JP5550347B2

JP5550347B2 - ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法

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Publication number: JP5550347B2
Application number: JP2009534345A
Authority: JP
Inventors: 保高松; 健治米澤
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2007-09-27
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2028-09-25
Also published as: DK2192117T3; ZA201002001B; NZ584157A; BRPI0817305B1; PT2192117E; RU2470924C2; EP2192117A4; CN101809003A; US20100286394A1; CN104672153B; KR20100061701A; BRPI0817305A2; RU2010116390A; EP2192117A1; EP2192117B1; KR20150100958A; AU2008304956A1; ES2470740T3; AU2008304956B2; MX2010003333A

Description

本発明は、医薬品の製造中間体として重要な６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩およびその製造法に関する。

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、Ｔ−７０５とする。）は、ウイルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である。Ｔ−７０５は、たとえば、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルから製造されることが知られている（特許文献１）。

一方、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法として、たとえば、（１）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルをベンジルアルコールと反応させた後、脱ベンジル化する方法、（２）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを水との反応に付す方法などが知られている（特許文献１）。
しかし、これらの製造法は、（Ａ）中間体である３−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−ピラジンカルボニトリルが不安定な化合物である、（Ｂ）抽出、カラムクロマトグラフィーおよび溶媒留去など煩雑な操作が必要である、（Ｃ）反応混合物を酸性にすると有害なフッ化水素が発生する、（Ｄ）収率が低い、などの欠点を有する。
さらに、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルは、水および多くの有機溶媒に可溶であるため、簡便な操作で、高収率で反応混合物から取り出すことは難しい。
国際公開第０１／６０８３４号パンフレット

より優れたＴ−７０５の製造中間体およびその製造法が、強く望まれている。

このような状況下、本発明者は鋭意研究を行った結果、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩が、結晶性に優れており、Ｔ−７０５の有用な製造中間体であることを見出した。さらに、３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを、塩基の存在下、水との反応に付した後、有機アミンを加えることにより、簡便に、かつ高収率で６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。

本発明の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩は、結晶性に優れており、簡便な操作で、高収率で反応混合物から取り出すことが可能であり、Ｔ−７０５の製造中間体として有用である。また、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩の製造法は、（１）不安定な中間体を経由しない、（２）抽出、カラムクロマトグラフィーおよび溶媒留去など煩雑な操作が不要である、（３）有害なフッ化水素が発生しない、（４）収率が高い、（５）得られる有機アミン塩の純度が高い、などの特長を有し、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩の工業的な製造法として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、有機アミンとは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンなどの第三アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの第二アミン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミンおよびアニリンなどの第一アミン；ならびにピリジンなどを意味する。

本発明化合物である６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
有機アミンが、第二アミンである化合物が好ましく、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミンまたはＮ−ベンジルメチルアミンである化合物がより好ましく、ジシクロヘキシルアミンである化合物がさらに好ましい。

本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。

３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを、塩基の存在下、水との反応に付した後、有機アミンを加えることにより、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩を製造する方法において、有機アミンが、第二アミンである製造法が好ましく、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミンまたはＮ−ベンジルメチルアミンである製造法がより好ましく、ジシクロヘキシルアミンである製造法がさらに好ましい。

次に、本発明の製造法について説明する。

式［３］の化合物の有機アミン塩は、式［１］の化合物を、塩基の存在下、水との反応に付し、式［２］の化合物とし、次いで、有機アミンとの反応に付すことにより製造することができる。
以下に、本製造法を詳細に説明する。

［第一工程］
式［２］の化合物は、式［１］の化合物を、塩基の存在下、水との反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類およびスルホキシド類がより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）が好ましく、1〜15倍量（v/w）がより好ましい。

この反応で使用される塩基としては、芳香族ハロゲン化合物の求核置換反応によるヒドロキシル化で通常使用される試薬であれば特に限定されないが、たとえば、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどの第四級アンモニウムヒドロキシド化合物；ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸−トリエチルアミン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸−トリエチルアミン、プロピオン酸ナトリウム、ヘキサン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸−トリエチルアミンなどのカルボン酸塩；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二カリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、カルボン酸塩が挙げられ、ギ酸カリウム、ギ酸−トリエチルアミン、酢酸カリウムおよび酢酸−トリエチルアミンがより好ましい。塩基の使用量は、式［１］の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜10倍モルである。
カルボン酸塩は、反応系内で調製してもよい。

この反応で用いる水の使用量は、特に限定されないが、式［１］の化合物に対して1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜50倍モルである。
カルボン酸塩を用いる場合、式［２］の化合物は、式［１］の化合物を、水の不存在下、カルボン酸塩と反応させた後、水との反応に付すことによっても製造することができる。
反応温度は、特に限定されないが、200℃以下であればよく、0〜150℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、5分間〜50時間であればよく、5分間〜24時間が好ましい。
式［２］の化合物は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に使用することが好ましい。

