 1692, 1284, 1103, 997 1 H-NMR (D 2 O) d: 4,2-4,5 (5H, m), 6,14 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,36 (1H, d, J=3,0 Hz).PL 206 868 B1 56 P r z y k l a d I-18 Pod strumieniem gazowego azotu, 5,3 g 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu zawie- szono w 53 ml acetonitrylu. Nast epnie, w temperaturze ozi ebiania lodem, dodano 8,4 ml N,O- -bis(trimetylosililo)acetamidu i tak otrzymana mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Podczas ozi ebiania mieszaniny reakcyjnej lodem, kolejno do mieszaniny reakcyjnej do- dano roztwór 9,4 g octanu (2R,3R,4R)-4,5-bisa(acetyloksy)-2-(hydroksymetylo)tetrahydro-3-furanylu wytworzony gdzie indziej wed lug procedury opisanej w Carbohydr. Res., Vol. 203, No., 9, strony 324- -329 (1990) w 53 ml acetonitrylu i 7,2 ml chlorku cynowego (IV) i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 300 ml nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu, warstw e organiczn a oddzielono i warstw e wodn a ekstrahowano 700 ml octanu etylu. Wszystkie warstwy organiczne po laczono i wysu- szono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snie- niem. Pozosta losc rozpuszczono w 200 ml metanolu, dodano 100 ml 80% wodnego roztworu kwasu octowego i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpusz- czalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem, pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii ko- lumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: chloroform:metanol=40:1], dodano chloroform i eter izopro- pylowy i substancj e stala zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 9,3 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4- -(acetyloksy)-2-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-3- -furanylu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 3411, 1752, 1686 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 2,04 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,64 (1H, ddd, J=2,5, 5,0, 13Hz), 3,86 (1H, ddd, J=2,5, 5,0, 13 Hz), 4,29 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,35 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J=3,0, 5,0 Hz), 5,65 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,11 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,96 (1H, brs), 8,42 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,49 (1H, brs). P r z y k l a d I-19 Pod strumieniem gazowego azotu, w 30 ml acetonitrylu rozpuszczono 1,5 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-5-(hydroksymety- lo)tetrahydro-3-furanylu i 0,84 g 1H-tetrazolu. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, dodano roztwór 1,4 ml diizopropylofosforamidynu diallilu w 20 ml acetonitrylu i mieszano przez 20 minut. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,4 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml acetonitry- lu i mieszano przez 10 minut. Nast epnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 ml octanu etylu, tak otrzyman a mieszanin e reakcyjn a wlano do 60 ml wody, warstw e organiczn a oddzielono i warstw e wodn a ekstrahowano 90 ml octanu etylu. Wszystkie warstwy organiczne po laczono, dodano 30 ml wody i pH doprowadzono do warto sci 8 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i warstw e wodn a odrzucono. Warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krze- mionkowym [eluent: chloroform:metanol=40:1], otrzymuj ac 1,3 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2- -[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-5-({[bis(alliloksy)fosforyl]oksy}metylo)tetrahydro-3- -furanylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 3403, 1753, 1694, 1244, 1024 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,32-4,35 (1H, m), 4,47-4,52 (2H, m), 4,58-4,64 (4H, m), 5,27 (2H, dt, J=1,0, 10,5 Hz), 5,37-5,44 (4H, m), 5,90-6,00 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,32 (1H, brs), 7,99 (1H, d, J=6,0 Hz), 9,02 (1H, brs). P r z y k l a d I-20 0,23 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetoksy)-2-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazy- nylo]-5-({[bis(alliloksy)fosforylo]oksy]}metylo)tetrahydro-3-furanylu rozpuszczono w 4,0 ml metanolu. Podczas ozi ebiania roztworu lodem, dodano 0,17 g 2 8% metanolowego roztworu metanolanu sodu i mieszano przez 5 minut. Nast epnie, dodano 0,15 ml kwasu octowego i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Z drugiej strony, 1,0 g octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[3-(amino- karbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-5-({[bis-(alliloksy)fosforylo]oksy}metylo)tetrahydro-3-furanylu poddano reakcji w sposób wy zej opisany. Obie mieszaniny reakcyjne po laczono i oczyszczono meto- d a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: chloroform:metanol=40:1]. W ten spo- sób otrzymano 0,35 g diallilofosforanu {(2R,3S,4R,-5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)- -pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3417, 1684, 1264, 1025, 1000PL 206 868 B1 57 1 H-NMR (DMSO-d 6 , D 2 O) d: 3,1-4,7 (10H, m), 5,1-5,5 (4H, m), 5,7-6,2 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=6,0 Hz). P r z y k l a d I-21 W mieszaninie 8,2 ml metanolu i 8,2 ml tetrahydrofuranu pod strumieniem gazoweto azotu roz- puszczono 0,82 g diallilofosforanu ((2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pira- zynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo)metylu. Po dodaniu kolejno 0,11 g tetrakis-trifenylofosfino- palladu (0) i 0,28 g trifenylofosfiny, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Podczas ozi ebiania mieszaniny reakcyjnej lodem, kolejno dodano roztwór 0,68 ml kwasu mrówkowego w 1,9 ml tetrahydrofuranu i roztwór 0,2 5 ml n-butyloaminy w 8,2 ml tetrahydrofu- ranu. Tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 30-35°C przez 1 godzin e i nast epnie w temperaturze 40-45°C przez 2 godziny. Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono 10 ml wody i warstwe organiczn a usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a faz e wodn a przemyto 20 ml chlo- roformu i pop luczyny ekstrahowano 30 ml wody. Wszystkie warstwy wodne po laczono i rozpuszczal- nik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chroma- tografii kolumnowej z odwróconymi fazami na zelu krzemionkowym [eluent: woda]. W ten sposób, otrzymano 0,29 g diwodorofosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)- -pirazynylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu jako sól z n-butyloamin a w postaci substancji stalej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3382, 1685, 1183, 1110 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 0,75-0,90 (3H, m), 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,3-4,7 (9H, m), 5,33 (1H, d, J=10Hz), 5,42 (1H, d, J=17Hz), 5,90 (2H, brs), 7,95 (1H, brs), 8,34 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,63 (1H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-22A 0,21 g diwodorofosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazy- nylo]-3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo}metylu jako sól z n-butyloamin a zawieszono w mieszaninie 4,2 ml acetonitrylu i 8,4 ml N,N-dimetyloformamidu. Nast epnie, dodano 0,15 g N,N-karbonylodiimida- zolu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej do- dano 19 µl metanolu i mieszano przez 30 minut. Nast epnie, dodano roztwór 0,86 g pirofosforanu tri-n- -butyloamonu w 2,0 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszano przez dodatkowe 14 godzin. Rozpuszczal- nik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono kolejno metod a kolumnowej chromatografii jonowymiennej [eluent: 0,10 mol/l roztworu wodorow eglanu trietyloamonu] i metod a chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami na zelu krzemionkowym [eluent: woda]. Do tak otrzymanego produktu sta lego dodano kolejno 0,90 ml metanolu i roztwór 0,17 g nadchloranu sodu w 4,5 ml acetonu. Osad zebrano przez odwirowanie i nast epnie przemyto acetonem otrzymuj ac 60 mg soli sodowej trifosforanu {(2R,3S,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-5-fluoro-2-okso-1(2H)-pirazynylo]- -3,4-dihydroksytetrahydro-2-furanylo]metylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3422, 1686, 1252, 1108 1 H-NMR (D 2 O) d: 4,3-4,5 (5H, m), 6,09 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,1 Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-23A Benzoesan (2R,3R,4R)-5-(acetoksy)-2-[(benzyloksy)metylo]-4-fluorotetrahydro-3-furanylu wy- tworzony zgodnie z opisem WO93/10137 potraktowano w ten sam sposób, jak to opisano w Przyk la- dzie Odniesienia I-19, otrzymuj ac benzoesan (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pira- zynylo]-2-[(benzoiloksy)metylo]-4-fluorotetrahydro-3-furanylu. IR (KBr) cm -1 : 3422, 1718, 1685 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,1-6,2 (6H, m), 7,3-8,2 (12H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,8-9,1 (2H, m). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a I-24 Benzoesan (2R,3R,4R,5R)-5-[3-(aminokarbonylo)-2-okso-1(2H)-pirazynylo]-4-2-[(benzoiloksy)- metylu]-4-fluorotetrahydro-3-furanylu potraktowano w taki sam sposób, jak w Przyk ladzie Odniesienia I-22 otrzymuj ac 4-[(2R,3R,4R,5R)-3fluoro-4-hydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-2-furanylo]-3- -okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksamid. IR (KBr) cm -1 : 3376, 1684, 1654 1 H-NMR (CDCI 3 , CD 3 OD) d: 3,7-4,4 (4H, m), 4,96 (1H, dd, J=4,0, 52 Hz), 6,22 (1H, d, J=16Hz), 7,76 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,42 (1H, d, J=4,0Hz). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-1 8,0 g metylo-3-amino-6-chloro-2-pirazynokarboksylanu zawieszono w mieszaninie 14 ml 12 mo- li/l kwasu solnego i 14 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu 5,9 g azotanu sodu w temperaturze 5-12°C,PL 206 868 B1 58 tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze ozi ebiania lodem przez 50 minut. Nast epnie, dodano 8,4 g chlorku miedzi (I) zawieszonego w 6 mol/l kwasu solnego i mieszano w tej samej tempe- raturze przez 10 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 100 ml wody, warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=6:1], otrzymuj ac 6,0 g 3,6-dichloro-2-pira- zynokarboksylanu metylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1747 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 4,04 (3H, s), 8,54 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-2 2,0 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 10 ml metanolu. Nast epnie, w temperaturze ozi ebiania lodem dodano 10,2 ml 1 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mie- szano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 200 ml octanu etylu i 200 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siar- czanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta- losc przemyto heksanem, otrzymuj ac 1,6 g kwasu 3,6-dichloro-2-pirazynokarboksylowego w postaci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1718 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 2,50 (1H, s), 8,84 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-3 Do 1,2 l 97% kwasu siarkowego, utrzymuj ac roztwór w temperaturze 10-25°C przez ozi ebianie go lodem, dodano i rozpuszczono 208,0 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu. Do tak otrzymanego roztworu dodano 185,0 g azotanu potasu w temperaturze 30-35°C i tak otrzyman a mieszanin e mie- szano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a nast epnie w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Po ozi ebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20°C, wlano j a do 6 l wody z lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e i wytr acon a substancj e zebrano przez przes aczenie i prze- myto dwoma 500 ml porcjami wody. Tak otrzymany produkt sta ly zawieszono w 1 l wody, 5 mol/l wod- nego roztworu wodorotlenku sodu doprowadzono pH do warto sci 1,5, a nast epnie substancj e stala zebrano przez przes aczenie. Substancj e sta la przemyto kolejno 500 ml wody i 500 ml acetonu, otrzy- mujac 180,0 g 3-hydroksy-6-nitro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1707, 1685, 1654 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 5,60 (1H, brs), 8,10 (1H, brs), 8,35 (1H, brs), 8,96 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en i a II-4 Do 400 ml tlenochlorku fosforu dodano 88,7 g 3-hydroksy-6-nitro-2-pirazynokarboksamidu w temperaturze 55-60°C. Po przereagowaniu mieszaniny w tej samej temperaturze przez 15 minut, wkroplono 150 ml pirydyny w temperaturze 40-60°C. Mieszanin e reakcyjn a mieszano najpierw w tem- peraturze 60°C przez 1 godzin e, nast epnie w temperaturze 80°C przez 1 godzin e i w ko ncu w tempe- raturze 100°C przez 4 godziny, zmieszano z 600 ml toluenu i wrócono do temperatury pokojowej. Po ods aczeniu wytr aconego osadu, przes acz zat ezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem. Do tak otrzymanej pozosta lo sci dodano kolejno 500 ml toluenu i 1 l wody, tak otrzyman a mieszanin e mie- szano w temperaturze 40°C przez 30 minut i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a najpierw przemyto dwoma 500 ml porcjami wody, a nast epnie jedn a 200 ml porcj a nasyconego wod- nego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usu- ni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:toluen=1:1], otrzymuj ac 64,5 g 3,6-dichloro-2-pirazynokar- bonitrylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 2236, 2252 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 8,60 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-5 80,0 g 3-hydroksy-6-nitro-2-pirazynokarboksamidu i 47,5 g wodorotlenku sodu rozpuszczono w 1,19 l wody. Po ogrzewaniu do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 1,5 godziny, dodano 400 ml etanolu w temperaturze 40°C i mieszano przez 30 minut, a nast epnie dodano 400 ml etanolu w tem- peraturze 30°C i mieszano przez 30 minut. Po dodaniu 400 ml dodatkowego etanolu w temperaturze 20°C, mieszanin e oziebiono do temperatury 10°C i osadzon a substancj e zebrano przez przes aczenie.PL 206 868 B1 59 Zebran a substancj e przemyto 160 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40°C przez 15 godzin, otrzymuj ac 78,8 g substancji sta lej. Substancj e sta la (78,5 g) zawieszono w 1,5 ml metanolu, do któ- rego wprowadzano suchy gazowy chlorowodór przez 1 godzin e a z do nasycenia. Mieszanin e ogrze- wano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 1 godzin e i ozi ebiono, wytr acon a sól ods aczono i prze- s acz zat ezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem. Do pozosta lo sci dodano etanol (500 ml) i zatezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem, a pozosta losc przemyto 250 ml alkoholu izo- propylowego, otrzymuj ac 48,8 g 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1736 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 2,45 (1H, brs), 3,87 (3H, s), 8,98 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en i a II-6 48,7 g 6-nitro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu zawieszono w 2,0 l dioksanu, po czym kolejno dodano 42,4 ml N-etylodiizopropyloaminy i 9,9 ml metanolu. Nast epnie, w temperatu- rze pokojowej dodano 122 ml 2,0 mole/l roztworu trimetylosililodiazometanu w heksanie, tak otrzyma- n a mieszanin e mieszano w tej samej temperaturze przez 15 godzin i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Nast epnie, do otrzymanej wy zej pozosta lo sci dodano 500 ml octanu etylu i 250 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 1,5 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego i warstw e orga- niczn a oddzielono. Pozosta la warstw e wodn a ekstrahowano dwoma 200 ml porcjami octanu etylu. Wszystkie warstwy organiczne po laczono, przemyto kolejno 200 ml wody i 200 ml nasyconego wod- nego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 24,3 g 3-metoksy-6-nitro- -2-pirazyno-karboksylanu metylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1729 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 4,03 (3H, s), 4,22 (3H, s), 9,25 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en i a II-7 W temperaturze pokojowej i pod ci snieniem 1 atmosfery, do mieszaniny 24,3 g 3-metoksy-6- -nitro-2-pirazynokarboksylanu metylu, 480 ml kwasu octowego i 1,2 g w eglanu palladowo-wapniowego zanieczyszczonego o lowiem wprowadzano gazowy wodór, dopóki mieszanina nie wykazywa la dalszej absorpcji wodoru. Po ods aczeniu substancji nierozpuszczalnej z mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczal- nik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i tak otrzyman a substancj e stala przemyto octanem etylu i eterem dietylowym. W ten sposób otrzymano 15,0 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej. Ponadto, rozpuszczalnik usuni eto z przes aczu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuj ac substancj e stala, któr a przemyto octanem etylu, otrzymuj ac 2,3 g 6-amino-3- -metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1717 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,97 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, brs), 7,79 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en ia II-8 W 80 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 4,0 ml 3-amino-6-bromo-2-pirazynokarbonitrylu synte- tyzowanego sposobem wymienionym w opisie patentowym USA 3341540. Podczas ozi ebiania roz- tworu lodem, kolejno dodano 1,2 g 60% wodorku sodu i 2,8 ml chlorku benzoilu, a nast epnie dodano 0,8 g 60% wodorku sodu. Tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze ozi ebionej lodem przez 1 godzin e, a nast epnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Nast epnie, dodano 0,4 g 60% wodorku sodu i tak utworzon a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po ozi ebieniu mieszaniny reakcyjnej lodem, wlano j a do ciek lej mieszaniny zawieraj acej 50 ml octanu etylu i 100 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 5 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego. Wytr acony materia l zebrano przez przes aczenie i tak otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczono w mieszaninie 50 ml octanu etylu i 100 ml tetrahydrofuranu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i przes aczono, po czym rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc przemyto eterem diizopropylowym, otrzymuj ac 1,7 g N-(5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylo)benzamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno zó ltym. Ponadto, warstw e organiczn a oddzielono z otrzymanego wy zej przes aczu i warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlor- ku sodu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma- gnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc przemyto eterem diizopropylowym, otrzymuj ac 2,9 g N-(5-bromo-3-cyjano2-pirazynylo)benzamidu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu.PL 206 868 B1 60 IR (KBr) cm -1 : 2238, 1667 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,41-7,64 (3H, m), 8,04-8,15 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,31 (1H, brs). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-9 0,50 g 3-amino-6-bromo-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Po do- daniu 0,15 g 60% wodorku sodu, mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Nast epnie, kolejno dodano 0,7 ml diw eglanu di-t-butylu i 0,10 g 60% wodorku sodu i tak wytworzon a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a dodano do ciek lej mieszaniny zawieraj acej 30 ml octanu etylu i 60 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 5 do- datkiem 2 moli/l kwasu solnego i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto ko- lejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent:n-heksan:octan ety- lu=5:1], otrzymuj ac 0,30 g 5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylokarbaminianu t-butylu w postaci substancji stalej o bia lym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2239, 1708 1 H-NMR (CDCI 3 + DMSO-dg) d: 1,57 (9H, s), 7,41 (1H, brs), 8,62 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-10 1,0 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 10 ml dimetyloformamidu. Po dodaniu 0,7 g hydrochinonu i 1,74 g w eglanu potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 10 ml octanu etylu i i 30 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 7 dodatkiem 2 moli/l kwasu solnego i warstw e organiczn a od- dzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent:n-heksan:octan etylu=3:1], otrzymuj ac 1,0 g 6-chloro-3-(4-hydroksyfenoksy)- -2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3384, 2250 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 6,82-7,05 (4H, m), 8,27 (1H, s), 8,88 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-11 1,5 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 15 ml dimetyloformamidu. Po dodaniu 1,2 g 4-metoksyfenolu i 1,8 g w eglanu potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszanin e 20 ml octanu etylu i 60 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a kolejno przemyto wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczal- nik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chroma- tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=5:1], otrzymuj ac 2,1 g 6-chloro-3-(4-metoksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2236 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,26 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-12 2,5 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu. Po dodaniu 3,2 g 4-(benzyloksy)fenolu i 3,0 g w eglanu potasu, mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszanin e 25 ml octanu etylu i 100 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasy- conym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do pozosta losci dodano eter diizopropylowy, nierozpuszczalny materia l ods aczono i przes acz zat ezono. Tak otrzyman a pozosta losc przemyto n-heksanem, otrzymuj ac 3,84 g 3-[(4-(benzyloksy)fenoksy]-6-chloro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o jasno br azowym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2238 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 5,12 (2H, s), 7,03-7,48 (9H, m), 8,65 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-13 0,4 g 6-chloro-3-(4-hydroksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 8 ml dimetylofor- mamidu. Po dodaniu 0,5 ml jodometanu i 0,89 g w eglanu potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 10 ml octanu etylu i 30 ml wody i oddzielono warstw e organiczn a. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod aPL 206 868 B1 61 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób, otrzymano 0,43 g 6-chloro-3- -(4-metoksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó lto-br azowym. IR (KBr) cm -1 : 2236 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,11 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,26 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i e n i a II-14 1,0 g 3-amino-6-bromo-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 5 ml acetalu dimetylowego di- metyloformamidu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 3 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wrócono do temperatury pokojowej i dodano mieszanin e 5 ml n-heksanu i 5 ml eteru diizo- propy-lowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Wytr acony osad zebrano przez przes aczenie i przemyto mieszanin a 5 ml n-heksanu i 5 ml eteru diizopropylowego, otrzymuj ac 1,0 g N'-(5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylo)-N,N-dimetyloiminoformamidu w postaci substancji sta lej o zabar- wieniu zó lto-br azowym. IR (KBr) cm -1 : 2234 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,21 (6H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s). P r z y k l a d O d n i e s i en i a II-15 10,0 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono 50 ml N,N-dimetyloformamidu. Po do- daniu kolejno 6,49 ml tiofenolu i 11,91 g w eglanu potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w tem- peraturze 40°C przez 3 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 100 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 2 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego. Warstw e organiczn a od- dzielono, przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a nast epnie rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snie- niem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemion- kowym [eluent: toluen:n-heksan=1:3], otrzymuj ac 3,80 g 6-chloro-3-(fenylosulfanylo)-2-pirazynokarbo- nitrylu w postaci substancji oleistej o zó ltym zabarwieniu. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2238 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,00-7,70 (5H, m), 8,39 (1H, s). P r z y k l a d II-1 (a) 2,0 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 20 ml acetonitrylu. Po dodaniu 2,8 g fluorku potasu i 0,51 g 18-korona-6-eteru, tak otrzyman a mieszanin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 9,5 godzin w atmosferze gazowego azotu. Po ozi ebieniu, roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=15:1], otrzymuj ac 1,1 g 3,6-difluoro-2-pirazyno- karboksylanu metylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1743 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,05 (3H, s), 8,28 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,4 Hz). (b) 0,2 g kwasu 3,6-dichloro-2-pirazynokarboksylowego zawieszono w 2,0 ml chlorku metylenu. Nast epnie, kolejno dodano 0,001 ml N,N-dimetyloformamidu i 0,14 ml chlorku oksalilu w temperaturze ozi ebiania lodem i tak wytworzon a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem i nast epnie rozpuszczono w 3,0 ml acetonitrylu. Nast epnie, dodano 0,3 g fluorku potasu i 0,056 g 18-korona-6eteru i tak wytwo- rzon a mieszanin e mieszano w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny w atmosferze gazowego azotu. Mieszanin e reakcyjn a wlano do 3,0 ml metanolu, ods aczono nierozpuszczalny materia l i nast epnie przes acz zat ezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=9:1], otrzymuj ac 0,15 g 3,6-di- fluoro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. W lasno sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w lasno sciami zwi azku otrzymanego w Przyk la- dzie II-1(a). P r z y k l a d II-2 0,3 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 3,0 ml N,N-dimetyloforma- midu. Po dodaniu 0,16 g octanu sodu w temperaturze ozi ebiania lodem, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 50°C przez 2,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 50 ml octanu etylu 30 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Pozostala wodn a warstw e doprowadzono do pH 1,5 kwasem solnym o st ezeniu 1 mol/l i ekstrahowano trzema 25 ml porcjami octanu etylu. Warstwy organiczne po laczono, przemyto kolejno 15 ml wody i 15 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto podPL 206 868 B1 62 zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent:n-heksan:octan etylu=1:2], otrzymuj ac 0,03 