RU2470924C2 - Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения - Google Patents
Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2470924C2 RU2470924C2 RU2010116390/04A RU2010116390A RU2470924C2 RU 2470924 C2 RU2470924 C2 RU 2470924C2 RU 2010116390/04 A RU2010116390/04 A RU 2010116390/04A RU 2010116390 A RU2010116390 A RU 2010116390A RU 2470924 C2 RU2470924 C2 RU 2470924C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- fluoro
- organic amine
- pyrazinecarbonitrile
- amine
- Prior art date
Links
- -1 amine salt Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=NC=C(F)N=C1C#N LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(F)C(C#N)=N1 ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHXXRRBFJSFCV-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(C#N)=N1 UZHXXRRBFJSFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CUEAMQKUSNCUDI-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;5-fluoro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CNC(=O)C(C#N)=N1.C1CCCCC1NC1CCCCC1 CUEAMQKUSNCUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RDCUCJMNMLUNLB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=CN=C1C#N RDCUCJMNMLUNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBREXQQUFIWKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1O KZBREXQQUFIWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQLEQWYHQIDPC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-1H-pyrazine-3-carbonitrile N-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCCC.FC1=CNC(=O)C(C#N)=N1 SFQLEQWYHQIDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFLEHUTGSKIPE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN=C1O OSFLEHUTGSKIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNUNLVMJCMLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenylmethoxypyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC(F)=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 ZKFNUNLVMJCMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKJNJFJRBCRBG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)CN.FC1=CN=C(C(=N1)C#N)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CN.FC1=CN=C(C(=N1)C#N)O UQKJNJFJRBCRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGMRZYFVHZYAA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NCC1=CC=CC=C1.FC1=CN=C(C(=N1)C#N)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCC1=CC=CC=C1.FC1=CN=C(C(=N1)C#N)O CQGMRZYFVHZYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXJUSFCHFCBEJ-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(CCN1)C#N)(N(C)C=C1F)O Chemical compound CCCC(C(CCN1)C#N)(N(C)C=C1F)O ODXJUSFCHFCBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- MNNDDJIKWGFEJB-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 MNNDDJIKWGFEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, в которой органический амин представляет собой вторичный амин, например дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин. Изобретение также относится к способу получения указанной соли. Технический результат - получена новая органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, которая обладает превосходной степенью кристалличности и является пригодной в качестве промежуточного соединения для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Description
Описание
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, которая является пригодной в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических препаратов, и способу получения данной аминовой соли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид (в настоящем изобретении называемый T-705) представляет собой соединение, которое является пригодным для предупреждения и лечения заболеваний, в частности гриппа. Известно, что T-705 можно получить, например, из 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила (патентный документ 1).
В качестве способа получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, например, известны следующие (1) и (2) способы: (1) способ, в котором 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрил реагирует с бензиловым спиртом и продукт реакции дебензилируют; и (2) способ, в котором 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрил подвергают реакции с водой (патентный документ 1).
Данные известные способы, однако, имеют некоторые недостатки, например недостатки, упомянутые ниже: (A) промежуточный продукт 3-бензилокси-6-фтор-2-пиразинкарбонитрил является лабильным соединением; (B) трудные операции, такие как экстракция, колоночная хроматография и удаление растворителя отгонкой, являются необходимыми; (C) генерируется вредный водород при подкислении реакционной среды; (D) выход является низким.
Кроме того, не легко выделить 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрил из реакционной смеси с высоким выходом простой операцией, т.к. соединение является растворимым в воде и многих органических растворителях.
Патентный документ 1: международная публикация No. 01/60834
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Более подходящее промежуточное соединение для получения T-705 и способ получения промежуточного соединения чрезвычайно необходимы.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ УКАЗАННЫХ ПРОБЛЕМ
В данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения продолжили интенсивные исследования данного объекта и, как результат, обнаружили, что органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила обладает превосходной степенью кристалличности и может служить в качестве промежуточного соединения для получения T-705. Они также обнаружили, что органическую аминовую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила можно легко получить с высоким выходом реакцией 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и, затем, добавлением органического амина. Данные находки привели их к созданию настоящего изобретения.
