CN106749272A - 用于抗病毒治疗的2’‑取代的卡巴‑核苷类似物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了通式I的化合物，以及含有通式I的化合物的药物组合物和通过给药这些化合物来治疗正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法对于人流感病毒感染的治疗特别有用。

Description

用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物
本申请为国际申请PCT/US2013/030196进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380014318.9，申请日为2013年3月11日，发明名称为“用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物”)的分案申请。
技术领域
本发明总体上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特别地对抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物，及其药物组合物和使用方法。
背景技术
属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发，这引起了急性传染性呼吸道感染。儿童和老年人，以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等，Drug Discovery Today 2008，13，590-595)。在三种流感属中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免受流感感染，但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的，并且它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者，最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。
目前有几种抗病毒治疗剂可用，其他的正在研发中(Hedlund等，Viruses 2010，2，1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而，对于所有这些药物，已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。
具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法匹拉韦(favipiravir)，其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而，仍然不确定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。
核碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪的特定核糖苷已经公开于Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides 1996,15(1-3),793-807；Tetrahedron Letters 1994,35(30),5339-42；Heterocycles 1992,34(3),569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1985,3,621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984,2,229-38；WO 2000056734；Organic Letters2001,3(6),839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5。然而，尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。
Babu，WO2008/089105和WO2008/141079，Cho等，WO2009/132123和Francom等，WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp)活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等，WO2009/132135公开了抗病毒吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。然而，尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。
发明内容
本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本发明还包括抑制病毒核酸聚合酶，特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不是细胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。
本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
其中：
R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，
其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2和-C(＝NRb)NRb 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；
R2是ORa；
R3是卤素或N3；
每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；
R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；
n是0、1或2；和
R6是H、芳基、芳烷基，或
其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：
其中：
每个Y独立地是键或O；
M2是0、1或2；
每个RX是H、卤素或OH。
在优选的实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示：
或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他优选的实施方案中，R1是H，R2是OH或O-苄基和/或R3是F或N3，并且更优选，R3是F。在本发明的特定实施方案中，R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me，并且，在另一个实施方案中，R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。在再进一步优选的实施方案中，R4和R5都是NH2或SMe，R5是H，或R4是＝O。在其他优选的实施方案中，R6是H、苄基，或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
每个Y是O；M2是2；并且每个RX是H。在另一个实施方案中，R7是H或OH。
本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加的治疗剂。
本发明的第三个实施方案涉及用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，其包括给药治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。在一些实施方案中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染、流感病毒B感染或流感病毒C感染。在另一个实施方案中，该方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I、II或III化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法。在进一步的实施方案中，该方法包括将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。
在这个实施方案的另一个方面中，本发明提供了一种治疗正粘病毒科病毒感染的方法，并且在特定的实施方案中，进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治疗剂或其组合物，所述附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。在特定的实施方案中，附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。在另一个实施方案中，附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。
在本发明的另一个实施方案中，通过吸入给药通式I、II或III的化合物和/或至少一种附加治疗剂。
具体实施方式
本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，
其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2和-C(＝NRb)NRb 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；
R2是ORa；
R3是卤素或N3；
每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；
R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；
n是0、1或2；和
R6是H、芳基、芳烷基，或
其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：
其中：
每个Y独立地是键或O；
M2是0、1或2；而且
每个RX是H、卤素或OH。关于通式Ia，Y是O时，RX不是卤素。
除非另外指出，确定本文中使用的以下术语和短语具有以下含义。
在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1到20个碳原子(即C1-C20烷基)、1到8个碳原子(即C1-C8烷基)或1到6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烯基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp2的双键)的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2到20个碳原子的(即，C2-C20烯基)，2至8个碳原子数(即，C2-C8烯基)，或2至6个碳原子(即C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括，但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)，和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp三键)的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即C2–C8炔烃，)，或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子产生的单价芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子，6至14个碳原子，或6至10个碳原子。典型的芳基包括，但不限于，从苯衍生的基团(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等。
“芳烷基”指的是其中一个键合碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子被芳基取代的无环烷基(acyclic alkyl radical)。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘乙烷-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳烷基可以包含6至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子而芳基部分是6至14个碳原子。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即，环烷基)、部分不饱和的(例如，环烯基、环烷二烯基等)或芳环，具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，以及高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子，更典型地5或6个环原子。双环碳环的环原子数为7至12个环原子，例如，排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]系统，或螺环稠合的环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基，1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。
