JP2015509983A - 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を投与することによってＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するための方法が提供される。提供される化合物、組成物、および方法は、ヒトインフルエンザウイルス感染の処置に特に有用である。本発明はまた、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した細胞と、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルとを接触させるステップを含む。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物、より詳細にはＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染に対して活性なヌクレオシド、ならびにそれを使用した医薬組成物およびその使用方法に関する。

発明の背景
ＡおよびＢ属に属するＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のインフルエンザウイルスは、毎年、季節性インフルエンザ流行の原因となり、急性伝染性呼吸器感染症を引き起こす。子供、老人、および慢性疾患を持つ人々は、高い罹患率および死亡率をもたらす深刻な合併症を発症するという高いリスクに晒される（Ｍｅｍｏｌｉら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００８年、１３巻、５９０〜５９５頁）。３つのインフルエンザ属の中でＡ型ウイルスは、最も深刻な疾患を引き起こし、その他の種に伝達される可能性があり、かつヒトインフルエンザのパンデミックを引き起こす、最も伝染力の強いヒト病原体である。２００９年の侵襲的ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株の、最近のヒトインフルエンザの大流行は、新規抗ウイルス治療薬が必要であることが強調された。年１回のワクチン接種プログラムが、人々をインフルエンザ感染から守るのに現在使用されているが、これらのプログラムは、効果的にするために季節的大流行の最中に蔓延することになるウイルス株を予測しなければならず、突然の予期せぬインフルエンザパンデミックの問題に対処していない。改めて、２００９年の侵襲的ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株の、最近のヒトインフルエンザの大流行は、この問題の一例である。

いくつかの抗インフルエンザ治療薬が現在利用可能であり、その他は開発中である（Ｈｅｄｌｕｎｄら、Ｖｉｒｕｓｅｓ ２０１０年、２巻、１７６６〜１７８１頁）。現在利用可能な抗インフルエンザ治療薬の中に、Ｍ２イオンチャネル遮断薬アマンタジンおよびリマンタジンと、ノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビルおよびザナミビルがある。しかし、これらの医薬の全てに対して耐性を持つようになった。したがって、新規抗インフルエンザ治療薬が引き続き求められている。

新規作用機序を有する将来有望な新しい抗インフルエンザ薬が、現在開発中である。これらの新しい剤の中に、インフルエンザＲＮＡポリメラーゼを阻害することによる、ウイルス遺伝子の複製を標的としたファビピラビルがある。しかし、この治験薬物候補が療法に利用可能になるか否かは、依然として不確かである。したがって、この作用機序を通してインフルエンザを阻害する追加の化合物を開発することが、引き続き求められている。
核酸塩基であるピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンのある特定のリボシドが、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１年、３３１巻（１号）、７７〜８２頁；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６年、１５巻（１〜３号）、７９３〜８０７頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４年、３５巻（３０号）、５３３９〜４２頁；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９２年、３４巻（３号）、５６９〜７４頁；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９８５年、３巻、６２１〜３０頁；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９８４年、２巻、２２９〜３８頁；ＷＯ ２００００５６７３４；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１年、３巻（６号）、８３９〜８４２頁； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９９９年、２０巻、２９２９〜２９３６頁；およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８６年、２９巻（１１号）、２２３１〜５頁に開示されている。しかしこれらの化合物は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置に有用であるとは開示されていない。
抗ウイルス、抗ＨＣＶ、および抗ＲｄＲｐ活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニル核酸塩基のリボシドが、ＢａｂｕによるＷＯ２００８／０８９１０５およびＷＯ２００８／１４１０７９、ＣｈｏらのＷＯ２００９／１３２１２３、およびＦｒａｎｃｏｍらのＷＯ２０１０／００２８７７に開示されている。ＢｕｔｌｅｒらのＷＯ２００９／１３２１３５は、抗ウイルス性ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニルヌクレオシドであって、ヌクレオシドの糖の１’位がシアノまたはメチル基で置換されているものを開示している。しかし、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置のためのこれら化合物の有効性は、開示されていない。

国際公報第２０００／０５６７３４号 国際公報第２００８／０８９１０５号 国際公報第２００８／１４１０７９号 国際公報第２００９／１３２１２３号 国際公報第２０１０／００２８７７号 国際公報第２００９／１３２１３５号

Ｍｅｍｏｌｉら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００８年、１３巻、５９０〜５９５頁 Ｈｅｄｌｕｎｄら、Ｖｉｒｕｓｅｓ ２０１０年、２巻、１７６６〜１７８１頁 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１年、３３１巻（１号）、７７〜８２頁 Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６年、１５巻（１〜３号）、７９３〜８０７頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４年、３５巻（３０号）、５３３９〜４２頁 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９２年、３４巻（３号）、５６９〜７４頁 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９８５年、３巻、６２１〜３０頁 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９８４年、２巻、２２９〜３８頁 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１年、３巻（６号）、８３９〜８４２頁 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９９９年、２０巻、２９２９〜２９３６頁 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８６年、２９巻（１１号）、２２３１〜５頁

発明の要旨
本明細書では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスを阻害する化合物が提供される。本発明は、細胞性核酸ポリメラーゼではなく、ウイルス性核酸ポリメラーゼ、特にＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する、式Ｉの化合物も含む。式Ｉの化合物は、ヒトおよびその他の動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するのに有用である。

本発明の第１の実施形態は、式Ｉ

（式中、
Ｒ^１およびＲ^７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、または（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、
ここで、置換基は、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２からなる群から選択され、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、
Ｒ^３は、ハロゲンまたはＮ_３であり、
各Ｒ^ａは独立して、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^６は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または

であり、
式中、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立して、ＯＲ^ａまたは式Ｉａ

の基であり、
式中、各Ｙは独立して、結合またはＯであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨである）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。

好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ

によって表されるものであるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。その他の好ましい実施形態では、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨもしくはＯ−ベンジルであり、かつ／またはＲ^３がＦもしくはＮ_３であり、より好ましくはＲ^３がＦである。本発明のある実施形態では、Ｒ^４がＮＨ_２であり、Ｒ^５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＳＭｅ、またはＳＯ_２Ｍｅであり、別の実施形態では、Ｒ^５がＮＨ_２であり、Ｒ^４が＝Ｏ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、またはＳＭｅである。さらにその他の好ましい実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５が共にＮＨ_２もしくはＳＭｅであり、Ｒ^５がＨであるか、またはＲ^４が＝Ｏである。その他の好ましい実施形態では、Ｒ^６がＨ、ベンジル、または

であり、
式中、Ｗ^２はＯＨであり、Ｗ^１は式Ｉａ

の基であり、
式中、各ＹはＯであり；Ｍ２は２であり；各Ｒ^ｘはＨである。別の実施形態では、Ｒ^７がＨまたはＯＨである。

本発明の第２の実施形態は、本発明の第１の実施形態で定義された、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物を対象とする。その、ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の治療剤をさらに含む。

本発明の第３の実施形態は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための方法であって、本発明の第１の実施形態で定義される、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを投与するステップを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、処置されるＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染は、インフルエンザウイルスＡ型感染、インフルエンザウイルスＢ型感染、またはインフルエンザウイルスＣ型感染である。別の実施形態では、方法は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するステップを含む。

別の実施形態では、本発明は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、この方法は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した細胞と、有効量の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルとを接触させるステップを含む。

この実施形態の別の態様では、本発明は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置する方法を提供し、ある実施形態では、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤またはその組成物を投与するステップをさらに含む。ある実施形態では、追加の治療剤は、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ）阻害剤、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである。別の実施形態では、追加の治療剤は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤、およびＤＡＳ１８１からなる群から選択される。

本発明の別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物および／または少なくとも１種の追加の治療剤は、吸入によって投与される。

発明の詳細な説明
本発明の第１の実施形態は、式Ｉ

（式中、
Ｒ^１およびＲ^７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、または（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、
ここで、置換基は、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２からなる群から選択され、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、
Ｒ^３は、ハロゲンまたはＮ_３であり、
各Ｒ^ａは独立して、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルであり、
各ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^６は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または