ПРЕИМУЩЕСТВА НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Органические аминовые соли гидрокси-2-пиразинкарбонитрила согласно настоящему изобретению обладают превосходной степенью кристалличности, и их можно выделить из реакционной смеси с высоким выходом простой операцией, и они являются пригодными в качестве промежуточного соединения для получения T-705. Кроме того, способ получения органических аминовых солей 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила согласно настоящему изобретению имеет ряд преимуществ, а именно: (1) в способе не применяется лабильное промежуточное соединение; (2) не требуются трудные операции, такие как экстракция, колоночная хроматография и удаление растворителя отгонкой; (3) не образуется вредный водород; (4) выход является высоким; и (5) полученные органические аминовые соли имеют высокую частоту. Данный способ настоящего изобретения, следовательно, является пригодным в качестве способа для промышленного получения органических аминовых солей 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила.
ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет объяснено подробно ниже.
В настоящем описании настоящего изобретения "органические амины" обозначают следующее, если не указано особо: третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, трибензиламин и N,N-диметилциклогексиламин; вторичные амины, такие как диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дибензиламин, N-бензилметиламин и дициклогексиламин; первичные амины, такие как этиламин, пропиламин, бутиламин, бензиламин, анилин; и пиридин и подобные.
В органических аминовых солях 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, представленных в качестве соединений настоящего изобретения, следующие соединения являются предпочтительными.
Соединения, содержащие в качестве органического амина вторичный амин, в частности дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин и N-бензилметиламин, являются предпочтительными, и соединения, содержащие дициклогексиламин, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительный способ получения согласно настоящему изобретению показан ниже.
Способ получения органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила реакцией 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и, затем, добавлением органического амина, где применяют вторичный амин в качестве органического амина, является предпочтительным. Более предпочтительным является способ, в котором в качестве вторичного амина применяют дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин. Способ, в котором применяют дициклогексиламин, является даже более предпочтительным.
Далее объясняется способ получения согласно настоящему изобретению.
Органическую аминовую соль соединения формулы [3] можно получить реакцией соединения формулы [1] с водой в присутствии основания для получения соединения формулы [2] и, затем, дополнительной реакцией его с органическим амином.
Данный способ настоящего изобретения будет описан подробно ниже.
[Стадия 1]
Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения формулы [1] с водой в присутствии основания.
Данную реакцию обычно проводят в присутствии растворителя. Можно применять все виды растворителей, поскольку они не оказывают никакого нежелательного эффекта на реакцию. Примеры данных растворителей включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Можно применять смеси данных растворителей. Предпочтительными растворителями для применения в настоящем изобретении являются ароматические углеводороды, эфиры, амиды и сульфоксиды. Среди данных растворителей амиды и сульфоксиды являются более предпочтительными, N,N-диметилформамид даже еще более предпочтительным. Количество применяемого растворителя конкретно не описывают, но его желательно применяют в количестве в 1-50 раз (об./вес), предпочтительно в 1-15 раз (об./вес) больше количества соединения формулы [1].
Применяемые основания в вышеуказанной реакции не зависят от конкретных описаний при условии, что они являются реагентами, обычно применяемыми для гидроксилирования в реакциях нуклеофильного замещения соединений, содержащих ароматический атом галогена. Примеры данных оснований включают органические основания, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин; гидроксиды четвертичного аммония, такие как гидроксид бензилтриметиламмония; карбоксилаты, такие как формиат калия, формиат натрия, муравьиная кислота-триэтиламин, ацетат калия, ацетат натрия, уксусная кислота-триэтиламин, пропионат натрия, гексаноат натрия, бензоат натрия и бензойная кислота-триэтиламин; и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрофосфат дикалия, фосфат трикалия. Карбоксилаты являются предпочтительными для применения в качестве основания. Формиат калия, муравьиная кислота-триэтиламин, ацетат калия и уксусная кислота-триэтиламин являются более предпочтительными. В настоящем изобретении основание применяют в количестве 1 моль или более, желательно 1-10 молей на один моль соединения формулы [1].
Карбоксилаты можно получить в реакционной системе.
Количество применяемой воды для реакции специально не определено; достаточно применять воду в количестве один моль или более, желательно 1-50 моль на один моль соединения формулы [1].