“卤代烷基”是其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子替代的如上定义的烷基基团。卤代烷基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括，但不限于，-CF3、CHF2、CFH2、CH2CF3等。
如本文中使用的“杂环”或“杂环基”包括，例如但不限于，Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(杂环化合物化学，专著系列)(John Wiley&Sons，NewYork，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂环。在本发明的一个特定实施方案中，“杂环”包括如本文中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如，O、N或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即，杂芳环)。
关于烷基、烯基、芳基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”，分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代。典型的取代基包括，但不限于，-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基或前药部分。
如本文中所用的术语“前药”指的是给药于生物系统时，由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光分解和/或代谢化学反应而产生药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。
“保护基团”是指遮掩或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物的部分。保护基团的化学结构可以大范围地改变。保护基团的一个功能是作为母体药物物质合成中的中间体。化学保护基团和用于保护/去保护的策略是本领域公知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，TheodoraW.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常用于遮掩特定官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如，以有序和计划的方式遮掩和破坏化学键。除了受保护的官能团的反应性，化合物的官能团的保护改变了其他物理性质，如极性、亲脂性(疏水性)和可以通过常规分析工具可以测量的其他性质。化学上保护的中间体自身可以是生物活性或无活性的。
受保护的化合物还可以呈现出改变的，并且在一些情况中，优化的体外和体内特性，如通过细胞膜以及对酶降解或螯合作用的抵抗力。在这种作用中，具有计划治疗作用的受保护的化合物可以称为前药。保护基团的另一个功能是将母药转化成前药，由此前药在体内转化时释放母药。因为活性前药可以比母药更有效地吸收，前药可以在体内具有比母药更高的功效。在化学中间体的情况中，在体外，或在前药的情况中，在体内，除去保护基团。对于化学中间体，去保护后所得到的产物，例如，醇类，在生理学上可接受的，不是特别重要，尽管通常如果产物是药物学上无害的，则更理想。
“前药部分”指代谢期间，通过水解，酶分裂或通过一些其他过程，在细胞内部系统地从活性抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard,Hans,“Design and Applicationof Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。能够酶激活与本发明的膦酸酯前药化合物相关的机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用来增强溶解度，吸收和亲脂性，以优化药物传递，生物利用率和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物本身。
示例性的前药部分包括水解作用敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72:324；以及美国专利No.4816570、4968788、5663159和5792756，首先将酰氧基烷基酯用作前体药物策略，用于羧酸类，然后用于磷酸酯和膦酸酯。在本发明的特定化合物中，前药部分是磷酸酯基团的一部分。酰氧基烷基可以用于传递磷酸通过细胞膜和增强口服生物利用率。酰氧基烷基酯的密切变体，烷氧羰基酯(碳酸酯)，作为本发明组合的化合物中的前体药物部分，也可以增强口服生物利用率。示例性酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解是敏感的，如，但不限于，包含特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶加强的分裂是敏感的，如乳酸酯或膦酸酯-酯基团。
本领域技术人员将认识到应当选择通式I的化合物的取代基和其他部分，以便提供足够稳定的化合物，以提供可以配制成可接受稳定的药物组合物的药物学上有用的化合物。认为具有这样稳定性的通式I的化合物落入本发明的范围内。
注意到本发明包括通式I及其药物学上可接受的盐(以及复合物、共晶等)、溶剂化物或酯范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物在本发明的范围内。
通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文中所用的，晶体多晶现象意思是晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶现象由晶体堆积的差异(堆积多晶现象)或相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象多晶现象)引起的。如本文中所用的，晶体假多晶现象意思是化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶现象可能是由于晶体堆积的差异(堆积假多晶现象)或由于相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象假多晶现象)而存在的。本发明包括通式I的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其药物学上可接受的盐。
通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，还可以作为无定形固体存在。如本文中所用的，无定形固体是其中固体中不存在原子位置的长程序(long-rangeorder)的固体。当晶体大小是两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂，包括溶剂，可以用于形成本发明的无定形形式。本发明包括通式I的化合物的所有无定形形式及其药物学上可接受的盐。
在本发明的特定实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示：
或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中变量与通式I的定义相同。优选，通式II中的R1是H，R4是NH2或＝O，和/或R5是NH2或H。更优选，化合物选自由以下组成的组：
或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在通式I的化合物的优选实施方案中，R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3，并且，更优选，R1是H。
在本发明进一步的实施方案中，R2是OH或O-苄基，并且，更优选是OH。
在本发明进一步的实施方案中，R3是F或N3，并且，更优选R3是F。
在进一步优选的实施方案中，R4和R5选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组，并且，更优选，R4是O或NH2，和/或R5是H或NH2。
在进一步的实施方案中，R6是H、苄基，或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；和
每个RX是H，并且，更优选，R6是H。
在本发明进一步的实施方案中，R7是H或OH，并且，更优选，R7是H。
在本发明的其他优选实施方案中，R1是H，R2是OH和R3是F。在另一个优选实施方案中，R1是H，R2是OH，R3是F，R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。
在再另一个优选的实施方案中，R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe，SO2Me、H或NH2，R6是苄基或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；和
每个RX是H，并且R7是H或OH。
在本发明的其他特定实施方案中，R4是NH2和R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me，或R5是NH2和R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。在其优选的实施方案中，R4和R5都是NH2或SMe，R5是H，或R4是＝O。
在本发明的另一个实施方案中，R1是H，R2是O-苄基，R3是F，R4是SMe、NH2、OMe或OCH2CH3，R5是H、SMe、SO2Me、NH2、N3或F，R6是苄基，并且R7是H或OH。
在本发明的优选实施方案中，通式I的化合物是：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的另一个实施方案中，通式I的化合物为：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明再进一步优选的实施方案中，通式I的化合物为：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的特定实施方案中，本发明涉及通式III的化合物：
其中
R8是NH2、OMe、OCH2CH3或＝O和
R9是NH2、H或F，
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
优选，通式III的化合物选自由以下组成的组：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。更优选，通式III的化合物选自由以下组成的组：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的以上关于本发明第一个实施方案限定的通式I的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中，通式I的化合物由以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式II或通式III来表示。本发明第二个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个实施方案限定的相同。本发明第二个实施方案中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的优选实施方案与本发明第一个实施方案的相同。
