CN117224530A - 一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 - Google Patents
一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117224530A CN117224530A CN202311191458.5A CN202311191458A CN117224530A CN 117224530 A CN117224530 A CN 117224530A CN 202311191458 A CN202311191458 A CN 202311191458A CN 117224530 A CN117224530 A CN 117224530A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- testicular
- testosterone
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 201000004822 varicocele Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000398 testicular damage Toxicity 0.000 claims 2
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 claims 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 abstract description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 7
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 6
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 4
- 210000004267 spermatic cord Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 3
- 108010084976 Cholesterol Side-Chain Cleavage Enzyme Proteins 0.000 description 3
- 102100027516 Cholesterol side-chain cleavage enzyme, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022585 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Human genes 0.000 description 2
- TUUXBSASAQJECY-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)chromen-4-one Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TUUXBSASAQJECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001045211 Homo sapiens 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 2
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N Icariin Natural products O(C)c1ccc(C2=C(O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)C(=O)c3c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)c(C/C=C(\C)/C)c3O2)cc1 TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000483399 Ipimorpha retusa Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038381 Renal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000687 effect on sperms Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N icariin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N icariine Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000001741 seminiferous epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000004096 skeletal muscle tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000527 sperm abnormality Toxicity 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002660 stem cell treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于生物制药领域，具体公开了黄酮类化合物YS10或其药学上可接受的盐的制药新用途。