В случае применения карбоксилата, можно получить соединение формулы [2] реакцией соединения формулы [1] с карбоксилатом в отсутствии воды и, затем, проведением реакции с водой.
Температуру реакции специально не определяют, но требуется, чтобы она не была выше 200°C, желательно от 0 до 150°C.
Продолжительность реакции также не описана в настоящем изобретении; продолжительность от 5 минут до 50 часов является достаточной для данной реакции. Предпочтительная продолжительность реакции составляет от 5 минут до 24 часов.
Соединение формулы [2] можно выделять и очищать, но желательно обеспечить применение в следующей реакции без выделения.
[Стадия 2]
Органическую аминовую соль соединения формулы [3] можно получить, подвергая соединение формулы [2] реакции с органическим амином.
Данную реакцию обычно проводят в присутствии растворителя. Можно применять любой тип растворителя для реакции, при условии, что их присутствие не препятствует протеканию реакции любым способом. Примерами данных растворителей являются нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и воду. Также являются пригодными смеси данных растворителей. Предпочтительной для применения в настоящем изобретении является смесь, по меньшей мере, одного растворителя, выбранного из ароматических углеводородов, кетонов, спиртов, амидов и сульфоксидов с водой. Смесь ароматического углеводорода, кетона или амида с водой является особенно предпочтительной, и смесь толуола, ацетона или N,N-диметилформамида с водой является более предпочтительной. Количество растворителя, применяемое в настоящем изобретении, неопределенно, но желательно в 1-100 раз (об./вес), предпочтительно в 1-50 раз (об./вес) больше количества соединения формулы [2].
Количество органического амина, применяемого в реакции также не определенно, но применение органического амина в количестве один моль или более одного моля соединения формулы [2] является достаточным. Желательно применять органический амин в количестве 1-2 моля на один моль соединения формулы [2].
Температуру реакции специально не определяют, но требуется, чтобы она была не выше 150°C, желательно от 0 до 100°C.
Продолжительность реакции также не определяют в настоящем изобретении; продолжительность от одной минуты до 50 часов является достаточной для реакции. Предпочтительная продолжительность реакцию составляет от одной минуты до 24 часов.
Данную реакцию желательно проводить в основных условиях. Например, желательно добавлять в реакционную смесь основание, выбранное из аммиачной воды, гидроксида калия, гидроксида натрия, ацетата калия и ацетата натрия.
Органические аминовые соли соединения формулы [3], полученные вышеописанным способом получения, можно выделять фильтрацией и собиранием твердого остатка.
Соединение формулы [1], применяемое в качестве продукта настоящего изобретения, можно получить из 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрила или подобных, например, способом, описанным в патентном документе 1. 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрил можно получить объединением по существу известных способов (патентный документ 1). Например, вышеуказанное соединение можно получить реакцией 3-гидрокси-6-нитро-2-пиразинкарбоксамида или 6-бром-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида с галогенирующим агентом, таким как хлорокись фосфора. В данных способах получения соединение формулы [1] и 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрил можно выделить и очистить, но их можно непосредственно применять в следующей реакции без выделения.
В способе получения соединения формулы [3] из соединения формулы [1] выход способа получения, описанный в патентном документе 1, составлял 46% (патентный документ 1; пример II-5(a)).
В отличие от этого, в способе получения органической аминовой соли соединения формулы [3] из соединения формулы [1] выход способа получения настоящего изобретения составлял 83% (пример 1-1).
Таким образом, способ получения настоящего изобретения имеет больший выход и является пригодным в качестве способа получения.
Соединения формулы [2] и соединения формулы [3] включают таутомер 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбонитрила. Настоящее изобретение включает данный таутомер, и в настоящем изобретении можно применять гидраты, сольваты и все кристаллические формы.
Примеры
Настоящее изобретение будет объяснено посредством примеров, а также примеров получения, но данные примеры предназначены просто в качестве иллюстрации и не подразумевается, что они ограничивают настоящее изобретение любым способом.