在本发明的第二个优选实施方案中，通式I的化合物为：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且，更优选是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的另一个优选实施方案中，通式I的化合物为：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可以互换使用。本发明的药物组合物含有本发明的化合物并且可以使用任何常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂将根据常规实践来选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水药物制剂以无菌形式制备，并且，当打算用于通过口服给药以外的途径传送时，通常将是等渗的。所有药物制剂将可选含有赋形剂，如“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”(1986)中所列的那些。合适的赋形剂包括，但不限于，抗坏血酸和其他抗氧化剂，螯合剂，如EDTA，碳水化物，如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。药物制剂的pH优选范围为约3至约11，并且更优选约7至约10。
尽管活性成分单独给药是可能的，但优选将其呈现为药物制剂。本发明的药物制剂，用于兽医和用于人使用，包含至少一种如上限定的活性成分，以及一种或多种载体或赋形剂和可选附加的治疗剂。
治疗有效量或有效剂量在本文中可以互换使用，并且理解为表示产生所需结果需要的活性成分的含量。活性成分的有效剂量至少部分取决于待治疗的病症、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)或对抗活动的病毒感染、传送方法和药物制剂，并且可以通过临床医生使用常规剂量递增研究来容易地确定。有效量可以为约0.0001至约100mg/kg体重/天；优选，约0.01至约10mg/kg体重/天；更优选，约.01至约5mg/kg体重/天；并且最优选，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，对于大约70kg体重的成人，日候选剂量范围为约1mg至约1000mg，优选约5mg至约500mg，并且可以采用单次或多次剂量的形式。
在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。所述附加治疗剂可以是另一种通式I的化合物或适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如，所述附加治疗剂可以选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。所述附加治疗剂还可以包括用于治疗正粘病毒科病毒感染的其他药物。在其他实施方案中，所述附加治疗剂可以是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物。在再另一个实施方案中，所述附加治疗剂是病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。
在本发明的其他特定实施方案中，通过药物组合物治疗的正粘病毒感染是由流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒引起的。
所述药物组合物包括适用于适于待治疗病症的任何给药途径的那些。合适的途径包括口服、吸入、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将认识到优选的途径可以例如随着接受者的状况而改变。
可以在单位剂型中方便地呈现所述药物组合物，并且可以通过制药学领域中已知的任何方法来制备。技术和药物组合物通常在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且密切地结合，并且如果需要，然后将产品成型，来制备药物组合物。
适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定含量的活性成分；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂来给药。
可以通过压制或模制来制得片剂，可选使用一种或多种辅助成分。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如，粉末或颗粒)来制备压制的片剂，可选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制得模制的片剂。片剂可选可以是包衣的或有划痕的，并且可选配制，使得提供活性成分从其的缓慢或受控释放。
对于眼睛或其他外部组织(例如，嘴和皮肤)的感染，所述药物组合物优选作为含有活性成分的局部膏剂霜剂来施用，所述活性成分含量为例如0.075％至20％w/w(包括以0.1％w/w增量的0.1％至20％范围中的活性成分，如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2％至15％w/w，并且最优选0.5％至10％w/w。在膏剂中配制时，所述活性成分可以与石蜡或水混溶性膏剂基料一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基料，在霜剂中配制活性成分。
如果需要，霜剂基料的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基基团的醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部药物组合物可以合适地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位吸收或渗透的化合物。这样的透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明的乳液的油相可以从已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以只包含乳化剂(emulsifier)(另外也称为乳化剂(emulgent))，但理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选，同时包括亲水性乳化剂和作为稳定性的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油或脂肪。总之，含有或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化膏剂基料，其形成霜剂药物组合物的油性分散相。
适用于本发明的药物组合物中的乳化剂和乳化稳定剂包括，但不限于，60、80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬酯酸酯和十二烷基硫酸钠。
用于药物组合物的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性(cosmeticproperties)。霜剂应当优选是不油腻、不染色且可清洗的产品，具有合适的稠度，以避免从管或其他容器中漏出。直链或支链、一元-或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的混合物，最后三种为优选的酯。这些可以单独或结合使用，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物组合物包含与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和可选的其它治疗剂一起的根据本发明的组合物。含有活性成分的药物组合物可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据药物组合物制造领域已知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备物。含有活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过公知技术，包括微囊化来包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，如单独或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(如磷酸钙或高岭土)混合，或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂含有活性物质与适于制备含水悬浮液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如，液体石蜡)中来配制油混悬剂。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面所述那些的甜味剂和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸，对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油(如，橄榄油或花生油)、矿物油(如，液体石蜡)，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(如，阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如，大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这类药物组合物还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用这些的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，如在1,3-丁-二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸，如油酸，同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和便利含量的载体物质的约1mg至1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和便利含量可以占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3μg至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体中，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5至20％的浓度存在于这样的药物组合物中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适基质的栓剂，所述的合适的基质例如可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的药物组合物具有例如约0.1至约500μm范围的粒度大小，如约0.5、约1、约30、约35等，其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的药物组合物包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的药物组合物并且可以使其与其它治疗剂(如以下讨论的迄今为止用于正粘病毒感染治疗或预防中的化合物)一起递送。
在另一个方面中，本发明是包含通式I、II或其药物学上可接受的盐的新的、有效的、安全的、无刺激的且在生理上相容的可吸入组合物，适用于治疗正粘病毒感染以及潜在相关的细支气管炎。优选的药物学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸、溴酸、硫酸或磷酸盐，因为它们可以引起较少的肺部刺激。优选，在包含颗粒的气溶胶中将可吸入的药物组合物传送至支气管内的空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选，使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)，将通式I的化合物配制成用于气溶胶传送。
喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振荡多孔板或等价喷雾器，包括利用适应性气溶胶传送技术的那些喷雾器(Denyer，J.Aerosol Medicine PulmonaryDrug Delivery 2010，23 Supp 1，S1-S10)。喷射式喷雾器利用气压，将液体溶液破坏成气溶胶液滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，压电晶体将液体剪切成小的气溶胶液滴。加压的喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔，以产生气溶胶液滴。振荡多孔板装置利用快速振荡，将液体流剪切成合适的液滴大小。
在优选的实施方案中，使用能够将通式I的化合物的药物组合物雾化成所需MMAD颗粒的喷雾器，将用于喷雾的药物组合物以包含主要为约1μm至约5μm的MMAD的颗粒的气溶胶传送至支气管内的空间。为了成为治疗上最有效的并且避免上呼吸道和全身性副作用，主要的雾化颗粒不应当具有高于约5μm的MMAD。如果气溶胶含有大量具有大于5μm的MMAD的颗粒，颗粒将沉积在上气道，降低传送至下呼吸道中的炎性和支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒具有保持悬浮在吸入的空气中的趋势，并且最后在呼气过程中排出。