本发明通过实验证明了人工合成黄酮类化合物（YS10）能够改善先天性或后天性疾病导致的睾丸损伤性病理变化，对雄性哺乳动物睾丸间质细胞数量减少、间质细胞睾酮合成功能具有修复作用，进而提高哺乳动物血清睾酮水平，从而改善哺乳动物的性腺功能减退相关睾丸疾病，精子产生与功能障碍。因此本发明所述的黄酮类化合物YS10或其药学上可接受的盐具有很大的潜力可用于制备治疗上述疾病的药物，所述药物包括仅仅含有YS10的药物，也包括含有YS10的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工合成黄酮类化合物用于改善雄性哺乳动物睾酮水平不正常或降低相关疾病。
背景技术
雄性激素以睾丸分泌的睾酮为主,属类固醇激素。正常成年男性每天产生约6-24mg，其中90％由睾丸间质细胞(Leydig cell，LCs)合成，10％由肾上腺皮质和其他组织合成。睾酮在肝中灭活,灭活后的衍生物经尿排出。
雄性激素是促进雄性附性器官成熟及第二性征出现并维持正常性欲及生殖功能的激素。此外还与人体多系统的靶器官和组织细胞膜受体结合，发挥其生物学效应，促进蛋白质的合成与骨骼肌的生长，抑制体内脂肪合成，刺激骨生长，促进青春期男性发育，同时维持成年男性性冲动。同时睾酮缺乏可导致老年男性发生焦虑、抑郁等不良心理状态，同时T缺乏相关代谢疾病、心血管疾病的风险及死亡风险增加。
各种原因引起睾酮水平下降导致的一系列临床症候群即为男性性腺功能减退症(Male Hypogonadism，MH)，根据发病原因分为原发性和继发性MH。针对哺乳动物中雄性激素如睾酮不正常或降低引发的各种症状或疾病，虽然现已开发出一些人工合成的类雄性激素如类睾酮物质，但作为外源性雄性激素物质长期使用,会导致例如身体代谢系统,心血管系统疾病等风险。
再生医学疗法通过修复组织病理损伤治疗疾病，被认为是理想的疾病康复治疗方式。动物研究将外源睾丸间质干细胞注射到大鼠睾丸中，发现显著提高了睾酮水平。但外源干细胞治疗存在细胞逃逸、肺栓塞和致瘤性等严重的安全问题和伦理问题使得其临床转化应用受限。因此，寻找通过改善或治疗雄性哺乳动物睾丸病理损伤方法，改善如雄性人类体内雄性激素如睾酮的不正常或降低是十分需要的。
发明内容
本发明通过实验证明了人工合成黄酮类化合物(YS10)能够改善先天性或后天性疾病导致的睾丸损伤性病理变化，对雄性哺乳动物睾丸间质细胞数量减少、间质细胞睾酮合成功能具有修复作用，进而提高哺乳动物血清睾酮水平，从而改善哺乳动物的性腺功能减退相关睾丸疾病，由此完成了本发明。
本发明第一方面涉及YS10或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗哺乳动物睾酮水平不正常或降低的产品中的用途。
根据本发明第一方面的用途，其中所述的哺乳动物为雄性哺乳动物。
本发明第二方面涉及YS10或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗睾丸合成睾酮功能异常的产品中的用途。
根据本发明第二方面的用途，其中所述睾丸合成睾酮水平异常是指雄性哺乳动物睾丸合成睾酮水平不正常或降低于正常。
本发明第三方面涉及YS10或其药学上可接受的盐在制备用于修复和/或改善睾丸损伤导致的睾丸间质病理变化的产品中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述睾丸损伤包括但不限于老年、辐射、药物、有毒物摄入、环境污染、肥胖、睾丸外伤、疾病如精索静脉曲张、糖尿病、睾丸炎等能够导致睾丸间质细胞数量和功能而导致睾酮不正常或降低于正常的睾丸损害。
根据本发明第三方面的用途，其中所述YS10或其药学上可接受的盐与其它用于治疗如糖尿病等疾病基础的药物联用。
根据本发明以上任一项的用途，其中所述产品通过肠道或非肠道形式使用。
本发明还涉及产品或组合物，其含有有效量的YS10或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂；所述产品或组合物用于预防和/或治疗多种疾病或损伤包括但不限于老年、辐射、药物、有毒物摄入、环境污染、肥胖、睾丸外伤、疾病如精索静脉曲张、糖尿病、睾丸炎等导致的睾酮水平不正常或降低，改善哺乳动物睾酮合成功能,预防和/或治疗睾丸间质病理变化。
本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物睾酮异常，改善哺乳动物睾酮水平,预防和/或治疗与雄性哺乳动物体内雄性激素如睾酮不正常或降低有关的症状或疾病、修复或改善睾丸睾酮合成功能及其病理变化的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防和/或治疗有效量的YS10或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明的实施方案中，其中所述的哺乳动物为雄性哺乳动物。
在本发明中，YS10的分子式为C25H26O6,分子量422.0,,结构式如下所示：
根据本发明，“预防和/或治疗多种疾病或损伤”，举例讲,包括但不限于：老年、辐射、药物、有毒物摄入、环境污染、肥胖、睾丸外伤、疾病如精索静脉曲张、糖尿病、睾丸炎等。
在本发明中，所述改善睾酮合成功能包括但不限于提高睾酮水平、修复和/或改善睾丸病理变化。
在本发明的实施方案中，利用动物显微镜部分结扎成年雄性SD大鼠左肾静脉近心端和结扎左侧精索静脉分支，并通过连续睾酮筛选制备性腺功能减退动物模型。
