KR101686813B1 - 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 - Google Patents
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101686813B1 KR101686813B1 KR1020157022432A KR20157022432A KR101686813B1 KR 101686813 B1 KR101686813 B1 KR 101686813B1 KR 1020157022432 A KR1020157022432 A KR 1020157022432A KR 20157022432 A KR20157022432 A KR 20157022432A KR 101686813 B1 KR101686813 B1 KR 101686813B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrazinecarbonitrile
- fluoro
- hydroxy
- organic amine
- compound
- Prior art date
Links
- LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=NC=C(F)N=C1C#N LJZHACRGZWYTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 21
- -1 amine salt Chemical class 0.000 title abstract description 19
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(F)C(C#N)=N1 ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHXXRRBFJSFCV-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(C#N)=N1 UZHXXRRBFJSFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005588 carbonic acid salt group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KZBREXQQUFIWKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(Br)=CN=C1O KZBREXQQUFIWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFLEHUTGSKIPE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN=C1O OSFLEHUTGSKIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVHFYXQOFKNGH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-oxo-1H-pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound FC=1N=C(C(=NC=1)C#N)O SOVHFYXQOFKNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNUNLVMJCMLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenylmethoxypyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC(F)=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 ZKFNUNLVMJCMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- MNNDDJIKWGFEJB-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 MNNDDJIKWGFEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
6－플루오로-3－히드록시-2－피라진카보니트릴의 유기아민염은 결정성이 우수하고, 6－플루오로-3－히드록시-2－피라진카복사미드의 제조중간체로서 유용하다.
Description
본 발명은 의약품의 제조 중간체로서 중요한 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법에 관한 것이다.
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카복사미드(이하, T-705라고 함)는 바이러스 감염증, 특히 인플루엔자 바이러스 감염증의 예방 및 치료 등의 처치에 유용한 화합물이다. T-705는, 예를 들면, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴로부터 제조된다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
한편, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 제조법으로, 예를 들면, (1) 3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴을 벤질알코올과 반응시킨 후, 탈벤질화하는 방법, (2) 3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴을 물과 반응시키는 방법 등이 알려져 있다(특허문헌 1).
그러나, 이들 제조법은 (A) 중간체인 3-벤질옥시-6-플루오로-2-피라진카보니트릴이 불안정한 화합물이고, (B) 추출, 칼럼크로마토그래피 및 증류에 의한 용매의 제거 등 번잡한 조작이 필요하며, (C) 반응 혼합물을 산성으로 하면 유해한 불화수소가 발생하고, (D) 수율이 낮은 등의 결점을 갖는다.
또한, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴은 물 및 많은 유기용매에 녹을 수 있기 때문에, 간편한 조작으로, 높은 수율로 반응 혼합물로부터 분리하기가 어렵다.
특허문헌 1 : 국제공개 제 01/60834호 팸플릿
보다 우수한 T-705의 제조 중간체 및 그 제조법이 강력히 요구되고 있다.
이와 같은 상황 하에서 본 발명자는 예의 연구를 한 결과, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염은 결정성이 우수하며, T-705의 유용한 제조 중간체라는 사실을 발견하였다. 또한, 3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴을 염기의 존재 하에서 물과 반응시킨 후에 유기아민을 첨가함으로써, 간편하고도 높은 수율로 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염을 제조할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염은 결정성이 우수하며, 간편한 조작으로, 높은 수율로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있고, T-705의 제조 중간체로서 유용하다. 또, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염의 제조법은 (1) 불안정한 중간체를 경유하지 않고, (2) 추출, 칼럼크로마토그래피 및 용매 증류제거 등 번잡한 조작이 불필요하며, (3) 유해한 불화수소가 발생하지 않고, (4) 수율이 높으며, (5) 얻어지는 유기아민염의 순도가 높은 등의 장점을 가지며, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염의 공업적인 제조법으로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 별도의 언급이 없는 한, 유기아민이란, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리벤질아민 및 N,N-디메틸시클로헥실아민 등의 제 3아민; 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디벤질아민, N-벤질메틸아민 및 디시클로헥실아민 등의 제 2아민; 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 벤질아민 및 아닐린 등의 제 1아민; 및 피리딘 등을 의미한다.
본 발명의 화합물인 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염에 있어서 바람직한 화합물로는 이하의 화합물을 예로 들 수가 있다.