根据本发明的方法配制和传送时，用于喷雾的气溶胶药物组合物将治疗有效量的通式I的化合物传送至正粘病毒感染的部位，足以治疗正粘病毒感染。必须调节给药的药物量，以反映出通式I的化合物的治疗有效剂量的传送的效率。在优选的实施方案中，使用雾化、喷射、加压、振荡多孔板或超声波喷雾器的含水气溶胶药物组合物的组合，根据喷雾器，允许至少约20％，至约90％，通常约70％，给药的通式I、II或III的化合物传送至气道中。在优选的实施方案中，传送至少约30至约50％的活性成分。更优选，传送约70％至约90％的活性成分。
在本发明的另一个实施方案中，作为干的可吸入粉末来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。作为干粉药物组合物在支气管内给药本发明的化合物，使用干粉或计量吸入器，将化合物的细粒有效传送至支气管内的空间。对于通过DPI的传送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液沉淀，将通式I的化合物加工成主要具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒。能够产生具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒大小的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置以及程序是本领域公知的。在一个实施方案中，在加工成所需大小的颗粒之前，将赋形剂加入通式I的化合物中。在另一个实施方案中，将赋形剂与所需大小的颗粒混合，以帮助药物颗粒的分散，例如，通过使用乳糖作为赋形剂。
使用本领域公知的装置来进行颗粒大小测定。例如，多级Anderson阶式撞击取样器或其他合适的方法，如美国药典第601章内特意引用的那些，作为用于计量和干粉吸入器内的气溶胶的表征装置。
在另一个优选实施方案中，使用如干粉吸入器或其他干粉分配装置这样的装置，作为干粉来传送通式I的化合物。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。存在两种主要的干粉吸入器设计。一种设计是计量装置，其中将用于药物的存储器放置在装置内，并且病人将一剂药物加入吸入室内。第二种设计是工厂-计量装置，其中已经在分开的容器中制造了每个单独的计量。两种系统都依赖于药物的药物组合物成为1μm至约5μm的MMAD的小颗粒，并且常常涉及与较大的赋形剂颗粒共同配制，所述赋形剂如，但不限于，乳糖。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过工厂计量剂量的破坏)，并且病人的吸气流促进粉末离开装置并进入口腔中。粉末路径的非-层状流动特征引起赋形剂-药物聚集物分解，并且大的赋形剂颗粒的团块使其在喉咙的背部撞击，同时较小的药物颗粒沉积在肺部深处。在优选的实施方案中，使用如本文中所述的任一种类型的干粉吸入器，作为干粉来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm的范围中。
在另一个优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉来传送通式I的化合物。计量的剂量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉传送通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm的范围中。
可以将适合于阴道给药的药物组合物制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。药物组合物除活性成分外，还含有如本领域公知的合适的这类载体。
适合于非肠道给药的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
在单位剂量或多剂量容器中提供药物组合物，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量组合物为含有如上文所述活性成分的剂量或单位日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的药物组合物可以包括本领域中常规有关所讨论药物组合物类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种以上限定的活性成分和兽医载体的兽医组合物。
兽医载体是用于给药组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域另外是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、非肠道或通过任何其他所需途径给药。
本发明的化合物可以用于提供含有一种或多种本发明的化合物作为活性成分的受控释放的药物制剂(“受控释放制剂”)，其中活性成分的释放是受控的和受调节的，以允许较少频率的给药或提高给定活性成分的药物动力学或毒性性质。
在另一个实施方案中，本发明公开了包含本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，结合至少一种附加治疗剂，和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
对于正粘病毒科病毒感染的治疗，优选，所述附加治疗剂是对抗正粘病毒科病毒感染的活性物质，特别是流感病毒感染。这些活性治疗剂的非限制性实例是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂和唾液酸酶。神经氨酸酶抑制剂的非限制性实例包括奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦和CS-8958。病毒M2通道抑制剂的非限制性实例包括金刚胺和金刚乙胺。正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂的非限制性实例是病毒唑和法匹拉韦。唾液酸酶的非限制性实例是DAS181。在另一个实施方案中，所述附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。
许多正粘病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可以结合通式I、II或III的化合物使用。例如，结合通式I、II或III的化合物用于病毒呼吸道感染治疗的其他优选的附加治疗剂包括，但不限于，支气管扩张剂和皮质类固醇。
皮质类固醇，其在1950年首先介绍为哮喘治疗剂(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)，对于这一疾病，仍然是最有效和一贯有效的治疗剂，尽管它们的作用机理尚未完全了解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.75(1Pt)1-13，1985)。不幸地，口服皮质类固醇治疗与明显不理想的副作用相关，如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖不耐受、白内障形成的加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些限制其用作长期治疗剂(Goodman和Gilman，第10版，2001)。一种解决全身性副作用的方法是将类固醇药物直接传送至炎症部位。已经研发了吸入的皮质类固醇(ICS)来减轻口服类固醇的严重副作用。可以结合通式I的化合物使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟甲龙、醋酸氟甲龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、氟羟泼尼松龙、氟羟泼尼松龙丙酮化物、倍他米松、二丙酸倍他米松、甲基泼尼松龙、氟轻松、氟轻松丙酮化物、氟尼缩松、氟尼缩松-21-丁酸酯、氟甲松、特戊酸氟甲松、布地缩松、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药物学上可接受的盐。
通过抗炎级联机制作用的其他抗炎剂作为结合通式I的化合物用于病毒性呼吸道感染治疗的附加治疗剂也是有用的。施用“抗炎信号传导调节剂”(在本文中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，特异性的PDE-4、PDE-5或PDE-7)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制阻断NFκB)，或激酶抑制剂(例如，阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是停止炎症的合理方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见胞内途径-对于抗炎治疗干预是关键点的那些信号传导途径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。这些非限制性的附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰)氨基]-1-二苯并呋喃氨甲酰(PDE-4抑制剂欧格米拉(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)2-(4-甲烷磺酰-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-基-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙酯前药；PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼(Imatinib)，EGFR抑制剂)。
抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂作为结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂也是有用的。通过这种机理作用的并且已经在动物中通过例如降低由流感引起的最终死亡率证明了实用性的这样的药剂的非限制性是EV-077(双重凝血噁烷合成酶抑制剂/凝血噁烷受体拮抗剂)和(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)。
包含吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗(formoterol)、舒喘灵(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))和通式I的化合物的组合物也是合适的，但不限制，用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。
吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗或沙美特罗)结合ICS的组合物也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为和)。包含这些ICS和β2-肾上腺受体激动剂组合物连同通式I的化合物的组合物也是合适的，但不限制，用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。
对于非支气管梗阻的治疗或预防，抗胆碱能药是潜在有用的，并且因此，用作结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂。这些抗胆碱能药包括，但不限于，毒蕈碱受体的拮抗剂(特别是M3亚型)，其已经在人类中显示出用于控制COPD中的胆碱能紧张的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷(异丙托胺(Ipratropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin))；2-羟甲基-4-甲烷磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新(Darifenacin))；4-氮杂卓(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧-咪唑啉-1-基]-1-甲基-1-(2-氧-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑啉-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-基-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷(阿地(Aclidinium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧)-二-噻吩-2-基-乙酸-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
通式I的化合物也可以结合粘液溶解剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。粘液分解剂的非限制性实例是氨溴索(ambroxol)。相似地，通式I的化合物可以结合祛痰剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰剂的非限制性实例是愈创甘油醚(guaifenesin)。
喷雾的高渗盐水用于提高肺病病人中小气道的即时和长期的清洁(Kuzik，J.Pediatrics 2007，266)。通式I的化合物也可以结合喷雾的高渗盐水，特别是正粘病毒科病毒感染并发支气管炎时。通式I的化合物与高渗盐水的组合还可以包括以上讨论的任一种其他药剂。在优选的方面中，使用喷雾的约3％高渗盐水。
还可以在单位剂型中，将本发明的任一种化合物结合一种或多种附加活性治疗剂，用于同时或按序给药于病人。联合治疗可以作为同时或按序的给药方案来给药。按序给药时，可以在两次或多个给药中给药所述组合物。
本发明的化合物与一种或多种附加活性治疗剂的共同给药通常是指本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂的同时或按序给药，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂都存在于病人体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂之前或之后，给药单位剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种附加活性治疗剂的几秒、几分钟或几小时内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。
或者，可以首先给药单位剂量的一种或多种附加治疗剂，接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况中，希望首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着，在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。在其他情况中，希望首先给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂，接着，在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的本发明的化合物。
本发明的第三个实施方案涉及一种治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法。该方法包括给药治疗有效量的以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式I的化合物的步骤。在其特定的实施方案中，通式I的化合物由通式II或通式III来表示，如以上关于本发明的第一个实施方案所限定的。本发明的第三个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个和第二个实施方案相同。本发明的第三个实施方案中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的优选实施方案与本发明的第一个实施方案的相同。
优选，通式I的化合物是：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且更优选是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明另一个优选实施方案中，通式I的化合物是：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的另一个实施方案，将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形或水合物给药于需要的哺乳动物。
在另一个实施方案中，提供了通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯用于治疗由正粘病毒科病毒引起的病毒感染的用途。
在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染。在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒B感染。在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒C感染。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。本领域已知的用于药物组合物中的，还是与制剂的其他成分相容的并且在生理上对其接受者是无害的任何载体或稀释剂，可以用于本发明中。合适的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的包含有效量的通式I化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯结合至少一种附加治疗剂的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。所述附加治疗剂可以是适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如，治疗剂可以选自由病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。
在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯给药于病人。
在再另一个实施方案中，本申请提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人，由此抑制正粘病毒聚合酶。
在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人，所述至少一种其他活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。
在再另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，用于制备用于治疗病人正粘病毒感染的药物的用途。
在本发明的另一个方面中，以下公开了方法，其可以用于制备本发明的通式I化合物。
本发明的另一个方面涉及抑制正粘病毒聚合酶活性的方法，其包括用本发明的组合物处理怀疑含有正粘病毒科病毒的样品的步骤。
本发明的组合物可以作为正粘病毒聚合酶的抑制剂，作为用于这样的抑制剂的中间体，或具有以下所述的其他用途。所述抑制剂将结合正粘病毒聚合酶的表面上或腔内的具有正粘病毒聚合酶独有几何形状的位置。结合正粘病毒聚合酶的组合物可以以不同程度的可逆性来结合。那些实质性地不可逆地结合的化合物是用于本发明的这种方法中的理想候选物。一旦被标记，将实质性地不可逆地结合组合物用作检测正粘病毒聚合酶的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品中的正粘病毒聚合酶的方法，其包括步骤：用包含结合标记的本发明化合物的组合物处理怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品；和观察样品对标记活性的作用。合适的标记是诊断领域公知的并且包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团，如羟基、羧基、硫氢基或氨基，以常规方式来标记本文中的化合物。
在本发明的内容中，怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品包括天然或人造材料，如活生物体；组织或细胞培养物；生物样品，如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊髓液、泪液、痰液、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。通常，将怀疑样品含有产生正粘病毒聚合酶的生物体，常常是病原生物体，如正粘病毒科病毒。样本可以包含在任何介质中，包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活生物体，如人，以及人造材料，如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加入样品中或将组合物的前体加入样品中。添加步骤包括如本文中所述的任一种给药方法。
如果需要，可以通过包括检测正粘病毒聚合酶活性的直接或间接方法的任一种方法来观察施用组合物后的正粘病毒聚合酶的活性。测定正粘病毒聚合酶活性的定量、定性和半定量方法全都考虑了。通常，使用以上所述筛选方法之一，然而，任何其他方法，如观察活生物体的生理特性，也是适用的。
含有正粘病毒聚合酶的生物体包括正粘病毒科病毒。本发明的化合物在动物或人的正粘病毒感染的治疗或预防中是有用的。
在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法，其包括：将正粘病毒科病毒感染的细胞接触有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，由此抑制正粘病毒聚合酶。在这个实施方案的一个方面中，还将细胞接触至少一种附加治疗剂。在本发明的特定实施方案中，正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶可以是流感病毒A RNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒BRNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒C RNA-依赖性RNA聚合酶，或其混合物。
在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒聚合酶的方法，其包括：将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和至少一种附加活性治疗剂，所述至少一种附加活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒神经氨酸酶抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。
在另一个方面中，本发明还提供了本文中公开的方法和新的中间体，其用于制备本发明的通式I化合物。
在其他方面中，提供了用于合成、分析、分选、分离、纯化、表征和测试本发明的化合物的新方法。
还落入本发明范围内的是本文中所述的化合物的体内代谢产物，至这样的产物是新的并且现有技术非显而易见的程度。这样的产物源自例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过通过以下方法产生的新的和非显而易见的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。通常通过制备放射性标记的本发明的化合物(例如，14C或3H)，以可检测的剂量(例如，高于约0.5mg/kg)非肠道地给药于动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子，或给药于人，允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒至30小时)并从尿液、血液或其他生物样品分离其转化产物，从而来鉴定这样的产物。这些产物是容易分离的，因为它们是标记的(其他通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。以常规方式，例如，通过MS或NMR分析来测定代谢物结构。通常，以本领域技术人员公知的与常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢物的分析。转化产物，只要它们没有另外在体内发现，在用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验中是有用的，即使它们不具有其自身的正粘病毒聚合酶抑制活性。
用于测定化合物在替代胃肠道分泌中的稳定性的配方和方法是已知的。在37℃下孵育1小时时，低于约50摩尔百分比的受保护基团在替代肠或胃液中是去保护的情况中，在本文中将化合物限定为稳定的。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定就意味着它们不能在体内水解。本发明的前药通常在消化系统中将是稳定的，但在消化腔、肝或其他代谢器官中，或通常在细胞内，可以实质性地水解成母药。
实施例
特定的缩写和首字母缩略词用于描述实验的详细内容。尽管这些中的大部分是本领域技术人员理解的，但表1包含了这些缩写和首字母缩略词中的许多的列表。
表1.缩写和首字母缩略词列表
化合物的制备
化合物1：(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并[1.2-f][1,2.4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇
向-78℃的THF(30ml)中的7-溴-2,4-二(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(2.5g，7.57mmol)的混合物中，逐滴加入nBuLi(己烷中1.6M，6.15ml，9.84mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入THF(5ml)中的(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(2.43g，8.33mmol)。在-78℃搅拌3小时后，使混合物温热至室温。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl淬灭。用乙酸乙酯提取反应。层分离，并且用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供作为黄色泡沫的所需化合物(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并[1.2-f][1,2.4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(2g，48％)。MS(m/z)：543.2[M+H]+。
化合物2：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪
向-78℃的二氯甲烷(3ml)中的(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并[1.2-f][1,2.4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(300mg，0.55mmol)的溶液中逐滴加入BF3OEt2(1.20ml，8.81mmol)，接着加入Et3SiH(1.52ml，8.81mmol)。使反应温热至室温，并且搅拌2小时，接着用饱和NaHCO3淬灭，接着用二氯甲烷提取。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(2)(218mg，75％)。MS(m/z)：527.2[M+H]+。
化合物3：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将液氨(120ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(2)在钢制反应釜中在60℃下加热18小时。将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化反应，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3)(330mg，89％)。MS(m/z)：496.2[M+H]+。
化合物4：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
向二氯甲烷(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3)(330mg，0.57mmol)溶液中，一次性加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％)(627mg，3.42mmol)。使反应温热至室温并搅拌2小时。用H2O(15ml)中的20％Na2SO4淬灭反应，并且搅拌20分钟。分离层，并且用二氯甲烷提取水溶液。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，然后通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制混合物，其可以通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化，以提供作为透明油的所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)(276mg，87％)。MS(m/z)：528.1[M+H]+。
化合物5：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
将液氨(100ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)(276mg，0.52mmol)在钢制反应釜中在110℃下加热26小时。将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗反应，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(5)(185mg，78％)。MS(m/z)：465.3[M+H]+。
化合物6：(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
向乙酸(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(5)(145mg，0.31mmol)溶液中加入10％Pd/C Degussa型E101NE/W(290mg)。反应气氛交换为H2(g)，并且将反应搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，并且将混合物在减压下浓缩。将粗制物干燥，以提供作为白色固体的所需产物(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(85mg，96％)。MS(m/z)：285.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.45(s,1H),5.44-5.38(m,1H),5.24-5.11(d,J＝,1H),4.38-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91-3.70(m 2H)。
19F(376MHz,CD3OD):δ(-199.86)-(-200.13)(m)
化合物7：2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并[1.2-f][1,2,4]三嗪4(3H)-酮
向800ml水中的(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(310mg，1.09mmol)溶液中，加入IX型牛脾腺苷脱氨酶(CasNo.9026-93-1，205μL)。将溶液置于37℃水浴中16小时。将溶液浓缩，并且使用水作为结晶溶剂，将最终化合物结晶，从杂质中分离出来。收集固体，并干燥，以提供作为纯的月白色固体的2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并[1.2-f][1,2,4]三嗪4(3H)-酮(7)(246mg，80％)。MS(m/z)：286.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.41(s,1H),6.24(s,2H),5.43-5.42(m,1H),5.26-5.20(d,J＝22.8Hz,1H),5.09-4.85(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.77(s,1H),3.69-3.51(m,2H)。
19F(376MHz,DMSO-d6):δ(-196.68)-(-196.94)(m)
化合物8：((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐
在惰性气氛(N2)下，将2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并[1.2-f][1,2,4]三嗪4(3H)-酮(7)(12mg，0.042mmol)溶解于三甲基磷酸盐(1mL)中。加入氯化氧磷(58mg，0.378mmol)并且将混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2小时。通过分析离子交换柱的监控测定了>80％的单磷酸盐形成的时间。将溶液冷却至0℃，并且加入无水DMF(1mL)中的三丁胺(0.15mL，0,63mmol)和三乙氨焦磷酸盐(0.25g，0.55mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后通过加入H2O(6mL)中的1N三乙氨二碳酸盐溶液来淬灭。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物重新溶解于H2O中。将溶液接受离子交换色谱，以产生所述产物((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐(作为四三乙氨盐)(11mg，28％产量)。MS(m/z)：526.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.53(s,1H),5.43-5.37(d,J＝24.8Hz,1H),5.29-5.15(d,J＝55.2,1H),4.52-3.47(m,4H)。
19F(376MHz,D2O):δ(-197.33)-(-197.60)(m,IF)
31P(162MHz,D2O)δ(-10.66)-(-10.78)(d,J＝48.4Hz,IP),(-11.070)-(-11.193)(d,J＝49.2Hz,IP),(-22.990)-(-23.236)(m,IP)。
HPLC离子交换：溶剂A：水；溶剂B：1M三乙胺二碳酸盐。
12分钟内0-50％，然后100％5分钟，然后在5分钟内回到0％。
柱：Dionex，DNAPac PA-100，4×250mm。
TR＝12.04min
化合物9：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
向-78℃的THF(5ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4)(63mg，0.12mmol)溶液中逐滴加入LiBHEt3(THF中的1.0M，4.78ml，4.78mmol)。将反应温热至室温并且在室温下搅拌31小时。用冰水淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机溶液，并且浓缩，以获得粗制混合物，将其溶解于CH3OH中并且在真空下浓缩(3x)。通过硅胶色谱用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗制物，以提供所需产物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(9)(50mg，95％产量)。MS(m/z)：450.3[M+H]+。
化合物10：(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
向乙酸(5ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(9)(50mg，0.11mmol)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将反应容器气氛交换为氢，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤，并且用CH3OH洗涤。将滤液浓缩，以产生粗制混合物，将其通过硅胶柱色谱使用CH3OH/二氯甲烷纯化，以提供作为白色固体的所需产物(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氨基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(10)(23mg，77％产量)。MS(m/z)：270.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝26Hz,2H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),5.50-5.48(d,J＝6.4,1H),5.42-5.36(m,l H),5.19-5.03(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.54-3.50(m,1H)。