部分结扎左肾静脉近心端和结扎左侧精索静脉分支可损伤成年雄性SD大鼠睾丸间质细胞功能，并通过筛选连续两天检测清晨睾酮浓度降低个体和病理检查可明确该方法可成功构建性腺功能减退动物模型。
在本发明中，所述睾酮异常是指精子数量和/或精子活力异常，例如数量和或质量降低。
在本发明中，所述产品例如为药物、保健品或食品。
在本发明中，所述组合物例如为药物组合物。
在本发明中,所述哺乳动物例如为人、狗、猴、牛、马、猫、熊、虎、羊、鼠等。
本发明的含YS10的产品可通过肠道或非肠道途径给予需要的宿主如人。通过肠道给予的本发明产品可通过口服制剂的形式给予，口服制剂举例有：片剂,胶囊,颗粒剂，悬浮剂，缓释剂等。通过非肠道给予的本发明产品可以为注射剂，局部给药制剂如皮肤贴剂，或喷雾剂等形式。
通常本发明药物组合物含有0.1-90％重量的有效成分(YS10)。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂,如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、毯甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯毗咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸椽酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂,例如季车安盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯毗咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊,将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药。剂量水平须根据具体的给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史等来选定。但是，本领域的做法是，给药剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
但应认识到，本发明的药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是,给药的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明的药物组合物以有效成分(淫羊蕾次甘II)计算用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001-1000mg/kg体重/天，例如介于0.01-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-10mg/kg体重/天。
附图说明：
图1、精索静脉曲张模型造模方法。
图2、YS10对睾丸损伤动物模型睾丸组织病理学影响。(A)有代表性的睾丸显微照片(HE染色)；(B)Johnsen睾丸评分。###与正常对照组比较p<0.001，*与VC组比较p<0.05，**与VC组比较p<0.01，***与VC组比较p<0.001。相较于VC组YS10-M和YS10-H治疗组病理损伤和Johnsen评分显著恢复。
图3、YS10对睾丸损伤动物模型血清睾酮水平影响。##与正常对照组比较p<0.01，*与VC组比较p<0.05，**与VC组比较p<0.01，***与VC组比较p<0.001。VC组血清睾酮浓度比较NC组显著降低。YS10-L组、YS10-M组、YS10-H组血清睾酮水平较VC组提高。
图4、YS10对睾丸损伤动物模型精子数量和活力影响。###与正常对照组比较p<0.001，*与VC组比较p<0.05，***与VC组比较p<0.001。YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg组较VC组，治疗后精子数量和活力显著改善。
图5、YS10对动物模型睾丸间质细胞水平影响。免疫组化染色检测不同组大鼠睾丸间质细胞数量，结果显示，YS10-L组、YS10-M组、YS10-H组睾丸间质细胞数量较VC组提高，其中以YS10-M和YS10-H组最为显著。
图6、Western blot检测YS10对睾丸组织睾丸合成关键蛋白表达的影响。***与正常对照组比较p<0.001，#与VC组比较p<0.05，##与VC组比较p<0.01，###与VC组比较p<0.001，结果显示，YS10-L组、YS10-M组和YS10-H组睾酮合成关键蛋白CYP11A1，CYP17A1以及StAR量较VC组提高，其中以YS10-M和YS10-H组最为显著。
图7、Western blot检测YS10对睾丸组织睾丸Nrf2表达的影响。***与VC组比较p<0.001，结果显示，YS10-L组、YS10-M组和YS10-H组睾酮睾丸Nrf2表达较VC组提高，其中以YS10-M和YS10-H组显著。
图8、Autodock预测YS10与Nrf2半柔性对接图像。
图9、CCK-8检测检测YS10对H2O2损伤TM3细胞细胞活力的影响。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
YS10的制备方法
黄酮衍生物或其药学上可接受的盐具有如下结构
其中，
(1)R1独立选自以下取代基团：H、C1-C6烷基；
(2)R2独立选自以下取代基团：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6的脂肪酰基、C7-C12的芳酰基；
(3)R3独立选自以下取代基团：H、C1-C6烷基。