유기아민이 제 2아민인 화합물이 바람직하고, 디프로필아민, 디부틸아민, 디시클로헥실아민, 디벤질아민 또는 N-벤질메틸아민인 화합물이 보다 바람직하며, 디시클로헥실아민인 화합물이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 제조법으로는 이하의 방법을 예로 들 수가 있다.
3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴을 염기의 존재 하에서 물과 반응시킨 후, 유기아민을 첨가함으로써 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염을 제조하는 방법에 있어서, 유기아민이 제 2아민인 제조법이 바람직하고, 디프로필아민, 디부틸아민, 디시클로헥실아민, 디벤질아민 또는 N-벤질메틸아민인 제조법이 보다 바람직하며, 디시클로헥실아민인 제조법이 더 바람직하다.
다음에 본 발명의 제조법에 대해 설명한다.
식 [3]의 화합물의 유기아민염은 식 [1]의 화합물을 염기의 존재 하에서 물과 반응시켜서, 식 [2]의 화합물로 한 다음에, 유기아민과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이하에 본 제조법을 상세하게 설명한다.
[제 1공정]
식 [2]의 화합물은 식 [1]의 화합물을 염기의 존재 하에서 물과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이 반응은 통상적으로 용매의 존재 하에 실시되고, 사용되는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 아세트니트릴등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 에탄올, 프로파놀, 2-프로파놀 및 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸폼아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 및 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아미드류 및 설폭시드류를 예로 들 수가 있고, 아미드류 및 설폭시드류가 보다 바람직하며, N,N-디메틸폼아미드가 더 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 식 [1]의 화합물에 대해서 1~50배량(v/w)이 바람직하고, 1~15배량(v/w)이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로는 방향족 할로겐 화합물의 구핵치환(求核置換) 반응에 의한 히드록실화(hydroxylation)에 통상 사용되는 시약이라면 특별히 한정되지 않으나, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민 등의 유기 염기; 벤질트리메틸암모늄히드록시드 등의 제 4급 암모늄히드록시드 화합물; 포름산칼륨, 포름산나트륨, 포름산-트리에틸아민, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산-트리에틸아민, 프로피온산나트륨, 헥산산나트륨, 안식향산나트륨 및 안식향산-트리에틸아민 등의 카본산염; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소2칼륨 및 인산3칼륨 등의 무기 염기를 예로 들 수가 있다. 바람직한 염기로는 카본산염을 예로 들 수 있고, 포름산칼륨, 포름산-트리에틸아민, 아세트산칼륨 및 아세트산-트리에틸아민이 보다 바람직하다. 염기의 사용량은 식 [1]의 화합물에 대해서 1배몰 이상 사용하면 좋고, 바람직하게는 1~10배몰이다.
카본산염은 반응계 내에서 조제하여도 좋다.
이 반응에서 사용하는 물의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 식 [1]의 화합물에 대해서 1배몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 1~50배몰이다.
카본산염을 사용하는 경우, 식 [2]의 화합물은 식 [1]의 화합물을 물의 부존재 하에서 카본산염과 반응시킨 후, 물과 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수가 있다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 200℃ 이하면 좋고, 0~150℃가 바람직하다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 5분~50시간 동안이면 좋고, 5분~24시간 동안이 바람직하다.
식 [2]의 화합물은 단리정제(單離精製) 할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
[제2 공정]
식 [3]의 화합물의 유기아민염은 식 [2]의 화합물을 유기아민과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.
이 반응은 통상적으로 용매의 존재 하에 실시되고, 사용되는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 아세트니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로퓨란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로파놀, 2-프로파놀 및 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸폼아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류; 및 물 등을 예로 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 바람직한 용매로는 방향족 탄화수소류, 케톤류, 알코올류, 아미드류 및 설폭시드류로부터 선택되는 일종 이상의 용매 및 물의 혼합용매를 예로 들 수 있고, 방향족 탄화수소류, 케톤류, 아미드류 및 물의 혼합용매가 보다 바람직하며, 톨루엔, 아세톤, N,N-디메틸폼아미드 및 물의 혼합용매가 더 바람직하다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 식 [2]의 화합물에 대해서 1~100배량(v/w)이 바람직하고, 1~50배량(v/w)이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용하는 유기아민의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 식 [2]의 화합물에 대해서 1배몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 1~2배몰이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 150℃이하이면 좋고, 0~100℃가 바람직하다.