であり、
式中、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立して、ＯＲ^ａまたは式Ｉａ

の基であり、
式中、各Ｙは独立して、結合またはＯであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨである）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。式Ｉａに関し、ＹがＯの場合、Ｒ^ｘはハロゲンではない。

他に記述しない限り、本明細書で使用される下記の用語および文言は、下記の意味を有することが意図されている。

商標名が本明細書で使用される場合、本出願人は、商標名の製品および商標名の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図している。

「アルキル」は、直鎖、第二級、第三級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルキル基は、１から２０個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル）、１から８個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または１から６個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、シクロプロピル（ｃ−プロピル、ｃＰｒ）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が含まれるが、これらに限定するものではない。

「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルケニル基は、２から２０個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２から８個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）、または２から６個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、エチレン、またはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が含まれるが、これらに限定するものではない。

「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖、第二級、第三級、または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えばアルキニル基は、２から２０個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２から８個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）、または２から６個の炭素原子（即ち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれるが、これらに限定するものではない。

「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えばアリール基は、６から２０個の炭素原子、６から１４個の炭素原子、または６から１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどから誘導されたラジカルが含まれるが、これらに限定するものではない。

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子に結合している水素原子の１個がアリールラジカルに置き換えられた、非環状アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。アリールアルキル基は、７から２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は１から６個の炭素原子であり、アリール部分は６から１４個の炭素原子である。

「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３から７個の炭素原子、二環として７から１２個の炭素原子、多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（即ち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）、または芳香環を指す。単環式炭素環は、３から７個の環原子を有し、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として配置された７から１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが含まれる。

「ハロアルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基であって、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子に置き換えられた、アルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１から２０個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１から１２個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）、または１から６個の炭素原子（即ち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、および−ＣＨ_２ＣＦ_３などが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」は、例としては、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．； Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；および、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されている複素環を含み、かつこれらに限定するものではない。本発明のある特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書で定義される「炭素環」であって、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環（即ち、芳香族複素環）を含む。

アルキル、アルケニル、アリールなどに関する「置換（された）」という用語、例えばそれぞれ「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アリール」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置き換えられているものである。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２が含まれるが、これらに限定するものではなく、ここで、各Ｘは独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；各Ｒ^ｂは独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されたときに、自発的化学反応（一つもしくは複数）、酵素触媒化学反応（一つもしくは複数）、光分解、および／または代謝性化学反応（一つもしくは複数）の結果として、薬物物質、即ち活性成分を生じさせる、任意の化合物を指す。したがってプロドラッグは、治療上活性な化合物の、共有結合により修飾された類似体または潜伏性形態である。

「保護基」は、官能基の性質または化合物全体の性質をマスクするかまたは変化させる、化合物の部分を指す。保護基の化学構造は、広く様々である。保護基の一つの機能は、親薬物物質の合成における中間体として働くことである。化学的保護基および保護／脱保護のための方策は、当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。保護基は、所望の化学反応、例えば順序づけられ、かつ計画された手法で化学結合をマスクし分解する効率を助けるために、ある官能基の反応性をマスクするのにしばしば利用される。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールにより測定可能であるその他の性質など、保護された官能基の反応性の他に、その他の物理的性質を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。

保護された化合物はまた、細胞膜の通過および酵素分解もしくは金属イオン封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に対する耐性など、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで、変化させた性質、そして場合によっては最適化された性質を示すことができる。この役割において、意図された治療上の効果を有する保護された化合物を、プロドラッグと呼んでもよい。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって親薬物は、ｉｎ ｖｉｖｏでプロドラッグの変換直後に放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物よりも大きな効力を保有することができる。保護基は、化学中間体の場合にはｉｎ ｖｉｔｒｏで除去されるか、またはプロドラッグの場合にはｉｎ ｖｉｖｏで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られる生成物、例えばアルコールが生理学的に許容されることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。

「プロドラッグ部分」は、全身で、細胞内で、加水分解によって、酵素切断によって、またはいくつかのその他のプロセスによって、代謝中に活性阻害化合物から分離する、不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１１３〜１９１頁）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物による酵素活性化機序が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが含まれるが、これらに限定するものではない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティ、および効力が最適化されるよう、溶解度、吸収性、および親油性を高めるのに役立ち得る。プロドラッグ部分は、活性代謝物またはその薬物を含んでいてもよい。

例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解に敏感または不安定なアシルオキシメチルエステル −ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３０、およびアシルオキシメチルカーボネート −ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３０（ここで、Ｒ^３０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_６〜Ｃ_２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルを、カルボン酸に対するプロドラッグの方策として使用し、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら、（１９８３年）Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ７２巻：３２４頁；同様に米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用した。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分がホスフェート基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を横断してリン酸を送達するのに、かつ口内バイオアベイラビリティを高めるのに使用されてもよい。アシルオキシアルキルエステルに近い改変体である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）が、本発明の組合せの化合物中のプロドラッグ部分として口内バイオアベイラビリティを高めてもよい。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

ホスフェート基は、ホスフェートプロドラッグ部分であってもよい。プロドラッグ部分は加水分解に敏感であってもよく、例えば、限定するものではないがピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基を含むものである。あるいはプロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミデートエステル基など、酵素による増強された切断に敏感であってもよい。

当業者であれば、式Ｉの化合物の置換基およびその他の部分は、許容可能に安定な医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定である化合物を提供するように選択されるべきであることを認識する。そのような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に包含されることが企図される。

式Ｉの範囲内にある化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、擬多形と、薬学的に許容されるその塩（ならびに、錯体、共結晶など）、溶媒和物、またはエステルは、本発明に包含されることに留意されたい。そのような鏡像異性体およびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内にある。

式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、種々の多形または擬多形として存在してもよい。本明細書で使用される結晶質多形性は、結晶質化合物が種々の結晶構造で存在する能力を意味する。結晶質多形性は、結晶充填の相違（充填多形性）、または同じ分子の異なるコンフォーマー間の充填の相違（配座多形性）の結果として生じ得る。本明細書で使用される結晶質擬多形性は、化合物の水和物または溶媒和物が種々の結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の擬多形は、結晶充填の相違（充填擬多形性）によるか、または同じ分子の異なるコンフォーマー間の充填の相違（配座擬多形性）により、存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての多形および擬多形と、それらの薬学的に許容される塩とを含む。

式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、非晶質固体として存在してもよい。本明細書で使用される非晶質固体は、固体中の原子の位置に、長距離秩序のない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートルもしくはそれ未満である場合も同様に適用される。溶媒を含めて添加物は、本発明の非晶質形態を生成するのに使用されてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての非晶質形態と、それらの薬学的に許容される塩とを含む。

本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ

によって表されるものであるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、式中、変数は式Ｉに対して定義したとおりである。好ましくは、式ＩＩ中のＲ^１はＨであり、Ｒ^４はＮＨ_２もしくは＝Ｏであり、かつ／またはＲ^５はＮＨ_２もしくはＨである。より好ましくは、化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。

式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ^１はＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、より好ましくはＲ^１がＨである。

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ^２がＯＨまたはＯ−ベンジルであり、より好ましくはＯＨである。

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ^３がＦまたはＮ_３であり、より好ましくはＲ^３がＦである。

さらなる好ましい実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、ＮＨ_２、＝Ｏ、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、Ｆ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、およびＳＯ_２Ｍｅから選択され、より好ましくはＲ^４が＝ＯもしくはＮＨ_２であり、かつ／またはＲ^５がＨもしくはＮＨ_２である。

さらなる実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ベンジル、または

であり、
式中、Ｗ^２はＯＨであり、Ｗ^１は、式Ｉａ

の基であり、
式中、
ＹはＯであり；
Ｍ２は２であり；
各Ｒ^ｘはＨであり、より好ましくはＲ^６はＨである。

本発明のさらなる実施形態では、Ｒ^７がＨまたはＯＨであり、より好ましくはＲ^７がＨである。

本発明のその他の好ましい実施形態では、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＦである。別の好ましい実施形態では、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４およびＲ^５がＮＨ_２、Ｈ、または＝Ｏであり、Ｒ^６およびＲ^７が水素である。

さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯ−ベンジルまたはＯＨであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４がＳＭｅ、ＮＨ_２、または＝Ｏであり、Ｒ^５がＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｈ、またはＮＨ_２であり、Ｒ^６がベンジルまたは

であり、
式中、Ｗ^２はＯＨであり、Ｗ^１は、式Ｉａ

の基であり、
式中、
ＹはＯであり；
Ｍ２は２であり；
各Ｒ^ｘはＨであり、Ｒ^７はＨまたはＯＨである。

本発明のその他のある実施形態では、Ｒ^４はＮＨ_２であり、Ｒ^５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＳＭｅ、もしくはＳＯ_２Ｍｅであるか、またはＲ^５はＮＨ_２であり、Ｒ^４は＝Ｏ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、もしくはＳＭｅである。その好ましい実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５が共にＮＨ_２またはＳＭｅであり、Ｒ^５がＨであるか、またはＲ^４が＝Ｏである。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯ−ベンジルであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４がＳＭｅ、ＮＨ_２、ＯＭｅ、またはＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^５がＨ、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＮＨ_２、Ｎ_３、またはＦであり、Ｒ^６はベンジルであり、Ｒ^７はＨまたはＯＨである。

本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明のさらにその他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明のある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ

（式中、
Ｒ^８はＮＨ_２、ＯＭｅ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または＝Ｏであり、
Ｒ^９はＮＨ_２、Ｈ、またはＦである）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを対象とする。

好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。より好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルからなる群から選択される。

本発明の第２の実施形態は、本発明の第１の実施形態に関して上で定義された、治療上有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。そのある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本発明の第１の実施形態に関して上で定義された式ＩＩまたは式ＩＩＩによって表されるものである。本発明の第２の実施形態における用語は、本発明の第１の実施形態に関する上記の通りに定義される。本発明の第２の実施形態におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の好ましい実施形態は、本発明の第１の実施形態の場合と同じである。

本発明の第２の実施形態の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、より好ましくは、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明の別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

「医薬組成物」および「医薬製剤」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を含有し、通常の実施に従って選択される任意の従来の担体および添加剤を使用して製剤化されてもよい。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性医薬製剤は滅菌形態に調製され、経口投与以外により送達されることが意図される場合には、一般に等張性である。全ての医薬製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に記述されるような添加剤を任意選択で含有する。適切な添加剤には、アスコルビン酸およびその他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびステアリン酸などが含まれるが、これらに限定するものではない。医薬製剤のｐＨは、好ましくは約３から約１１に、より好ましくは約７から約１０に及んでもよい。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬製剤としてそれらを与えることが好ましい場合がある。本発明の、獣医学で使用するためおよびヒトが使用するための両方の医薬製剤は、上で定義された少なくとも１種の活性成分を、１種または複数種の担体または添加剤、および任意選択で追加の治療剤と一緒に含む。

治療上有効な量または有効用量は、本明細書で互換的に使用され、所望の結果をもたらすのに必要な活性成分の量を意味すると理解される。活性成分の有効用量は、少なくとも、処置がなされる状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか（より低い用量）または活性ウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および医薬製剤に依存し、従来の用量増量研究を使用して臨床医が容易に決定することができる。有効量は、１日当たり約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重；好ましくは１日当たり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重；より好ましくは１日当たり約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ体重；最も好ましくは１日当たり約０．０５から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。例えば、約７０ｋｇの体重の成人に対する毎日の候補用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇに及んでもよく、好ましくは約５ｍｇから約５００ｍｇの間であり、単回用量の形をとっても複数回用量の形をとってもよい。

別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む。追加の治療剤は、式Ｉの別の化合物、または式Ｉの化合物と共に使用するのに適切な任意の治療剤であり得る。例えば追加の治療剤は、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。追加の治療剤は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するためのその他の薬物を含んでいてもよい。その他の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼ、およびＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するためのその他の薬物であってもよい。さらになお別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤、またはＤＡＳ１８１である。

本発明のその他のある実施形態では、医薬組成物によって処置されるＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染は、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、またはインフルエンザＣ型ウイルスによって引き起こされる。

医薬組成物は、処置がなされる状態に適切な任意の投与経路に適切なものを含む。適切な経路には、経口、吸入、経直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に伴って変わってもよいことが理解されよう。

医薬組成物は、単位剤形で都合良く与えられてもよく、調剤の分野で公知の任意の方法によって調製されてもよい。技法および医薬組成物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分と、１種または複数種の付属成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、活性成分と、液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方とを、均一にかつ密接に会合させ、次いで必要に応じて製品に成形することにより調製される。

経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として；粉末剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として与えられ得る。活性成分は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与され得る。

錠剤は、圧縮または成型によって、任意選択で１種または複数種の付属成分と共に作製される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ ｆｏｒｍ）の活性成分を適切な機械で圧縮し、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と混合することによって調製されてもよい。成型錠剤は、不活性液体賦形剤で水分が加えられた粉末化活性成分の混合物を、適切な機械で成型することによって作製されてもよい。錠剤は、任意選択でコーティングされても刻み目を付けられてもよく、任意選択で、それから活性成分の持続放出または制御放出がもたらされるように製剤化される。

眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の感染の場合、医薬組成物は、好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量（０．１％ｗ／ｗ単位での、０．１％から２０％の間の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分（複数可）を含む）で、好ましくは０．２から１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５から１０％ｗ／ｗの量で含有する、局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いられ得る。あるいは活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化されてもよい。

望む場合には、クリーム基剤の水相は、例えば、多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物など、２個もしくは２個超のヒドロキシル基を有するアルコールを、少なくとも３０％ｗ／ｗ含んでいてもよい。局所医薬組成物は、望ましくは、皮膚またはその他の影響を受けた領域を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでいてもよい。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。

本発明のエマルジョンの油相は、公知の手法で公知の成分から構成されてもよい。該相は乳化剤（他にはエマルジェントとして公知である）のみ含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定化剤（複数可）を伴うまたは伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化蝋を構成し、この蝋は油および脂肪と一緒に、クリーム医薬組成物の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

本発明の医薬組成物で使用するのに適切なエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定するものではない。

医薬組成物に適切な油および脂肪の選択は、所望の美容的特性の実現に基づく。クリームは好ましくは、チューブまたはその他の容器から漏れないように適切な粘度を有する、非油状、非汚染性、および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、必要とされる性質に応じて単独でまたは組み合わせて使用され得る。あるいは、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたはその他の鉱油など、高融点脂質が使用される。

本発明による医薬組成物は、本発明による組合せを、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で追加の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適切な任意の形態であり得る。例えば経口使用で使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を得るために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤を含めた１種または複数種の剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適切な無毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で、活性成分を含有する錠剤が、許容される。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用がもたらされるように、マイクロカプセル封入を含めた公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたは蝋と共に用いることができる。

経口使用のための医薬組成物は、活性成分が、不活性固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合された状態にある硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が、水、または落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合された状態にある軟質ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。

本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な添加剤との混合物で活性材料を含有する。そのような添加剤には、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムと、分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁剤は、エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなどの１種または複数種の保存剤、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の矯味矯臭剤、およびスクロースやサッカリンなどの１種または複数種の甘味剤を含有していてもよい。

油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油などの植物油に、または流動パラフィンなどの鉱油に、活性成分を懸濁させることによって製剤化され得る。経口懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。上述されたものなどの甘味剤、および矯味矯臭剤は、味の良い経口調製物が得られるように添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な本発明の分散性粉末剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の保存剤との混合物で活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示されたものにより例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤が存在していてもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。乳剤は、甘味剤および矯味矯臭剤を含有していてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化されてもよい。そのような医薬組成物は、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。

本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤などの、滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術により製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、１，３−ブタン−ジオールの溶液剤など、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であり得るか、または凍結乾燥させた粉末として調製されてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いることができる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランドの固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製で同様に使用することができる。

例えば単一剤形を生成するために担体と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出医薬組成物は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ都合の良い量の担体と配合された、約１から約１０００ｍｇの活性成分を含有していてもよい。医薬組成物は、投与するために、容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時の注入速度を達成するために、溶液１ミリリットル当たり活性成分を約３から約５００μｇ含有していてもよい。

眼に局所投与するのに適切な医薬組成物は、活性成分を適切な担体に、特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、そのような医薬組成物中に約０．５から約２０％ｗ／ｗの濃度で存在する。

口内への局所投与に適切な医薬組成物には、矯味矯臭基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤が含まれる。

直腸投与用の医薬組成物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を有する坐剤として存在してもよい。

肺内または経鼻投与に適切な医薬組成物は、例えば約０．１から約５００ミクロンの範囲、例えば約０．５、約１、約３０、約３５などの粒度を有し、これらは、肺胞に到達するように鼻経路を通しての急速吸入または口を通しての吸入によって投与される。適切な医薬組成物は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアゾール剤または乾燥粉末剤の投与に適切な医薬組成物は、従来の方法により調製されてもよく、以下に記述されるＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置または予防でこれまで使用されてきた化合物など追加の治療剤と共に送達されてもよい。

別の態様では、本発明は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染および潜在的に関連する細気管支炎の処置に対して適切な、式Ｉ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む新規で効力のある安全な非刺激性および生理学的に適合性である吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に許容される塩は、肺への刺激を少なくする可能性があることから塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩を含む無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な医薬品化合物は、空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）が約１から約５μｍの間である粒子を含むエアゾールで、気管支内空間に送達される。好ましくは、式Ｉの化合物は、ネブライザー、加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用したエアゾール送達用に製剤化される。

ネブライザーの非限定的な例には、霧化、噴射、超音波、加圧、振動多孔質プレート、または適応可能なエアゾール送達技術を利用したネブライザーを含めた同等のネブライザーが含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ， Ｊ． Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０年、２３巻補遺１、Ｓｌ−Ｓ１０）。ジェットネブライザーは、液体溶液をエアゾールの液滴に破壊する空気圧を利用する。超音波ネブライザーは、液体を小さなエアゾールの液滴に剪断する圧電結晶によって作用する。加圧噴霧システムは、圧力をかけて強制的に溶液を小さい細孔に通すことによって、エアゾールの液滴を生じさせる。振動多孔質プレートデバイスは、急速振動を利用して、液体の流れを適切な液滴サイズに剪断する。

好ましい実施形態では、噴霧用の医薬組成物は、式Ｉの化合物の医薬組成物を、必要とされるＭＭＡＤの粒子へとエアゾール化することができるネブライザーを使用して、ＭＭＡＤが主として約１μｍから約５μｍの間である粒子を含むエアゾールとして気管支内空間に送達される。最適に治療上有効にするためにかつ上部呼吸器および全身への副作用を回避するために、エアゾール化した粒子の大部分は、約５μｍよりも大きいＭＭＡＤを有するべきではない。エアゾールが、５μｍよりも大きいＭＭＡＤを有する多数の粒子を含有する場合、粒子は、上気道内に沈着し、下気道の炎症部位および気管支収縮部位に送達される薬物の量が減少する。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍよりも小さい場合、粒子は、吸入された空気中に浮遊したままであるという傾向を有し、その後、呼息中に吐き出される。

本発明の方法により製剤化され送達される場合、噴霧用のエアゾール医薬組成物は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するのに十分に、治療上効力のある用量の式Ｉの化合物をＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染部位に送達する。投与される薬物の量は、式Ｉの化合物の治療上有効な用量の送達効率が反映されるように、調整されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアゾール医薬組成物と霧化、噴射、加圧、振動多孔質プレート、または超音波ネブライザーとの組合せにより、ネブライザーに応じて、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の投与用量の少なくとも約２０から約９０％、典型的には約７０％を気道内に送達可能になる。好ましい実施形態では、活性成分の少なくとも約３０から約５０％が送達される。より好ましくは、活性成分の約７０から約９０％が送達される。

本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾燥吸入用粉末剤として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末または定量用量吸入器を使用して、化合物の微細粒子を気管支内空間に効果的に送達するために乾燥粉末医薬組成物として気管支内に投与される。ＤＰＩによる送達では、式Ｉの化合物は、ミリングスプレー（ｍｉｌｌｉｎｇ ｓｐｒａｙ）乾燥、臨界流体加工、または溶液からの沈殿により、主としてＭＭＡＤが約１μｍから約５μｍの間の粒子に加工される。ＭＭＡＤが約１μｍから約５μｍの間の粒度を生成することが可能な媒体ミリング、ジェットミリング、およびスプレー乾燥デバイスおよび手順は、当技術分野で周知である。一実施形態では、必要なサイズの粒子に加工する前に、添加剤を、式Ｉの化合物に添加する。別の実施形態では、例えば添加剤としてラクトースを使用することにより、薬物粒子の分散を助けるために、添加剤を必要なサイズの粒子とブレンドする。

粒度の決定は、当技術分野で周知のデバイスを使用してなされる。例えば、定量用量および乾燥粉末吸入器内のエアゾール用の特徴付けデバイスとして、米国薬局方第６０１章に特に引用されるもののような、多段階Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクターまたはその他の適切な方法がある。

別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、乾燥粉末吸入器またはその他の乾燥粉末分散デバイスなどのデバイスを使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器およびデバイスの非限定的な例には、米国特許第５，４５８，１３５号；米国特許第５，７４０，７９４号；米国特許第５７７５３２０号；米国特許第５，７８５，０４９号；米国特許第３，９０６，９５０号；米国特許第４，０１３，０７５号；米国特許第４，０６９，８１９号；米国特許第４，９９５，３８５号；米国特許第５，５２２，３８５号；米国特許第４，６６８，２１８号；米国特許第４，６６７，６６８号；米国特許第４，８０５，８１１号、および米国特許第５，３８８，５７２号に開示されたものが含まれる。乾燥粉末吸入器の２つの主なデザインがある。一つのデザインは、薬物用リザーバーがデバイス内に配置され、患者が吸入チャンバー内に、ある用量の薬物を添加する定量デバイスである。第２のデザインは、個々の用量のそれぞれが別々の容器中に製造された、工場で計量済みのデバイスである。両方のシステムは、ＭＭＡＤが１μｍから約５μｍの小さい粒子になる薬物の医薬組成物に依存し、しばしば、限定するものではないがラクトースなどのより大きい添加剤粒子との同時製剤化を含む。薬物粉末は、吸入チャンバーに配置され（デバイス計量によって、または工場で計量済みの投薬量の破壊のどちらかによって）、患者の吸気流が、デバイスから出て口腔内に入る粉末を加速させる。粉末経路の非層流特性は、添加剤−薬物凝集物を分解させ、大きな添加剤粒子の塊が、喉の背側に固着し、一方で、より小さい薬物粒子が肺の深部に沈着する。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記述される乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主として約１μｍから約５μｍの範囲にある。

別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、定量用量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量用量吸入器およびデバイスの非限定的な例には、米国特許第５，２６１，５３８号；米国特許第５，５４４，６４７号；米国特許第５，６２２，１６３号；米国特許第４，９５５，３７１号；米国特許第３，５６５，０７０号；米国特許第３，３６１３０６号、および米国特許第６，１１６，２３４号に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、定量用量吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のＭＭＡＤは、主として約１から約５μｍの範囲にある。

膣投与に適切な医薬組成物は、活性成分に加え、例えば、適切であることが当技術分野で公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー医薬組成物として与えられる。

非経口投与に適切な医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、医薬組成物を意図されるレシピエントの血液を等張性にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射用溶液剤；懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。

医薬組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで与えられ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射溶液剤および懸濁剤は、前述の種類の滅菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量医薬組成物は、活性成分の、上で列挙されたような日用量もしくは単位１日サブ用量、またはその適切な割合を含有するものである。