DMCO-d6: диметилсульфоксид-d6
Пример 1-1
К 17,5 мл N,N-диметилформамидного раствора 5,0 г 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила добавляли по каплям 3,8 мл водного раствора 7,83 г ацетата калия при 25-35°C и раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Добавляли 0,38 мл аммиачной воды к реакционной смеси и затем 15 мл воды и добавляли 0,38 г активированного угля. Нерастворимые вещества отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 11 мл воды. Фильтрат и промывки объединяли, pH данного раствора доводили до 9,4 аммиачной водой и добавляли 15 мл ацетона и 7,5 мл толуола. Затем добавляли по каплям 7,71 г дициклогексиламина и раствор перемешивали при 20-30°C в течение 45 минут. Затем добавляли по каплям 15 мл воды, раствор охлаждали до 10°C и осадок фильтровали и собирали, получая 9,44 г дициклогексиламина 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила в виде светло-желтоватого твердого остатка.
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 1,00-1,36 (10H, м), 1,56-1,67 (2H, м), 1,67-1,81 (4H, м), 1,91-2,07 (4H, м), 3,01-3,18 (2H, м), 8,03-8,06 (1H, м), 8,18-8,89 (1H, уширенный)
Пример 1-2
Добавляли 4,11 мл уксусной кислоты при 5-15°C к 17,5 мл N,N-диметилформамидного раствора 5,0 г 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила. Затем добавляли по каплям 7,27 г триэтиламина и раствор перемешивали в течение 2 часов. Добавляли к реакционной смеси 3,8 мл воды и 0,38 мл аммиачной воды и затем добавляли 15 мл воды и 0,38 г активированного угля. Нерастворимые вещества отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 11 мл воды. Фильтрат и промывки объединяли, pH данного раствора доводили до 9,2 аммиачной водой и добавляли к раствору 15 мл ацетона и 7,5 мл толуола, с последующим добавлением по каплям 7,71 г дициклогексиламина. Затем, добавляли по каплям 15 мл воды, раствор охлаждали до 10°C и осадок фильтровали и собирали, получая 9,68 г дициклогексиламина 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила в виде слегка желтоватого белого твердого остатка.
Примеры 2-5
Соединения, показанные в таблице 1, получали тем же способом, как в примере 1-1.
| Таблица 1 | |||
 |
|||
| Пример № | Органический амин | Пример № | Органический амин |
| 2 | дипропиламин | 4 | дибензиламин |
| 3 | дибутиламин | 5 | N-бензилметиламин |
Дипропиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 0,39 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,10 (4H, секс, J=7,5 Гц), 2,30-2,38 (4H, м), 7,54 (1H, д, J=8,3 Гц)
Дибутиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрил-2-пиразинкарбонитрила
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 0,36 (6H, т, J=7,3 Гц), 0,81 (4H, секс, J=7,3 Гц), 0,99-1,10 (4H, м), 2,32-2,41 (4H, м), 7,53 (1H, д, J=8,3 Гц)
Дибензиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 4,17 (4H, с), 7,34-7,56 (10H, м), 8,07 (1H, д, J=8,3 Гц)
N-бензилметиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 2,57 (3H, с), 4,14 (2H, с), 7,37-7,53 (5H, м), 8,02-8,08 (1H, м)
Пример получения 1
300 мл толуола добавляли к 600 мл водного раствора 37,5 г гидроксида натрия. Затем добавляли 150 г дициклогексиламиновой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила при 15-25°C и раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Водный слой отделяли и промывали толуолом и затем добавляли 150 мл воды, с последующим добавлением по каплям 106 г 30% раствора пероксида водорода при 15-30°C и перемешиванием в течение 1 часа при 20-30°C. Затем добавляли 39 мл хлороводородной кислоты, добавляли затравку при 40-50°C и дополнительно добавляли по каплям 39 мл хлороводородной кислоты при той же температуре. Раствор охлаждали до 10°C, осадок фильтровали и собирали, получая 65,6 г 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида в виде слегка желтоватого белого твердого остатка.
1H-ЯМР (DMCO-d6) δ значения: 8,50 (1H, с), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,75 (1H, с), 13,41 (1H, с)
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Органические аминовые соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила настоящего изобретения обладают превосходной степенью кристалличности и являются пригодными в качестве промежуточного соединение для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида.
Claims (6)
1. Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, в которой органический амин представляет собой вторичный амин.
2. Органическая аминовая соль по п.1, в которой вторичный амин представляет собой дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин.
3. Органическая аминовая соль по п.1, в которой вторичный амин представляет собой дициклогексиламин.
4. Способ получения органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, который включает реакцию 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и затем образование соли с органическим амином, в котором органический амин представляет собой вторичный амин.
5. Способ по п.4, в котором вторичный амин представляет собой дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин.
6. Способ по п.4, в котором вторичный амин представляет собой дициклогексиламин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007251191 | 2007-09-27 | ||
| JP2007-251191 | 2007-09-27 | ||
| PCT/JP2008/067251 WO2009041473A1 (ja) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010116390A RU2010116390A (ru) | 2011-11-10 |
| RU2470924C2 true RU2470924C2 (ru) | 2012-12-27 |
Family
ID=40511356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010116390/04A RU2470924C2 (ru) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8168789B2 (ru) |
| EP (1) | EP2192117B1 (ru) |
| JP (1) | JP5550347B2 (ru) |
| KR (2) | KR101574567B1 (ru) |
| CN (2) | CN101809003A (ru) |
| AU (1) | AU2008304956B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0817305B1 (ru) |
| CA (1) | CA2700490C (ru) |
| CY (1) | CY1115218T1 (ru) |
| DK (1) | DK2192117T3 (ru) |
| ES (1) | ES2470740T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20140837T1 (ru) |
| IL (1) | IL204516A (ru) |
| MX (1) | MX2010003333A (ru) |
| NZ (1) | NZ584157A (ru) |
| PL (1) | PL2192117T3 (ru) |
| PT (1) | PT2192117E (ru) |
| RU (1) | RU2470924C2 (ru) |
| SI (1) | SI2192117T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009041473A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201002001B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2780405C2 (ru) * | 2020-11-26 | 2022-09-22 | Акционерное общество "Активный Компонент" | Кристаллическая аммонийная соль 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбонитрила - полупродукт в синтезе 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбоксамида |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103209966B (zh) * | 2010-09-30 | 2015-06-10 | 富山化学工业株式会社 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 |
| US20130217708A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-22 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
| NZ611498A (en) | 2010-11-12 | 2014-05-30 | Fujifilm Corp | Pyrazino[2,3-d]isoxazole derivative |
| CN104496917B (zh) * | 2014-12-15 | 2017-06-20 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
| WO2016199824A1 (ja) | 2015-06-09 | 2016-12-15 | 富山化学工業株式会社 | ６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法 |
| CN107641106A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 大连鸿凯化工科技发展有限公司 | 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法 |
| CN113248450B (zh) * | 2020-02-07 | 2024-04-12 | 北京四环制药有限公司 | 一种法匹拉韦的制备方法 |
| WO2021260516A1 (en) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Pi Industries Ltd. | An organic amine salt of favipiravir and a process for the purification of favipiravir |
| WO2022009036A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Optimus Drugs (P) Ltd | Synthesis of favipiravir |
| CN112645889A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-13 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦的精制方法 |
| CN114478404A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122029C1 (ru) * | 1992-03-04 | 1998-11-20 | Лонца Аг | Способ получения азотсодержащих гетероциклических карбоновых кислот, содержащих гидроксильную группу, или их растворимых солей, штамм бактерий, предназначенный для биотрансформации азотсодержащих гетероциклических карбоновых кислот в азотсодержащие гетероциклические карбоновые кислоты, содержащие гидроксильную группу. |
| JP2004043371A (ja) * | 2002-07-12 | 2004-02-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
| RU2297414C2 (ru) * | 2001-02-14 | 2007-04-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB879259A (en) | 1956-11-20 | 1961-10-11 | Riker Laboratories Inc | Acid addition salts of 2-dimethylaminoethanol and central nervous system stimulant compositions containing them |