반응시간은 특별히 한정되지 않으나, 1분~50시간 동안이면 좋고, 1분~24시간 동안이 바람직하다.
이 반응은 염기성 조건 하에서 이루어지는 것이 바람직하다. 예를 들면, 암모니아수, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산칼륨 및 아세트산나트륨 등으로부터 선택되는 염기를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기에서 설명한 제조법에 의해 얻어지는 식 [3]의 화합물의 유기아민염은 고형물을 여과하여 채집(filtering off and collecting)함으로써 단리 할 수가 있다.
본 발명의 원료로 사용되는 식 [1]의 화합물은, 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해, 3,6-디클로로-2-피라진카보니트릴 등으로부터 제조할 수가 있다. 3,6-디클로로-2-피라진카보니트릴은 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조할 수가 있다(특허문헌 1). 예를 들면, 3-히드록시-6-니트로-2-피라진카복사미드 또는 6-브로모-3-히드록시-2-피라진카복사미드를 옥시염화인 등의 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 이들 제조에 있어서, 식 [1]의 화합물 및 3,6-디클로로-2-피라진카보니트릴은 단리정제 할 수도 있으나, 단리하지 않고 다음의 반응에 사용하여도 좋다.
식 [1]의 화합물로부터 식 [3]의 화합물의 제조법에 있어서, 특허문헌 1에 기재된 제조법의 수율은 46%이었다(특허문헌 1; 실시예 II-5(a)).
식 [1]의 화합물로부터 식 [3]의 화합물의 유기아민염의 제조법에 있어서 본 발명의 제조법의 수율은 83%이었다(실시예1-1).
본 발명의 제조법은 수율이 높고, 공업적인 제조법으로서 유용하다.
또한, 식 [2]의 화합물 및 그 염 및 식 [3]의 화합물에는 호변이성체(互變異性體)인 6-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2-피라진카보니트릴이 존재한다. 본 발명은 호변이성체를 포함하고, 또 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수가 있다.
실시예
이하, 실시예 및 제조예를 들어서 설명한다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
DMSO-d6: 디메틸설폭시드-d6
실시예 1-1.
3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴 5.0g의 N,N-디메틸폼아미드 17.5mL 용액에 25~35℃에서 아세트산칼륨 7.83g의 물 3.8mL 용액을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수 0.38mL를 첨가한 후, 물 15mL 및 활성탄 0.38g을 첨가하였다. 불용물을 여과하여 채집하고, 여과찌꺼기(filter cake)를 물 11mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 암모니아수로 pH9.4로 조정한 다음에, 아세톤 15mL 및 톨루엔 7.5mL를 첨가한 후, 디시클로헥실아민 7.71g을 적하하고, 20~30℃에서 45분 동안 교반하였다. 물 15mL를 적하하고, 10℃로 냉각하고, 석출물을 여과채취하여, 미황색 백색 고체(lightly yellowish white solid)의 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디시클로헥실아민염 9.44g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.00-1.36(10H,m), 1.56-1.67(2H,m), 1.67-1.81(4H,m), 1.91-2.07(4H,m), 3.01-3.18(2H,m), 8.03-8.06(1H,m), 8.18-8.89(1H,broad)
실시예 1-2.
3,6-디플루오로-2-피라진카보니트릴 5.0g의 N,N-디메틸폼아미드 17.5 mL용액에 5~15℃에서 아세트산 4.11mL를 첨가한 후, 트리에틸아민 7.27g을 적하하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 3.8mL 및 암모니아수 0.38mL를 첨가한 후, 물 15mL 및 활성탄 0.38g을 첨가하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과찌꺼기를 물 11mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 암모니아수로 pH9.2로 조정한 다음에, 아세톤 15mL 및 톨루엔 7.5mL를 첨가한 후, 디시클로헥실아민 7.71g을 적하하였다. 물 15mL를 적하하고, 5℃로 냉각하고, 석출물을 여과하여 채집해서, 미황색을 백색 고체의 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디시클로헥실아민염 9.68g을 얻었다.
실시예
2~5.
실시예 1-1과 동일한 방법으로 표 1에 나타내는 화합물을 얻었다.