19F(376MHz,CD3OD):δ(-196.69)-(-196.95)(m)
化合物11：7-(2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-氟咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将4mL 50％HF/吡啶中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(5)(140mg，0.30mmol)在-10℃浴中搅拌，并且加入45μL(0.38mmol)t-亚硝酸丁酯。将反应在低温下搅拌1小时。通过加入50mLH2O淬灭反应，并且用2x50mL二氯甲烷提取水层。将合并的有机物通过Na2SO4干燥并浓缩。在6g硅胶上色谱分离残余物，以提供所需化合物7-(2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-氟咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(11)(50mg，36％)。MS(m/z)：468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDC13):7.60(s,1H),7.3-7.2(bm,10H),7.14(bs,1H),6.37(bs,1H),5.46-5.48(dd,J＝23.2,2.4Hz,1H),5.29-5.15(m,l H),4.72(m,1H),4.56-4.52(m,2H),4.29(m,2H),3.83-3.81(m,1H),3.65-3.63(m,1H)。
19F(376MHz,CDC13):δ-69.1(s),(-197.7)-(-198.0)(m)。
化合物12：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
向乙酸(8ml)中的7-(2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-氟咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(11)(50mg，0.11mmol)溶液中，加入10％Pd/C(100mg)。将反应容器的气氛交换为氢，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤，并用乙酸洗涤，然后用CH3OH洗涤。将滤液浓缩，以获得粗制混合物，将其通过反相HPLC纯化，以提供作为白色固体的所需产物(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(12)(26mg，84％)。MS(m/z)：288.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.66(s,1H),5.47-5.41(dd,J＝23.6,2.4Hz,1H),5.21-5.06(m,l H),4.35-4.27(m,1H),3.93(bm,1H),3.88(m,1H),3.68(m,1H)。
19F(376MHz,CD3OD):δ-72.15(s),(-199.39)-(-196.69)(m)
化合物13：7-溴-4-乙氧基-2-(甲硫基)-咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪
在室温下，向EtOH(25ml)中的7-溴-2,4,-二(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(1.0g，3.45mmol)的混合物中，加入NaOEt(EtOH中的21％，1.28ml，3.45mmol)。在室温下搅拌1小时后，用AcOH(1mL)淬灭反应。在减压下除去溶剂，并且将混合物在CH2Cl2和1/2饱和盐水之间分离。分离有机物，通过Na2SO4干燥，通过过滤除去固体，并在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化粗制材料，以提供作为黄色泡沫的所需化合物7-溴-4-乙氧基-2-(甲硫基)-咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(13)(791mg，79％)。MS(m/z)：288.9/290.8[M+H]+。
化合物14：(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2.4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇
向-78℃的THF(15ml)中的7-溴-4-乙氧基-2-(甲硫基)-咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(13)(917mg，3.17mmol)混合物中，加入LaCl3*2LiCl(THF中的0.6M，5.28mL，3.17mmol)，接着逐滴加入nBuLi(己烷中2.5M，1.27ml，3.17mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入THF(10ml)中的(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(805mg，2.44mmol)。在-78℃搅拌30分钟并使混合物温热至室温后，将混合物在室温搅拌30分钟，然后用AcOH淬灭。用乙酸乙酯提取反应。分离层，并且用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷来纯化，以提供作为黄色泡沫的所需化合物(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2.4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(14)(244mg，19％)。MS(m/z)：541.1[M+H]+。
化合物15：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪
在0℃下向CH2Cl2(5ml)中的(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(X)(244mg，0.45mmol)溶液中逐滴加入BF3OEt2(900μl，3.5mmol)，接着加入Et3SiH(600μl，3.5mmol)。使反应温热至室温并且搅拌3小时。用饱和NaHCO3淬灭反应，并用CH2Cl2提取。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，以产生粗制物，将其通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(15)(107mg，46％)。MS(m/z)：525.1[M+H]+。
化合物16：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪
在室温下向CH2Cl2(3ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(15)(107mg，0.204mmol)溶液中一次性加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％)(100mg，0.443mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。用H2O中的20％NaS2O3溶液(5ml)淬灭反应，并使其搅拌20分钟。分离层，并用CH2Cl2提取水溶液。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗制7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(16)，其不需要纯化继续进行。MS(m/z)：557.1[M+H]+。
化合物17：2-叠氮-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪
向DMSO(5mL)中的NaN3(66mg，1.01mmol)溶液中，一次性地加入7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(16)(113mg，0.203mmol)。使反应在室温下搅拌16小时。将混合物在EtOAc/H2O之间分离。分离有机物，并通过Na2SO4干燥，并且通过硅胶色谱使用EtOAc/己烷纯化，以提供作为月白色固体的2-叠氮-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(17)(93mg，88％)。MS(m/z)：520.05[M+H]+。
化合物18：(2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
用氩冲洗CH3OH(5mL)中的2-叠氮-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(17)(93mg，0.18mmol)，并加入10％Pd/C(100mg)。排空反应容器，并且用H2回装三次。然后使反应混合物在氢气氛下搅拌16小时。滤掉固体，并且在减压下取出有机物，以获得粗制材料，通过HPLC纯化，以获得作为白色固体的(2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(18)(27mg，48％)。MS(m/z)：314.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.526(s,1H),8.07(s,1H),6.55(s,2H),5.43-5.41(d,J＝6.46Hz,l H),5.33-5.27(dd,J＝2.25and 22.69Hz,1H),5.11-4.96(m,1H),4.84(t,J＝5.58Hz,1H),4.52-4.47(q,J＝7.04Hz,2H),4.17-4.07(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.511-3.45(m,1H),1.37(t,J＝7.04Hz,3H)
19F(376MHz,DMSO-d6):δ(-196.79)-(-197.05)(m)
化合物19：(2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-甲氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
与用于制备(2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-乙氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的类似方式直接制备(2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-甲氧基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(19)，除了在合成的第一步中用MeOH中的NaOMe代替了EtOH中的NaOEt。MS(m/z)：300.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),5.46(dd,J＝24,2.4Hz,1H),5.15(ddd,J＝54.8,4.4,2.4Hz,1H),4.34(ddd,J＝4.4,8,20.4Hz,1H),4.15(s,3H),3.97(m,1H),3.91(dd,J＝2.4,12.4Hz,1H),3.72(dd,J＝4.4,12Hz,1H)。
19F(376MHz,CD3OD):δ(-198.98)-(-199.25)(m)。
抗流感试验
流感RNA聚合酶抑制(IC50)试验
流感A/PR/8/34(H1N1)纯化病毒作为PBS缓冲液中的悬浮液获自AdvancedBiotechnologies Inc.(Columbia，MD)。通过在含有100mM Tris-HCl，pH8，200mM KCl，3mM二硫苏糖醇[DTT]，10％甘油，10mM MgCl2，2U/mL RNasin核糖核酸酶抑制剂和2mg/mL V型溶血卵磷脂(Sigma，Saint Louis，MO)的缓冲液中，在室温下暴露于等体积的2％Triton X-100 30分钟，来破坏病毒粒。将病毒裂解物等份保存在-80℃。