| ES2240645T3 (es) | 2000-02-16 | 2005-10-16 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nuevos derivados de pirazina o sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados o sus sales e intermedios utilizados en su preparacion. |
| GB0407908D0 (en) | 2004-04-07 | 2004-05-12 | Univ York | Ionic liquids |
-
2008
- 2008-09-25 JP JP2009534345A patent/JP5550347B2/ja active Active
- 2008-09-25 KR KR1020107006533A patent/KR101574567B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-25 KR KR1020157022432A patent/KR101686813B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-25 RU RU2010116390/04A patent/RU2470924C2/ru active
- 2008-09-25 AU AU2008304956A patent/AU2008304956B2/en active Active
- 2008-09-25 EP EP08832816.6A patent/EP2192117B1/en active Active
- 2008-09-25 PL PL08832816T patent/PL2192117T3/pl unknown
- 2008-09-25 MX MX2010003333A patent/MX2010003333A/es active IP Right Grant
- 2008-09-25 SI SI200831283T patent/SI2192117T1/sl unknown
- 2008-09-25 BR BRPI0817305-2A patent/BRPI0817305B1/pt active IP Right Grant
- 2008-09-25 PT PT88328166T patent/PT2192117E/pt unknown
- 2008-09-25 CN CN200880109041A patent/CN101809003A/zh active Pending
- 2008-09-25 US US12/679,496 patent/US8168789B2/en active Active
- 2008-09-25 CN CN201510024656.1A patent/CN104672153B/zh active Active
- 2008-09-25 CA CA2700490A patent/CA2700490C/en active Active
- 2008-09-25 ES ES08832816.6T patent/ES2470740T3/es active Active
- 2008-09-25 DK DK08832816.6T patent/DK2192117T3/da active
- 2008-09-25 NZ NZ584157A patent/NZ584157A/en unknown
- 2008-09-25 WO PCT/JP2008/067251 patent/WO2009041473A1/ja active Application Filing
-
2010
- 2010-03-16 IL IL204516A patent/IL204516A/en active IP Right Grant
- 2010-03-19 ZA ZA2010/02001A patent/ZA201002001B/en unknown
-
2014
- 2014-07-01 CY CY20141100481T patent/CY1115218T1/el unknown
- 2014-09-04 HR HRP20140837AT patent/HRP20140837T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122029C1 (ru) * | 1992-03-04 | 1998-11-20 | Лонца Аг | Способ получения азотсодержащих гетероциклических карбоновых кислот, содержащих гидроксильную группу, или их растворимых солей, штамм бактерий, предназначенный для биотрансформации азотсодержащих гетероциклических карбоновых кислот в азотсодержащие гетероциклические карбоновые кислоты, содержащие гидроксильную группу. |
| RU2297414C2 (ru) * | 2001-02-14 | 2007-04-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения |
| JP2004043371A (ja) * | 2002-07-12 | 2004-02-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2780405C2 (ru) * | 2020-11-26 | 2022-09-22 | Акционерное общество "Активный Компонент" | Кристаллическая аммонийная соль 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбонитрила - полупродукт в синтезе 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбоксамида |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470924C2 (ru) | Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения | |
| GB2063870A (en) | 1-aryl-4-arylsulphonyl-1h-pyrazolol-3 compounds and processes for their preparation | |
| CN110878084A (zh) | 一种烟嘧磺隆原药的制备方法 | |
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| KR100491587B1 (ko) | 트리아진 화합물의 제조 방법 | |
| SU1556538A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| EP0071741B1 (en) | Process for producing 2,4-diamino-(3,5-dimethoxy-4-methoxy-ethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
| JP2004315535A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法 | |
| US7109358B2 (en) | Process for the preparation of isoflavones | |
| JP4035286B2 (ja) | イサチンビス（ｏ−クレゾール）の製造方法 | |
| RU2127270C1 (ru) | Способ получения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3- карбоновой кислоты, 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенной-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат и способ его получения | |
| JP3208509B2 (ja) | ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造方法 | |
| JP3646225B2 (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| JP3545466B2 (ja) | ジヒドロクロマンカルボン酸類及びその製造方法 | |
| JP2004256440A (ja) | アミノ化合物の製造方法 | |
| WO2007049124A1 (en) | Method of making 8-fluoro-naphthalen-1-ylamine and related compounds | |
| CA2183869A1 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| JPH0328432B2 (ru) | ||
| JPH07173144A (ja) | ジフェニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| JP2013075872A (ja) | ２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ安息香酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210917 |