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디프로필아민염
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 0.39(6H,t,J=7.5Hz), 1.10(4H,sex,J=7.5Hz), 2.30-2.38(4H,m), 7.54(1H,d,J=8.3Hz)
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디부틸아민염
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 0.36(6H,t,J=7.3Hz), 0.81(4H,sex,J=7.3Hz), 0.99-1.10(4H,m), 2.32-2.41(4H,m), 7.53(1H,d,J=8.3Hz)
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디벤질아민염
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 4.17(4H,s), 7.34-7.56(10H,m), 8.07(1H,d,J=8.3Hz)
6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 N-벤질메틸아민염
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 2.57(3H,s), 4.14(2H,s), 7.37-7.53(5H,m), 8.02-8.08(1H,m)
제조예 1.
수산화나트륨 37.5g의 물 600mL 용액에 톨루엔 300mL를 첨가한 후, 15~25℃에서 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디시클로헥실아민염 150g을 첨가하고, 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물층을 분리시켜서 제거하고, 톨루엔으로 세정한 다음, 물 150mL를 첨가한 후, 30% 과산화수소수 106g을 15~30℃에서 적하하여, 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염산 39mL를 첨가하고, 40~50℃에서 종결정(seed crystal)을 첨가한 다음에, 같은 온도에서 염산 39mL를 적하하였다. 10℃로 냉각하고, 석출물을 여과하여 채집해서, 담황색 백색 고체(slightly yellowish white solid)의 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카복사미드 65.6g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.50(1H,s), 8.51(1H,d,J=7.8Hz), 8.75(1H,s), 13.41(1H,s)
본 발명의 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염은 결정성이 우수하고, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카복사미드의 제조 중간체로서 유용하다.
Claims (1)
- 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 디시클로헥실아민염.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007251191 | 2007-09-27 | ||
| JPJP-P-2007-251191 | 2007-09-27 | ||
| PCT/JP2008/067251 WO2009041473A1 (ja) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107006533A Division KR101574567B1 (ko) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150100958A KR20150100958A (ko) | 2015-09-02 |
| KR101686813B1 true KR101686813B1 (ko) | 2016-12-16 |
Family
ID=40511356
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107006533A KR101574567B1 (ko) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 |
| KR1020157022432A KR101686813B1 (ko) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107006533A KR101574567B1 (ko) | 2007-09-27 | 2008-09-25 | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8168789B2 (ko) |
| EP (1) | EP2192117B1 (ko) |
| JP (1) | JP5550347B2 (ko) |
| KR (2) | KR101574567B1 (ko) |
| CN (2) | CN101809003A (ko) |
| AU (1) | AU2008304956B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0817305B1 (ko) |
| CA (1) | CA2700490C (ko) |
| CY (1) | CY1115218T1 (ko) |
| DK (1) | DK2192117T3 (ko) |
| ES (1) | ES2470740T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20140837T1 (ko) |
| IL (1) | IL204516A (ko) |
| MX (1) | MX2010003333A (ko) |
| NZ (1) | NZ584157A (ko) |
| PL (1) | PL2192117T3 (ko) |
| PT (1) | PT2192117E (ko) |
| RU (1) | RU2470924C2 (ko) |
| SI (1) | SI2192117T1 (ko) |
| WO (1) | WO2009041473A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201002001B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103209966B (zh) * | 2010-09-30 | 2015-06-10 | 富山化学工业株式会社 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 |
| US20130217708A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-22 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
| NZ611498A (en) | 2010-11-12 | 2014-05-30 | Fujifilm Corp | Pyrazino[2,3-d]isoxazole derivative |
| CN104496917B (zh) * | 2014-12-15 | 2017-06-20 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
| WO2016199824A1 (ja) | 2015-06-09 | 2016-12-15 | 富山化学工業株式会社 | ６－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドの結晶およびその製造方法 |
| CN107641106A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 大连鸿凯化工科技发展有限公司 | 法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法 |
| CN113248450B (zh) * | 2020-02-07 | 2024-04-12 | 北京四环制药有限公司 | 一种法匹拉韦的制备方法 |
| WO2021260516A1 (en) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Pi Industries Ltd. | An organic amine salt of favipiravir and a process for the purification of favipiravir |
| WO2022009036A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Optimus Drugs (P) Ltd | Synthesis of favipiravir |
| CN112645889A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-13 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦的精制方法 |