特に上述した成分に加え、本発明の医薬組成物は、問題となっている医薬組成物のタイプに関する当技術分野で従来通りのその他の剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適切なものには矯味矯臭剤を含めてもよいことを、理解すべきである。

本発明はさらに、上で定義された少なくとも１種の活性成分を、それに合わせた獣医学用担体と一緒に含む、獣医学用組成物を提供する。

獣医学用担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、そして、固体、液体、または気体状材料であり得、この材料は、他の点で不活性であるかまたは獣医学の分野で許容され、活性成分と適合性である。これらの獣医学用組成物は、経口的に、非経口的に、または任意のその他の所望の経路により投与され得る。

本発明の化合物は、１種または複数種の本発明の化合物を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）であって、より少ない頻度での投与を可能にするようにまたは所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように、活性成分の放出が制御され規制される製剤を提供するために使用され得る。

別の実施形態では、本出願は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも１種の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む、医薬組成物を開示する。

Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置の場合、好ましくは、追加の治療剤は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染、特にインフルエンザウイルス感染に対して活性である。これら活性治療剤の非限定的な例は、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、およびシアリダーゼである。ノイラミダーゼ阻害剤の非限定的な例には、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、およびＣＳ−８９５８が含まれる。ウイルス性Ｍ２チャネル阻害剤の非限定的な例には、アマンタジンおよびリマンタジンが含まれる。Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、リバビリンおよびファビピラビルである。シアリダーゼの非限定的な例は、ＤＡＳ１８１である。別の実施形態では、追加の治療剤は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤、およびＤＡＳ１８１からなる群から選択される。

Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、呼吸器の症状および感染の後遺症を処置するのに使用される追加の活性治療薬は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と組み合わせて使用されてもよい。例えば、ウイルス性呼吸器感染症を処置するための式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と組み合わされるその他の好ましい追加の治療剤には、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定するものではない。

１９５０年に喘息療法として最初に導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）は、この疾患に関しては依然として最も強力であり一貫して有効な療法であるが、その作用機序まだ完全に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１ Ｐｔ）、１〜１３頁、１９８５年）。残念ながら経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障発症の加速、骨ミネラル損失、および心理的効果などの深刻な望ましくない副作用を伴い、その全ては、長期にわたる治療剤としての使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身副作用の解決策は、炎症部位に直接ステロイド薬物を送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの深刻な有害作用を緩和するために開発されてきた。式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド；または薬学的に許容されるその塩である。

抗炎症カスケード機序を通して作用するその他の抗炎症薬も、ウイルス性呼吸器感染症の処置のための式Ｉの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、またはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を通したＮＦκＢの遮断）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、またはＳｙｋを遮断）のような「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（この文では、ＡＩＳＴＭと呼ぶ）の施用は、これらの小分子が限られた数の共通の細胞内経路−抗炎症性の治療上の介入に関して極めて重要なポイントであるシグナル伝達経路を標的とするので（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による総説参照）、炎症を止めるための論理的なアプローチである。これらの非限定的な追加の治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロルメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ロフルミラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤オグレミラスト）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラスト（ＰＤＥ−４阻害剤）の２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。

炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤も、ウイルス性呼吸器感染症を処置するために、式Ｉの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。この機序を通して作用し、かつ例えばインフルエンザにより引き起こされる最終的な死亡率を低減させることによって動物での有用性が実証されたような剤の非限定的な例は、ＥＶ−０７７（二重トロンボキサンシンターゼ阻害剤／トロンボキサン受容体アンタゴニスト）およびＦｉｎｇｏｌｉｍｏｄ（登録商標）（スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体アンタゴニスト）である。

式Ｉの化合物と共にフォルモテロール、アルブテロール、またはサルメテロールなどの吸入β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤を含む組合せも、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用である、適切なしかし非限定的な組合せである。

フォルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＣＳとの組合せも、気管支収縮と炎症の両方を処置するのに使用される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。これらのＩＣＳとβ−２アドレナリン受容体アゴニストの組合せを式Ｉの化合物と共に含む組合せも、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用である、適切なしかし非限定的な組合せである。

肺気管支収縮の処置または予防の場合、抗コリン作動剤は潜在的な用途があるものであり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症を処置するための式Ｉの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作動剤には、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性の緊張（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｔｏｎｅ）の制御に関してヒトでの治療上の効力が示された（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）ムスカリン受容体（特に、Ｍ３サブタイプ）のアンタゴニスト；１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナシン）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（レバトロペート）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれるが、これらに限定するものではない。

式Ｉの化合物は、呼吸器感染症の感染および症状の両方を処置するために、粘液溶解剤と組み合わせてもよい。粘液溶解剤の非限定的な例は、アムブロキソールである。同様に、式Ｉの化合物は、呼吸器感染症の感染および症状の両方を処置するために、去痰薬と組み合わせてもよい。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。

ネブライザーで処理された高張食塩水は、肺疾患がある患者の小気道の即座のかつ長期にわたる浄化を改善するのに使用される（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００７年、２６６）。式Ｉの化合物は、特にＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染が細気管支炎を併発したときに、ネブライザーで処理された高張食塩水と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物と高張食塩水との組合せは、上で論じた追加の剤のいずれかを含んでいてもよい。好ましい態様では、ネブライザーで処理した約３％の高張食塩水が使用される。

本発明の任意の化合物と、１種または複数種のその他の活性治療剤とを組み合わせて、患者に同時または逐次投与するための単位剤形にすることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次投与される場合、組合せは、２回もしくは２回超の投与で投与されてもよい。

本発明の化合物と１種または複数種のその他の活性治療剤との共投与は、一般に、治療上有効な量の本発明の化合物と１種または複数種のその他の活性治療剤とが共に患者の体内に存在するように、本発明の化合物と１種または複数種のその他の活性治療剤との同時または逐次投与を指す。

共投与には、単位投薬量の１種または複数種のその他の活性治療剤を投与する前または後に、単位投薬量の本発明の化合物を投与することが含まれ、例えば本発明の化合物の投与は、１種または複数種のその他の活性治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内である。例えば、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１種または複数種のその他の活性治療剤を投与することができる。

あるいは、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤を最初に投与し、その後、単位用量の本発明の化合物を数秒または数分以内に投与することができる。ある場合には、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、それから数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１種または複数種のその他の活性治療剤を投与することが望ましい場合がある。その他の場合には、単位用量の１種または複数種のその他の活性治療剤を最初に投与し、それから数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましい場合がある。

本発明の第３の実施形態は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための方法を対象とする。この方法は、本発明の第１の実施形態に関して上で定義された通りの、式Ｉの化合物を治療上有効な量で投与するステップを含む。そのある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本発明の第１の実施形態に関して上で定義された通りの式ＩＩまたは式ＩＩＩによって表される。本発明の第３の実施形態における用語は、本発明の第１および第２の実施形態に関する上記のものと同様に定義される。本発明の第３の実施形態におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の好ましい実施形態は、本発明の第１の実施形態の場合と同じである。

好ましくは、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルであり、より好ましくは、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明の別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである。

本発明の別の実施形態では、治療上有効な量の、式Ｉの化合物のラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬多形、非晶質形態、もしくは水和物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルが、それを必要とする哺乳動物に投与される。

別の実施形態では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスにより引き起こされたウイルス性感染を処置するための式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用が提供される。

この第３の実施形態の別の態様では、処置がなされるＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染がインフルエンザウイルスＡ型感染である。この実施形態の別の態様では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染がインフルエンザウイルスＢ型感染である。この実施形態の別の態様では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染がインフルエンザウイルスＣ型感染である。

好ましい実施形態では、本発明の方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することによって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを含む。

別の実施形態では、本発明の方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを含む。製剤のその他の成分との適合性がありかつそのレシピエントに対して生理学的に無害でもある、医薬組成物に使用される当技術分野で公知の任意の担体または賦形剤を、本発明で使用してもよい。適切な賦形剤には、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定するものではない。