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2 pirazynokarboksy- lanu metylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1677 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,09 (3H, s), 8,35 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,1 (1H, brs). P r z y k l a d II-3 (a) 90,1 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu zawieszono w 1,1 l sulfotlenku dimetylu. Po do- daniu 180,5 g fluorku potasu i 66,8 g bromku tetra-n-butyloamonu, mieszanin e mieszano w temperatu- rze 50-55°C przez 6 godzin. Temperatur e mieszaniny reakcyjnej przywrócono do temperatury poko- jowej, a nast epnie mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 1,1 l octanu etylu i 2,2 l wody i war- stw e organiczn a oddzielono. Do warstwy organicznej dodano 1 l wody, pH doprowadzono do warto sci 2,5 dodatkiem 1 mola/l kwasu solnego i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemy- to nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=10:1], otrzymuj ac 58,3 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 2250 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 8,34 (1H, dd, J=1,3, 7,9 Hz). (b) 0,40 g 6-fluoro-3-(fenylosulfonylo)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 4 ml sulfotlenku dimetylu. Po dodaniu kolejno 0,44 g fluorku potasu i 0,10 g bromku tetra-n-butyloamonu, tak otrzyma- n a mieszanin e mieszano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 20 ml octanu etylu i 20 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczysz- czono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent:n-heksan:octan etylu=20:1], otrzymuj ac 0,06 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. P r z y k l a d II-4 57,3 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu zawieszono w mieszaninie 570 ml 12 moli/l kwasu solnego i 57 ml tetrahydrofuranu. Zawiesin e mieszano w temperaturze 30-35°C przez 6,5 godzin. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem, dodano 100 ml etanolu, a nast epnie rozpuszczalnik i kwas solny usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a po- zostalo sc przemyto etanolem i eterem diizopropylowym, otrzymuj ac 53,7 g 3,6-difluoro-2-pirazyno- karboksamidu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1708, 1692 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 8,00 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,57 (1H, dd, J=1,7, 8,1 Hz). P r z y k l a d II-5 (a) 1,0 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu. Podczas ozi ebiania lodem, dodano 0,64 g octanu sodu i mieszano przez 6 godzin. Mieszanin e reak- cyjn a dodano do mieszaniny 20 ml octanu etylu i 20 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 1,5 do- datkiem 6 moli/l kwasu solnego i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto na- syconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=1:1], otrzymuj ac 0,45 g 6-fluoro- 3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 2238, 1655 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 8,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 12,70 (1H, brs). (b) 1,0 g 3-(benzyloksy)-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 10 ml toluenu. Nast ep- nie, do roztworu podczas ozi ebiania lodem dodano 0,64 g chlorku glinu i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody, warstw e wodn a oddzielono i warstw e organiczn a ekstrahowano dwoma 2 ml porcjami wody. Warstwy wodne po laczono i ekstrahowano dwoma 5 ml porcjami octanu etylu. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bez- wodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 0,51 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zó l- tym zabarwieniu.PL 206 868 B1 63 W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-5(a). (c) 1,0 g 3-(alliloksy)-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 5 ml toluenu. Po dodaniu 0,82 g chlorku glinu, mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do miesza- niny reakcyjnej dodano wod e (5 ml), warstw e wodn a oddzielono i warstw e organiczn a ekstrahowano najpierw 3 ml wody, a nast epnie 2 ml wody. Warstwy wodne po laczono i przemyto 5 ml toluenu i eks- trahowano 15 ml octanu etylu. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto 3 ml wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem, W ten sposób otrzymano 0,45 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta- lej o zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-5(a). (d) 1,0 g 6-fluoro-3-(4-metoksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 20 ml wody. Po dodaniu 11,2 g diamoniowego azotanu ceru, mieszanin e ogrze- wano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 3 godziny. Mieszanin e reakcyjn a przywrócono do tem- peratury pokojowej, dodano mieszanin e sk ladaj ac a si e z 50 ml toluenu, 50 ml wody i 10 ml 5% wod- nego roztworu tiosiarczanu sodu i warstw e wodn a oddzielono. Do tak otrzymanej wodnej warstwy dodano octan etylu (50 ml) i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci- snieniem. W ten sposób otrzymano 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitryl w postaci sub- stancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. (e) 1,0 g 3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 15 ml wody. Po dodaniu 8,5 g diamoniowego azotanu ceru, tak otrzyman a mie- szanin e ogrzewano do temperatury wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 3 godziny. Mieszanin e reak- cyjn a przywrócono do temperatury pokojowej, dodano mieszanin e sk ladaj ac a si e z 50 ml octanu etylu, 5 ml wody i 5 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i nast epnie roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 6-fluoro-3-okso-3,4- -dihydro-2-pirazynokarbonitryl w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. (f) 0,45 g 6-fluoro-3-(4-hydroksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 7,5 ml acetonitrylu i 3 ml wody. Nast epnie, w temperaturze pokojowej dodano diamoniowy azotan ceru i mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszanin e 10 ml octanu etylu i 5 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2- -pirazynokarbonitryl w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. (g) 0,5 g 6-fluoro-3-[(2-metylo-3-okso-1-cyklopenten-1-ylo)oksy]-2-pirazynokarbonitrylu zawie- szono w mieszaninie 5 ml 6 mol/l kwasu solnego i 1 ml dioksanu. Zawiesinie mieszano w temperatu- rze 50°C przez 15 minut. Mieszanin e reakcyjn a przywrócono do temperatury pokojowej, dodano 10 ml octanu etylu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyco- nym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpusz- czalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 0,25 g 6-fluoro-3-okso-3,4- -dihydro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-5(a). P r z y k l a d II-6 0,20 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 2,0 ml N,N-dimetyloformamidu. W temperaturze 5°C dodano 0,11 azydku sodu i mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze co powy zej. Mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 20 ml eteru i 20 ml wody i warstw e orga- niczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno 20 ml wody i 20 ml nasyco- nego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpusz- czalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób otrzymano 0,25 g 3-azydo-6-fluoro-2- -pirazynokarbonitrylu w postaci oleistej substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu.PL 206 868 B1 64 IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2140 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 8,40 (1H, d, J=8,2 Hz). P r z y k l a d II-7 (a) 1,0 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w mieszaninie 1,5 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i 5,0 ml dioksanu. Tak otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i mieszano przez 20 minut podczas ozi ebiania mieszaniny lodem. Wytr acony osad zebrano przez ods aczenie, przemyto kolejno 5 ml zimnej wody i 5 ml etanolu, otrzymuj ac 0,84 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 3405, 2230 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 7,34 (2H, brs), 8,42 (1H, d, J=7,8 Hz). (b) 0,24 g 3-azydo-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 5,0 ml metanolu. Po dodaniu 0,075 g w eglanu palladowo-wapniowego zanieczyszczonego o lowiem w temperaturze pokojowej, gazowy wodór wprowadzano do mieszaniny w temperaturze pokojowej pod ci snieniem 1 atmosfery a z do zaprzestania absorpcji wodoru. Po ods aczeniu nierozpuszczalnej substancji z mieszaniny reakcyj- nej, przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzymana pozosta losc oczyszczono me- tod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: chloroform], otrzymuj ac 0,078 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-7(a). (c ) 0,35 g 5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylokarbaminianu t-butylu rozpuszczono w 10,5 ml sulfo- tlenku dimetylu. Po dodaniu 0,17 g fluorku potasu, mieszanin e mieszano najpierw w temperaturze 70°C przez 30 minut, a nast epnie w