| CN114478404A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种法维拉韦中间体羟基物的纯化方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB879259A (en) | 1956-11-20 | 1961-10-11 | Riker Laboratories Inc | Acid addition salts of 2-dimethylaminoethanol and central nervous system stimulant compositions containing them |
| CZ282939B6 (cs) * | 1992-03-04 | 1997-11-12 | Lonza A.G. | Mikrobiologický způsob hydroxylace dusíkatých heterocyklických karboxylových kyselin |
| ES2240645T3 (es) | 2000-02-16 | 2005-10-16 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nuevos derivados de pirazina o sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados o sus sales e intermedios utilizados en su preparacion. |
| RU2297414C2 (ru) * | 2001-02-14 | 2007-04-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Производные пиразина или их соли, фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, и промежуточные соединения для их получения |
| JP4398631B2 (ja) * | 2002-07-12 | 2010-01-13 | 富山化学工業株式会社 | 新規なピラジン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 |
| GB0407908D0 (en) | 2004-04-07 | 2004-05-12 | Univ York | Ionic liquids |
-
2008
- 2008-09-25 JP JP2009534345A patent/JP5550347B2/ja active Active
- 2008-09-25 KR KR1020107006533A patent/KR101574567B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-25 KR KR1020157022432A patent/KR101686813B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-25 RU RU2010116390/04A patent/RU2470924C2/ru active
- 2008-09-25 AU AU2008304956A patent/AU2008304956B2/en active Active
- 2008-09-25 EP EP08832816.6A patent/EP2192117B1/en active Active
- 2008-09-25 PL PL08832816T patent/PL2192117T3/pl unknown
- 2008-09-25 MX MX2010003333A patent/MX2010003333A/es active IP Right Grant
- 2008-09-25 SI SI200831283T patent/SI2192117T1/sl unknown
- 2008-09-25 BR BRPI0817305-2A patent/BRPI0817305B1/pt active IP Right Grant
- 2008-09-25 PT PT88328166T patent/PT2192117E/pt unknown
- 2008-09-25 CN CN200880109041A patent/CN101809003A/zh active Pending
- 2008-09-25 US US12/679,496 patent/US8168789B2/en active Active
- 2008-09-25 CN CN201510024656.1A patent/CN104672153B/zh active Active
- 2008-09-25 CA CA2700490A patent/CA2700490C/en active Active
- 2008-09-25 ES ES08832816.6T patent/ES2470740T3/es active Active
- 2008-09-25 DK DK08832816.6T patent/DK2192117T3/da active
- 2008-09-25 NZ NZ584157A patent/NZ584157A/en unknown
- 2008-09-25 WO PCT/JP2008/067251 patent/WO2009041473A1/ja active Application Filing
-
2010
- 2010-03-16 IL IL204516A patent/IL204516A/en active IP Right Grant
- 2010-03-19 ZA ZA2010/02001A patent/ZA201002001B/en unknown
-
2014
- 2014-07-01 CY CY20141100481T patent/CY1115218T1/el unknown
- 2014-09-04 HR HRP20140837AT patent/HRP20140837T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101686813B1 (ko) | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카보니트릴의 유기아민염 및 그 제조법 | |
| WO2010105761A1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| CN110878084A (zh) | 一种烟嘧磺隆原药的制备方法 | |
| CA2349195C (en) | New manufacturing process | |
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN101563346B (zh) | 制备阿巴卡韦的方法 | |
| SU1556538A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| CN111018782B (zh) | 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 | |
| US20130060031A1 (en) | Process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
| EP0071741B1 (en) | Process for producing 2,4-diamino-(3,5-dimethoxy-4-methoxy-ethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
| JP2004315535A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法 | |
| JP2005097149A (ja) | ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物 | |
| CN113045491A (zh) | 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 | |
| JP3208509B2 (ja) | ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造方法 | |
| CN118339161A (zh) | 一种异噻唑并[5,4-d]嘧啶类IRAK4抑制剂的制备方法 | |
| CN118388412A (zh) | 一种制备6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2h)-酮的方法 | |
| JP2006265198A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH07179452A (ja) | ジヒドロクロマンカルボン酸類及びその製造方法 | |
| BR102017003941A2 (pt) | Method for the preparation of 4-alcoxy-3-hydroxypicolinic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2016101003029; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20160524 Effective date: 20161024 |
|
| S901 | Examination by remand of revocation | ||
| GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191120 Year of fee payment: 4 |