黄酮衍生物或其药学上可接受的盐优选为R1＝H，R2＝C2-C6链烯基，R3＝CH3。
本实验预期合成的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐代号为YS10，结构如下式：
该类黄酮衍生物都是通过在脱水淫羊藿素进行如上文所述的基团的替换或者添加实现的。YS10合成方法，包括如下步骤：
(1)将脱水淫羊藿素与DMF混合后向其中加无水碳酸钾，搅拌后加入3-溴-2-甲基丙烯，加毕，置于室温下反应。
(2)反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌后静置，抽滤，滤饼用水洗涤干燥，得YS10。
合成反应式如下：
实施例2
YS10对睾丸睾酮合成功能和病理损伤的影响
利用动物显微镜部分结扎左肾静脉近心端和结扎左侧精索静脉分支可损伤成年雄性SD大鼠睾丸间质细胞功能，并通过筛选连续两天检测清晨睾酮浓度降低个体和病理检查可明确该方法可成功构建性腺功能减退动物模型。
40只8周龄成年雄性Sprague-Dawley大鼠，体重在300到350克之间，每笼四只适应实验室环境3天，随机分为正常对照组8只、手术组32只(分别为手术对照组(VC)，以及手术+YS10(YS10，1.0、2.5、5mg/kg)三组)，造模采用苯巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射对大鼠麻醉，在显微镜下寻找和分离精索内静脉汇入肾静脉近侧处部分，采用直径约为0.85mm的金属杆，与左肾静脉一起结扎，然后抽出金属杆，借此使左肾静脉直径缩小约一半，使其外径固定到1mm，并在显微镜下结扎左侧精索静脉与髂血管的交通支，建立精索静脉曲张模型；假手术组只进行左肾静脉分离不予结扎。同时测量精索静脉直径。
模型构建手术后4周，应用苯巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射，测量左侧精索静脉直径≥1mm，测量大鼠精索静脉直径，直径大于1.0mm同时未发生左肾萎缩，不符合标准应排除，最终预期获得造模成功大鼠32只。模型筛选结束后，开始对手术+IYS10治疗三组分别每天灌胃1.0、2.5、5.0mg/kg药物浓度YS10，对照组灌胃等量生理盐水。共4周，给予标准化饮食方案。治疗结束后药物洗脱一周，采用苯巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射对大鼠麻醉，取大鼠血液，并脏器系数测定：用脏器质量/体重来表示脏器的相对重量。
表1不同组大鼠左侧精索静脉直径和双侧肾脏指数。
**p<0.01,NC组左侧精索静脉曲张直径比较VC组、YS10-L组、YS10-M组及YS10-H组具有显著统计学差异，双侧肾脏未见明显异常。
取血后大鼠处死，收集睾丸并将脂肪垫、血管和结缔组织去除。标本分为两部分：一部分多聚甲醛固定，进行进行免疫组化染色。另一部分组织于液氮中冻存，提取组织蛋白，采用蛋白质印迹法(Western Blot)检测相关蛋白表达的变化。
取模型大鼠的睾丸组织进行睾丸组织病理学检测：按苦味酸饱和液(1.22％)75ml、福尔马林25ml、冰醋酸5ml配制bouin氏液固定睾丸组织，Bouin液的用量大约为组织的10倍，固定时间为24h，组织从bouin液取出后直接移入70％酒精中冲洗。常规石蜡包埋，切片厚度5um,HE染色。观察每个组织切片中随机检查30个生精小管(ST)和睾丸间质中细胞数量，通过测量生精细胞层的厚度和生精小管的直径来分析生精细胞密度计算Johnsen评分。观察显示，正常对照组SD大鼠Johnsen评分为9±7.6，但是VC组较正常对照组评分显著降低为5.13±1.13(P＜0.001)。YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg治疗组评分显著恢复(分别为8±0.76；7.88±0.09；7.75±1.04),接近正常对照组水平,曲细精管内有大量的精子存在，在生精上皮中可观察到处于精子发育不同时期的细胞(结果见图2)。
每只大鼠的全血分别抽到不同的收集管中，然后凝固30分钟，然后将凝结的血液用离心机(Eppendorf 5414微型离心机,美国康涅狄格州恩菲尔德)以1000转/分的速度离心15分钟,从收集管中取出血清，存储在-80℃环境中备用。根据ELISA检测试剂盒(CUSABIO，中国)制造商给出的操作说明,对随机选择的每组3只大鼠的血清睾酮水平进行睾酮测定。在研究期间，在任何大鼠中均未观察到异常行为。未见血尿或血便。从一般的表现、活动或对治疗部位的观察没有观察到疼痛的迹象。监测结果表明，动物活动正常，摄食、饮水满意，社会交往正常，笼内附件使用正常。未发现刺激或损伤的临床症状。
结果显示NC组、VC组、YS10-1.0mg/kg组、YS10-2.5mg/kg组、YS10-5.0mg/kg组血清睾酮浓度分别为4.36±0.76ng/ml、2.20±0.12ng/ml、4.38±0.42ng/ml、3.74±0.44ng/ml、5.32±0.66ng/ml、4.56±0.40ng/ml。YS10治疗可显著提高血清睾酮水平。(见附图3和表2)
表2不同组大鼠血清睾酮水平
| 分组 | 血清睾酮浓度(ng/ml) |
| NC组 | 4.36±0.76 |
| VC组 | 2.20±0.12** |
| YS10-1.0mg/kg组 | 3.74±0.44# |
| YS10-2.5mg/kg组 | 5.32±0.66### |
| YS10-5.0mg/kg组 | 4.56±0.40## |