temperaturze 90°C przez 30 minut do wytworzenia 3-cyjano-5- -fluoro-2-pirazynylokarbaminianu t-butylu w uk ladzie reakcyjnym. Nast epnie, dodano 0,17 g fluorku potasu w temperaturze 90°C przez 40 minut. Mieszanin e reakcyjn a przywrócono do temperatury po- kojowej i do mieszaniny dodano 30 ml octanu etylu i 60 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 8 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysu- szono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozostalo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=3:1], otrzymuj ac 20 mg 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w po- staci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-7(a). (d) 60 mg N'-(3-cyjano-5-fluoro-2-pirazynylo)-N,N-dimetyloformamidu zawieszono w 2 ml 6 mo- li/l kwasu solnego. Tak wytworzon a zawiesin e mieszano w temperaturze 80-90°C przez 5,5 godzin. Mieszanin e reakcyjn a przywrócono do temperatury pokojowej, dodano 5 ml wody i pH doprowadzono do warto sci 9 dodatkiem 2 moli/l wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Nast epnie, dodano 5 ml octa- nu etylu, warstw e organiczn a oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snie- niem. W ten sposób otrzymano 20 mg 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji stalej o zó ltym zabarwieniu. (e) 0,3 g 3-amino-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 15 ml acetonitrylu. Podczas ozi ebia- nia roztworu lodem,do roztworu wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazo- wym azotem) z szybko sci a 45 ml na minut e w czasie 20 minut. Nast epnie, podczas podnoszenia tem- peratury ozi ebianej lodem do temperatury pokojowej, przez 1 godzin e wprowadzano gazowy azot. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzyman a substancj e oleist a oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=3:1], otrzymuj ac 0,01 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. P r z y k l a d II-8 (a) 17,3 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 140 ml 70% roz- tworu wodorku fluoru w pirydynie podczas ozi ebiania lodem. Nast epnie, dodano trzy porcje azotanu sodu w temperaturze -50°C. Gdy pienienie si e usta lo, temperatur e powoli podniesiono i mieszanin e mie- szano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 300 ml lodu i 200 ml chloroformu, wytr acon a substancj e nierozpuszczaln a ods aczono i nast epnie warstw e orga-PL 206 868 B1 65 niczn a oddzielono. Pozosta la warstw e wodn a ekstrahowano dziesi ecioma porcjami chloroformu, pod warunkiem, ze ca lkowita ilo sc cieczy wynosi la 500 ml. Tak otrzymane warstwy organiczne po laczono, pH doprowadzono do warto sci 7 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzymana pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii ko- lumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=4:1], otrzymuj ac 14,3 g 6-fluoro-3- -metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 1734 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,98 (3H, s), 4,08 (3H, s), 8,17 (1H, d, J=8,5 Hz). (b) 0,2 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 4 ml metanolu. Nast epnie, w temperaturze -25°C dodano 2 8% metanolowego roztworu metanolanu sodu i tak otrzyman a mie- szanin e mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 30 ml octanu etylu i 30 ml wody, i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno 15 ml wody i 15 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-he- ksan:octan etylu=5:1], otrzymuj ac 0,09 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-8(a). P r z y k l a d II-9 0,1 g 6-chloro-3-nitro-2-pir azynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 2,0 ml acetonitrylu. Po dodaniu kolejno 40 mg fluorku potasu i 61 mg 18-korona-6-eteru, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Nast epnie, dodano mieszanin e 10 ml octanu etylu i 10 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 7,0 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodoro- w eglanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasy- conym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=7:1], otrzymuj ac 0,03 g 6-fluoro- -3-nitro-2-pirazynokarboskylanu metylu w postaci substancji oleistej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 1752, 1560 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, d, J=8,3 Hz). P r z y k l a d II-10 (a) 20 mg 6-fluoro-3-nitro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 1,0 ml kwasu octo- wego. Po dodaniu 6 mg weglanu palladowo-wapniowego zanieczyszczonego o lowiem, do mieszaniny w temperaturze pokojowej wprowadzono gazowy wodór pod ci snieniem 1 atmosfery, a z mieszanina przesta la absorbowa c gazowy wodoru. Z mieszaniny reakcyjnej ods aczono substancj e nierozpusz- czaln a i przes acz zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=5:1] otrzy- mujac 2 mg 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksylanu metylu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 1700 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,98 (3H, s), 6,29 (2H, brs), 8,15 (1H, d, J=8,3 Hz). (b) 0,5 g 3-amino-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 10 ml kwasu octowego. W temperaturze pokojowej, do roztworu wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazowym azotem) z szybko sci a 23 ml na minut e przez 32 minuty. Po mieszaniu roztworu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 50 ml nasyconego wodnego roztworu w eglowodoru sodu i 50 ml octanu etylu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snie- niem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemion- kowym [eluent: n-heksan:octan etylu=3:1], otrzymuj ac 0,01 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksy- lanu metylu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-10(a).PL 206 868 B1 66 P r z y k l a d II-11 (a) 10 mg 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 1 ml metanolu. Po dodaniu 1 ml 25% wodnego amoniaku w temperaturze pokojowej, tak wytworzon a mieszanin e mie- szano przez 4,5 godziny. Po usuni eciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ci snieniem, do pozosta lo- sci dodano eter dietylowy i wytr acony osad ods aczono. W ten sposób otrzymano 4 mg 3-amino-6- -fluoro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 1685 1 H-NMR (CDCI 3 +CD 3 OD) d: 3,85 (4H, brs), 8,10 (1H, d, J=7,3 Hz). (b) 0,2 g kwasu 3,6-dichloro-2-pirazynokarboksylowego zawieszono w 2,0 ml chlorku metylenu. Nast epnie, podczas ozi ebiania lodem kolejno dodano 0,001 ml N,N-dimetyloformamidu i 0,14 ml chlorku oksalilu i tak wytworzon a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez jedn a godzi- n e. Mieszanin e reakcyjn a zatezono do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem, pozosta lo sc rozpusz- czono w 3,0 ml acetonitrylu, dodano 0,35 g fluorku potasu i 0,054 g 18-korona-6-eteru i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej dodano 3,0 ml 25% wodnego amoniaku i tak otrzyman a mieszanin e mie- szano w temperaturze 50°C przez 2,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 30 ml octanu etylu i 30 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a prze- myto kolejno 15 ml wody i 15 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bez- wodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Wytr acony produkt przemyto eterem dietylowym i otrzymano 0,12 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-11 (a). (c ) 0,3 g 3-amino-2-pirazynokarboksamidu rozpuszczono w 9 ml kwasu trifluorooctowego. Pod- czas ozi ebiania lodem, do roztworu wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony ga- zowym azotem) z szybko scia 45 ml na minut e przez 22 minuty. Po mieszaniu mieszaniny podczas ozi ebiania lodem przez 17 minut, temperatur e podniesiono do temperatury pokojowej. Mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 30 ml nasyconego wodnego roztworu w eglowodoru sodu i 30 ml octanu etylu i warstw e organiczn a oddzielono. Pozosta la warstw e wodn a zakwaszono dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego i nast epnie ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Tak otrzymane warstwy orga- niczne po laczono, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci- snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krze- mionkowym [eluent:n-heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 0,015 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbo- ksamidu w postaci substancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie II-11 (a). (d) 100 mg 3-amino-2-pirazynokarboksamidu rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego. W temperaturze ozi ebiania lodem, wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazo- wym azotem) z szybko sci a 45 ml na minut e przez 36 minut. Nast epnie, podczas podnoszenia tempe- ratury ozi ebianej lodem do temperatury pokojowej, gazowy azot wprowadzano przez 1 godzin e. Mie- szanin e reakcyjn a zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, otrzymuj ac 305 mg substancji oleistej. Z tak otrzymanej substancji oleistej, 251 mg porcj e rozpuszczono w 9,3 ml wody i ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez 4 godziny. Ciek la mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do temperatu- ry pokojowej i wytr acony osad ods aczono. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i tak otrzymany produkt sta ly oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 9 mg 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksamidu w po- staci substansji sta lej. Fizyczne w la sciwo sci tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie 11-11(a). P r z y k l a d II-12 1,0 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu zawieszono w 200 ml wody. W temperaturze poko- jowej, wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazowym azotem) z szybko sci a 45 ml na minut e przez 25 minut. Nast epnie, wprowadzano gazowy azot przez 45 minut i ciekla mie- szanin e reakcyjn a zoboj etniono w eglanem wapnia, wytr acony osad ods aczono, przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i tak otrzymany produkt sta ly oczyszczono metod a chromatografii ko-PL 206 868 B1 67 lumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=5:1], otrzymuj ac 0,008 g 6-fluoro-3- -hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. Fizyczne w la sciwo sci tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie wytwarzania 1. P r z y k l a d II-13 0,5 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozposzczono w 5 ml toluenu. Po dodaniu kolejno 0,41 ml alkoholu benzylowego i 0,74 ml trietyloaminy, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 80°C przez jedn a godzin e. Mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do temperatury pokojowej i nast epnie oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=10:1], otrzymuj ac 0,58 g 3-(benzyloksy)-6-fluoro-2-pirazynokarbonitylu w postaci substancji sta- lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 2236 1 H-NMR (CDCI 3 ) d 5,53 (2H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 8,20 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-14 10,0 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 30 ml sulfotlenku dimetylu. Po doda- niu kolejno 50 ml alkoholu allilowego i 14,8 ml trietyloaminy, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 60°C przez 40 minut. Mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do temperatury pokojowej i wlano do mieszaniny 50 ml toluenu i 50 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno dziesi ecioma 50 ml porcjami wody a nast epnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczal- nik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chroma- tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=10:1], otrzymuj ac 11,5 g 3-(alliloksy)-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji oleistej o zabarwieniu jasno zó ltym. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2238 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,98 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,33 (1H, dd, J=1,5, 7,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J=1,5 13,9 Hz), 5,9-6,2 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-15 2,5 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 25 ml metanolu. Nast epnie, w tempe- raturze 5-15°C wkroplono 2,4 g 28% metanolowego roztworu metanolanu sodu i tak wytworzon a mie- szanin e mieszano w temperaturze lodowej przez 2 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do miesza- niny 50 ml octanu etylu i 50 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e orga- niczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bez- wodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyma- n a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=10:1], otrzymuj ac 0,45 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2237 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,12 (3H, s), 8,22 (IH, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-16 58 g fluorku potasu (suszonego natryskowo) i 8,7 18-korona-6-eteru zawieszono w mieszaninie 140 ml acetonitrylu i 280 ml toluenu. Po ogrzewaniu zawiesiny do wrzenia pod chlodnic a zwrotn a przez jedn a godzin e w atmosferze gazowego azotu, pod ci snieniem atmosferycznym oddestylowano acetonitryl i toluen. Tak otrzyman a pozosta lo sc zawieszono w 280 ml acetonitrylu, dodano 23 g 6-chloro-2-pirazynokarbonitrylu syntetyzowanego sposobem opisanym w Acta Poloniae Pharmaceuti- ca, Vol. 33, strony 153-161 (1976) i tak otrzyman a mieszanin e ogrzewano do wrzenia pod ch lodnic a zwrotn a przez jedn a godzin e w atmosferze azotu. Mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do temperatury pokojowej, dodano 280 ml octanu etylu i 280 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyma- n a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysu- szono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ci- snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [elu- ent: n-heksan:octan etylu=10:1], otrzymuj ac 10 g 6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji stalej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 2244 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 8,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,88 (1H, d, J=3,7 Hz).PL 206 868 B1 68 P r z y k l a d II-17 1,6 g 6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu zawieszono w 10 ml stezonego kwasu solnego. Tak otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Mieszanin e reakcyjn a ozi ebiono do temperatury pokojowej, dodano mieszanin e 25 ml octanu etylu i 10 ml wody, a warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e wodn a ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=1:1], otrzy- muj ac 0,75 g 6-fluoro-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu jasno br azowym. IR (KBr) cm -1 : 1713 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 7,90 (1H, brs), 8,22 (1H, brs), 8,92 (1H, d, J=8,0 ), 9,14 (1H, d, J=4,4). P r z y k l a d II-18 (a) 0,50 g 6-fluoro-2-pirazynokarboksamidu rozpuszczono w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego. Po dodaniu 0,40 ml 30% nadtlenku wodoru, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 50- 60°C przez jedn a godzin e. Po ozi ebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C, dodano 5 ml alkoholu izopropylowego. Wytr acony produkt zebrano przez przes aczenie i przemyto 5 ml alkoholu izopropylowego i 5 ml eteru dietylowego, otrzymuj ac 0,35 g 3-(aminokarbonylo)-5-fluoropirazyn-1-ium- -1-oleinianu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu bia lym. IR (KBr) cm -1 : 1708 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d:8,03 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,53 91H, brs), 8,70 (1H, dd, J=1,2, 3,9 Hz). (b) 0,39 g 3-(aminokarbonylo)-5-fluoropirazyn-1-ium-1-oleinianu zawieszono w 1,95 ml tleno- chlorku fosforu. Mieszanin e mieszano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Po zat ezeniu mie- szaniny reakcyjnej do sucho sci pod zmniejszonym ci snieniem, pozosta lo sc zawieszono w 20 ml octa- nu etylu i wlano do 20 ml wody z lodem i warstw e organiczn a oddzielono. Do tak otrzymanej warstwy organicznej dodano 20 ml wody, po czym pH doprowadzono do warto sci 8 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu, warstw e organiczn a oddzielono i wysuszono nad bezwod- nym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: tolu- en:n-heksan=3:1], otrzymuj ac 3-chloro-6-fluoro-2-pirazynokarbonitryl w postaci substancji oleistej. (c) 0,3 g 3-chloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 15 ml acetonitrylu. W temperaturze ozi ebiania lodem do roztworu wprowadzano 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazowym azotem) z szybko sci a 45 ml na minut e w ci agu 20 minut. Nast epnie, podczas podnoszenia temperatu- ry z ozi ebianej lodem do temperatury pokojowej, wprowadzono gazowy azot w ci agu jednej godziny. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzyman a substancj e oleist a oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkwym [eluent: n-heksan:octan ety- lu=10:1], otrzymuj ac 0,12 g 3-chloro-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. IR (KBr) cm -1 : 2232 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 8,50 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-19 1,30 g N'-(5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylo)-N,N-dimetyloiminoformamidu rozpuszczono w 26 ml sulfotlenku dimetylu. Po dodaniu 2,97 g fluorku potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 145-150°C. Temperatur e mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do tempera- tury pokojowej, dodano mieszanin e 30 ml octanu etylu i 100 ml wody i warstw e organiczn a oddzielo- no. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wy- suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: toluen:octan etylu=5:1], otrzymuj ac 0,75 g N'-(3-cyjano-5-fluoro-2-pirazynylo]-N,N-dimetylo- iminoformamidu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 2230 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,19 (6H, s), 8,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,54 (1H, s). P r z y k l a d II-20 4,3 g N-(5-bromo-3-cyjano-2-pirazynylo)benzamidu rozpuszczono w 86 ml sulfotlenku dimetylu. Po dodaniu 8,3 g fluorku potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 110-115°C przez jedn a godzin e. Temperatur e mieszaniny doprowadzono do temperatury pokojowej i dodano mieszanin e 100 ml octanu etylu i 200 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a war-PL 206 868 B1 69 stw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, potraktowano aktywnym w eglem drzewnym i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta losc oczyszczono metod a chromato- grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: toluen: octan etylu=5:1], otrzymuj ac 0,47 g N-[3- -cyjano-5-fluoro-2-pirazynylo]benzamidu w postaci substancji sta lej o bia lym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2238, 1670 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,48-7,80 (3H, m), 8,03 (8,21 (2H, m), 9,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 11,67 (1H, s). P r z y k l a d II-21 1,95 g 6-chloro-3-(4-metoksyfenoksy)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 39 ml sulfotlenku dimetylu. Po dodaniu 2,16 g fluorku potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 100- 110°C przez 3 godziny. Temperatur e mieszaniny doprowadzono do temperatury pokojowej i dodano mieszanin e 40 ml octanu etylu i 200 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a war- stw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan: octan etylu=5:1], otrzymuj ac 1,45 g 6-fluoro-3-(4-metoksyfenoksy)-2-pirazynokarbo- nitrylu postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2238 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 3,83 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,4 Hz). P r z y k l a d II-22 3,50 g 3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-chloro-2-pirazyno-arbonitrylu rozpuszczono w 70 ml sulfo- tlenku dimetylu. Po dodaniu 3,01 g fluorku potasu, mieszanin e mieszano w tempera urze 100-110°C przez 3 godziny. Temperatur e mieszaniny doprowadzono do temperatury pokojowej i dodano miesza- nin e 70 ml octanu etylu i 350 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e or- ganiczn a przemyto wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozo- stalo sc oczysz-zono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: toluen:octan etylu=5:1], otrzymuj ac 1,88 g 3-[4-(benzyloksy)fenoksy]-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci sub- stancji sta lej o bia lym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2237 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 5,07 (2H, s), 6,95-7,40 (9H, m), 8,13 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-23 0,3 g 3-chloro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 15 ml acetonitrylu. W temperatu- rze ozi ebiania lodem, do roztworu wprowadzono 10% gazowy fluor (gazowy fluor rozcie nczony gazo- wym azotem) z szybko scia 45 ml na minut e w ci agu 18 minut. Nast epnie, podczas podnoszenia tem- peratury z ozi ebianej lodem do temperatury pokojowej, wprowadzono gazowy azot w ci agu jednej godziny. Mieszanin e reakcyjn a zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a substancj e oleist a oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan ety- lu=10:1], otrzymuj ac 0,03 g 3-chloro-6-fluoro-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 1736 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 4,04 (3H, s), 8,43 (1H, d, J=8,3 Hz). P r z y k l a d II-24 3,0 g 3,6-difluoro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu. Nast epnie, w temperaturze ozi ebiania lodem dodano 2,6 g hydrochinonu i 6,5 g w eglanu potasu i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszanin e 30 ml octanu etylu i 60 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 5 dodatkiem 6 moli/l kwa- su solnego i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma- gnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczysz- czono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=3:1], otrzymuj ac 0,75 g 6-fluoro-3-[4-hydroksyfenoksy)2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji sta lej o zabarwieniu zó ltym. IR (KBr) cm -1 : 3398, 2237PL 206 868 B1 70 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 6,82 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,05 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,40 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-25 0,20 g 6-chloro-3-(fenylosulfanylo)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 3,6 ml sulfotlenku dimetylu. Po dodaniu kolejno 0,42 g fluorku potasu i 0,16 g bromku tetra-n-butyloamonu, tak otrzyma- n a mieszanin e mieszano w temperaturze 50-60°C przez 2,5 godziny. Mieszanin e reakcyjn a wlano do mieszaniny 20 ml octanu etylu i 20 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozo- stalo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: toluen: n-heksan=1:2], otrzymuj ac 0,10 g 6-fluoro-3-(fenylosulfanylo)-2-pirazynokarbonitrylu w postaci sub- stancji oleistej o zabarwieniu jasno zó ltym. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2233 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,10-7,70 (5H, m), 8,34 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-26 1,00 g 6-fluoro-3-(fenylosulfanylo)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 10 ml chlorku mety- lenu. Nast epnie, w temperaturze ozi ebiania lodem dodano 1,00 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszanin e reak- cyjn a wlano do mieszaniny 20 ml chloroformu i 20 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 10 dodat- kiem w eglanu potasu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 0,42 g 6-fluoro-3-(fenylosulfinylo)-2-pirazynokarbonitrylu w postaci substancji oleistej o jasno zó ltym zabarwieniu. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2237 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,35-7,75 (3H, m), 7,75-8,10 (2H, m), 8,68 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d II-27 1,00 g 6-fluoro-3-(fenylosulfanylo)-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 20 ml chlorku mety- lenu. Po dodaniu 3,70 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w temperaturze ozi ebiania lodem, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej ods aczono nierozpuszczaln a substancj e i przes acz wlano do mieszaniny 50 ml chlorku metylenu i 50 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 7,5 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Do tak otrzymanej pozosta lo sci dodano eter diizopropylowy i substancj e sta la zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 0,66 g 6-fluoro-3-(fenylo- sulfonylo)-2-pirazynokarbonitrylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. IR (KBr) cm -1 : 2243 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 7,40-7,90 (3H, m), 7,95-8,30 (2H, m), 8,65 (1H, d, J=8,3 Hz). P r z y k l a d II-28 0,50 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarbonitry lu rozpuszczono w 5,0 ml kwasu metanosulfono- wego. Po dodaniu 0,30 g azotanu sodu w temperaturze 7-9°C, tak wytworzon a mieszanin e mieszano w temperaturze ozi ebiania lodem przez 2 godziny. Podczas utrzymywania temperatury na poziomie 10°C lub poni zej, mieszanin e reakcyjn a wkroplono do mieszaniny 15 ml wody z lodem i 15 ml octanu etylu. Tak wytworzon a mieszanin e ekstrahowano dwoma 10 ml porcjami octanu etylu. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc rozpuszczono w mieszaninie 100 ml n-heksanu i 50 ml octanu etylu i tak otrzymany roztwór przemyto trzy razy nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu i wysu- szono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. W ten sposób, otrzymano 0,12 g 3-cyjano-5-fluoro-2-pirazynylometanosul-fonianu w postaci bezbarw- nej substancji oleistej. IR (nierozcie nczony) cm -1 : 2246 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 3,40 (3H, s), 8,95 (1H, d, J=7,8 Hz).PL 206 868 B1 71 P r z y k l a d II-29 3,0 g 3,6-dichloro-2-pirazynokarbonitrylu rozpuszczono w 60 ml sulfotlenku dimetylu. Po doda- niu 3,0 g fluorku potasu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperaturze 90-100°C przez 2 go- dziny. Temperatur e mieszaniny przwrócono do temperatury pokojowej, po czym dodano kolejno 2,1 g 2-metylo-1,3-cyklopentanodionu i 7,2 ml trietyloaminy. Tak otrzyman a mieszanin e mieszano w tempe- raturze pokojowej przez jedn a godzin e. Mieszanin e reakcyjn a dodano do mieszaniny 50 ml octanu etylu i 200 ml wody i warstw e organiczn a oddzielono. Tak wytworzon a warstw e organiczn a przemyto kolejno wod a i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym [eluent: n-heksan:octan etylu=2:1], otrzymuj ac 1,7 g 6-fluoro-3-[(2-metylo-3-okso-1-cyklopenten-1-ylo)oksy]-2-pirazynokarbo- nitrylu w postaci substancji sta lej o zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 2238, 1707, 1676 1 H-NMR (CDCI 3 ) d: 1,72 (3H, t, J=8,1 Hz), 2,58-2,68 (2H, m), 2,76-2,91 (2H, m), 8,29 (1H, d, J=8,1 Hz). P r z y k l a d w y t w a r z a n i a 1 0,12 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarboksylanu metylu rozpuszczono w 3,0 ml me- tanolu. Nast epnie, do roztworu w temperaturze ozi ebiania lodem przez 10 minut wprowadzono gazo- wy amoniak, po czym tak otrzyman a mieszanin e pozostawiono do odstania si e w temperaturze poko- jowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem, tak otrzyman a pozosta lo sc dodano do mieszaniny 30 ml octanu etylu i 30 ml wody, pH doprowadzono do warto sci 7,5 dodatkiem na- syconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu i warstw e organiczn a oddzielono. Po dodaniu 30 ml octanu etylu do pozosta lej warstwy organicznej, pH doprowadzono do warto sci 1,0 dodatkiem 1 mola/l kwasu solnego i ca la mieszanin e ekstrahowano dwoma 15 ml porcjami octanu etylu. Tak otrzymane warstwy organiczne polaczono, przemyto kolejno 15 ml wody i 15 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzymany produkt sta ly przemyto eterem diizopropylowym, otrzymuj ac 0,015 g 6-fluoro 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta le o zó ltym zabarwieniu. IR (KBr) cm -1 : 1685, 1671, 1655 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d: 8,46 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,70 (1H, brs), 13,39 (1H, s). P r z y k l a d w y t w a r z a n i a 2 0,17 g 3,6-difluoro-1-pirazynokarboksamidu zawieszono w mieszaninie 3,44 ml wody i 0,5 ml dioksanu. Po dodaniu 0,45 g wodorow eglanu sodu, tak otrzyman a mieszanin e mieszano w temperatu- rze 50°C przez 8,5 godziny. Nast epnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,95 ml 6 moli/l kwasu sol- nego, pH doprowadzono do warto sci 1,0, wytr acony produkt zebrano przez przes aczenie, otrzymuj ac 89 mg 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie Wytwarzania 1. P r z y k l a d w y t w a r z a n i a 3 Podczas utrzymywania 285 ml 97% kwasu siarkowego w temperaturze 5-12°C ozi ebiania lo- dem, dla wytworzenia jednolitego roztworu dodano 28,5 g 3-amino-6-fluoro-2-pirazynokarboksamidu. Po dodaniu do roztworu w temperaturze 5-12°C 18,9 g azotanu sodu, tak otrzyman a mieszanin e mie- szano przez 1,5 godziny podczas ozi ebiania jej lodem. Podczas utrzymywania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze nie przekraczaj acej 10°C, mieszanin e reakcyjn a wkroplono do 1,4 ml wody z lodem i tak. wytworzon a mieszanin e ekstrahowano najpierw jedn a porcj a 850 ml, a nast epnie dwiema 200 ml porcjami octanu etylu. Tak otrzymane warstwy organiczne po laczono, dodano 400 ml wody, nast epnie dodano 160 ml nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodu, pH doprowadzono do warto sci 3,0 i warstw e organiczn a oddzielono. Tak otrzyman a warstw e organiczn a przemyto nasyconym wod- nym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Tak otrzyman a pozosta lo sc przemyto mieszanin a eteru diizo- propylowego i octanu etylu, otrzymuj ac 22,4 g 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci substancji sta lej. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie Wytwarzania 1.PL 206 868 B1 72 P r z y k l a d w y t w a r z a n i a 4 Podczas ozi ebiania wody lodem, 2,2 g 6-fluoro-3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynokarbonitrylu rozpusz- czono w wodnym roztworem wodorotlenku sodu wytworzonego z 1,27 g wodorotlenku sodu i 24,2 ml wo- dy. Po dodaniu 2,75 ml 30% nadtlenku wodoru w temperaturze jak powy zej, tak wytworzon a miesza- nin e mieszano w temperaturze 40°C przez 1,5 godziny. Po wkropleniu 2,75 ml st ezonego kwasu siar- kowego do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej podczas ozi ebiania lodem, tak wytworzon a mieszanin e ozi ebiono do temperatury 10°C. Wytr acony produkt krystaliczny zebrano przez przes aczenie i przemy- to 2 ml zimnej wody, otrzymuj ac 2,2 g 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu w postaci sub- stancji sta lej o jasno zó ltym zabarwieniu. W la sciwo sci fizyczne tego zwi azku by ly zgodne z w la sciwo sciami zwi azku otrzymanego w Przyk ladzie Wytwarzania 1. Pochodne pirazyny lub ich sole wed lug wynalazku, a mianowicie zwi azki wed lug wynalazku, wykazuj a znakomit a aktywno sc przeciwwirusow a i s a u zyteczne jako srodki farmaceutyczne. Ponadto, zwi azki po srednie wed lug wynalazku, a mianowicie zwi azki o ogólnym wzorze [21], s a u zyteczne jako zwi azki po srednie do wytwarzania pochodnej pirazyny lub jej soli wed lug wynalazku. Zwi azki wed lug wynalazku mog a s lu zy c tak ze jako zwi azki po srednie do wytwarzania znanych zwi azków, u zytecznych jako srodki zapobiegawcze i srodki terapeutyczne w przypadku infekcji wirusowych, a w szczególno sci wirusowych infekcji grypy. PL

Claims (14)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodna pirazyny o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowca; R 2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu monofosforowego; R 3 , R 4 , R 5 i R 6 , które by c mog a takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub R 4 i R 6 wzi ete razem, oznaczaj a wi azanie; A oznacza atom tlenu lub grup e metylenow a; n oznacza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu lub grup e NH, z wykluczeniem zwi azków, w których R 1 oznacza atom wodoru lub fluorowca, R 2 oznacza atom wodoru, R 3 i R 5 oznaczaj a atom wodoru, R 4 i R 6 oznaczaj a podstawion a lub niepodstawion a, zabez- pieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a; A oznacza atom tlenu; n oznacza 0, a Y oznacza atom tlenu; lub jej sól.
2. 2. Pochodna wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze R 2 oznacza atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e kwasu monofosforowego; R 3 , R 4 , R 5 i R 6 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a; A oznacza atom tlenu, a n oznacza 0.
3. 3. Pochodna wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze R 2 oznacza atom wodoru.
4. 4. Pochodna wed lug zastrz, 1-3, znamienna tym, ze Y oznacza atom tlenu.
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera zwi azek lub jego sól okre slone w zastrz. 1-4.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca zwi azek lub jego sól okre slone w zastrz. 1-4 do za- stosowania jako srodek przeciwwirusowy.PL 206 868 B1 73
7. 7. Kompozycja wed lug zastrz. 6 do zastosowania jako srodek przeciw wirusom wybranym z grupy obejmuj acej wirus grypy, wirus RS, wirus AIDS, wirus brodawczaka, adenowirus, wirus zapa- lenia w atroby typu A, wirus zapalenia w atroby typu B, wirus zapalenia w atroby typu C, wirus polio, echo wirus, wirus coksackie, enterowirus, rinowirus, rotawirus, wirus choroby newcastle, wirus swinki, wirus p echerzykowatego zapalenia jamy ustnej i wirus japo nskiego zapalenia mózgu.
8. 8. Kompozycja wed lug zastrz. 7 do zastosowania jako srodek przeciw wirusowi grypy.
9. 9. Pochodna fluoropirazyny o ogólnym wzorze: w którym R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylow a, fluorowcowa-n a grup e metylow a, grup e metylow a podstawion a zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup a merkapto, grup e formylow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczona grup e hydrok- symetylow a, grup e aminometylow a, karbamoilow a lub karboksylow a; R 22 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub aminow a, grup e nitrow a, grup e azydow a lub podstawion a lub niepodstawion a grup e fenylosulfanylow a, fenylosulfinylow a lub fenylosulfonylow a; z wy laczeniem zwi azku, w którym R 21 oznacza grup e karbamoilow a lub grup e kar- bamoilow a podstawion a grup a acylow a, a R 22 oznacza grup e hydroksylow a oraz zwi azku, w którym R 21 oznacza atom wodoru i R 22 oznacza atom wodoru, lub jej sól.
10. 10. Pochodna wed lug zastrz. 9, znamienna tym, ze R 21 oznacza atom wodoru, grup e metylo- w a, fluorowcowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbo- nylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a, grup e karbamoilow a lub grup e karboksylow a.
11. 11. Pochodna wed lug zastrz. 9 albo 10, znamienna tym, ze R 22 oznacza zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksylow a lub grup e aminow a, atom fluorowca, grup e nitrow a lub grup e azydow a.
12. 12. Pochodna wed lug zastrz. 9-11, znamienna tym, ze R 21 oznacza grup e metylow a, fluorow- cowan a grup e metylow a, grup e formylow a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a gru- p e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a lub karboksylow a.
13. 13. Pochodna wed lug zastrz. 9-12, znamienna tym, ze R 21 oznacza fluorowcowan a grup e me- tylow a, grup e formylow a, grup e karbamoilow a, grup e nitrylow a, fluorowcowan a grup e karbonylow a lub zabezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e hydroksymetylow a lub grup e karboksylow a.
14. 14. Pochodna wed lug zastrz. 9-13, znamienna tym, ze R 21 oznacza grup e karbamoilow a, za- bezpieczon a lub niezabezpieczon a grup e karboksylow a, grup e nitrylow a lub fluorowcowan a grup e karbonylow a.PL 206 868 B1 74 Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 z l. PL