別の実施形態では、本発明の方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを含む。追加の治療剤は、式Ｉの化合物と共に使用するのに適切な任意の治療剤であってもよい。例えば、治療剤は、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼ、およびＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するためのその他の薬物からなる群から選択されてもよい。

さらになお別の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを患者に投与するステップを含む、患者のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法を提供する。

さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル、およびＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害される少なくとも１種の追加の活性治療剤を、患者に投与するステップを含む、患者のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法を提供する。

さらになお別の実施形態では、本出願は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルと、インターフェロン、リババリン類似体、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼ、およびＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するためのその他の薬物からなる群から選択される少なくとも１種の追加の活性治療剤を、患者に投与するステップを含む、患者のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法を提供する。

さらになお別の実施形態では、本発明は、患者のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。

本発明の別の態様では、本発明の式Ｉの化合物を調製するのに使用することができるプロセスが、以下に開示される。

本発明の別の態様は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスを含有することが疑われる試料を、本発明の組成物で処理するステップを含む、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの活性を阻害する方法に関する。

本発明の組成物は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの阻害剤として、もしくはそのような阻害剤の中間体として作用することができるか、または以下に記述するようなその他の有用性を有していてもよい。阻害剤は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼに固有の幾何形状を有するＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼのキャビティ内の場所または表面上の場所に結合する。Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆性の度合いで結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。標識されると、実質的に不可逆的に結合する組成物は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを検出するためのプローブとして有用である。したがって本発明は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有していることが疑われる試料を、標識に結合されている本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと；標識の活性に対する試料の作用を観察するステップとを含む、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有していることが疑われる試料中のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを検出する方法に関する。適切な標識は、診断の分野で周知であり、安定なフリーラジカル、蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原を含む。本明細書の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル、またはアミノなどの官能基を使用した従来の手法で標識される。

本発明の文脈内で、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有することが疑われる試料は、天然のまたは人造の材料、例えば、生存生物；組織または細胞培養物；生物学的材料試料など（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、および組織試料など）の生物学的試料；実験室試料；食物、水、または空気試料；ならびに細胞、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の、抽出物などのバイオプロダクト試料等を含む。典型的には試料は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを生成する生物、しばしばＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスなどの病原生物を含有することが疑われる。試料は、水および有機溶媒＼水の混合物を含む任意の媒体に含有され得る。試料は、ヒトなどの生存生物、および細胞培養物などの人造材料を含む。

本発明の処置ステップは、本発明の組成物を試料に添加するステップ、または組成物の前駆体を試料に添加するステップを含む。添加するステップは、本明細書に記述される任意の投与方法を含む。

望む場合には、組成物を施用した後のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの活性を、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ活性を検出する直接および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法が全て企図される。典型的には、上述のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生存生物の生理学的性質を観察するなどの任意のその他の方法も適用可能である。

Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有する生物には、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスが含まれる。本発明の化合物は、動物またはヒトのＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または予防するのに有用である。

さらになお別の実施形態では、本出願は、細胞内のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した細胞を、有効量の式Ｉ、ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルと接触させ、それによってＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを阻害するステップを含む方法を提供する。この実施形態の態様では、細胞を、少なくとも１種の追加の治療剤にも接触させる。本発明のある実施形態では、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザウイルスＡ型ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、インフルエンザウイルスＢ型ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、インフルエンザウイルスＣ型ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、またはこれらの混合物であり得る。

さらになお別の実施形態では、本出願は、細胞内のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを阻害する方法であって、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した細胞を、有効量の式Ｉ、ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルと、インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼ、およびＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するために使用されるその他の薬物からなる群から選択される少なくとも１種の追加の活性治療剤とを接触させるステップを含む方法を提供する。

別の態様によれば、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示されるプロセスおよび新規中間体も提供する。

その他の態様では、本発明の化合物を合成し、分析し、分離し、単離し、精製し、特徴付け、試験するための新規方法が提供される。

本発明の範囲内には、本明細書に記述される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も、そのような産物が新規でありかつ先行技術に対して進歩性を有するのであれば包含される。そのような産物は例えば、主として酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などの結果として生じてもよい。したがって本発明は、本発明の化合物と哺乳動物とを、その代謝産物をもたらすのに十分な期間にわたって接触させるステップを含むプロセスによって生成された、新規である、および進歩性を有する化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射標識された（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）化合物を調製し、それを非経口的に、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物にまたはヒトに投与して、代謝が起きるのに十分な時間を与え（典型的には約３０秒から３０時間）、その変換生成物を、尿、血液、またはその他の生物学的試料から単離することによって、同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（その他は、代謝産物中に生き残っているエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される）。代謝産物構造は、従来の手法で、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、他の手法でｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それ自体がＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ阻害活性を保有しない場合であっても、本発明の化合物の治療的投薬についての断アッセイにおいて有用である。

代用胃腸分泌物中の化合物の安定性を決定するための処方および方法は、公知である。化合物は、胃腸管内で安定であると本明細書では定義され、保護基の約５０ｍｏｌパーセント未満が、３７℃で１時間インキュベートすることによって代用腸液または代用胃液中で脱保護される。単に化合物が胃腸管に対して安定だからといって、それらがｉｎ ｖｉｖｏで加水分解され得ないことを意味するのではない。本発明のプロドラッグは、典型的には消化系で安定であるが、消化管腔、肝臓、もしくはその他の代謝器官内、または一般に細胞内では、実質的に加水分解されて親薬物になり得る。

ある略称および頭字語が、実験の詳細を記述するのに使用される。これらのほとんどは当業者により理解されるが、表１は、これらの略称および頭字語の多くのリストを含む。

化合物の調製

化合物１： （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の−７８℃の混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．１５ｍｌ、９．８４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．４３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３時間撹拌した後、混合物を室温まで温めた。次いで混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチ処理した。反応物を、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することによって粗製物が得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２．４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１） （２ｇ、４８％）が黄色泡状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン

−７８℃で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２．４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１）（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（１．２０ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その後、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．５２ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチ処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより粗製物が得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２） （２１８ｍｇ、７５％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

液体アンモニア（１２０ｍｌ）中の７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２）（３９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、スチールボンベ内で１８時間、６０℃で加熱した。ボンベを室温まで冷却し、反応物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３）（３３０ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

０℃で、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３）（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％）（６２７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を、Ｈ_２Ｏ（１５ｍｌ）中２０％のＮａＳ_２Ｏ_３溶液でクエンチ処理し、２０分間撹拌した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することによって粗製混合物が得られ、これを、酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製して、所望の生成物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４）（２７６ｍｇ、８７％）が透明な油として得られた。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物５： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミン

液体アンモニア（１００ｍｌ）中の７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４）（２７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、スチールボンベ内で、１１０℃で２６時間加熱した。ボンベを室温まで冷却し、粗製反応物を、酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミン（５）（１８５ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物６： （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール

７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミン（５）（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ（２９０ｍｇ）を添加した。反応雰囲気をＨ_２（ｇ）に交換し、反応物を１８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を乾燥することにより、所望の生成物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６）（８５ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物７： ２−アミノ−７−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１．２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６）（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（８００ｍｌ）溶液に、ウシ脾臓アデノシンデアミナーゼＩＸ型（Ｃａｓ Ｎｏ．９０２６−９３−１、２０５μＬ）を添加した。溶液を、３７℃の水浴中に１６時間置いた。溶液を濃縮し、最終化合物を、結晶化溶媒として水を使用して不純物から結晶化して分離した。固形分を収集し、乾燥することにより、２−アミノ−７−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１．２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７）（２４６ｍｇ、８０％）が純粋なオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８： （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート

２−アミノ−７−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１．２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７）（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ_２）下でトリメチルホスフェート（１ｍＬ）に溶解させた。オキシ塩化リン（５８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間、室温で２時間撹拌した。分析イオン交換カラムによるモニタリングは、モノホスフェートの＞８０％が形成された時間を決定した。溶液を０℃に冷却し、トリブチルアミン（０．１５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびピロリン酸トリエチルアンモニウム（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中１Ｎの重炭酸トリエチルアンモニウム溶液を添加することによりクエンチ処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏに再度溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィに供することにより、所望の生成物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（８）が得られた（テトラトリエチルアンモニウム塩として）（１１ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＨＰＬＣイオン交換：溶媒Ａ：水；溶媒Ｂ：１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム。

１２分にわたり０〜５０％、次いで５分間で１００％、次いで５分で０％に戻る。

カラム：Ｄｉｏｎｅｘ、ＤＮＡＰａｃ ＰＡ−１００、４×２５０ｍｍ。

Ｔ_Ｒ＝１２．０４分

化合物９： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

−７８℃で、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４）（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨＥｔ_３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．７８ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで温め、室温で３１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチ処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、濃縮することによって、粗製混合物が得られ、これをＣＨ_３ＯＨに溶解させ、真空濃縮（３×）した。粗製物を、酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９）を得た（５０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５０．３。

化合物１０： （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール

７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応容器の雰囲気を水素に交換し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を、セライトに通して濾過し、ＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮することにより、粗製混合物が得られ、これを、ＣＨ_３ＯＨ／ジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１０）が白色固体として得られた（２３ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

４ｍＬの５０％ＨＦ／ピリジン中の７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジアミン（５）（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、−１０℃の浴内で撹拌し、４５μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔ−ブチルを添加した。反応物を低温で１時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬを添加することによってクエンチ処理し、水層を２×５０ｍＬジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（６ｇ）クロマトグラフィ法で分離し、所望の化合物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１１）（５０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール

７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応容器の雰囲気を水素に交換し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸で、次いでＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮することにより、粗製混合物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１２）が白色固体として得られた（２６ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３： ７−ブロモ−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン

室温で、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．２８ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応をＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチ処理した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１／２飽和ブラインとの間で分配した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、固形分を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物７−ブロモ−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３）（７９１ｍｇ、７９％）が黄色泡状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．９／２９０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１４： （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２．４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール

−７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の７−ブロモ−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３）（９１７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬａＣｌ_３ ^＊２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、５．２８ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２７ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（８０５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３０分間撹拌し、混合物を室温まで温めた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨでクエンチ処理した。反応物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより粗製物が得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２．４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１４）（２４４ｍｇ、１９％）が黄色泡状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン

０℃で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２．４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（Ｘ）（２４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（９００μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その後、Ｅｔ_３ＳｉＨ（６００μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチ処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、粗製物が得られ、これを、酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５）（１０７ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１６： ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン

室温で、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５）（１０７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ中２０％のＮａＳ_２Ｏ_３溶液（５ｍｌ）でクエンチ処理し、２０分間撹拌した。層を分離し、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、粗製７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６）が得られ、これを精製することなく次の操作に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１７： ２−アジド−７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ＮａＮ_３（６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１６）（１１３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、２−アジド−７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１７）（９３ｍｇ、８８％）がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１８： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール

２−アジド−７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１７）（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンでパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応容器中の気体を排気し、Ｈ_２で３回再充填した。次いで反応混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌させた。固形分を濾別し、有機物を減圧下で除去することにより粗製材料が得られ、これをＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１８）（２７ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１９： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−メトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール

合成の第１のステップにおけるＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔの代わりにＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを使用したことを除いて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−メトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１９）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−エトキシイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの調製で使用される手法と正に類似の手法で調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

抗インフルエンザアッセイ

インフルエンザＲＮＡポリメラーゼ阻害（ＩＣ５０）アッセイ

インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）精製ウイルスを、ＰＢＳ緩衝液中の懸濁液としてＡｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）から得た。ビリオンを、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２００ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭジチオトレイトール［ＤＴＴ］、１０％グリセロール、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２Ｕ／ｍＬ ＲＮａｓｉｎリボヌクレアーゼ阻害剤、および２ｍｇ／ｍＬリゾレシチンＶ型（Ｓｉｇｍａ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する緩衝液中で、室温で３０分間、等体積の２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００に曝すことによって破壊した。ウイルス溶解産物を、アリコートに分けて−８０℃で保存した。

濃度は、他に記述しない限り、最終濃度を指す。ヌクレオチド類似体阻害剤を、水で３倍に連続希釈し、１０％ウイルス溶解産物（ｖ／ｖ）、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ−１０１（還元型）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．４Ｕ／ｍＬ ＲＮａｓｉｎ、および２００μＭ ＡｐＧジヌクレオチドプライマー（ＴｒｉＬｉｎｋ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を含有する反応混合物に添加した。反応を、１種のα−^３３Ｐ標識ＮＴＰおよび１００μＭのその他の３種の天然ＮＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を含有するリボヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）基質混合物を添加することによって、開始させた。各アッセイで使用した放射標識は、スクリーニングされたヌクレオチド類似体のクラスに一致した。限定的な天然ＮＴＰの濃度は、ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＵＴＰ、およびＧＴＰに関してそれぞれ、２０、１０、２、および１μＭであった。非放射標識：放射標識ＮＴＰのモル比は、１００〜４００：１の範囲であった。

反応物を、３０℃で９０分間インキュベートし、次いでＤＥ８１濾紙上にスポットした。フィルターを空気乾燥し、０．１２５Ｍ Ｎａ_２ＨＰＯ_４（３×）、水（１×）、およびＥｔＯＨ（１×）で洗浄し、空気乾燥した後に、Ｔｙｐｈｏｏｎフォスフォイメージャーに曝露し、放射活性をＴｙｐｈｏｏｎ Ｔｒｉｏ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ＮＪ）で定量した。ＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてデータを、可変勾配方程式を用いるＳ字状用量応答にあてはめ、１００％および０％でＹｍａｘおよびＹｍｉｎ値を固定することによって、阻害剤に関して計算した。（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物８）のＩＣ_５０は、２．８μＭであることが決定された。

正常ヒト気管支／気管上皮細胞インフルエンザ感染アッセイ（ＥＣ_５０）

正常ヒト気管支／気管上皮細胞（Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ スイス）を、３８４ウェルプレートに、成長因子（Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ スイス）を補充したＢＥＧＭ培地中で１ウェル当たり４０００細胞の密度で播種する。培地を翌日除去し、細胞を、ＲＰＭＩ＋１％ＢＳＡ（ＲＰＭＩ−ＢＳＡ）１００μＬで３回洗浄する。その後、ＲＰＭＩ−ＢＳＡ ３０μＬを細胞に添加する。化合物を、ＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈し、化合物希釈液０．４μＬをプレートにスタンプする。インフルエンザＡ型ウイルスＨＫ／８／６８（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ、１３．５ ＭＯＩ）、ＰＣ／１／７３（ＡＴＣＣ Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、０．３ ＭＯＩ）、およびインフルエンザＢ型ウイルスＢ／Ｌｅｅ／４０（（ＡＴＣＣ Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、１０ ＭＯＩ）を、８μｇ／ｍＬのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、ＮＪ）を補充したＲＰＭＩ−ＢＳＡ培地１０μＬ中の細胞に添加する。５日間のインキュベーション後、６６ｍＭ Ｍｅｓ ｐＨ６．５、８ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．５％ＮＰ−４０、および１００μＭノイラミダーゼ基質（２’−（４−メチルウンベリフェリル）−α−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩水和物、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｕｉｓ、ＭＯ）を含有する緩衝液４０μＬを、細胞に添加する。加水分解生成物の蛍光を、３７℃で１時間インキュベーションした後に、３６０ｎｍでの励起および４５０ｎｍでの放出を使用して読み取る。ＥＣ_５０値を、多数のデータセットの非線形回帰によって計算する。

下記の表は、このアッセイにより決定されたＥＣ_５０をまとめる。

本発明について、様々な特定の実施形態および好ましい実施形態ならびに特定の技法および好ましい技法を参照しながら記述してきたが、それらが本発明をそのような実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。当業者は、本発明の趣旨および範囲内であることを維持しつつ、多くの変更および改変を行い得ることを理解する。本発明は、本発明の範囲内に含まれる全ての代替物、改変物、および均等物を包含することが意図される。