浓度是指终浓度，除非另外提及。将核苷酸类似物抑制剂在水中连续稀释3倍，并且加入含有10％病毒裂解物(v/v)，100mM Tris-HCl(pH 8.0)，100mM KCl，1mM DTT，10％甘油，0.25％Triton-101(还原的)，5mM MgCl2，0.4U/mL RNasin和200μM ApG二核苷酸引物(TriLink，San Diego CA)的反应混合物中。通过加入含有一个α-33P标记的NTP和100μM其他三个天然NTP(PerkinElmer，Shelton，CT)的三磷酸核糖核苷酸(NTP)底物混合物来启动反应。对于每个试验使用的放射性标记与筛选的核苷酸类似物的类别匹配。用于限制天然NTP的浓度对于ATP、CTP、UTP和GTP分别为20、10、2和1μM。未放射性标记的:放射性标记的NTP的摩尔比在100-400:1的范围内。
将反应在30℃下孵育90分钟，然后点在DE81滤纸上。将滤器空气干燥，用0.125MNa2HPO4(3x)、水(1x)和EtOH(1x)洗涤，并且空气干燥，然后暴露于Typhoon磷光体成像仪并且在Typhoon Trio(GE Healthcare，Piscataway NJ)上定量放射性。通过将GraphPadPrism中的数据与S形剂量应答拟合，使用可变的斜率等式，将Ymax和Ymin值固定在100％和0％，计算抑制剂的IC50值。测定((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐(化合物8)的IC50为2.8μM。
正常的人支气管/气管上皮细胞流感感染试验(EC50)
将正常的人支气管/气管上皮细胞(Lonza，Basel Switzerland)以4000细胞/孔的密度接种于384-孔平板中的补充了生长因子的BEGM培养基中(Lonza，BaselSwitzerland)。第二天除去培养基，并且用100μL的RPMI+1％BSA(RPMI-BSA)将细胞洗涤三次。此后将30μL RPMI-BSA加入细胞中。将化合物在DMSO中3倍连续稀释，并且将0.4μL的化合物稀释物印在平板上。将流感A病毒HK/8/68(Advanced Biotechnology Inc，Columbia，MD，13.5MOI)，PC/1/73(ATCC Manassas，VA，0.3MOI)和流感B病毒B/Lee/40((ATCCManassas，VA，10MOI)加入10μL补充了8ug/mL胰蛋白酶的RPMI-BSA培养基(Worthington，Lakewood，NJ)中的细胞中。五天孵育后，将40μL含有66mM Mes pH 6.5，8mM CaCl2，0.5％NP-40和100μM神经氨酸酶底物(2’-(4-甲基umbelliferyl)-α-D-N-乙酰神经氨酸钠盐，Sigma Aldrich，St.Luis，MO)的缓冲液加入细胞中。在37℃孵育1小时后，使用360m的激发和450nm的发射来阅读水解产物的荧光。通过多数据组的非线性回归来计算EC50值。
下表概括了通过该试验测定的EC50：
化合物 流感A PC/1/73/EC50 流感B Lee/40 EC50
19 30μM 36μM
18 >200μM >200μM
12 >100μM >100μM
10 0.9μM 0.9μM
7 27μM 37μM
6 21μM 51μM
尽管已经参照各种特定的和优选的实施方案和技术描述了本发明，将理解它们不是用来将本发明限于那些实施方案。本领域技术人员将理解可以形成许多变化和改变，同时保持在本发明的精神和范围内。确定本发明涵盖所有替换、改变和等价体，其可以包括在本发明的范围内。

Claims (64)

1.通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，
其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2和-C(＝NRb)NRb 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；
R2是ORa；
R3是卤素或N3；
每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；
R4和R5每个独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；
每个n是0、1或2；和
R6是H、芳基、芳烷基，或
其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：
其中：
每个Y独立地是键或O；
M2是0、1或2；
每个RX是H、卤素或OH。
2.根据权利要求1所述的化合物，由通式II来表示：
或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是H。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是OH或O-苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是OH。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是F或N3。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是F。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。
13.根据权利要求1所述的化合物，R4和R5每个独立地选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是H或NH2。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是＝O或NH2。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是H、苄基，或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；和
每个RX是H。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是H。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H或OH。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是H。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是OH，并且R3是F。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe、SO2Me、H或NH2，R6是苄基或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；和
每个RX是H，并且R7是H或OH。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
25.一种药物组合物，其包含：
治疗有效量的权利要求1所述的化合物，和
药物学上可接受的载体或赋形剂。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，进一步包含至少一种附加治疗剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。
29.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。
30.一种用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，包括给药治疗有效量的通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
其中：
R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2和-C(＝NRb)NRb 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；
R2是ORa；
R3是卤素或N3；
每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；
R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；
每个n是0、1或2；和
每个R6是H、芳基、芳烷基，或
其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：
其中：
每个Y独立地是键或O；
M2是0、1或2；
每个RX是H、卤素或OH。
31.根据权利要求30所述的方法，其中通式I的化合物由通式II来表示：
或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。
32.根据权利要求31所述的方法，其中R1是H。
33.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R1是H。
35.根据权利要求30所述的方法，其中R2是OH或O-苄基。
36.根据权利要求35所述的方法，其中R2是OH。
37.根据权利要求30所述的方法，其中R3是F或N3。
38.根据权利要求37所述的方法，其中R3是F。
39.根据权利要求30所述的方法，其中R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。
40.根据权利要求30所述的方法，其中R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。
41.根据权利要求30所述的方法，R4和R5独立地选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组。
42.根据权利要求41所述的方法，其中R5是H或NH2。
43.根据权利要求41所述的方法，其中R4是＝O或NH2。
44.根据权利要求30所述的方法，其中R6是H、苄基，或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；和
每个RX是H。
45.根据权利要求44所述的方法，其中R6是H。
46.根据权利要求30所述的方法，其中R7是H或OH。
47.根据权利要求46所述的方法，其中R7是H。
48.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是OH和R3是F。
49.根据权利要求48所述的方法，其中R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。
50.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe，SO2Me、H或NH2，R6是苄基或
其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：
其中：
Y是O；
M2是2；并且
每个RX是H，并且R7是H或OH。
51.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
53.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
54.根据权利要求30所述的方法，进一步包括给药药物学上可接受的载体或赋形剂。
55.根据权利要求30所述的方法，进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治疗剂或其组合物，所述至少一种附加治疗剂选由自皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。
58.根据权利要求55所述的方法，其中通过吸入给药通式I、通式II的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中通过喷雾给药通式I、通式II的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。
60.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。
61.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。
62.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。
63.根据权利要求30所述的方法，其中通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗所述正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。
64.根据权利要求30所述的方法，其中抑制了正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶。
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