**p<0.01,VC组血清睾酮浓度比较NC组显著降低。
P<0.05，##<0.01，###p<0.001，YS10-1.0mg/kg组、YS10-2.5mg/kg组、YS10-5.0mg/kg组血清睾酮水平较VC组显著提高，其中以YS10-2.5mg/kg组最为显著。
将附睾远端尾端和输精管从脂肪垫、血管和结缔组织中切除并去除。然后将组织放入单独的1.5mL离心管中，切成小块，并在37℃下悬浮在预热的生理盐水中5分钟以解离和释放精子，评估活动精子的数量、精子活力，其中YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg组较VC组，治疗后精子数量和活力显著改善(结果见图4)。
取模型大鼠的睾丸组织进行睾丸组织间质细胞数量检测：睾丸石蜡包埋织4um切片,二甲苯脱蜡，梯度酒精水化。以免疫组织化学染色法检测睾丸内间质细胞数量，切片微波修复，于微波炉中高火3min,低火lOmin。2封闭内源性过氧化物酶；3％山羊血清封闭；抗体为抗HSD17B3(1:200，Bioss，China),4℃过夜，二抗用即用型快捷免疫组化试剂盒(KIT-5001,迈新，中国)，37℃孵育20min,DAB显色。观察结果发现(图4),NC组睾丸间质中有大量形态正常间质细胞；VC组比较NC组，数量显著减少；不同剂量YS10治疗组VC组，睾丸间质细胞增殖细胞数量均有不同程度提高。其中YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg组较VC组，治疗后间质细胞数量增加更显著(结果见图5)。
全细胞蛋白提取试剂盒提取蛋白(P0033,碧云天，中国)，检测蛋白浓度并按实验分组标记。将样品放入钠十二烷基硫酸盐聚丙烯酰胺凝胶电泳，随后转移到聚偏二氟乙烯膜上,封闭后分别加入内参一抗抗B-actin(1:10000，Proteintech，China)、以及HSD17B3(1:1000，Bioss，China)、CYP11A1(1:1000，Proteintech，China)、StAR抗体(1:1000，Proteintech，China)和Nrf2(1:5000，Proteintech，China)一抗。4℃过夜,次日加入二抗，电化学发光后通过Imagej图像分析软件分析每条条带与B-actin条带的整合密度值(Integrated density value,IDV)之比。观察发现(图5),正常对照组(NC)睾丸组织中HSD17B3、CYP11A1及StAR抗体高表达；VC组较NC组显著降低；不同剂量YS10治疗组较VC组上述表达量均有不同程度增加，其中YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg组对上述表达量的影响更显著(结果见图6)，Nrf2在YS10-2.5mg/kg和YS10-5.0mg/kg组显著增加(结果见图7)，Autodock半柔性对接预测显示YS10与Nrf2结合窗能够形成疏水键和氢键稳定集合(结果见图8)。
TM3小鼠睾丸间质细胞来源于雄性小鼠睾丸间质的上皮细胞样贴壁细胞，DMEM/F12培养基；优质胎牛血清，2.5％；马血清，5％；双抗，1％。空气，95％；二氧化碳，5％。温度：37摄氏度，培养箱湿度为70％-80％,培养至细胞对数期，300μM H2O2处理8小时，更换培养液随后添加0,0.5,1.0,3.0,5.0和10.0μM YS10培养24小时。CCK-8检测细胞活力。结果显示，5.0和10.0μM YS10培养显著恢复H2O2损伤的TM3细胞活力(**p<0.01)(结果见图9)。
小结：
以上实施例的实验数据表明，按剂量浓度l、2.5和5.0mg/kg连续口服4周，YS10可以剂量依赖性地改善大鼠睾丸间质细胞数量，增加睾酮水平，成像尤其在2.5和5.0mg/kg治疗效果最为显著。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (9)
1.一种黄酮类化合物（YS10）或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗哺乳动物睾丸病理变化导致睾酮水平不正常或降低相关疾病产品中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述的哺乳动物为雄性哺乳动物。
3.YS10或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗睾丸合成睾酮功能异常的产品中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述睾丸合成睾酮水平异常是指雄性哺乳动物睾丸合成睾酮水平不正常或降低于正常。
5.YS10或其药学上可接受的盐在制备用于修复和/或改善睾丸损伤导致的睾丸间质病理变化的相关疾病产品中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述睾丸损伤导致相关疾病包括但不限于先天性或后天性包括老年、辐射、药物、有毒物摄入、环境污染、肥胖、睾丸外伤、疾病如精索静脉曲张、糖尿病、睾丸炎等能够导致睾丸间质细胞数量和功能而导致睾酮不正常或降低于正常的相关睾丸疾病。
7.权利要求1-6任一项的用途，其中所述YS10或其药学上可接受的盐与其它用于治疗如糖尿病等疾病基础的药物联用。
8.权利要求1-6任一项的用途，其中所述产品通过肠道或非肠道形式使用。