Claims (64)

1. 式Ｉ
   

   

   （式中、
   Ｒ^１およびＲ^７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、または（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、
   ここで、前記置換基は、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２からなる群から選択され、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
   Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、
   Ｒ^３は、ハロゲンまたはＮ_３であり、
   各Ｒ^ａは独立して、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
   Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルであり、
   各ｎは、０、１、または２であり、
   Ｒ^６は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または
   

   

   であり、
   式中、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立して、ＯＲ^ａまたは式Ｉａ
   

   

   の基であり、
   式中、各Ｙは独立して、結合またはＯであり、
   Ｍ２は、０、１、または２であり、
   各Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨである）
   の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
2. 式ＩＩ
   

   

   によって表される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
3. Ｒ^１がＨである、請求項２に記載の化合物。
4. 以下の
   

   

   からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
5. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１がＨである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^２がＯＨまたはＯ−ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^２がＯＨである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^３がＦまたはＮ_３である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３がＦである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^４がＮＨ_２であり、Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＳＭｅ、またはＳＯ_２Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^５がＮＨ_２であり、Ｒ^４が、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、またはＳＭｅである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれが独立して、Ｈ、ＮＨ_２、＝Ｏ、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、Ｆ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、およびＳＯ_２Ｍｅからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^５が、ＨまたはＮＨ_２である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^４が、＝ＯまたはＮＨ_２である、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^６が、Ｈ、ベンジル、または
    

    

    であり、
    式中、Ｗ^２はＯＨであり、Ｗ^１は、式Ｉａ
    

    

    の基であり、
    式中、
    ＹはＯであり、
    Ｍ２は２であり、
    各Ｒ^ｘはＨである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^６がＨである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^７が、ＨまたはＯＨである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^７がＨである、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＦである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^４およびＲ^５が、ＮＨ_２、Ｈ、または＝Ｏであり、Ｒ^６およびＲ^７が水素である、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が、Ｏ−ベンジルまたはＯＨであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が、ＳＭｅ、ＮＨ_２、または＝Ｏであり、Ｒ^５が、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｈ、またはＮＨ_２であり、Ｒ^６が、ベンジルまたは
    

    

    であり、
    式中、Ｗ^２がＯＨであり、Ｗ^１が式Ｉａ
    

    

    の基であり、
    式中、
    ＹはＯであり、
    Ｍ２は２であり、
    各Ｒ^ｘはＨであり、Ｒ^７は、ＨまたはＯＨである、請求項１に記載の化合物。
23. 以下の
    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
24. 以下の
    

    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
25. 治療上有効な量の、請求項１に記載の化合物と、
    薬学的に許容される担体または添加剤と
    を含む、医薬組成物。
26. 少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 前記少なくとも１種の追加の治療剤が、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 前記少なくとも１種の追加の治療剤が、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 前記少なくとも１種の追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤、またはＤＡＳ１８１である、請求項２７に記載の医薬組成物。
30. Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染の処置を必要とする哺乳動物のＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉ
    

    

    （式中、
    Ｒ^１およびＲ^７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、または（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、
    ここで、前記置換基は、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ _２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ _３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ _２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ _２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ _２からなる群から選択され、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分であり、
    Ｒ^２は、ＯＲ^ａであり、
    Ｒ^３は、ハロゲンまたはＮ_３であり、
    各Ｒ^ａは独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
    Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、または（Ｃ_１〜Ｃ_８）ハロアルキルであり、
    各ｎは、０、１、または２であり、
    Ｒ^６は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、または
    

    

    であり、
    式中、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ独立して、ＯＲ^ａまたは式Ｉａ
    

    

    の基であり、
    式中、各Ｙは独立して、結合またはＯであり、
    Ｍ２は、０、１、または２であり、
    各Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨである）
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを投与するステップを含む方法。
31. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ
    

    

    によって表されるものであるか、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
32. Ｒ^１がＨである、請求項３１に記載の方法。
33. Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項３０に記載の方法。
34. Ｒ^１がＨである、請求項３３に記載の方法。
35. Ｒ^２がＯＨまたはＯ−ベンジルである、請求項３０に記載の方法。
36. Ｒ^２がＯＨである、請求項３５に記載の方法。
37. Ｒ^３がＦまたはＮ_３である、請求項３０に記載の方法。
38. Ｒ^３がＦである、請求項３７に記載の方法。
39. Ｒ^４がＮＨ_２であり、Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＳＭｅ、またはＳＯ_２Ｍｅである、請求項３０に記載の方法。
40. Ｒ^５がＮＨ_２であり、Ｒ^４が、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、またはＳＭｅである、請求項３０に記載の方法。
41. Ｒ^４およびＲ^５が独立して、Ｈ、ＮＨ_２、＝Ｏ、ＮＨＭｅ、ＮＨｃＰｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、Ｆ、Ｎ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、およびＳＯ_２Ｍｅからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
42. Ｒ^５が、ＨまたはＮＨ_２である、請求項４１に記載の方法。
43. Ｒ^４が、＝ＯまたはＮＨ_２である、請求項４１に記載の方法。
44. Ｒ^６が、Ｈ、ベンジル、または
    

    

    であり、
    式中、Ｗ^２はＯＨであり、Ｗ^１は、式Ｉａ
    

    

    の基であり、
    式中、
    各ＹはＯであり、
    Ｍ２は２であり、
    各Ｒ^ｘはＨである、請求項３０に記載の方法。
45. Ｒ^６がＨである、請求項４４に記載の方法。
46. Ｒ^７が、ＨまたはＯＨである、請求項３０に記載の方法。
47. Ｒ^７がＨである、請求項４６に記載の方法。
48. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＯＨであり、Ｒ^３がＦである、請求項３０に記載の方法。
49. Ｒ^４およびＲ^５が、ＮＨ_２、Ｈ、または＝Ｏであり、Ｒ^６およびＲ^７が水素である、請求項４８に記載の方法。
50. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２が、Ｏ−ベンジルまたはＯＨであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が、ＳＭｅ、ＮＨ_２、または＝Ｏであり、Ｒ^５が、ＳＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｈ、またはＮＨ_２であり、Ｒ^６が、ベンジルまたは
    

    

    であり、
    式中、Ｗ^２がＯＨであり、Ｗ^１が式Ｉａ
    

    

    の基であり、
    式中、
    ＹはＯであり、
    Ｍ２は２であり、
    各Ｒ^ｘはＨであり、Ｒ^７は、ＨまたはＯＨである、請求項３０に記載の方法。
51. 前記化合物が、
    

    

    

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
52. 前記化合物が、
    

    

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、請求項５１に記載の方法。
53. 前記化合物が、
    

    

    

    

    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
54. 薬学的に許容される担体または添加剤を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
55. コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動剤、粘液溶解剤、高張食塩水、炎症誘発性細胞の感染部位への移行を阻害する剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、治療上有効な量の少なくとも１種の追加の治療剤またはその組成物を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
56. 前記少なくとも１種の追加の治療剤が、ウイルス性赤血球凝集素阻害剤、ウイルス性ノイラミダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、またはシアリダーゼである、請求項５５に記載の方法。
57. 前記少なくとも１種の追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤、またはＤＡＳ１８１である、請求項５５に記載の方法。
58. 前記式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、および／もしくは少なくとも１種の治療剤、またはこれらの混合物が、吸入によって投与される、請求項５５に記載の方法。
59. 前記式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、および／もしくは少なくとも１種の治療剤、またはこれらの混合物が、噴霧によって投与される、請求項５８に記載の方法。
60. 前記Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染が、インフルエンザＡ型ウイルスによって引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
61. 前記Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染が、インフルエンザＢ型ウイルスによって引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
62. 前記Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染が、インフルエンザＣ型ウイルスによって引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
63. 前記Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ感染が、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって処置される、請求項３０に記載の方法。
64. Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが阻害される、請求項３０に記載の方法。