［第二工程］
式［３］の化合物の有機アミン塩は、式［２］の化合物を、有機アミンとの反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、ケトン類、アルコール類、アミド類およびスルホキシド類から選ばれる一種以上の溶媒ならびに水の混合溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類および水の混合溶媒がより好ましく、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合溶媒がさらに好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物に対して、1〜100倍量（v/w）が好ましく、1〜50倍量（v/w）がより好ましい。

この反応で用いる有機アミンの使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物に対して1倍モル以上であればよく、好ましくは1〜2倍モルである。
反応温度は、特に限定されないが、150℃以下であればよく、0〜100℃が好ましい。
反応時間は特に限定されないが、1分間〜50時間であればよく、1分間〜24時間が好ましい。

この反応は、塩基性条件下で行われることが好ましい。たとえば、アンモニア水、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸カリウムおよび酢酸ナトリウムなどから選ばれる塩基を添加することが好ましい。

上記で述べた製造法により得られる式［３］の化合物の有機アミン塩は、固形物を濾取することによって単離することができる。

本発明の原料として用いられる式［１］の化合物は、たとえば、特許文献１に記載の方法により、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルなどから製造することができる。３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、自体公知の方法を組み合わせることにより製造することができる（特許文献１）。たとえば、３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミドまたは６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドをオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。これらの製造において、式［１］の化合物および３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に使用してもよい。

式［１］の化合物から式［３］の化合物の製造法において、特許文献１に記載の製造法の収率は、46％であった（特許文献１；実施例II−５（ａ））。
式［１］の化合物から式［３］の化合物の有機アミン塩の製造法において、本発明の製造法の収率は、83％であった（実施例１−１）。
本発明の製造法は、収率が高く、工業的な製造法として有用である。
なお、式［２］の化合物およびその塩ならびに式［３］の化合物には、互変異性体である６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−ピラジンカルボニトリルが存在する。本発明は、互変異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。

次に、実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド

実施例１−１

３,６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリル5.0gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド17.5mL溶液に、25〜35℃で酢酸カリウム7.83gの水3.8mL溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水0.38mLを加えた後、水15mLおよび活性炭0.38gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を水11mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、アンモニア水でpH9.4に調整し、アセトン15mLおよびトルエン7.5mLを加えた後、ジシクロヘキシルアミン7.71gを滴下し、20〜30℃で45分間撹拌した。水15mLを滴下し、10℃に冷却し、析出物を濾取し、微黄白色固体の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩9.44gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.00-1.36(10H,m),1.56-1.67(2H,m),1.67-1.81(4H,m),1.91-2.07(4H,m),3.01-3.18(2H,m),8.03-8.06(1H,m),8.18-8.89(1H,broad)

実施例１−２
３,６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリル5.0gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド17.5mL溶液に、5〜15℃で酢酸4.11mLを添加した後、トリエチルアミン7.27gを滴下し、2時間撹拌した。反応混合物に水3.8mLおよびアンモニア水0.38mLを加えた後、水15mLおよび活性炭0.38gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を水11mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、アンモニア水でpH9.2に調整し、アセトン15mLおよびトルエン7.5mLを加えた後、ジシクロヘキシルアミン7.71gを滴下した。水15mLを滴下し、5℃に冷却し、析出物を濾取し、微黄白色固体の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩9.68gを得た。

実施例２〜５
実施例１−１と同様にして、表１に示す化合物を得た。

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジプロピルアミン塩
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.39(6H,t,J=7.5Hz),1.10(4H,sex,J=7.5Hz),2.30-2.38(4H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz)

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジブチルアミン塩
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：0.36(6H,t,J=7.3Hz),0.81(4H,sex,J=7.3Hz),0.99-1.10(4H,m),2.32-2.41(4H,m),7.53(1H,d,J=8.3Hz)

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジベンジルアミン塩
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：4.17(4H,s),7.34-7.56(10H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz)

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのＮ−ベンジルメチルアミン塩
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.57(3H,s),4.14(2H,s),7.37-7.53(5H,m),8.02-8.08(1H,m)

製造例１

水酸化ナトリウム37.5gの水600mL溶液にトルエン300mLを加えた後、15〜25℃で６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩150gを加え、同温度で30分間撹拌した。水層を分取し、トルエンで洗浄し、水150mLを加えた後、30％過酸化水素水106gを15〜30℃で滴下し、20〜30℃で1時間撹拌した。塩酸39mLを加え、40〜50℃で種晶を加え、同温度で塩酸39mLを滴下した。10℃に冷却し、析出物を濾取し、淡黄白固体の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド65.6gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：8.50(1H,s),8.51(1H,d,J=7.8Hz),8.75(1H,s),13.41(1H,s)

本発明の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルの有機アミン塩は、結晶性に優れており、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造中間体として有用である。

Claims

６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩。
３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを、塩基の存在下、水との反応に付した後、ジシクロヘキシルアミンとの塩を形成させることを特徴とする、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩の製造法。