9.产品或组合物，其含有有效量的YS10或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂；所述产品或组合物用于预防和/或治疗包括但不限于老年、辐射、药物、有毒物摄入、环境污染、肥胖、睾丸外伤、疾病如精索静脉曲张、糖尿病、睾丸炎等导致的睾酮水平不正常或降低，改善哺乳动物睾酮合成功能,预防和/或治疗睾丸病理变化康复治疗睾丸疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311191458.5A CN117224530A (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311191458.5A CN117224530A (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117224530A true CN117224530A (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=89087373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311191458.5A Pending CN117224530A (zh) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | 一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117224530A (zh) |
-
2023
- 2023-09-15 CN CN202311191458.5A patent/CN117224530A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2671492C2 (ru) | Композиции, содержащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица | |
| JPH06172183A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2021176888A (ja) | パープルコーン抽出物を含む皮膚疾患の予防または治療用薬剤学的組成物 | |
| CN103648497A (zh) | 用于提高生育能力和/或抑制妊娠受阻并修复葡萄糖耐受量的方法和组合物 | |
| RU2727142C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| CN106963803B (zh) | 绞股蓝总黄酮在制备防治心肌肥厚的药物中的应用 | |
| WO2012144501A1 (ja) | 抗アレルギー物質、抗アレルギー剤及び食品 | |
| US20060269568A1 (en) | Reduction of embryonic neural tube defects by pre-or early-administration of germination-activated sporoderm-broken ganoderma lucidum spores to pregnant female | |
| CN117224530A (zh) | 一种改善雄性哺乳动物睾酮水平的化合物 | |
| WO2021249402A1 (zh) | 无细胞脂肪提取液对巨噬细胞极化调节与疾病治疗的作用 | |
| RU2104704C1 (ru) | Фармакологически активная субстанция защитного соединения организма 3со, способ ее получения и терапевтическое применение | |
| CN116173108B (zh) | 威灵仙总皂苷在制备治疗类风湿性关节炎合并肺间质病变药物中的用途 | |
| CN117860678B (zh) | 一种治疗酒精性脂肪肝的药物组合物及其制备方法 | |
| CN117815261B (zh) | 一种锯叶棕果实提取物及其软胶囊的医药新用途 | |
| CN114767710B (zh) | 甘氨酸亚铁在治疗类风湿关节炎中的应用 | |
| CN116889582B (zh) | 一种组合物在制备治疗缺血性脑卒中药品中的应用 | |
| RU2744919C1 (ru) | Средство для лечения эндометрита у коров | |
| CN110327354B (zh) | 薯蓣皂苷元在银屑病治疗和预防中的应用 | |
| DARMA et al. | 63 EFFECTS OF THE METHANOL LEAF EXTRACT OF Newbouldia laevis ON OESTROGEN LEVELS DURING PREGNANCY IN RABBIT DOES IN KADUNA STATE, NIGERIA | |
| CN104622883B (zh) | 用于治疗动脉粥样硬化的药物制剂及其制备方法 | |
| CN118286299A (zh) | 乌药水提物在制备防治溃疡性结肠炎药物中的应用 | |
| Fang et al. | Brown adipose tissue‐derived exosomes improve polycystic ovary syndrome in mice via STAT3/GPX4 signaling pathway | |
| TWI609691B (zh) | 台灣冬蟲夏草在第一型糖尿病及其併發症上的醫藥用途 | |
| JP2006151938A (ja) | 育毛剤 | |
| CN111419868A (zh) | 枸杞多糖在制备修复损伤神经药物或保健品中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |